CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO



NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO


Ramipril Pfizer, 5 mg, tabletki



SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY


Każda tabletka zawiera 5 mg ramiprylu.

Substancje pomocnicze:

Każda tabletka zawiera 21,7 mg laktozy jednowodnej.


Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.



POSTAĆ FARMACEUTYCZNA


Tabletka


Bladoróżowe, nakrapiane, płaskie, podłużne, niepowlekane tabletki o ściętych krawędziach, z symbolami „H” i „19” wytłoczonymi po obu stronach linii podziału po jednej stronie tabletki oraz linią podziału po drugiej stronie tabletki.

Tabletkę można podzielić na połowy.


SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE


1.1Wskazania do stosowania









1.2Dawkowanie i sposób podawania


Lek do stosowania doustnego.


Ramipril Pfizer należy zażywać raz na dobę, o tej samej porze dnia.

Ramipril Pfizer można przyjmować przed posiłkiem, podczas lub po posiłku, ponieważ nie zmienia on biodostępności produktu (patrz punkt 5.2).

Ramipril Pfizer należy połykać, popijając płynem. Tabletki nie wolno żuć ani kruszyć.


Tabletki o mocy 5 mg nie są odpowiednie dla dawek mniejszych niż 2,5 mg na dobę.


RAMIPRIL PFIZER nie jest odpowiedni dla pacjentów, którzy wymagają dawek mniejszych niż 2,5 mg na dobę. Dostępne są inne produkty lecznicze zawierające ramipryl w odpowiedniej dawce.


Dorośli


Pacjenci przyjmujący leki moczopędne

Po rozpoczęciu leczenia lekiem Ramipril Pfizer może wystąpić niedociśnienie tętnicze. Jest to bardziej prawdopodobne u pacjentów, którzy przyjmują leki moczopędne. Należy zachować ostrożność, ponieważ u tych pacjentów może występować zmniejszona objętość płynów i (lub) hiponatremia. Jeśli to możliwe, należy przerwać podawanie leków moczopędnych na 2 lub 3 dni przed rozpoczęciem stosowania leku Ramipril Pfizer (patrz punkt 4.4).

W przypadku pacjentów z nadciśnieniem, u których nie można przerwać leczenia diuretykami, leczenie preparatem ramipryl należy rozpocząć od dawki 1,25 mg. Należy monitorować czynność nerek i stężenie potasu w surowicy. W okresie późniejszym dawkowanie ramiprylu należy zmodyfikować dążąc do uzyskania  docelowych wartości ciśnienia tętniczego.


Nadciśnienie tętnicze


Dawkę należy określić w sposób indywidualny zgodnie z charakterystyką pacjenta (patrz punkt 4.4) i wysokością ciśnienia tętniczego Ramipril Pfizer może być stosowany w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi grupami leków przeciwnadciśnieniowych.


Dawka początkowa

Zaleca się dawkę początkową 2,5 mg na dobę. Zwiększanie dawki leku Ramipril Pfizer powinno następować stopniowo.

Po podaniu dawki początkowej u pacjentów ze znaczną aktywacją układu renina-angiotensyna-aldosteron może wystąpić nadmierny spadek ciśnienia tętniczego. U takich pacjentów zaleca się dawkę początkową 1,25 mg. Leczenie powinno odbywać się pod nadzorem lekarza (patrz punkt 4.4).


Modyfikacja dawki i dawka podtrzymująca

Dawkę można podwajać w odstępie dwóch do czterech tygodni, stopniowo dążąc do uzyskania docelowych wartości ciśnienia tętniczego. Maksymalna dopuszczalna dawka preparatu Ramipril Pfizer wynosi 10 mg na dobę. Dawkę podaje się zazwyczaj raz na dobę.

Zapobieganie chorobom układu sercowo-naczyniowego


Dawka początkowa

Zalecana dawka początkowa preparatu Ramipril Pfizer wynosi 2,5 mg na dobę.


Modyfikacja dawki i dawka podtrzymująca

W zależności od tolerancji leku przez pacjenta dawkę należy stopniowo zwiększać. Zaleca się podwojenie dawki dobowej po jednym lub dwóch tygodniach leczenia, a po kolejnych dwóch lub trzech tygodniach zwiększenie jej do docelowej dawki podtrzymującej, która wynosi 10 mg na dobę.


Patrz również punkt dawkowanie u pacjentów przyjmujących leki moczopędne.


Leczenie chorób nerek


Pacjenci z cukrzycą i mikroalbuminurią


Dawka początkowa

Zalecana dawka początkowa wynosi 1,25 mg ramiprylu raz na dobę.


Modyfikacja dawki i dawka podtrzymująca

W zależności od tolerancji leku przez pacjenta dawkę należy stopniowo zwiększać. Po 2 tygodniach należy zwiększyć dawkę do 2,5 mg, a po kolejnych 2 tygodniach – do 5 mg.


Pacjenci z cukrzycą i co najmniej jednym sercowo-naczyniowym czynnikiem ryzyka


Dawka początkowa

Zalecana dawka początkowa wynosi 2,5 mg ramiprylu raz na dobę.


Modyfikacja dawki i dawka podtrzymująca

W zależności od tolerancji leku przez pacjenta dawkę należy stopniowo zwiększać. Po jednym lub dwóch tygodniach należy zwiększyć dawkę do 5 mg, a po kolejnych dwóch lub trzech tygodniach należy ją zwiększyć do 10 mg. Dawka docelowa wynosi 10 mg.


Pacjenci z nefropatią niecukrzycową rozpoznaną na podstawie makroproteinurii ≥ 3 g/dobę.


Dawka początkowa

Zalecana dawka początkowa wynosi 1,25 mg ramiprylu raz na dobę.


Modyfikacja dawki i dawka podtrzymująca

W zależności od tolerancji leku przez pacjenta dawkę należy stopniowo zwiększać. Po 2 tygodniach należy zwiększyć dawkę do 2,5 mg, a po kolejnych 2 tygodniach należy ją zwiększyć do 5 mg.


Objawowa niewydolność serca


Dawka początkowa

U pacjentów w stabilnym stanie, leczonych diuretykami zalecana dawka początkowa wynosi 1,25 mg na dobę.


Modyfikacja dawki i dawka podtrzymująca

Dawkę leku Ramipril Pfizer należy zwiększać, podwajając ją, co jeden do dwóch tygodni, aż do uzyskania dawki maksymalnej wynoszącej 10 mg na dobę. Zaleca się podawanie leku dwa razy na dobę.


Wtórna prewencja po ostrym zawale mięśnia sercowego i niewydolności serca


Dawka początkowa

Po upływie 48 godzin od wystąpienia zawału mięśnia sercowego u pacjenta stabilnego klinicznie i hemodynamicznie dawka początkowa wynosi 2,5 mg dwa razy na dobę przez 3 dni. Jeśli początkowa dawka 2,5 mg nie jest dobrze tolerowana, należy zastosować dawkę 1,25 mg dwa razy na dobę przez 2 dni a następnie zwiększyć ją dawki do 2,5 mg i 5,0 mg dwa razy na dobę. Jeśli nie można zwiększyć dawki do 2,5 mg dwa razy na dobę, leczenie powinno zostać przerwane.


Patrz również punkt dawkowanie u pacjentów przyjmujących leki moczopędne.


Modyfikacja dawki i dawka podtrzymująca

Dawkę dobową należy podwajać co jeden do trzech dni, aż do uzyskania docelowej dawki podtrzymującej, która wynosi 5 mg dwa razy na dobę.

Dawkę podtrzymującą należy podzielić i podawać 2 razy na dobę, jeżeli istnieje taka możliwość.

Jeśli nie można zwiększyć dawki do 2,5 mg dwa razy na dobę, leczenie powinno zostać przerwane. Doświadczenie w leczeniu pacjentów z ciężką (NYHA IV) niewydolnością serca bezpośrednio po zawale mięśnia sercowego jest wciąż niewystarczające. W przypadku podjęcia decyzji o leczeniu, zaleca się rozpoczęcie terapii od dawki 1,25 mg na dobę i zachowanie szczególnej ostrożności podczas zwiększania dawki.


Szczególne grupy pacjentów


Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Dawkowanie u pacjentów z upośledzoną czynnością nerek powinno opierać się na klirensie kreatyniny (patrz punkt 5.2):


Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2)

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby leczenie produktem Ramipril Pfizer należy rozpoczynać pod ścisłym nadzorem lekarskim. Maksymalna dawka dobowa wynosi 2,5 mg Ramiprilu Pfizer.


Pacjenci w podeszłym wieku

Dawka początkowa leku powinna być mniejsza, zaś zwiększanie jej powinno być wolniejsze ze względu na większe prawdopodobieństwo wystąpienia działań niepożądanych, w szczególności u pacjentów w bardzo podeszłym wieku i szczupłych. Należy rozważyć podanie zmniejszonej dawki początkowej wynoszącej 1,25 mg ramiprylu.


Dzieci i młodzież

Nie należy stosować preparatu Ramipril Pfizer u dzieci i młodzieży poniżej 18 lat, ponieważ nie określono jego skuteczności i bezpieczeństwa stosowania w tej grupie wiekowej.


1.3Przeciwwskazania



1.4Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania


Szczególne grupy pacjentów

Ciąża: Podczas ciąży nie należy rozpoczynać leczenia inhibitorami ACE, takimi jak ramipryl, ani antagonistami receptora angiotensyny II (AIIRA). O ile kontynuacja leczenia inhibitorem ACE / AIIRA nie jest niezbędna, u pacjentek planujących zajście w ciążę należy zmienić ramipryl na inny lek hipotensyjny o ustalonym profilu bezpieczeństwa w ciąży. W przypadku stwierdzenia ciąży leczenie inhibitorami ACE / AIIRA należy niezwłocznie przerwać i w razie wskazań, podawać inne leki przeciwnadciśnieniowe (patrz punkt 4.3 i 4.6).



- Pacjenci ze znaczną aktywacją układu renina-angiotensyna-aldosteron


Pacjenci ze znaczną aktywacją układu renina-angiotensyna-aldosteron są zagrożeni ostrym, znaczącym zmniejszeniem ciśnienia tętniczego i pogorszeniem czynności nerek na skutek hamowania ACE. Ryzyko wystąpienia takiego działania niepożądanego jest szczególnie duże, gdy inhibitor ACE lub towarzyszący diuretyk podaje się po raz pierwszy, lub przy pierwszym zwiększeniu dawki.

W poniżej wymienionych grupach pacjentów należy spodziewać się znacznej aktywacji układu renina-angiotensyna-aldosteron. Należy poddać ich nadzorowi lekarskiemu, w tym monitorowaniu ciśnienia tętniczego:

Zaleca się na ogół, aby przed leczeniem skorygować odwodnienie, hipowolemię i niedobór soli (u chorych z niewydolnością serca takie działania trzeba jednak dokładnie rozważyć wobec ryzyka przeciążenia objętościowego).


- Przejściowa lub utrwalona niewydolność serca po zawale mięśnia sercowego.


- Pacjenci zagrożeni niedokrwieniem serca lub mózgu w przypadku ostrego niedociśnienia.


Początkowa faza leczenia wymaga szczególnego nadzoru medycznego.



Patrz punkt 4.2.



Zabiegi chirurgiczne

Zaleca się zaprzestanie leczenia inhibitorami ACE, takimi jak ramipryl, o ile to możliwe, na dzień przed zabiegiem chirurgicznym.


Monitorowanie czynności nerek

Przed zastosowaniem ramiprylu należy ocenić czynność nerek i kontrolować ją w trakcie leczenia, korygując dawkowanie na podstawie uzyskanych wyników, zwłaszcza w pierwszych tygodniach leczenia. Szczególnie dokładnego monitorowania wymagają pacjenci z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.2). Podczas leczenia występuje ryzyko zaburzeń czynności nerek, zwłaszcza u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca lub po przeszczepie nerki.


Obrzęk naczynioruchowy

Zgłaszano przypadki wystąpienia obrzęku naczynioruchowego u pacjentów leczonych inhibitorami ACE, w tym ramiprylem (patrz punkt 4.8).

W przypadku wystąpienia obrzęku naczynioruchowego produkt Ramipril Pfizer należy odstawić.

Należy niezwłocznie rozpocząć leczenie doraźne w warunkach szpitalnych. Pacjenta trzeba obserwować,co najmniej 12 24 godziny i wypisać ze szpitala dopiero po całkowitym ustąpieniu objawów.

Zgłaszano przypadki obrzęku naczynioruchowego jelit u pacjentów leczonych inhibitorami ACE, w tym produktem Ramipril Pfizer (patrz punkt 4.8). U tych pacjentów występował ból brzucha, któremu niekiedy towarzyszyły nudności lub wymioty.


Reakcje anafilaktyczne podczas odczulania

Prawdopodobieństwo wystąpienia oraz nasilenie reakcji anafilaktycznych i rzekomoanafilaktycznych na jad owadów i inne alergeny wzrasta w warunkach hamowania ACE. Przed odczulaniem należy rozważyć czasowe odstawienie produktu Ramipril Pfizer.


Hiperkaliemia

U niektórych pacjentów leczonych inhibitorami ACE, w tym produktem Ramipril Pfizer, obserwuje się hiperkaliemię. Czynnikami ryzyka hiperkaliemii są m.in. niewydolność nerek, wiek (> 70 lat), niekontrolowana cukrzyca, stosowanie soli potasu, diuretyków oszczędzających potas i innych leków zwiększających stężenie potasu w osoczu oraz stany takie jak odwodnienie, ostra niewydolność serca lub zaostrzenie przewlekłej niewydolności serca i kwasica metaboliczna. Jeśli równoczesne stosowanie wspomnianych wyżej leków zostanie uznane za konieczne, zaleca się regularne monitorowanie stężenia potasu w surowicy (patrz punkt 4.5).


Neutropenia/agranulocytoza

Rzadko obserwowano neutropenię/agranulocytozę oraz małopłytkowość i niedokrwistość. Zgłaszano również przypadki hamowania czynności szpiku kostnego. Zaleca się monitorowanie liczby leukocytów, w celu wykrycia leukopenii. Częstsze wykonywanie badań kontrolnych zaleca się w początkowej fazie leczenia oraz u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, u chorujących równocześnie na kolagenozę (np. chorych na toczeń rumieniowaty lub twardzinę) oraz u wszystkich leczonych innymi produktami leczniczymi , które mogą zmieniać obraz krwi (patrz punkt 4.5 i 4.8).


Różnice etniczne

Inhibitory ACE częściej powodują obrzęk naczynioruchowy u pacjentów rasy czarnej niż u osób innych ras.

Podobnie jak inne inhibitory ACE, ramipryl może mniej skutecznie obniżać ciśnienie tętnicze u osób rasy czarnej niż u pacjentów innych ras. Powodem może być większe rozpowszechnienie nadciśnienia tętniczego z niską aktywnością reninową osocza wśród osób rasy czarnej z nadciśnieniem.


Kaszel

Podczas stosowania inhibitorów ACE zgłaszano przypadki występowania kaszlu. Kaszel jest suchy, uporczywy i ustępuje po zaprzestaniu leczenia. W rozpoznaniu różnicowym kaszlu należy brać pod uwagę kaszel wywołany inhibitorem ACE.


Produkt leczniczy zawiera laktozę jednowodną. Pacjenci z rzadką dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp), zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni stosować leku.




1.5Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji


Przeciwwskazane skojarzenia


Metody leczenia pozaustrojowego, w których krew narażona jest na kontakt z powierzchniami o ujemnym ładunku elektrycznym, ponieważ może to doprowadzić do wystąpienia ciężkich reakcji rzekomoanafilaktycznych. Do takich metod należą m.in. dializa i hemofiltracja z zastosowaniem niektórych błon wysokoprzepływowych (np. z poliakrylonitrylu) oraz afereza lipoprotein o małej gęstości z użyciem siarczanu dekstranu (patrz punkt 4.3). Jeśli takie skojarzenie jest konieczne, należy rozważyć zastosowanie błony dializacyjnej innego typu lub leku hipotensyjnego z innej klasy.




Środki ostrożności


Sole potasu, heparyna, diuretyki oszczędzające potas i inne substancje czynne zwiększające stężenie potasu w osoczu (w tym antagoniści angiotensyny II, trymetoprym, takrolimus, cyklosporyna): może wystąpić hiperkaliemia, dlatego pacjent wymaga ścisłego monitorowania stężenia potasu w surowicy.


Leki hipotensyjne (np. diuretyki) i inne substancje, które mogą obniżać ciśnienie tętnicze (np. azotany, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, leki znieczulające, spożycie dużych ilości alkoholu, baklofen, alfuzosyna, doksazosyna, prazosyna, tamsulozyna, terazosyna): można spodziewać się zwiększenia ryzyka niedociśnienia (patrz punkt 4.2 dotyczący diuretyków).


Sympatykomimetyki wazopresyjne i inne produkty lecznicze (izoproterenol, dobutamina, dopamina, adrenalina), które mogą zmniejszać hipotensyjne działanie ramiprylu: zaleca się monitorowanie ciśnienia tętniczego.


Allopurynol, leki immunosupresyjne, kortykosteroidy, prokainamid, cytostatyki i inne produkty lecznicze, które mogą zmieniać morfologię krwi: zwiększają, prawdopodobieństwo reakcji hematologicznych (patrz punkt 4.4).


Sole litu: inhibitory ACE mogą zmniejszać wydalanie litu i w ten sposób nasilać toksyczność tego leku. Stężenie litu we krwi musi być monitorowane.


Leki przeciwcukrzycowe, w tym insulina: mogą występować objawy hipoglikemii. Zaleca się monitorowanie stężenia glukozy we krwi.


Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) i kwas acetylosalicylowy: można przewidywać osłabienie hipotensyjnego działania produktu leczniczego Ramipril Pfizer. Ponadto równoczesne leczenie inhibitorami ACE i NLPZ może zwiększać ryzyko pogorszenia czynności nerek oraz wzrost kaliemii.


1.6Wpływ na płodność, ciążę i laktację


Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Ramipril Pfizer w pierwszym trymestrze ciąży (patrz punkt 4.4). Ramipril Pfizer jest przeciwwskazany w drugim i trzecim trymestrze (patrz punkt 4.3).


Dane epidemiologiczne dotyczące ryzyka teratogenności po ekspozycji na inhibitory ACE podczas pierwszego trymestru ciąży nie są rozstrzygające, nie można jednak wykluczyć niewielkiego wzrostu zagrożenia. W przypadku pacjentek planujących ciążę należy jak najszybciej zmienić leczenie na alternatywne, o ustalonym profilu bezpieczeństwa stosowania w trakcie ciąży, chyba że kontynuacja terapii inhibitorem ACE jest konieczna. W przypadku stwierdzenia ciąży należy natychmiast przerwać stosowanie inhibitorów ACE oraz jeśli to konieczne, zastosować inne leki przeciwnadciśnieniowe.

Dowiedziono, że stosowanie inhibitorów ACE/antagonistów receptorów angiotensyny II podczas drugiego i trzeciego trymestru ciąży wywołuje fetotoksyczność u człowieka (zaburzenia czynności nerek, małowodzie, opóźnienie kostnienia czaszki) i toksyczny wpływ na noworodka (niewydolność nerek, niedociśnienie, hiperkaliemia) (patrz również punkt 5.3 „Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie”). Jeżeli narażenie na działanie inhibitora ACE występowało od drugiego trymestru ciąży, zaleca się wykonanie badania ultrasonograficznego czynności nerek i budowy czaszki. Dzieci, których matki przyjmowały inhibitory ACE, należy dokładnie obserwować pod kątem wystąpienia niedociśnienia (patrz również punkt 4.3 i 4.4).


Nie ma dostatecznych informacji dotyczących stosowania ramiprylu podczas karmienia piersią (patrz punkt 5.2), dlatego nie zaleca się stosowania ramiprylu w tym okresie. Zaleca się inne leki, których profil bezpieczeństwa podczas karmienia piersią jest lepiej określony, szczególnie gdy karmione dziecko jest wcześniakiem lub noworodkiem.



1.7Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn


Niektóre działania niepożądane (np. objawy zmniejszenia ciśnienia tętniczego, takie jak zawroty głowy) mogą upośledzać zdolność koncentracji i reakcji pacjenta, zatem powodują zagrożenie w sytuacjach, w których takie zdolności mają szczególnie ważne znaczenie (np. kierowanie pojazdem lub obsługiwanie maszyn).

Może się to zdarzać zwłaszcza na początku leczenia lub w przypadku zmiany dotychczas stosowanych leków na ramipryl. Po pierwszej dawce lub po zwiększeniu dawki doradza się pacjentowi, aby przez kilka godzin nie prowadził pojazdu ani nie obsługiwał maszyn i urządzeń.


1.8Działania niepożądane


Profil bezpieczeństwa ramiprylu obejmuje uporczywy kaszel i reakcje spowodowane niedociśnieniem. Ciężkimi działaniami niepożądanymi są m.in. obrzęk naczynioruchowy, hiperkaliemia, zaburzenia czynności nerek lub wątroby, zapalenie trzustki, ciężkie reakcje skórne i neutropenia/agranulocytoza.


Częstość działań niepożądanych zdefiniowano w następujący sposób:

bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1,000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10,000 do < 1/1,000); bardzo rzadko (< 1/10,000); częstość nieznana (nie można jej określić na podstawie dostępnych danych).

W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania, działania niepożądane uszeregowano według zmniejszającej się ciężkości.


Często

Niezbyt często

Rzadko

Bardzo rzadko

Częstość nieznana

Zaburzenia serca


Niedokrwienie mięśnia sercowego, w tym dławica piersiowa lub zawał mięśnia sercowego, tachykardia, arytmia, kołatanie, obrzęki obwodowe




Zaburzenia krwi i układu chłonnego



Eozynofilia

Zmniejszenie liczby

leukocytów (w tym neutropenia lub agranulocytoza), zmniejszenie liczby

erytrocytów, zmniejszenie

stężenia

hemoglobiny, zmniejszenie liczby płytek


Niewydolność szpiku kostnego, pancytopenia, niedokrwistość hemolityczna

Zaburzenia układu nerwowego

Bóle i zawroty głowy

Zawroty głowy, parestezje, brak smaku, zaburzenia smaku

Drżenie, zaburzenia równowagi


Niedokrwienie mózgu, w tym udar niedokrwienny i przemijający napad niedokrwienny, zaburzenia sprawności psychoruchowej, uczucie pieczenia, zaburzenia węchu

Zaburzenia oka


Zaburzenia wzroku, w tym niewyraźne widzenie

Zapalenie spojówek



Zaburzenia ucha i błędnika



Zaburzenia słuchu, szumy uszne



Zaburzenia oddechowe, klatki piersiowej i śródpiersia

Suchy kaszel z uczuciem łaskotania w gardle, zapalenie oskrzeli, zapalenie zatok przynosowych, duszność

Skurcz oskrzeli, w tym zaostrzenie astmy, przekrwienia błony śluzowej nosa




Zaburzenia żołądkowo-jelitowe



Zapalenie żołądka i

jelit, zaburzenia

trawienia,

uczucie dyskomfortu w jamie

brzusznej,

dyspepsja, biegunka, nudności, wymioty

Zapalenie trzustki

(wyjątkowo

donoszono o

rzadkich

przypadkach zgonu

pacjentów

leczonych

inhibitorami ACE), wzrost aktywności

enzymów

trzustkowych, obrzęk

naczynioruchowy

jelita cienkiego, bóle

w nadbrzuszu, w tym nieżyt

żołądka, zaparcia, suchość w

jamie ustnej

Zapalenie

języka


Aftowe

zapalenie jamy

ustnej

Zaburzenia nerek i dróg moczowych


Zaburzenia

czynności nerek, w

tym ostra

niewydolność nerek,

zwiększenie

diurezy, zwiększenie białkomoczu, zwiększenie

stężenia azotu mocznikowego i

stężenia kreatyniny we

krwi




Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej


Wysypka grudkowo-plamkowa

Obrzęk

naczynioruchowy:

niedrożność dróg

oddechowych w

wyniku obrzęku

naczynioruchowego

może

wyjątkowo

doprowadzić do

zgonu; świąd, nadmierna

potliwość

Złuszczające zapalenie

skóry, pokrzywka, oddzielanie się płytki paznokciowej od łożyska

Nadwrażliwość na

światło

Martwica toksyczno-rozpływna naskórka, zespół

Stevensa-

Johnsona, rumień

wielopostaciowy, pęcherzyca,

zaostrzenie

łuszczycy, złuszczające

zapalenie skóry, pęcherzykowata lub liszajowata osutka skórna lub wykwity na błonach śluzowych, łysienie

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe, tkanki łącznej i kości

Kurcze mięśni, bóle mięśni

Bóle stawów




Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Zwiększenie stężenia potasu we krwi

Jadłowstręt, obniżenie łaknienia



Zmniejszenie stężenia sodu we krwi

Zaburzenia naczyń

Niedociśnienie, hipotonia ortostatyczna, omdlenia

Uderzenia gorąca

Zwężenie naczyń, hipoperfuzja tkanek, zapalenie naczyń


Objaw Raynauda

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Ból w klatce piersiowej, zmęczenie

Gorączka

Astenia



Zaburzenia układu immunologicznego





Reakcje anafilaktyczne lub rzekomoanafilaktyczne, wzrost miana przeciwciał przeciwjądrowych

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych



Wzrost aktywności enzymów

wątrobowych i (lub) zwiększenie stężenia bilirubiny sprzężonej

Żółtaczka cholestatyczna, uszkodzenie hepatocytów


Ostra niewydolność wątroby, zapalenie wątroby cholestatyczne lub cytolityczne w bardzo rzadkich przypadkach prowadzące do zgonu).

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi


Przemijające zaburzenia wzwodu, zmniejszenie libido



Ginekomastia

Zaburzenia psychiczne


Obniżony nastrój, niepokój, nerwowość, pobudliwość nerwowa, zaburzenia snu, w tym senność

Splątanie


Zaburzenia uwagi


1.9Przedawkowanie


Objawami związanymi z przedawkowaniem inhibitorów ACE mogą być m.in.: nadmierne rozszerzenie naczyń obwodowych (ze znacznym niedociśnieniem tętniczym i wstrząsem), bradykardia, zaburzenia elektrolitowe i niewydolność nerek. Pacjenta należy dokładnie monitorować oraz poddać leczeniu objawowemu i wspomagającemu. Stosuje się głównie odtruwanie (płukanie żołądka, podanie środków absorbujących) i przywrócenie stabilności hemodynamicznej, w tym podanie agonistów receptorów alfa-1-adrenergicznych lub angiotensyny II (amidu angiotensyny). Ramiprylat, aktywny metabolit ramiprylu, jest w niewielkim stopniu usuwany z krążenia ogólnego za pomocą hemodializy.



WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE


1.10Właściwości farmakodynamiczne


Grupa farmakoterapeutyczna: inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE), kod ATC C09AA05.


Mechanizm działania


Ramiprylat, aktywny metabolit proleku - ramiprylu, hamuje enzym dipeptydylokarboksypeptydazę I (synonimy: konwertaza angiotensyny, kininaza II). W osoczu i tkankach enzym katalizuje konwersję angiotensyny I do aktywnej substancji zwężającej naczynia - angiotensyny II, jak również katalizuje rozpad bradykininy, aktywnego związku rozszerzającego naczynia krwionośne. Zmniejszenie wytwarzania angiotensyny II i hamowanie rozpadu bradykininy prowadzi do rozszerzenia naczyń.

Ponieważ angiotensyna II pobudza także uwalnianie aldosteronu, ramiprylat powoduje zmniejszenie wydzielania aldosteronu. Zazwyczaj odpowiedź na monoterapię inhibitorem ACE bywa słabsza u pacjentów rasy czarnej (afro-karaibskich) z nadciśnieniem tętniczym (jest to populacja chorych z nadciśnieniem i zazwyczaj niską aktywnością reninową osocza) niż u chorych innych ras.


Właściwości farmakodynamiczne


Właściwości hipotensyjne:

Podanie ramiprylu powoduje wyraźny spadek obwodowego oporu tętniczego. Zazwyczaj nie dochodzi do większych zmian przepływu osocza przez nerki i szybkości przesączania kłębuszkowego. Podanie ramiprylu pacjentom z nadciśnieniem tętniczym prowadzi do obniżenia ciśnienia w pozycji leżącej i stojącej bez wyrównawczego przyspieszenia czynności serca.

U większości pacjentów początek działania przeciwnadciśnieniowego pojedynczej dawki ramiprylu staje się widoczny po upływie 1-2 godzin od podania doustnego. Maksymalny efekt działania po podaniu pojedynczej dawki doustnej występuje zwykle w 3-6 godzin po zastosowaniu leku. Działanie obniżające ciśnienie utrzymuje się zazwyczaj przez 24 godziny.

Maksymalne obniżenie ciśnienia tętniczego, uzyskane podczas ciągłego leczenia ramiprylem jest na ogół widoczne po 3— 4 tygodniach. Wykazano stałość działania hipotensyjnego w warunkach leczenia długoterminowego, trwającego 2 lata.

Nagłe odstawienie ramiprylu nie powoduje szybkiego i nadmiernego wzrostu ciśnienia tętniczego (zjawiska z odbicia).


Niewydolność serca:

Wykazano, że ramipryl podawany wraz ze standardowymi lekami moczopędnymi i opcjonalnie również glikozydami nasercowymi, jest skuteczny u pacjentów klasy II-IV NYHA. Lek wywiera pozytywny wpływ na hemodynamikę serca (zmniejszone ciśnienie napełniania lewej i prawej komory, zmniejszony całkowity opór naczyniowy, zwiększona pojemność minutowa serca i poprawa wskaźnika sercowego). Ramipryl zmniejsza również aktywację układów neuroendokrynnych.


Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo


Prewencja chorób sercowo-naczyniowych/ nefroprotekcja;


Przeprowadzono badanie prewencyjne z kontrolą placebo (badanie HOPE) z udziałem ponad 9 200 pacjentów, w którym poza lekami standardowymi podawano również ramipryl. Do badania włączono pacjentów z podwyższonym ryzykiem wystąpienia choroby sercowo-naczyniowej po przebytym incydencie sercowo-naczyniowym o etiologii miażdżycowej (choroba niedokrwienna serca, udar mózgu, choroba naczyń obwodowych w wywiadzie) lub cukrzycą i co najmniej jednym czynnikiem ryzyka (potwierdzona mikroalbuminuria, nadciśnienie tętnicze, podwyższone stężenie całkowitego cholesterolu, niskie stężenie lipoprotein o wysokiej gęstości (HDL) lub palenie tytoniu).

W badaniu wykazano, że ramipryl istotnie statystycznie obniża częstość występowania każdego z pierwotnych punktów końcowych (zawał mięśnia sercowego, zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych i udar) jak i pierwotnego złożonego punktu końcowego.

Badanie HOPE: Główne wyniki


Ramipryl

Placebo

Ryzyko względne

(95% przedział ufności)

Wartość p


%

%



Wszyscy pacjenci

n=4,645

N=4,652



Pierwotny złożony punkt końcowy

14,0

17,8

0,78 (0,70-0,86)

<0,001

Zawał mięśnia sercowego

9,9

12,3

0,80 (0,70-0,90)

<0,001

Zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych

6,1

8,1

0,74 (0,64-0,87)

<0,001

Udar mózgu

3,4

4,9

0,68 (0,56-0,84)

<0,001






Drugorzędowe punkty końcowe





Zgon z jakiejkolwiek przyczyny

10,4

12,2

0,84 (0,75-0,95)

0,005

Konieczność rewaskularyzacji

16,0

18,3

0,85 (0,77-0,94)

0,002

Hospitalizacja z powodu niestabilnej dusznicy

12,1

12,3

0,98 (0,87-1,10)

NS

Hospitalizacja z powodu niewydolności serca

3,2

3,5

0,88 (0,70-1,10)

0,25

Powikłania związane z cukrzycą

6,4

7,6

0,84 (0,72-0,98)

0,03


Celem badania MICRO-HOPE, stanowiącego część badania HOPE, była analiza wpływu podawania ramiprylu 10 mg wraz ze standardowym leczeniem w porównaniu do placebo u 3577 pacjentów w wieku przynajmniej ≥ 55 lat (bez górnej granicy wieku) z cukrzycą typu 2 (i przynajmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka sercowo-naczyniowego), z prawidłowym ciśnieniem tętniczym lub nadciśnieniem.

Analiza pierwotna wykazała, że u 117 (6,5 %) pacjentów przyjmujących ramipryl i 149 (8,4 %) pacjentów przyjmujących placebo wystąpiła nefropatia jawna, co odpowiada zmniejszeniu ryzyka względnego (RRR) 24 %; 95 % CI [3-40], p = 0,027.

Badanie REIN, wieloośrodkowe badanie z randomizacją, prowadzone w równoległych grupach metodą podwójnie ślepej próby z kontrolą placebo, miało na celu dokonanie oceny wpływu stosowania ramiprylu na spowolnienie tempa utraty filtracji kłębuszkowej (GFR) u 352 pacjentów z prawidłowym ciśnieniem tętniczym lub nadciśnieniem (w wieku od 18 do 70 lat), z łagodną (średnia utrata białka z moczem > 1 i < 3 g/24 h) lub ciężką proteinurią (≥ 3 g/24 h) wywołaną przewlekłą nefropatią niecukrzycową. Obie subpopulacje zostały poddane prospektywnej stratyfikacji.


Główna analiza pacjentów z najcięższą proteinurią (obserwacja tej grupy została przerwana z powodu stwierdzonej korzyści w grupie pacjentów przyjmujących ramipryl) wykazała, że średni wskaźnik spowolnienia tempa utraty filtracji kłębuszkowej na miesiąc był niższy w przypadku ramiprylu w porównaniu do placebo; -0,54 (0,66) w porównaniu do -0,88 (1,03) ml/min/miesiąc, p = 0,038. Różnica między grupami wynosiła 0,34 [0,03-0,65] na miesiąc, oraz około 4 ml/min/rok. U 23,1 % pacjentów przyjmujących ramipryl wystąpił złożony drugorzędowy punkt końcowy, w postaci podwojenia wyjściowego stężenia kreatyniny w surowicy i (lub) schyłkowa niewydolność nerek (konieczność wykonania dializy lub przeszczepu nerki), w porównaniu do 45,5 % w grupie placebo (p = 0,02).


Prewencja wtórna po ostrym zawale mięśnia sercowego


W badaniu AIRE wzięło udział ponad 2000 pacjentów z przemijającymi/stałymi objawami niewydolności serca po przebytym zawale mięśnia sercowego. Leczenie ramiprylem rozpoczęto 3 do 10 dni po wystąpieniu ostrego zawału mięśnia sercowego. Badanie wykazało, że po średnim okresie obserwacji wynoszącym 15 miesięcy, śmiertelność w grupie pacjentów przyjmujących ramipryl wynosiła 16,9 %, natomiast w grupie pacjentów przyjmujących placebo wynosiła 22,6 %. Oznacza to, że bezwzględna redukcja śmiertelności całkowitej wynosiła 5,7 % a redukcja ryzyka względnego 27 % (95 % CI [11-40 %]).


1.11Właściwości farmakokinetyczne


Farmakokinetyka i metabolizm


Wchłanianie


Ramipryl po podaniu doustnym wchłania się szybko z przewodu pokarmowego i w ciągu godziny osiąga stężenie maksymalne w osoczu. W oparciu o odzysk z moczu wyznaczono stopień wchłaniania na co najmniej 56%, spożycie pokarmu nie miało istotnego wpływu na wchłanianie. Biodostępność aktywnego metabolitu, ramiprylatu, po podaniu doustnym 2,5 mg i 5 mg ramiprylu wynosi 45 %.

Ramiprylat, jedyny aktywny metabolit ramiprylu, osiąga stężenie maksymalne w osoczu 2-4 godziny po przyjęciu ramiprylu. Stan stacjonarny w osoczu po podawaniu raz na dobę przeciętnie stosowanych dawek ramiprylu występuje po około 4 dobach leczenia.


Dystrybucja

Około 73% ramiprylu i około 56% ramiprylatu wiąże się z białkami osocza.


Metabolizm

Ramipryl jest niemal całkowicie metabolizowany do ramiprylatu, poza tym do estru i kwasu diketopiperazynowego oraz do glukuronidów ramiprylu i ramiprylatu.


Eliminacja

Metabolity ulegają wydaleniu głównie przez nerki.

Stężenie ramiprylatu w osoczu obniża się w sposób wielofazowy. Z powodu silnego, wysycającego miejsca wiązania z ACE i powolnej dysocjacji połączenia z enzymem, ramiprylat cechuje wydłużona faza końcowej eliminacji przy bardzo małych stężeniach w osoczu.

Stwierdzono, że po wielokrotnym podaniu ramiprylu raz na dobę, efektywny okres półtrwania ramiprylatu wynosi 13-17 godzin dla dawek 5-10 mg i jest dłuższy dla mniejszych dawek: 1,25 2,5 mg. Różnica ta wynika z wysycenia zdolności enzymu do wiązania ramiprylatu.

Po podaniu pojedynczej dawki doustnej nie wykrywa się ramiprylu ani metabolitów leku w mleku matki. Efekt dawek wielokrotnych nie jest jednak znany.


Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.2)

Wydalanie ramiprylatu przez nerki jest obniżone u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Klirens nerkowy ramiprylatu jest proporcjonalny do klirensu kreatyniny. Prowadzi to do podwyższenia stężenia ramiprylatu w osoczu i jego wolniejszego obniżania się, niż u osób z prawidłową czynnością nerek.


Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.2)

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby metabolizm ramiprylu do ramiprylatu spowalnia się na skutek zmniejszenia aktywności esteraz wątrobowych, w wyniku czego stężenie ramiprylu w osoczu zwiększa się. Stężenia maksymalne ramiprylatu u takich pacjentów nie różni się jednak od stwierdzanego u osób z prawidłową czynnością wątroby.


1.12Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie


Stwierdzono, że podawanie doustnych dawek ramiprylu nie powoduje ostrej toksyczności u gryzoni i psów. Przeprowadzono badania, w których szczurom, psom i małpom długotrwale podawano doustne dawki leku. U tych 3 gatunków stwierdzono zmiany stężenia elektrolitów w osoczu i zmiany obrazu krwi.

U psów i małp po podaniu ramiprylu w dawce 250 mg/kg/dobę twierdzono znaczne powiększenie aparatu przykłębuszkowego, co jest wyrazem jego aktywności farmakodynamicznej

Szczury, psy i małpy tolerowały dobowe dawki wynoszące odpowiednio 2, 2,5 i 8 mg/kg, bez szkodliwych objawów.

Badania toksycznego wpływu na rozmnażanie prowadzone na szczurach, królikach i małpach nie wykazały właściwości teratogennych leku.
Płodność u samic i samców szczura nie uległa pogorszeniu.

Podawanie ramiprylu w dobowych dawkach 50 mg/kg masy ciała lub wyższych, samicom szczura w okresie płodowym i laktacji powodowało nieodwracalne uszkodzenie nerek (poszerzenie miedniczek nerkowych) u potomstwa.

Obszerne badania mutagenności z użyciem różnych systemów badawczych nie wykazały właściwości mutagennych lub genotoksycznych ramiprylu.



DANE FARMACEUTYCZNE


1.13Wykaz substancji pomocniczych


Skrobia żelowana, kukurydziana

Laktoza jednowodna

Sodu wodorowęglan

Kroskarmeloza sodowa

Żelaza tlenek czerwony (E172)

Sodu stearylofumaran



1.14Niezgodności farmaceutyczne


Nie dotyczy


1.15Okres ważności


2 lata


1.16Specjalne środki ostrożności podczas przechowywaniu


Przechowywać w temperaturze poniżej 250C.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią.

Pojemnik z HDPE powinien być szczelnie zamknięty w celu ochrony przed wilgocią.



1.17Rodzaj i zawartość opakowania


Produkt leczniczy Ramipril Pfizer tabletki jest dostępny w następujących opakowaniach:

Blister (PA/ Aluminium/ PVC/ Aluminium).

Pojemnik z HDPE z zakrętką z PP.


Wielkości opakowań:


Blister: 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98 i 100 tabletek

Butelka: 30 i 1000 tabletek


Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.


1.18Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania produktu leczniczego


Wszelkie resztki niewykorzystanego produktu lub jego odpady należy usunąć w sposób zgodny z lokalnymi przepisami.



PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU


Pfizer Europe MA EEIG

Ramsgate Road, Sandwich

Kent  CT13 9NJ

Wielka Brytania


NUMER(-Y) POZWOLENIA(Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU 17283




DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU / DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA 2010-09-28




DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO 2010-09-28

Strona 15