CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO



  1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO


Nosteron, 25 mg, tabletki powlekane



  1. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY


Każda tabletka powlekana zawiera 25 mg eksemestanu

Substancje pomocnicze: mannitol 90,40 mg


Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.



  1. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA


Tabletka powlekana


Okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane koloru białego lub prawie białego z wytłoczonym „E25” na jednej stronie oraz gładkie z drugiej strony.


  1. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

    1. Wskazania do stosowania


Eksemestan jest wskazany w leczeniu uzupełniającym u kobiet po menopauzie z inwazyjnym wczesnym rakiem piersi z obecnością receptorów estrogenowych po 2-3 latach początkowego leczenia uzupełniającego tamoksyfenem.


Eksemestan jest wskazany w leczeniu zaawansowanego raka piersi u kobiet w okresie naturalnego lub wywołanego leczeniem stanu po menopauzie, u których choroba uległa postępowi po zastosowaniu terapii przeciwestrogenowej. Nie wykazano skuteczności eksemestanu u pacjentek, u których nie wykryto receptorów estrogenowych w komórkach guza.


    1. Dawkowanie i sposób podawania


Pacjentki dorosłe oraz w podeszłym wieku

Zalecana dawka produktu leczniczego Nosteron to jedna tabletka 25 mg raz na dobę przyjmowana po posiłku.


U pacjentek z wczesnym rakiem piersi leczenie produktem leczniczym Nosteron należy prowadzić tak, by łączny czas hormonalnego leczenia skojarzonego (tamoksyfen oraz Nosteron) wynosił 5 lat, bądź też zakończyć je wcześniej, jeżeli dojdzie do nawrotu guza.


U pacjentek z zaawansowanym rakiem piersi leczenie produktem leczniczym Nosteron należy kontynuować do czasu stwierdzenia wyraźnej progresji guza.


Nie są wymagane zmiany dawkowania u pacjentek z niewydolnością wątroby lub nerek (patrz punkt 5.2).


Dzieci

Produkt leczniczy nie jest wskazany do stosowania u dzieci.


    1. Przeciwwskazania


Produkt leczniczy Nosteron jest przeciwwskazany u pacjentek ze nadwrażliwością na substancję czynną lub którykolwiek z pozostałych składników, u kobiet przed menopauzą, jak również u kobiet ciężarnych lub karmiących piersią (patrz punkt 4.6).


    1. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania


Produktu leczniczego Nosteron nie należy podawać kobietom przed menopauzą. Dlatego gdy jest to konieczne z klinicznego punktu widzenia, przed rozpoczęciem leczenia należy oznaczyć LH, FSH oraz estradiol, aby upewnić się, że pacjentka jest w okresie po menopauzie.


Produkt leczniczy Nosteron należy stosować ostrożnie u pacjentek z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek.


Produkt leczniczy Nosteron zawiera substancję niedozwoloną dla sportowców, która powoduje pozytywny wynik podczas kontroli antydopingowej.


Eksemestan jest silnym związkiem obniżającym stężenie estrogenów, dlatego też w czasie stosowania zaobserwowano u pacjentek zmniejszenia gęstości mineralnej kości oraz zwiększenie częstości złamań (patrz punkt 5.1). Podczas uzupełniającego leczenia produktem leczniczym Nosteron, u pacjentek z osteoporozą lub z grupy ryzyka rozwoju osteoporozy należy oznaczyć gęstość mineralną kości na początku leczenia metodą DEXA (ang. Dual-Energy X-Ray Absorptiometry). Chociaż nie są dostępne pełne dane, które potwierdzałyby wpływ leczenia eksemestanem na utratę gęstości mineralnej kości, należy wdrożyć leczenie osteoporozy u pacjentek z grupy ryzyka. Pacjentki leczone produktem leczniczym Nosteron należy uważnie monitorować.


    1. Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji


Z badań in vitro wynika, że produkt leczniczy jest metabolizowany przez cytochrom P 450 (CYP) 3A4 oraz aldoketoreduktazy (patrz punkt 5.2) i nie hamuje działania żadnego z głównych izoenzymów CYP. W klinicznym badaniu farmakokinetyki produktu leczniczego, wybiórcze hamowanie CYP 3A4 przez ketokonazol nie wywarło istotnego wpływu na farmakokinetykę eksemestanu.


W badaniach interakcji z ryfampicyną, silnym induktorem izoenzymu CYP450, jej zastosowanie w dawce 600 mg na dobę razem z pojedynczą dawką 25 mg eksemestanu doprowadziło do zmniejszenia wartości AUC tego ostatniego o 54%, a Cmax – o 41 %. Chociaż nie oceniono znaczenia klinicznego powyższej interakcji, równoczesne podawanie takich leków jak ryfampicyną, leki przeciwdrgawkowe (np. fenytoina i karbamazepina), produktów ziołowych zawierających dziurawiec (Hypericum perforatum) o stwierdzonym działaniu indukującym izoenzym CYP3A4, może powodować zmniejszenie skuteczności produktu leczniczego Nosteron.

Należy zachować ostrożność stosując produkt leczniczy Nosteron równocześnie z lekami, które są metabolizowane za pośrednictwem izoenzymu CYP 3A4 i mają wąski indeks terapeutyczny. Nie ma doświadczenia klinicznego z jednoczesnym stosowaniem produktu leczniczego Nosteron z innymi lekami przeciwnowotworowymi.


Produktu leczniczego Nosteron nie należy stosować jednocześnie z lekami zawierającymi estrogeny, ponieważ mogą osłabić jego działanie farmakologiczne.


    1. Ciąża i laktacja


Ciąża

Nie są dostępne dane kliniczne na temat stosowania produktu leczniczego Nosteron podczas ciąży. Badania na zwierzętach ujawniły toksyczny wpływ na zdolność do rozrodu (patrz punkt 5.3). Dlatego też stosowanie produktu leczniczego Nosteron jest przeciwwskazane u kobiet w ciąży.


Laktacja

Nie wiadomo, czy eksemestan przenika do mleka kobiecego. Produktu leczniczego Nosteron nie należy stosować u kobiet karmiących piersią.


Kobiety w okresie okołomenopauzalnym lub mogące zajść w ciążę

Lekarz prowadzący musi omówić konieczność stosowania odpowiednich metod antykoncepcji u kobiet, które mogą zajść w ciążę, w tym kobiet w okresie okołomenopauzalnym lub kobiet, które niedawno przeszły menopauzę, dopóki ich stan po menopauzie nie zostanie całkowicie potwierdzony (patrz punkty 4.3 i 4.4).


    1. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu


Istnieją doniesienia o wystąpieniu senności, astenii, oraz zawrotów głowy po zastosowaniu produktu leczniczego. Należy poinformować pacjentki, że wystąpienie tego typu objawów może zmniejszyć sprawność fizyczną i (lub) umysłową niezbędną do obsługiwania maszyn lub prowadzenia samochodu.


    1. Działania niepożądane


We wszystkich badaniach klinicznych eksemestan w dawce standardowej 25 mg/dobę był ogólnie dobrze tolerowany, a występujące działania niepożądane miały nasilenie łagodne do umiarkowanego.


Współczynnik przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych wynosił 7,4% u pacjentek z wczesnym rakiem piersi, otrzymujących leczenie uzupełniające eksemestanem po początkowym leczeniu uzupełniającym tamoksyfenem. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były: uderzenia gorąca (22%), bóle stawów (18%) i zmęczenie (16%).


Współczynnik przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych wynosił 2,8% u pacjentek z populacji kobiet z zaawansowanym rakiem piersi. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były: uderzenia gorąca (14%) i nudności (12%).


Większość działań niepożądanych można przypisać zmniejszeniu stężenia estrogenów (np. uderzenia

gorąca).


Poniżej wymieniono działania niepożądane wg klasyfikacji układów i narządów oraz zgodnie z

częstością występowania.


Częstość występowania jest zdefiniowana jako: bardzo często (≥ 1/ 10), często (≥l/100 do <l/10),

niezbyt często (≥1/1 000 do <l/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko

(<l/10 000) oraz nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).


Zaburzenia metabolizmu i odżywiania:

Często

Jadłowstręt

Zaburzenia psychiczne:

Bardzo często

Bezsenność

Często

Depresja

Zaburzenia układu nerwowego:

Bardzo często

Bóle głowy

Często

Zawroty głowy, zespół cieśni kanału nadgarstka

Niezbyt często

Senność

Zaburzenia naczyniowe:

Bardzo często

Uderzenia gorąca

Zaburzenia żołądka i jelit:

Bardzo często

Nudności

Często

Bóle brzucha, wymioty, zaparcia, dyspepsja, biegunka

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej:

Bardzo często

Zwiększona potliwość

Często

Wysypka, łysienie

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej:

Bardzo często

Bóle stawów i bóle mięśniowo-szkieletowe (*)

Często

Osteoporoza, złamania kości

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania:

Bardzo często

Uczucie nadmiernego zmęczenia

Często

Ból, obrzęki obwodowe

Niezbyt często

Osłabienie

(*) W tym: bóle stawowe, a rzadziej bóle kończyn, choroba zwyrodnieniowa stawów, bóle kręgosłupa,

zapalenie stawów, bóle mięśniowe i sztywność stawów.


Zaburzenia krwi i układu chłonnego

U pacjentek z zaawansowanym rakiem piersi rzadko stwierdzano trombocytopenię i leukopenię. U około 20% pacjentek otrzymujących eksemestan obserwowano sporadyczne zmniejszenie liczby limfocytów we krwi, szczególnie nasilone u osób z limfopenią występującą przed leczeniem. Średnia liczba limfocytów u tych pacjentek nie zmieniała się jednak znacząco w czasie i nie odnotowano też zwiększenia częstości współwystępujących zakażeń wirusowych. Tego typu działań nie obserwowano w badaniach z udziałem pacjentek leczonych we wczesnych stadiach rozwoju raka piersi.


Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Obserwowano zwiększenie wartości parametrów czynności wątroby, w tym zwiększenie stężenia: bilirubiny i aktywności fosfatazy zasadowej.

W tabeli poniżej przedstawiono częstość określonych zdarzeń niepożądanych i chorób, bez względu na ich przyczyny, w badaniu pacjentek z wczesnym rakiem piersi (IES), obserwowanych w trakcie leczenia i do 30 dni po jego zakończeniu.


Działania niepożądane i choroby

Eksemestan

(N = 2249)

Tamoksyfen

(N = 2279)

Uderzenia gorąca

491 (21,8%)

457 (20,1%)

Uczucie nadmiernego zmęczenia

367 (16,3%)

344 (15,1%)

Bóle głowy

305 (13,6%)

255 (11,2%)

Bezsenność

290 (12,9%)

204 (9,0%)

Zwiększona potliwość

270 (12,0%)

242 (10,6%)

Ginekologiczne

235 (10,5%)

340 (14,9%)

Zawroty głowy

224 (10,0%)

200 (8,8%)

Nudności

200 (8,9%)

208 (9,1%)

Osteoporoza

116 (5,2%)

66 (2,9%)

Krwotok z pochwy

90 (4,0%)

121 (5,3%)

Inny nowotwór pierwotny

84 (3,6%)

125 (5,3%)

Wymioty

50 (2,2%)

54 (2,4%)

Zaburzenia widzenia

45 (2,0%)

53 (2,3%)

Powikłania zakrzepowo-zatorowe

16 (0,7%)

42 (1,8%)

Złamania osteoporotyczne

14 (0,6%)

12 (0,5%)

Zawał serca

13 (0,6%)

4 (0,2%)


W badaniu IES, częstość zdarzeń niedokrwiennych serca w grupach leczonych eksemestanem i tamoksyfenem wynosiła odpowiednio 4,5% i 4,2%. Nie zauważono żadnych istotnych różnic dla któregokolwiek pojedynczego zdarzenia niedokrwiennego serca, w tym dla nadciśnienia tętniczego (9,9% i 8,4%), zawału serca (0,6% i 0,2%) i niewydolności serca (1,1% i 0,7%).


W badaniu IES, stosowanie eksemestanu było związane z większą częstością występowania hipercholesterolemii w porównaniu z tamoksyfenem (3,7% i 2,1%).


W innym randomizowanym badaniu z podwójnie ślepa próbą z udziałem kobiet po menopauzie z małym ryzykiem wczesnego raka piersi leczonych ekesemestanem (N=73) lub placebo (N=73) przez 24 miesiące, stosowanie eksemestanu związane było z około 7-9% zmniejszeniem stężenia frakcji HDL cholesterolu w osoczu, w porównaniu z 1% wzrostem w grupie placebo. W grupie leczonej eksemestanem zanotowano także 5-6% zmniejszenie stężenia apolipoproteiny A1, w porównaniu do 0-2% w grupie placebo. Wpływ na inne badane parametry lipidowe (cholesterol całkowity, cholesterol LDL, triglicerydy, apolipoproteina B i lipoproteina a) był podobny w obu grupach. Znaczenie kliniczne przedstawionych wyników jest niejasne.


W badaniu IES, wrzody żołądka występowały z większą częstością w grupie leczonej eksemestanem niż w grupie otrzymującej tamoksyfen (odpowiednio 0,7% i <0,1%). Większość pacjentów z wrzodami żołądka stosujących eksemestan otrzymywała jednocześnie i (lub) w przeszłości leczenie niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi.


Działania niepożądane po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: zapalenie wątroby, cholestatyczne zapalenie wątroby.


Ponieważ działania niepożądane są zgłaszane dobrowolnie z populacji o niepewnej wielkości, nie zawsze jest możliwe właściwe oszacowanie ich częstości lub ustalenie związku przyczynowego z ekspozycją na lek.


    1. Przedawkowanie


Przeprowadzono badania kliniczne eksemestanu podawanego w pojedynczej dawce do 800 mg zdrowym ochotniczkom oraz w dawce do 600 mg na dobę kobietom po menopauzie, z zaawansowanym rakiem piersi; dawkowanie to było dobrze tolerowane. Wielkość pojedynczej dawki eksemestanu, która mogłaby wywołać objawy zagrażające życiu, jest nieznana. Pojedyncza doustna dawka śmiertelna dla szczurów i psów była większa odpowiednio 2000 i 4000 razy od dawki zalecanej u ludzi w przeliczeniu mg/m2 pc. Nie ma swoistej odtrutki, w razie przedawkowania leku stosuje się leczenie objawowe. Wskazane jest ogólne leczenie podtrzymujące i dokładna obserwacja pacjenta z częstym monitorowaniem podstawowych parametrów życiowych.



  1. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

    1. Właściwości farmakodynamiczne


Grupa farmakoterapeutyczna: steroidowy inhibitor aromatazy, lek przeciwnowotworowy.

Kod ATC: L02BG06


Eksemestan jest nieodwracalnym steroidowym inhibitorem aromatazy, zbliżonym strukturalnie do naturalnie występującego androstendionu. U kobiet po menopauzie estrogeny są wytwarzane głównie w tkankach obwodowych z androgenów w wyniku ich konwersji z udziałem enzymu aromatazy. Zmniejszenie stężenia estrogenów przez hamowanie aromatazy, stanowi skuteczny i wybiórczy sposób leczenia hormonozależnego raka piersi u kobiet po menopauzie. U kobiet po menopauzie eksemestan podany doustnie już od dawki 5 mg istotnie zmniejsza stężenie estrogenów w surowicy, powodując maksymalną supresję (>90%) po podaniu w dawce 10-25 mg. W organizmie kobiet po menopauzie z rakiem piersi, leczonych dawką 25 mg na dobę całkowita aromatyzacja uległa zmniejszeniu o 98%.


Eksemestan nie wykazuje żadnej aktywności estrogennej lub progestagenowej. Po podaniu głównie dużych dawek leku obserwowano niewielką aktywność androgenną, związaną prawdopodobnie z działaniem 17-hydro-pochodnej eksemestanu. W badaniach klinicznych, w których podawano eksemestan wielokrotnie w ciągu doby, nie wykazywał on wykrywalnego wpływu na nadnerczową syntezę kortyzolu lub aldosteronu, mierzoną przed i po teście prowokacji ACTH. Świadczy to o wybiórczym działaniu w odniesieniu do innych enzymów uczestniczących w procesie steroidogenezy.


W związku z powyższym nie jest konieczna substytucja glikokortykosteroidów i mineralokortykosteroidów. Nawet po małych dawkach eksemestanu obserwowano niezależne od dawki, niewielkie zwiększenie stężeń LH i FSH w surowicy. Dla leków tej grupy farmakologicznej jest to jednak spodziewane działanie, wynikające prawdopodobnie z pętli sprzężenia zwrotnego na poziomie przysadki, kiedy to zmniejszenie stężenia estrogenów stymuluje wydzielanie gonadotropin, również u kobiet po menopauzie.


Leczenie uzupełniające wczesnego raka piersi

W wieloośrodkowym randomizowanym badaniu klinicznym z podwójnie ślepą próbą, przeprowadzonym w grupie 4724 pacjentek po menopauzie z pierwotnym rakiem piersi z potwierdzoną lub nieznaną obecnością receptorów estrogenowych, u których nie stwierdzono objawów choroby po leczeniu uzupełniającym tamoksyfenem przez okres 2 do 3 lat, podawano w sposób randomizowany eksemestan (w dawce 25 mg na dobę) przez 2 do 3 lat lub tamoksyfen (w dawce 20 lub 30 mg na dobę) tak, aby łączny okres leczenia hormonalnego wynosił 5 lat.


Po około 30 miesięcznym (mediana) okresie leczenia i około 52 miesięcznym (mediana) okresie obserwacji stwierdzono, że sekwencyjne leczenie eksemestanem po 2 do 3 latach leczenia uzupełniającego tamoksyfenem wiązało się z klinicznie i statystycznie istotnym wydłużeniem okresu przeżycia bez objawów chorobowych (ang. disease-free survival, DFS) w porównaniu do leczenia wyłącznie tamoksyfenem. Analiza wykazała, że w objętym badaniem okresie obserwacji stosowanie eksemestanu zmniejszało ryzyko nawrotu raka piersi o 24 % w porównaniu z tamoksyfenem (współczynnik ryzyka: 0,76; p=0,00015). Korzystny wpływ eksemestanu na DFS w porównaniu z tamoksyfenem był widoczny niezależnie od tego, czy i w jakim stopniu zajęte były węzły chłonne oraz czy pacjentka otrzymywała wcześniej chemioterapię, czy nie.

Eksemestan zmniejszał również istotnie ryzyko rozwoju raka w drugiej piersi (współczynnik ryzyka: 0,57, p=0,04158).


W całkowitej populacji badania, zaobserwowano tendencję do wzrostu ogólnego przeżycia w grupie leczonej eksemestanem (222 zgony) w porównaniu do tamoksyfenu (262 zgony), przy współczynniku ryzyka wynoszącym 0,85 (test logarytmiczny rank: p=0,07362), co stanowiło zmniejszenie ryzyka zgonu 0 15% na korzyść eksemestanu. Zaobserwowano również statystycznie istotne zmniejszenie ryzyka zgonu o 23% (współczynnik ryzyka dla ogólnego przeżycia 0,77; test Wald chi-kwadrat: p=0,0069) dla eksemestanu w porównaniu do tamoksyfenu, po uwzględnieniu czynników prognostycznych (tzn. występowanie receptora estrogenowego, stan węzłów chłonnych, wcześniejsza chemioterapia, zastosowanie hormonalnej terapii zastępczej oraz zastosowanie bisfosfonianów).


W tabeli poniżej przedstawiono podstawowe dane na temat skuteczności produktu u wszystkich pacjentek (w populacji zgodnej z zamiarem leczenia -ITT) i pacjentek ze stwierdzoną obecnością receptorów estrogenowych:


Punkt końcowy

Populacja

Eksemestan

Zdarzenia/N (%)

Tamoksyfen

Zdarzenia/N (%)

Współczynnik ryzyka (95% CI)

Poziom istotności (p)*

Przeżycie bez objawów choroby a

Wszystkie pacjentki

354 /2352 (15,1%)

453 /2372 (19,1%)

0,76 (0,67-0,88)

0,00015

Pacjentki ER+

289 /2023 (14,3%)

370 /2021 (18,3%)

0,75 (0,65-0,88)

0,00030

Rak drugiej piersi

Wszystkie pacjentki

20 /2352 (0,9%)

35 /2372 (1,5%)

0,57 (0,33-0,99)

0,04158

Pacjentki ER+

18 /2023 (0,9%)

33 /2021 (1,6%)

0,54 (0,30-0,95)

0,03048

Przeżycie bez raka piersib

Wszystkie pacjentki

289 /2352 (12,3%)

373 /2372 (15,7%)

0,76 (0,65-0,89)

0,00041

Pacjentki ER+

232 /2023 (11,5%)

305 /2021 (15,1%)

0,73 (0,62-0,87)

0,00038

Przeżycie bez nawrotów odległychC

Wszystkie pacjentki

248 /2352 (10,5%)

297 /2372 (12,5%)

0,83 (0,70-0,98)

0,02621

Pacjentki ER+

194 /2023 (9,6%)

242 /2021 (12,0%)

0,78 (0,65-0,95)

0,01123

Ogólne przeżycied

Wszystkie pacjentki

222 /2352 (9,4%)

262 /2372 (11,0%)

0,85 (0,71-1,02)

0,07362

Pacjentki ER+

178 /2023 (8,8%)

211 /2021 (10,4%)

0,84 (0,68-1,02)

0,07569


* Test logarytmicznych rang; pacjentki ER+ = pacjentki z guzem ze stwierdzoną obecnością receptorów estrogenowych;

a Przeżycie bez objawów choroby (ang. Disease-Free Survival, DFS) definiuje się jako przeżycie do pierwszego nawrotu choroby miejscowego lub odległego, raka drugiej piersi lub zgonu z dowolnej przyczyny;

b Przeżycie bez raka piersi (ang. Breast Cancer Free Survival) definiuje się jako przeżycie do pierwszego nawrotu miejscowego lub odległego, raka drugiej piersi lub zgonu z powodu raka piersi;

c Przeżycie bez nawrotów odległych (ang. Distant Recurrence Free Survival) definiuje się jako przeżycie do pierwszego nawrotu odległego lub do zgonu z powodu raka piersi;

d Ogólne przeżycie (ang. Overall Survival, OS) definiuje się jako przeżycie do wystąpienia zgonu z dowolnej przyczyny.


W dodatkowej analizie w podgrupie pacjentek z guzem ze stwierdzoną obecnością receptorów estrogenowych lub o nieznanym statusie, nieskorygowany współczynnik ryzyka dla ogólnego przeżycia wynosił 0,83 (test logarytmicznych rang: p + 0,04250), oznaczając znaczące klinicznie i statystycznie 17% zmniejszenie ryzyka zgonu.

Wstępne wyniki uzyskane w podgrupie badania, w której oceniano wpływ leku na stan kośćca, wykazały u kobiet leczonych eksemestanem po wcześniejszym 2-3 letnim stosowaniu tamoksyfenu umiarkowane zmniejszenie gęstości mineralnej kości. W podstawowym badaniu u pacjentek po 30 miesiącach leczenia częstość złamań kostnych związanych z zastosowaną terapią była większa u pacjentek leczonych eksemestanem w porównaniu do grupy przyjmującej tamoksyfen (wynosiła odpowiednio 4,5% i 3,3%, p=0,038).

Wstępne wyniki uzyskane w podgrupie badania, w której oceniano wpływ produktu na stan błony śluzowej macicy, wskazują na zmniejszenie się jej grubości o 33% (mediana) po 2 latach leczenia u pacjentek leczonych eksemestanem, w porównaniu z brakiem istotnych zmian u pacjentek przyjmujących tamoksyfen. U 54% pacjentek leczonych eksemestanem doszło do normalizacji grubości błony śluzowej macicy (< 5 mm) po jej wstępnym pogrubieniu stwierdzonym na początku badania.


Leczenie zaawansowanego raka piersi

W randomizowanym, kontrolowanym, recenzowanym badaniu klinicznym wykazano, że eksemestan w dawce dobowej 25 mg statystycznie istotnie wydłużał okres przeżycia, czas do wystąpienia progresji choroby (ang. Time to Progression, TTP) i czas do stwierdzenia niepowodzenia leczenia (ang. Time to Treatment Failure, TTF) w porównaniu ze standardowym leczeniem hormonalnym octanem megestrolu u kobiet po menopauzie z zaawansowanym rakiem piersi, który uległ progresji po lub w trakcie leczenia tamoksyfenem stosowanym jako leczenie uzupełniające lub jako leczenie pierwszego rzutu zaawansowanej choroby.


    1. Właściwości farmakokinetyczne


Wchłanianie:

Po podaniu doustnym produktu leczniczego Nosteron, eksemestan jest szybko wchłaniany. Z przewodu pokarmowego wchłania się znaczna część podanej dawki. Całkowita dostępność biologiczna u ludzi jest nieznana, chociaż najprawdopodobniej ogranicza ją silny efekt pierwszego przejścia. U szczurów i psów w jego rezultacie bezwzględna biodostępność biologiczna eksemestanu wynosi jedynie 5%. Produkt podany w pojedynczej dawce 25 mg osiąga po 2 godzinach maksymalne stężenie w osoczu wynoszące 18 ng/ml. Podanie leku wraz z pokarmem zwiększa dostępność biologiczną o 40%.


Dystrybucja:

Objętość dystrybucji eksemestanu, bez korekty uwzględniającej dostępność biologiczną po podaniu doustnym, wynosi około 20 000 l. Kinetyka ma przebieg liniowy, okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi 24 godziny. Lek wiąże się z białkami osocza w 90% niezależnie od stężenia. Eksemestan i jego metabolity nie wiążą się z czerwonymi krwinkami.

Eksemestan nie kumuluje się w niekontrolowany sposób w organizmie po podaniu wielokrotnym.


Metabolizm i wydalanie:

Eksemestan jest metabolizowany przez utlenienie grupy metylenowej w pozycji 6 w wyniku działania izoenzymu CYP 3A4 i (lub) redukcję grupy ketonowej w pozycji 17 przez aldoketoreduktazę, po czym następuje proces sprzęgania. Klirens eksemestanu bez korekty uwzględniającej dostępność biologiczną po podaniu doustnym wynosi około 500 l/h.

Metabolity eksemestanu są nieaktywne lub słabiej hamują działanie aromatazy niż związek macierzysty.

Jeden % podanej dawki leku jest wydalany z moczem w postaci niezmienionej. W ciągu tygodnia po podaniu, równe ilości eksemestanu znakowanego izotopem węgla 14C (40%) zostały usunięte z organizmu z moczem i kałem.


Szczególne populacje

Wiek: Nie zaobserwowano istotnej zależności między ekspozycją ogólnoustrojową na ekemestan a wiekiem pacjentek.


Niewydolność nerek:

U pacjentek z ciężką niewydolnością nerek (CLcr <30 ml/min) ogólnoustrojowa ekspozycja na eksemestan była 2 razy większa niż u zdrowych ochotników.

Biorąc pod uwagę profil bezpieczeństwa eksemestanu nie jest konieczne dostosowanie dawkowania u tych pacjentek.


Niewydolność wątroby:

U pacjentek z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby ogólnoustrojowa ekspozycja na eksemestan jest 2-3 razy większa niż u zdrowych ochotniczek. Biorąc pod uwagę profil bezpieczeństwa eksemestanu nie jest konieczne dostosowanie dawkowania u tych pacjentek.


    1. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie


Badania toksykologiczne: Wyniki, przeprowadzonych na szczurach i psach, badań toksykologicznych dawek wielokrotnych przypisywane były głównie działaniu farmakologicznemu eksemestanu i dotyczyły wpływu na narządy rozrodcze. Inne działania toksyczne (na wątrobę, nerki lub ośrodkowy układ nerwowy) obserwowano wyłącznie po dawkach znacznie przekraczających maksymalne ekspozycje u ludzi, co wskazuje na niewielkie znaczenie dla stosowania klinicznego produktu.


Mutagenność: Eksemestan nie wykazywał działania genotoksycznego na bakterie (test Amesa), na komórki V79 chińskich chomików, hepatocyty szczurów ani w teście jąderkowym u myszy. Chociaż eksemestan działał klastogennie na limfocyty in vitro, nie stwierdzono takiego działania w dwóch badaniach in vivo.


Toksyczny wpływ na reprodukcję: Eksemestan działał embriotoksycznie u szczurów i królików podany w dawce odpowiadającej 25 mg/dobę stosowanym u ludzi. Brak dowodów na działanie teratogenne eksemestanu.


Rakotwórczość: W dwuletnim badaniu rakotwórczości u samic szczurów nie zaobserwowano nowotworów związanych z leczeniem. U samców szczurów badanie zakończono po 92 tygodniach z powodu wczesnych zgonów na skutek przewlekłej nefropatii. W dwuletnim badaniu działania rakotwórczego u myszy stwierdzono zwiększenie częstości nowotworów wątroby u samic i samców po średnich i dużych dawkach (150 i 450 mg/kg mc./dobę). Uważa się, że było to związane z indukcją wątrobowych enzymów mikrosomalnych. Działanie takie obserwowano u myszy, ale nie w badaniach klinicznych. Po zastosowaniu dużych dawek (450 mg/kg mc./dobę) zaobserwowano też u samców myszy zwiększoną częstość gruczolaka nerki. Uważa się, że ta zmiana jest zależna od płci oraz gatunku i występuje po dawce stanowiącej 63-krotność dawki stosowanej w leczeniu ludzi. Żadne z zaobserwowanych działań nie ma znaczenia klinicznego w stosowaniu eksemestanu u ludzi.



  1. DANE FARMACEUTYCZNE

    1. Wykaz substancji pomocniczych


Rdzeń tabletki:

Mannitol

Celuloza mikrokrystaliczna

Krospowidon

Karboksymetyloskrobia sodowa (typ A)

Hypromeloza

Polisorbat 80

Krzemionka koloidalna, bezwodna

Magnezu stearynian


Otoczka tabletki: Opadry 03B58900 White:

Hypromeloza

Makrogol (400)

Tytanu dwutlenek (E171)


    1. Niezgodności farmaceutyczne


Nie dotyczy.


    1. Okres ważności


30 miesięcy


    1. Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu


Produkt leczniczy nie wymaga specjalnych warunków przechowywania.

    1. Rodzaj i zawartość opakowania


Tabletki produktu leczniczego Nosteron są pakowane w nieprzezroczyste blistry PVC/PVdC-Aluminium.


Wielkość opakowań: 15, 20, 30, 90, 100 oraz 120 tabletek w blistrach.


Nie wszystkie wielkości opakowań mogą być w obrocie.


    1. Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania


Wszelkie resztki niewykorzystanego produktu lub jego odpady należy usunąć w sposób zgodny z lokalnymi przepisami.



  1. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU


GEDEON RICHTER POLSKA Sp. z o.o.

ul. ks. J. Poniatowskiego 5

05-825 Grodzisk Mazowiecki

POLSKA



  1. NUMER(-Y) POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU 17330





  1. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU/DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA 2010-09-16





  1. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO 2010-09-16




10