CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO



1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO


Exemestane GlenmarkPharma, 25 mg, tabletki powlekane



2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY


Każda tabletka powlekana zawiera 25 mg eksemestanu.


Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.



3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA


Tabletka powlekana.


Biała lub prawie biała, okrągła tabletka powlekana, z napisem „25” na jednej stronie i drugą stroną gładką.



4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE


4.1 Wskazania do stosowania


Exemestane GlenmarkPharma jest wskazany w leczeniu uzupełniającym u kobiet po menopauzie z inwazyjnym wczesnym rakiem piersi z obecnością receptorów estrogenowych po 2–3 latach początkowego leczenia uzupełniającego tamoksyfenem.


Exemestane GlenmarkPharma jest wskazany w leczeniu zaawansowanego raka piersi u kobiet w okresie naturalnego lub wywołanego leczeniem stanu po menopauzie, u których choroba uległa progresji po zastosowaniu leczenia przeciwestrogenowego. Nie wykazano skuteczności u pacjentek, u których nie wykryto receptorów estrogenowych w komórkach guza.


4.2 Dawkowanie i sposób podawania


Dorośli oraz pacjentki w podeszłym wieku
Zalecana dawka produktu leczniczego Exemestane GlenmarkPharma to jedna tabletka powlekana (25 mg) raz na dobę, po posiłku.


U pacjentek z wczesnym rakiem piersi leczenie produktem leczniczym Exemestane GlenmarkPharma należy prowadzić tak długo, aby łączny czas uzupełniającego leczenia hormonalnego wyniósł 5 lat (leczenie tamoksyfenem a następnie leczenie produktem leczniczym Exemestane GlenmarkPharma) lub zakończyć wcześniej, gdy nastąpi nawrót choroby nowotworowej.

U pacjentek z zaawansowanym rakiem piersi, leczenie produktem leczniczym Exemestane GlenmarkPharma należy kontynuować do czasu stwierdzenia wyraźnej progresji choroby nowotworowej.


Nie jest wymagana zmiana dawkowania u pacjentek z niewydolnością wątroby lub nerek (patrz punkt 5.2).


Dzieci i młodzież
Nie zaleca się stosowania leku u dzieci i młodzieży.


    1. Przeciwwskazania


Exemestane GlenmarkPharma jest przeciwwskazany:


4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania


Produktu leczniczego Exemestane GlenmarkPharma nie należy stosować u kobiet przed menopauzą. Dlatego, gdy jest to klinicznie uzasadnione, należy wykonać oznaczenie stężenia LH, FSH oraz estradiolu, aby upewnić się, że pacjentka jest po menopauzie.



Exemestane GlenmarkPharma należy stosować ostrożnie u pacjentek z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek.



Exemestane GlenmarkPharma znacznie obniża stężenie estrogenu, dlatego po zastosowaniu produktu leczniczego Exemestane GlenmarkPharma obserwowano zmniejszenie gęstości mineralnej kości oraz zwiększenie częstości złamań kości (patrz punkt 5.1). Pacjentki z osteoporozą lub z grupy ryzyka wystąpienia osteoporozy powinny mieć wykonane badanie densytometryczne kości przed rozpoczęciem leczenia i w trakcie leczenia uzupełniającego produktem leczniczym Exemestane GlenmarkPharma. Chociaż nie ma dostępnych danych potwierdzających, że zmniejszenie gęstości mineralnej kości jest spowodowane stosowaniem produktu leczniczego Exemestane GlenmarkPharma, to u pacjentek z grupy ryzyka osteoporozy należy wdrożyć odpowiednie leczenie. Pacjentki stosujące produkt leczniczy Exemestane GlenmarkPharma powinny być uważnie monitorowane.


4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji

Dane z badań in vitro wykazują, że eksemestan jest metabolizowany przez cytochrom P 450 (CYP) 3A4 oraz aldoketoreduktazy (patrz punkt 5.2) i nie hamuje działania żadnego z głównych izoenzymów CYP. W klinicznym badaniu farmakokinetyki eksemestanu wybiórcze hamowanie CYP 3A4 przez ketokonazol nie wykazało istotnego wpływu na farmakokinetykę eksemestanu.


W badaniu interakcji z ryfampicyną, silnym induktorem CYP450, zastosowanie ryfampicyny w dawce 600 mg na dobę jednocześnie z pojedynczą dawką 25 mg eksemestanu, spowodowało zmniejszenie AUC eksemestanu o 54 % oraz Cmax o 41%. Chociaż nie oceniano znaczenia klinicznego interakcji, to jednoczesne stosowanie leków, takich jak ryfampicyna, przeciwdrgawkowe (np. fenytoina i karbamazepina) oraz preparatów ziołowych zawierających dziurawiec (Hypericum perforatum), o stwierdzonym działaniu indukującym izoenzym CYP3A4, może zmniejszać skuteczność produktu leczniczego Exemestane GlenmarkPharma.


Należy zachować ostrożność stosując produkt leczniczy Exemestane GlenmarkPharma równocześnie z lekami, które metabolizowane przez CYP 3A4 i mają wąski indeks terapeutyczny. Nie ma doświadczenia klinicznego z jednoczesnym stosowaniem produktu leczniczego Exemestane GlenmarkPharma i innych leków przeciwnowotworowych.


Produktu leczniczego Exemestane GlenmarkPharma nie należy stosować jednocześnie z lekami zawierającymi estrogeny, ponieważ mogą osłabić jego działanie farmakologiczne.


4.6 Ciąża i laktacja


Ciąża

Nie przeprowadzono badań klinicznych dotyczących stosowania produktu leczniczego Exemestane GlenmarkPharma u kobiet w ciąży.

Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na rozrodczość (patrz punkt 5.3). Potencjalne ryzyko dla ludzi nie jest znane. W związku z tym stosowanie produktu leczniczego Exemestane GlenmarkPharma jest przeciwwskazane u kobiet w ciąży.


Laktacja

Nie wiadomo, czy eksemestan przenika do mleka kobiecego. Produktu leczniczego Exemestane GlenmarkPharma nie należy stosować u kobiet karmiących piersią.


Pacjentki w okresie okołomenopauzalnym lub w okresie rozrodczym

Lekarz powinien przedyskutować konieczność stosowania skutecznej metody zapobiegania ciąży z pacjentkami, które mogą potencjalnie zajść w ciążę, w tym z pacjentkami w wieku okołomenopauzalnym oraz z tymi, które od niedawna są po menopauzie, ale nie weszły jeszcze całkowicie w okres po menopauzie (patrz punkt 4.3 i 4.4).


4.7 Wpływ na zdolność prowadzenie pojazdów mechanicznych i obsługiwania
urządzeń mechanicznych w ruchu


Istnieją doniesienia o senności, astenii oraz wystąpieniu zawrotów głowy po zastosowaniu produktu leczniczego. Należy poinformować pacjentki, że wystąpienie tego typu objawów może zmniejszyć ich sprawność fizyczną i (lub) umysłową niezbędną do obsługiwania maszyn lub prowadzenia samochodu.


4.8 Działania niepożądane


We wszystkich badaniach klinicznych produkt leczniczy Exemestane GlenmarkPharma był ogólnie dobrze tolerowany po zastosowaniu dawki 25 mg na dobę, a występujące działania niepożądane miały małe lub umiarkowane nasilenie.


Z powodu działań niepożądanych leczenie przerwało 7,4% pacjentek z wczesnym rakiem piersi otrzymujących leczenie uzupełniające produktem leczniczym Exemestane GlenmarkPharma po początkowym leczeniu uzupełniającym tamoksyfenem. Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi były uderzenia gorąca (22% ), bóle stawów (18%) oraz uczucie zmęczenia (16%).


Z powodu działań niepożądanych leczenie przerwało 2,8% pacjentek z całej badanej populacji z zaawansowanym rakiem piersi. Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi były uderzenia gorąca (14% ) oraz nudności (12%).


Większość działań niepożądanych może wynikać z farmakologicznego obniżenia stężenia estrogenów (np. uderzenia gorąca).


Działania niepożądane wymieniono poniżej wg klasyfikacji układ-narząd oraz zgodnie z częstością występowania. Częstość występowania jest zdefiniowana jako: bardzo często ( 1/10), często ( 1/100 do < 1/10), niezbyt często ( 1/1000 do < 1/100), rzadko ( 1/10 000 do <1/1000).


Klasyfikacja układ-narząd

Bardzo często

( 1/10)

Często

( 1/100

do < 1/10)

Niezbyt często

( 1/1000 do < 1/100)

Rzadko ( 1/10 000 do <1/1000)

Bardzo rzadko (< 1/10 000)

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania


jadłowstręt




Zaburzenia psychiczne

bezsenność

depresja




Zaburzenia układu nerwowego

bóle głowy

zawroty głowy


zespół cieśni kanału nadgarstka

senność



Zaburzenia naczyniowe

uderzenia gorąca





Zaburzenia żołądka i jelit

nudności

bóle brzucha


wymioty


zaparcia


niestrawność


biegunka




Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

zwiększona potliwość

wysypka


łysienie




Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej

bóle stawów


bóle mięśniowo-szkieletowe (*)

osteoporoza


złamania




Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

uczucie zmęczenia

ból


obrzęki obwodowe

astenia




(*) w tym: bóle stawowe, a rzadziej bóle kończyn, choroba zwyrodnieniowa stawów, bóle kręgosłupa, zapalenie stawów, bóle mięśniowe oraz sztywność stawów.


Zaburzenia krwi i układu chłonnego

U pacjentek z zaawansowanym rakiem piersi rzadko stwierdzano małopytkowość oraz leukopenię. U około 20% pacjentek otrzymujących produkt leczniczy Exemestane GlenmarkPharma sporadycznie obserwowano zmniejszenie liczby limfocytów we krwi, szczególnie u pacjentek z limfopenią występującą przed leczeniem. Jednak, średnia liczba limfocytów u tych pacjentek nie zmieniała się znacząco w czasie i nie zaobserwowano też zwiększenia częstości współwystępujących zakażeń wirusowych. Takich działań nie obserwowano u pacjentek leczonych we wczesnych stadiach raka piersi.


Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Obserwowano zwiększenie parametrów w badaniach czynności wątroby, w tym aktywności enzymów wątrobowych, stężenia bilirubiny oraz zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej.


W tabeli poniżej przedstawiono częstość występowania wstępnie określonych działań niepożądanych i chorób, bez względu na ich przyczynę, w badaniu wczesnego raka piersi (IES), stwierdzonych u pacjentek leczonych w trakcie badania i do 30 dni po zakończeniu leczenia.



Działania niepożądane i choroby

Eksemestan

(N = 2249)


Tamoksyfen

(N = 2279)


uderzenia gorąca

491 (21,8%)

457 (20,1%)

uczucie zmęczenia

367 (16,3%)

344 (15,1%)

le głowy

305 (13,6%)

255 (11,2%)

bezsenność

290 (12,9%)

204 (9,0%)

zwiększona potliwość

270 (12,0%)

242 (10,6%)

ginekologiczne

235 (10,5%)

340 (14,9%)

zawroty głowy

224 (10,0%)

200 (8,8%)

nudności

200 (8,9%)

208 (9,1%)

osteoporoza

116 (5,2%)

66 (2,9%)

krwawienie z pochwy

90 (4,0%)

121 (5,3%)

inny nowotwór pierwotny

84 (3,6%)

125 (5,3%)

wymioty

50 (2,2%)

54 (2,4%)

zaburzenia widzenia

45 (2,0%)

53 (2,3%)

zakrzep z zatorami

16 (0,7%)

42 (1,8%)

złamania osteoporotyczne

14 (0,6%)

12 (0,5%)

zawał mięśnia sercowego

13 (0,6%)

4 (0,2%)


W badaniu IES, częstość występowania incydentów niedokrwiennych serca wynosiła 4,5% w porównaniu do 4,2% odpowiednio w grupie pacjentek leczonych eksemestanem i w grupie pacjentek leczonych tamoksyfenem. Nie zaobserwowano znamiennie istotnej różnicy dla żadnego z pojedynczych incydentów sercowo-naczyniowych, w tym nadciśnienie (9,9% do 8,4%), zawał mięśnia sercowego (0,6% do 0,2%) i niewydolność serca (1,1% do 0,7%).


W badaniu IES wykazano, że leczenie eksemestanem związane było z występowaniem większej ilości incydentów hipercholesterolemii w porównaniu do tamoksyfenu (3,7% do 2,1%).


W innym randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą, kobietom po menopauzie z wczesnym rakiem piersi z niskim ryzykiem podawano eksemestan (N=73) lub placebo (N=73) przez 24 miesiące. Eksemestan obniżył frakcję cholesterolu HDL we krwi średnio o 7-9% w porównaniu do grupy placebo, w której stężenie wzrosło o 1%. Nastąpiło również zmniejszenie stężenia apolipoproteiny A1 o 5-6% w porównaniu do 0-2% odpowiednio w grupie przyjmującej eksemestan i w grupie placebo. Wpływ na wyniki innych parametrów lipidowych (całkowity cholesterol, cholesterol LDL, trójglicerydy, apolipoproteiny B oraz lipoproteiny A) był bardzo podobny w obu badanych grupach. Kliniczne znaczenie otrzymanych wyników nie jest oczywiste.


W badaniu IES, zaobserwowano wyższą częstość występowania wrzodów żołądka w grupie przyjmującej eksemestan w porównaniu do tamoksyfenu (0,7% do < 0,1%). Większość pacjentów z wrzodami żołądka leczonych eksemestanem przyjmowała jednocześnie w trakcie leczenia i (lub) wcześniej niesteroidowe leki przeciwzapalne.

Działania niepożądane uzyskane po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu


Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: zapalenie wątroby, żółtaczka cholestatyczna.


Ze względu na to, że działania niepożądane uzyskuje się spontanicznie z populacji o nieokreślonej wielkości, nie zawsze jest możliwe określenie ich częstości występowania oraz ustalenie faktycznego związku z ekspozycją na produkt leczniczy.


4.9 Przedawkowanie


Przeprowadzono badania kliniczne produktu leczniczego Exemestane GlenmarkPharma podawanego w pojedynczej dawce do 800 mg zdrowym ochotniczkom oraz w dawce do 600 mg na dobę kobietom po menopauzie z zaawansowanym rakiem piersi. Dawkowanie to było dobrze tolerowane. Nie jest znana wielkość pojedynczej dawki produktu leczniczego Exemestane GlenmarkPharma, która mogłaby wywołać objawy zagrażające życiu. Pojedyncza doustna dawka śmiertelna u szczurów i psów wynosiła odpowiednio 2000 i 4000 razy więcej niż zalecana dawka dla ludzi w przeliczeniu na mg/mpc. Nie ma swoistej odtrutki. W przypadku przedawkowania produktu leczniczego stosuje się leczenie objawowe. Wskazane jest ogólne leczenie podtrzymujące i dokładna obserwacja pacjenta z częstym monitorowaniem podstawowych czynności życiowych.



5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE


5.1 Właściwości farmakodynamiczne


Grupa farmakoterapeutyczna: steroidowy inhibitor aromatazy, lek przeciwnowotworowy.

Kod ATC: L02B G06


Eksemestan jest nieodwracalnym, steroidowym inhibitorem aromatazy, zbliżonym strukturalnie do naturalnie występującego androstendionu. U kobiet po menopauzie estrogeny są wytwarzane głównie w tkankach obwodowych z androgenów w wyniku ich konwersji z udziałem enzymu aromatazy. Zmniejszenie stężenia estrogenów poprzez hamowanie aromatazy, stanowi skuteczny i wybiórczy sposób leczenia hormonozależnego raka piersi u kobiet po menopauzie. U kobiet po menopauzie produkt leczniczy Exemestane GlenmarkPharma już od dawki 5 mg istotnie zmniejsza stężenie estrogenów w surowicy, powodując maksymalną supresję (> 90%) po podaniu dawki 10-25 mg. U pacjentek po menopauzie z rakiem piersi, leczonych dawką 25 mg na dobę całkowita aromatyzacja uległa zmniejszeniu o 98%.


Eksemestan nie wykazuje żadnej aktywności progestagenowej lub estrogenowej. Niewielką aktywność androgenową, związaną prawdopodobnie z działaniem 17-hydro-pochodnej eksemestanu obserwowano głównie po podaniu dużych dawek. W badaniach klinicznych, w których podawano produkt leczniczy Exemestane GlenmarkPharma wielokrotnie w ciągu doby, nie wykazywał on wykrywalnego wpływu na nadnerczową syntezę kortyzolu lub aldosteronu, mierzoną przed i po teście prowokacji ACTH. Świadczy to o wybiórczym działaniu w odniesieniu do innych enzymów uczestniczących w procesie steroidogenezy.


W związku z powyższym nie jest konieczna substytucja glikokortykosteroidów i mineralokortykosteroidów. Nawet po małych dawkach produktu leczniczego obserwowano niezależne od dawki, niewielkie zwiększenie stężeń LH i FSH w surowicy. Dla tej grupy farmakologicznej jest to jednak spodziewane działanie, wynikające prawdopodobnie z pętli sprzężenia zwrotnego na poziomie przysadki, kiedy to zmniejszenie stężenia estrogenów stymuluje wydzielanie gonadotropin, również u kobiet po menopauzie.


Uzupełniające leczenie wczesnego raka piersi

W wieloośrodkowym randomizowanym badaniu klinicznym, z podwójnie ślepą próbą, przeprowadzonym w grupie 4724 pacjentek po menopauzie z pierwotnym rakiem piersi z potwierdzoną lub nieznaną obecnością receptorów estrogenowych, u których nie stwierdzono objawów choroby po leczeniu uzupełniającym tamoksyfenem przez 2 do 3 lat, podawano w sposób randomizowany produkt leczniczy Exemestane GlenmarkPharma (w dawce 25 mg/dobę) przez 2 do 3 lat lub tamoksyfen (w dawce 20 lub 30 mg/dobę) tak, by łączny okres leczenia wynosił 5 lat.


Po około 30 miesięcznym (mediana) okresie trwania leczenia i około 52 miesięcznym (mediana) okresie obserwacji z danych wynika, że sekwencyjne leczenie produktem leczniczym Exemestane GlenmarkPharma po 2 do 3 latach leczenia uzupełniającego tamoksyfenem wiązało się z klinicznie i statystycznie istotnym wydłużeniem okresu przeżycia bez nawrotu choroby (DFS) w porównaniu do leczenia wyłącznie tamoksyfenem. Analiza wykazała, że w objętym badaniem okresie obserwacji stosowanie produktu leczniczego Exemestane GlenmarkPharma zmniejszyło ryzyko nawrotu raka piersi o 24% w porównaniu z tamoksyfenem (współczynnik ryzyka 0,76; p=0,00015). Korzystny wpływ eksemestanu na DFS w porównaniu z tamoksyfenem był widoczny niezależnie od tego, czy i w jakim stopniu były zajęte węzły chłonne oraz czy pacjentka otrzymywała wcześniejszej chemioterapię, czy nie.


Exemestane znacząco zmniejszał również ryzyko rozwoju raka drugiej piersi (współczynnik ryzyka 0,57, p=0,04158).


W całej populacji badanej zaobserwowano trend poprawy całkowitego przeżycia w grupie przyjmującej eksemestan (222 zgony) w porównaniu z tamoksyfenem (262 zgony) ze współczynnikiem ryzyka 0,85 (test log-rank: p=0,07362), wykazujący zmniejszenie ryzyka śmierci o 15% w grupie przyjmującej eksemestan. Po sprawdzeniu różnych czynników mających wpływ na dane (takich jak stwierdzona obecność receptorów estrogenowych, stan węzłów chłonnych, wcześniejsza chemioterapia, stosowanie hormonalnej terapii zastępczej (HTZ) lub stosowanie bisfosfonianów), wykazano statystycznie istotne zmniejszenie ryzyka śmierci o 23% (współczynnik ryzyka całkowitego przeżycia 0,77; test chi-kwadrat Walda: p=0,0069) dla eksemestanu w porównaniu do tamoksyfenu.


W tabeli poniżej przedstawiono główne dane o skuteczności produktu leczniczego u wszystkich pacjentek (w populacji wybranej zgodnie z zamiarem leczenia - ITT) i pacjentek ze stwierdzoną obecnością receptorów estrogenowych (ER):


Punkty końcowe

Populacja

Eksemestan

Zdarzenia/N (%)

Tamoksyfen

Zdarzenia/N (%)

Współczynnik ryzyka

(95% CI)

Poziom istotności (p)*

Przeżycie bez objawów chorobya

Wszystkie pacjentki

354 /2352

(15,1%)

453 /2372

(19,1%)

0,76 (0,67-0,88)

0,00015

Pacjentki ER+

289 /2023

(14,3%)

370 /2021

(18,3%)

0,75 (0,65-0,88)

0,00030

Rak drugiej piersi

Wszystkie pacjentki

20 /2352

(0,9%)

35 /2372

(1,5%)

0,57 (0,33-0,99)

0,04158

Pacjentki ER+

18 /2023

(0,9%)

33 /2021

(1,6%)

0,54 (0,30-0,95)

0,03048

Przeżycie bez raka piersib

Wszystkie pacjentki

289 /2352

(12,3%)

373 /2372

(15,7%)

0,76 (0,65-0,89)

0,00041

Pacjentki ER+

232 /2023

(11,5%)

305 /2021

(15,1%)

0,73 (0,62-0,87)

0,00038

Przeżycie bez nawrotów odległychc

Wszystkie pacjentki

248 /2352

(10,5%)

297 /2372

(12,5%)

0,83 (0,70-0,98)

0,02621

Pacjentki ER+

194 /2023

(9,6%)

242 /2021

(12,0%)

0,78 (0,65-0,95)

0,01123

Całkowite przeżycied

Wszystkie pacjentki

222 /2352

(9,4%)

262 /2372

(11,0%)

0,85 (0,71-1,02)

0,07362

Pacjentki ER+

178 /2023

(8,8%)

211 /2021

(10,4%)

0,84 (0.68-1,02)

0,07569


* test log-rank; Pacjentki ER+ = pacjentki ze stwierdzoną obecnością receptorów estrogenowych;

a Przeżycie bez objawów choroby definiuje się jako przeżycie do pierwszego nawrotu choroby miejscowego lub odległego, raka drugiej piersi lub zgonu z dowolnej przyczyny;

b Przeżycie bez raka piersi definiuje się jako przeżycie do pierwszego nawrotu miejscowego lub odległego, raka drugiej piersi lub zgonu z powodu raka piersi;

c Przeżycie bez nawrotów odległych definiuje się jako przeżycie do pierwszego nawrotu odległego lub zgonu z powodu raka piersi;

d Całkowite przeżycie definiuje się jako przeżycie do wystąpienia zgonu z dowolnej przyczyny.


Na podstawie dodatkowej analizy podgrup pacjentek ze stwierdzoną lub nie obecnością receptorów estrogenowych wykazano, że współczynnik ryzyka całkowitego przeżycia wyniósł 0,83 (test log-rank: p=0,04250), co odpowiadało klinicznie i statystycznie istotnemu zmniejszeniu ryzyka śmierci o 17%.


Wyniki uzyskane w podgrupie badania, w której oceniano wpływ produktu leczniczego na stan kośćca wykazały u kobiet leczonych produktem leczniczym Exemestane GlenmarkPharma po wcześniejszym 2-3 letnim stosowaniu tamoksyfenu umiarkowane zmniejszenie gęstości mineralnej kości. W całym badaniu, w którym oceniano częstość wystąpienia nagłych złamań wykazano, że u pacjentek po 30 miesiącach leczenia częstość złamań była wyższa w grupie otrzymującej produkt leczniczy Exemestane GlenmarkPharma w porównaniu z tamoksyfenem (odpowiednio 4,5% i 3,3%, p=0,038).


Wyniki uzyskane w podgrupie badania, w której oceniano wpływ produktu leczniczego na stan błony śluzowej macicy wskazują, na zmniejszenie jej grubości u pacjentek po 2 latach leczenia produktem leczniczym Exemestane GlenmarkPharma w porównaniu z grupą otrzymującą tamoksyfen, w której nie stwierdzono żadnych zauważalnych zmian. Mediana zmniejszenia grubości błony śluzowej macicy wynosiła 33%. U 54% pacjentek leczonych produktem leczniczym Exemestane GlenmarkPharma doszło do normalizacji grubości błony śluzowej macicy (< 5 mm) po jej przejściowym pogrubieniu stwierdzonym na początku leczenia.


Leczenie zaawansowanego raka piersi

W randomizowanym, kontrolowanym, recenzowanym badaniu klinicznym wykazano, że produkt leczniczy Exemestane GlenmarkPharma w dawce dobowej 25 mg statystycznie istotnie wydłużał okres przeżycia, czas do wystąpienia progresji choroby (ang. TTP - Time to Progression) i czas do stwierdzenia niepowodzenia leczenia (ang. TTF - Time to Treatment Failure) w porównaniu ze standardowym leczeniem hormonalnym octanem megestrolu u kobiet po menopauzie z zaawansowanym rakiem piersi, który uległ progresji po lub w trakcie leczenia tamoksyfenem stosowanym jako leczenie uzupełniające lub jako leczenie pierwszego rzutu zaawansowanej choroby.


5.2 Właściwości farmakokinetyczne


Wchłanianie:

Po podaniu doustnym eksemestan jest szybko wchłaniany. Z przewodu pokarmowego wchłania się znaczna część podanej dawki. Całkowita biodostępność u ludzi jest nieznana, chociaż najprawdopodobniej ogranicza ją efekt pierwszego przejścia. U szczurów i psów bezwzględna dostępność biologiczna eksemestanu wynosi 5%. Produkt leczniczy podany w pojedynczej dawce 25 mg osiąga po 2 godzinach maksymalne stężenie w osoczu wynoszące18 ng/ml. Podanie produktu leczniczego razem z pokarmem zwiększa biodostępność o 40%.


Dystrybucja:

Objętość dystrybucji eksemestanu, bez korekty uwzględniającej biodostępność po podaniu doustnym, wynosi około 20 000 l. Kinetyka ma przebieg liniowy, okres półtrwania wynosi 24 godziny. Produkt leczniczy wiąże się z białkami osocza w 90% niezależnie od stężenia. Eksemestan i jego metabolity nie wiążą się z czerwonymi krwinkami.

Eksemestan nie kumuluje się w organizmie, w niespodziewany sposób, po podaniu wielokrotnym.


Metabolizm i wydalanie:

Eksemestan jest metabolizowany poprzez utlenienie grupy metylenowej w pozycji 6 przez izoenzym CYP 3A4 i (lub) redukcję grupy ketonowej w pozycji 17 przez aldoketoreduktazę, po czym następuje proces sprzęgania. Klirens eksemestanu, bez korekty uwzględniającej biodostępność, po podaniu doustnym wynosi 500 l/h. Metabolity eksemestanu są nieaktywne lub słabiej hamują aromatazy niż związek macierzysty. l % podanej dawki produktu leczniczego jest wydalane w moczu w postaci niezmienionej. W ciągu tygodnia po podaniu, równe ilości eksemestanu (40%) znakowanego izotopem węgla 14C zostały wydalone w moczu i z kałem.


Szczególne populacje


Wiek:

Nie zaobserwowano istotnej zależności między ekspozycją ogólnoustrojową na produkt leczniczy Exemestane GlenmarkPharma a wiekiem pacjentek.


Niewydolność nerek:

U pacjentek ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) ogólnoustrojowe działanie produktu leczniczego Exemestane GlenmarkPharma było 2 razy większe niż u zdrowych ochotników. Biorąc pod uwagę profil bezpieczeństwa eksemestanu nie jest konieczne dostosowanie dawkowania u tych pacjentek.


Niewydolność wątroby:

U pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby ogólnoustrojowe działanie produktu leczniczego Exemestane GlenmarkPharma jest 2-3 razy większe niż u zdrowych ochotniczek. Biorąc pod uwagę profil bezpieczeństwa eksemestanu nie jest konieczne dostosowanie dawkowania u tych pacjentek.


5.3 Przedkliniczne dane dotyczące bezpieczeństwa


Badania toksykologiczne: Wyniki przeprowadzonych na szczurach i psach badań toksykologicznych dawek wielokrotnych przypisywane są głównie działaniu farmakologicznemu eksemestanu i dotyczą wpływu na narządy rozrodcze. Inne działania toksyczne (na wątrobę, nerki lub ośrodkowy układ nerwowy) obserwowano dla dawek znacznie przekraczających maksymalne ekspozycje u ludzi, co wskazuje na niewielkie znaczenie dla stosowania klinicznego produktu leczniczego.


Mutagenność: Eksemestan nie wykazywał działania genotoksycznego na bakterie (test Amesa), na komórki V79 chińskich chomików, hepatocyty szczurów ani w teście jąderkowym u myszy. Chociaż eksemestan działał klastogennie na limfocyty in vitro, nie stwierdzono takiego działania w dwóch badaniach in vivo.


Toksyczny wpływ na rozrodczość: Eksemestan działał embriotoksycznie u szczurów i

królików podany w dawce odpowiadającej stosowanej u ludzi wynoszącej 25 mg/dobę. Brak dowodów na działanie teratogenne.


Rakotwórczość: W trwającym 2 lata badaniu rakotwórczości u samic szczurów, nie zaobserwowano występowania nowotworów związanych z leczeniem. U samców szczurów badanie rakotwórczości zakończono po 92 tygodniach z powodu wczesnych zgonów na skutek przewlekłej nefropatii. W trwającym 2 lata badaniu działania rakotwórczego u myszy stwierdzono zwiększenie częstości nowotworów wątroby u samic i samców, po średnich i dużych dawkach (150 i 450 mg/kg mc./dobę). Wydaje się, że było to związane z indukcją wątrobowych enzymów mikrosomalnych. Działanie takie obserwowano u myszy, ale nie w badaniach klinicznych. Po zastosowaniu dużych dawek (450 mg/kg mc./dobę) zaobserwowano też u samców myszy zwiększoną częstość gruczolaka nerki. Wydaje się, że zmiana jest zależna od gatunku i płci i występuje po dawce 63-krotnie większej niż dawka stosowana w leczeniu ludzi. Żadne z zaobserwowanych działań nie ma znaczenia klinicznego w stosowaniu eksemestanu u ludzi.



6. DANE FARMACEUTYCZNE


6.1 Wykaz substancji pomocniczych


Rdzeń tabletki:

Mannitol

Kopowidon

Krospowidon (typ A)

Celuloza mikrokrystaliczna krzemowana:

Celuloza mikrokrystaliczna

Krzemionka koloidalna bezwodna

Karboksymetyloskrobia sodowa (typ A)

Magnezu stearynian


Otoczka Advantia Prime White 190100BA01 składająca się z:

Hypromeloza 6cp

Makrogol 400

Tytanu dwutlenek (E171)


6.2 Niezgodności farmaceutyczne


Nie dotyczy.


6.3 Okres ważności


2 lata


6.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu


Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania


Blistry PVC/PVdC/Aluminium


Dostępne opakowania:

14, 30, i 90 (blistry po 10 lub 14) tabletek powlekanych.

Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie.


    1. Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania


Wszelkie resztki niewykorzystanego produktu lub jego odpady należy usunąć w sposób zgodny z lokalnymi przepisami.



  1. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA
    DOPUSZCZENIE DO OBROTU


Glenmark Pharmaceuticals s.r.o., Hvězdova 1716/2b, 140 78 Praga 4, Republika Czeska



8. NUMER(-Y) POZWOLENIA(-Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU


Pozwolenie nr 17008



9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU/DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA 2010-06-22





10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTKI PRODUKTU LECZNICZEGO 2010-06-22





10