CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Mycophenolate mofetil Stada, 250 mg, kapsułki, twarde

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda kapsułka twarda zawiera 250 mg mykofenolanu mofetylu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Kapsułka, twarda.

Twarda, żelatynowa kapsułka, rozmiar nr 1, zawierająca biały do białawego proszek, z niebieskim nieprzezroczystym wieczkiem i różowym, nieprzezroczystym korpusem, oznakowana czarnym napisem „APO” i „M250.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Mycophenolate mofetil Stada jest wskazany w skojarzeniu z cyklosporyną i kortykosteroidami

w profilaktyce ostrego odrzucania przeszczepów u biorców alogenicznych przeszczepów nerek, serca lub wątroby.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Leczenie produktem Mycophenolate mofetil Stada powinno być rozpoczynane i kontynuowane przez odpowiednio wykwalifikowanych specjalistów w dziedzinie transplantologii.

Kapsułek nie należy otwierać ani zgniatać.

Stosowanie po przeszczepieniu nerki

Dorośli: doustne podawanie produktu Mycophenolate mofetil Stada należy rozpocząć w ciągu 72 godzin po transplantacji. Dawka zalecana u pacjentów po przeszczepieniu nerki wynosi 1 g podawana dwa razy na dobę (dawka dobowa 2 g).

Dzieci i młodzież (w wieku od 2 do 18 lat): zalecana dawka mykofenolanu mofetylu wynosi 600 mg/m² podawane doustnie dwa razy na dobę (maksymalnie do 2 g na dobę). Produkt Mycophenolate mofetil Stada powinien być przepisywany tylko pacjentom, których powierzchnia ciała wynosi co najmniej 1,25 m². Pacjenci, których powierzchnia ciała wynosi od 1,25 do 1,5 m² mogą mieć przepisywany produkt Mycophenolate mofetil Stada w dawce 750 mg dwa razy na dobę (dawka dobowa 1,5 g). Pacjenci, którzy mają powierzchnię ciała powyżej 1,5 m² mogą mieć przepisywany produkt Mycophenolate mofetil Stada w dawce 1 g dwa razy na dobę (dawka dobowa

2 g). W tej grupie wiekowej w porównaniu z dorosłymi niektóre działania niepożądane występują

z większą częstością (patrz punkt 4.8), dlatego może być potrzebne czasowe zmniejszenie dawki lub przerwanie podawania leku; należy wziąć pod uwagę istotne czynniki kliniczne, włączając w to nasilenie reakcji.

Dzieci (< 2 lat): dostępne są ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności

produktu u dzieci w wieku poniżej 2 lat. Dane są niewystarczające do określenia zalecanego

dawkowania, dlatego stosowanie leku w tej grupie wiekowej nie jest zalecane.

Stosowanie po przeszczepieniu serca

Dorośli: doustne podawanie produktu Mycophenolate mofetil Stada należy rozpocząć w ciągu pierwszych 5 dni po transplantacji. Dawka zalecana u pacjentów po przeszczepieniu serca wynosi

1,5 g podawana dwa razy na dobę (dawka dobowa 3 g).

Dzieci: brak danych dotyczących dzieci po przeszczepieniu serca.

Stosowanie po przeszczepieniu wątroby

Dorośli: Mycophenolate mofetil Stada dożylnie należy podawać w ciągu pierwszych 4 dni po transplantacji wątroby, doustne podawanie produktu Mycophenolate mofetil Stada należy rozpocząć, gdy tylko może być tolerowane. Zalecana doustna dawka u pacjentów po przeszczepieniu wątroby wynosi 1,5 g dwa razy na dobę (dawka dobowa 3 g).

Dzieci: brak danych dotyczących dzieci po przeszczepieniu wątroby.

Stosowanie u osób w podeszłym wieku ( ≥ 65 lat): zalecana dawka wynosząca 1 g, podawana dwa razy na dobę u pacjentów po przeszczepieniu nerki i 1,5 g dwa razy na dobę u pacjentów po przeszczepieniu serca lub wątroby, odpowiednia jest również dla pacjentów w podeszłym wieku.

Stosowanie w niewydolności nerek: u pacjentów po przeszczepieniu nerek z ciężką przewlekłą niewydolnością nerek (przesączanie kłębuszkowe < 25 ml/min/1,73 m²), poza okresem bezpośrednio po przeszczepieniu nerki, należy unikać podawania dawki większej niż 1 g podawanej dwa razy na dobę. Chorych tych należy także uważnie obserwować. U pacjentów, u których podjęcie czynności przez przeszczepiony narząd opóźnia się, nie jest wymagana zmiana dawkowania leku (patrz punkt 5.2). Brak danych, dotyczących pacjentów po przeszczepieniu serca lub wątroby z ciężką przewlekłą niewydolnością nerek.

Stosowanie w ciężkiej niewydolności wątroby: nie ma potrzeby zmiany dawkowania leku

u pacjentów po przeszczepieniu nerki z ciężkim uszkodzeniem miąższu wątroby. Brak danych, dotyczących pacjentów po przeszczepieniu serca z ciężkim uszkodzeniem miąższu wątroby.

Stosowanie podczas ostrego epizodu odrzucania przeszczepu: kwas mykofenolowy (MPA) jest aktywnym metabolitem mykofenolanu mofetylu. Odrzucanie przeszczepionej nerki nie prowadzi do zmian farmakokinetyki MPA; nie jest wymagane zmniejszenie dawki lub przerwanie podawania produktu Mycophenolate mofetil Stada. Nie ma podstaw do modyfikacji dawki produktu Mycophenolate mofetil Stada po wystąpieniu odrzucania przeszczepionego serca. Brak danych, dotyczących farmakokinetyki podczas odrzucania przeszczepionej wątroby.

4.3 Przeciwwskazania

Obserwowano reakcje nadwrażliwości na mykofenolan mofetylu (patrz punkt 4.8). Dlatego produkt Mycophenolate mofetil Stada jest przeciwwskazany u pacjentów z nadwrażliwością na mykofenolan mofetylu lub kwas mykofenolowy.

Nadwrażliwość na którąkolwiek substancję pomocniczą.

Produkt Mycophenolate mofetil Stada jest przeciwwskazany u kobiet karmiących piersią (patrz punkt 4.6).

Informacje dotyczące stosowania produktu w okresie ciąży oraz wymagań dotyczących antykoncepcji (patrz punkt 4.6).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

U pacjentów, u których stosuje się leczenie immunosupresyjne w postaci terapii skojarzonej, w tym

produktem Mycophenolate mofetil Stada, zwiększone jest ryzyko rozwoju chłoniaków i innych nowotworów, szczególnie skóry (patrz punkt 4.8). Ryzyko wystąpienia choroby nowotworowej wydaje się być bardziej związane z intensywnością i długością leczenia niż z podawaniem określonego leku. Głównym zaleceniem, służącym zmniejszeniu ryzyka wystąpienia nowotworu skóry jest ograniczenie narażenia skóry na działanie promieni słonecznych i ultrafioletowych (UV) przez stosowanie odzieży ochronnej oraz filtrów przeciwsłonecznych o wysokim wskaźniku ochrony.

Pacjenci otrzymujący produkt Mycophenolate mofetil Stada powinni zostać poinformowani

o konieczności natychmiastowego zgłoszenia jakichkolwiek objawów zakażenia, niespodziewanego wystąpienia siniaków, krwawienia lub innych objawów upośledzenia czynności szpiku.

U pacjentów leczonych immunosupresyjnie, także produktem Mycophenolate mofetil Stada, stwierdzono występowanie zwiększonego ryzyka zakażeń oportunistycznych (bakteryjnych, grzybiczych, wirusowych oraz pasożytniczych), zakażeń zakończonych zgonem oraz sepsy (patrz punkt 4.8). Wśród zakażeń oportunistycznych należy wymienić związaną z wirusem BK nefropatię oraz związaną z wirusem JC postępującą wieloogniskową leukoencefalopatię (PML). Wymienione powyżej zakażenia są często związane z dużym całkowitym obciążeniem immunosupresyjnym i mogą

prowadzić do ciężkich lub zagrażających życiu stanów, które lekarz powinien uwzględnić

w diagnostyce różnicowej u pacjentów leczonych immunosupresyjnie, u których stwierdzono

pogarszającą się czynność nerek lub objawy neurologiczne.

Pacjentów otrzymujących produkt Mycophenolate mofetil Stada należy monitorować w kierunku neutropenii, która może być związana z samym podawaniem produktu Mycophenolate mofetil Stada, leczeniem towarzyszącym, zakażeniami wirusowymi lub wynikać ze współistnienia tych czynników. Pacjenci leczeni produktem Mycophenolate mofetil Stada w pierwszym miesiącu powinni mieć wykonywane pełne badanie morfologiczne krwi raz w tygodniu, w drugim i trzecim miesiącu leczenia dwa razy na miesiąc, a następnie raz w miesiącu, aż do końca pierwszego roku. W razie wystąpienia neutropenii (bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych <1,3 x 10³/μl), może być właściwe przerwanie bądź całkowite zaprzestanie podawania produktu Mycophenolate mofetil Stada.

Stwierdzano przypadki wybiórczej aplazji czerwonokrwinkowej (PRCA) u pacjentów leczonych

produktem Mycophenolate mofetil Stada w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi. Mechanizm powstawania PRCA wywołanego przez mykofenolan mofetylu pozostaje nieznany. Redukcja dawki lub przerwanie leczenia produktem Mycophenolate mofetil Stada może spowodować ustąpienie PRCA. Przy zmianach w stosowaniu produktu Mycophenolate mofetil Stada należy zachować właściwą opiekę nad biorcami przeszczepów, aby zredukować ryzyko odrzucania przeszczepu (patrz punkt 4.8).

Pacjenci powinni zostać poinformowani o możliwości zmniejszonej skuteczności szczepień w trakcie

leczenia produktem Mycophenolate mofetil Stada. Należy unikać stosowania żywych atenuowanych szczepionek (patrz punkt 4.5). Szczepienie przeciwko wirusowi grypy może być korzystne. Należy wziąć pod uwagę krajowe zalecenia dotyczące szczepień przeciwko wirusowi grypy.

Podawanie produktu Mycophenolate mofetil Stada było związane ze zwiększoną częstością występowania objawów niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego, w tym rzadkich przypadków owrzodzeń, krwawień i perforacji, dlatego u chorych z czynnym, poważnym procesem chorobowym dotyczącym przewodu pokarmowego, Mycophenolate mofetil Stada powinien być stosowany ze szczególną ostrożnością.

Mykofenolan mofetylu jest inhibitorem dehydrogenazy inozynomonofosforanu (IMPDH).

Na podstawie teoretycznych przesłanek należy go unikać u chorych z rzadkim, wrodzonym niedoborem transferazy hipoksantynowo-guaninowo-fosforybozylowej (HGPRT), czyli w zespole Lesch-Nyhana lub Kelley-Seegmillera.

Nie należy podawać produktu leczniczego Mycophenolate mofetil Stada jednocześnie z azatiopryną, gdyż nie prowadzono badań dotyczących wpływu takiego skojarzenia leków.

W związku z istotnym zmniejszeniem wartości AUC (pole pod krzywą) dla MPA pod wpływem

podawania cholestyraminy, należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania

produktu Mycophenolate mofetil Stada i leków, które mają wpływ na krążenie jelitowo-wątrobowe, gdyż istnieje wtedy potencjalne niebezpieczeństwo zmniejszenia skuteczności produktu Mycophenolate mofetil Stada.

Nie określono stosunku ryzyka do korzyści dla skojarzonego stosowania mykofenolanu mofetylu

z takrolimusem lub syrolimusem (patrz także punkt 4.5).

4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji

Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

Acyklowir: podczas jednoczesnego podawania mykofenolanu mofetylu i acyklowiru obserwowano

większe stężenia w osoczu acyklowiru w porównaniu z sytuacją, gdy był podawany sam acyklowir. Zmiany farmakokinetyki (zwiększenie stężenia MPAG o 8%) MPAG (fenolowego glukuronidu MPA) były minimalne i nie mają znaczenia klinicznego. Ponieważ w przypadku zaburzenia czynności nerek dochodzi do zwiększenia w osoczu zarówno stężenia MPAG, jak i acyklowiru, możliwe jest dla mykofenolanu mofetylu i acyklowiru jak też jego proleków np. walacyklowiru, konkurowanie

o sekrecję cewkową i w konsekwencji dalsze zwiększenie ich stężenia.

Leki zobojętniające zawierające wodorotlenki magnezu i glinu: wchłanianie mykofenolanu mofetylu

jest zmniejszone, gdy podawany jest jednocześnie z lekami zobojętniającymi treść żołądkową.

Cholestyramina: jednorazowe podanie dawki 1,5 g mykofenolanu mofetylu zdrowym ochotnikom,

leczonym uprzednio cholestyraminą w dawce 4 g trzy razy na dobę przez 4 dni, spowodowało

zmniejszenie o 40% wartości AUC dla MPA (patrz punkt 4.4 oraz punkt 5.2). Należy zachować

ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania produktu Mycophenolate mofetil Stada i cholestyraminy, gdyż istnieje potencjalne niebezpieczeństwo zmniejszenia skuteczności produktu Mycophenolate mofetil Stada.

Leki wpływające na krążenie jelitowo-wątrobowe: należy zachować ostrożność w przypadku

jednoczesnego stosowania produktu Mycophenolate mofetil Stada i leków, które mają wpływ

na krążenie jelitowo-wątrobowe, gdyż istnieje potencjalne niebezpieczeństwo zmniejszenia skuteczności produktu Mycophenolate mofetil Stada.

Cyklosporyna A: mykofenolan mofetylu nie wywiera wpływu na farmakokinetykę cyklosporyny

A (CsA). Przeciwnie, w przypadku zaprzestania jednoczesnego podawania cyklosporyny, należy spodziewać się zwiększenia o około 30% AUC dla MPA.

Gancyklowir: opierając się na wynikach badania dotyczącego podawania pojedynczej zalecanej

doustnej dawki mykofenolanu mofetylu oraz dożylnego podawania gancyklowiru oraz znanym

wpływie zaburzenia czynności nerek na farmakokinetykę produktu Mycophenolate mofetil Stada (patrz punkt 4.2) i gancyklowiru, należy oczekiwać, że jednoczesne podanie obu leków (konkurujących ze sobą o wydzielanie cewkowe) spowoduje zwiększenie stężenia MPAG

i gancyklowiru w surowicy. Nie należy spodziewać się istotnego zaburzenia farmakokinetyki MPA

i dlatego nie jest wymagana zmiana dawkowania mykofenolanu mofetylu. U chorych

z niewydolnością nerek otrzymujących jednocześnie produkt Mycophenolate mofetil Stada

i gancyklowir lub jego proleki, np. walgancyklowir, należy dokładnie przestrzegać zaleceń dotyczących dawkowania gancyklowiru, a pacjenci powinni być uważnie monitorowani.

Doustne leki antykoncepcyjne: jednoczesne podanie produktu Mycophenolate mofetil Stada nie wpływa na farmakokinetykę oraz farmakodynamikę doustnych leków antykoncepcyjnych (patrz również punkt 5.2).

Ryfampicyna: u pacjentów nie przyjmujących również cyklosporyny, jednoczesne podawanie

produktu Mycophenolate mofetil Stada i ryfampicyny powoduje zmniejszoną o 18% do 70% ekspozycję (AUC0-12) na MPA. W przypadku równoczesnego podawania ryfampicyny, należy monitorować ekspozycję na MPA i odpowiednio dostosować dawkę produktu leczniczego Mycophenolate mofetil Stada, w celu utrzymania efektu klinicznego.

Syrolimus: u pacjentów po przeszczepieniu nerki, jednoczesne podawanie mykofenolanu mofetylu

i CsA powodowało zmniejszoną o 30 do 50% ekspozycję na MPA w porównaniu do pacjentów

otrzymujących syrolimus w skojarzeniu z podobnymi dawkami produktu Mycophenolate mofetil Stada (patrz również punkt 4.4).

Sewelamer: w przypadku jednoczesnego podawania mykofenolanu mofetylu z sewelamerem

obserwowano zmniejszenie wartości C_max i AUC0-12 MPA o odpowiednio 30% i 25%,

nie stwierdzono żadnych następstw klinicznych (np. odrzucanie przeszczepu). Pomimo tego, zaleca się podawanie produktu Mycophenolate mofetil Stada przynajmniej jedną godzinę przed zażyciem lub trzy godziny po przyjęciu sewelameru w celu zminimalizowania wpływu na wchłanianie MPA. Brak danych dotyczących jednoczesnego podawania mykofenolanu mofetylu z innymi niż sewelamer lekami wiążącymi fosforany.

Trimetoprim/sulfametoksazol: nie obserwowano wpływu na biodostępność MPA.

Norfloksacyna i metronidazol: u zdrowych ochotników nie obserwowano znaczących interakcji

w przypadku jednoczesnego podania mykofenolanu mofetylu z norfloksacyną lub metronidazolem.

Natomiast skojarzenie norfloksacyny z metronidazolem skutkowało zmniejszeniem ekspozycji na

MPA o około 30% po podaniu pojedynczej dawki mykofenolanu mofetylu.

Cyprofloksacyna i amoksycylina w połączeniu z kwasem klawulanowym: obserwowano zmniejszenie

stężenia minimalnego MPA o około 50% u biorców przeszczepu nerki w okresie bezpośrednio

po doustnym przyjęciu cyprofloksacyny lub amoksycyliny w połączeniu z kwasem klawulanowym. Ten wpływ zmniejszał się w miarę kontynuacji antybiotykoterapii i ustępował w ciągu kilku dni po jej

przerwaniu. Zmiany w stężeniu minimalnym nie muszą dokładnie odzwierciedlać zmian w całkowitej

ekspozycji na MPA. Z tego względu, zasadniczo nie są konieczne zmiany dawkowania produktu

Mycophenolate mofetil Stada, o ile nie stwierdza się klinicznych objawów zaburzenia czynności przeszczepu. Mimo to, należy zachować ścisłą obserwację kliniczną podczas terapii skojarzonej oraz przez krótki okres po zakończeniu antybiotykoterapii.

Takrolimus: u pacjentów po przeszczepieniu wątroby, u których rozpoczęto podawanie mykofenolanu

mofetylu i takrolimusu, wartości AUC i C_max MPA, aktywnego metabolitu mykofenolanu mofetylu,

nie zostały znacząco zmienione przez jednoczesne podanie takrolimusu. Przeciwnie - u pacjentów

po przeszczepieniu wątroby stwierdzono zwiększenie wartości AUC dla takrolimusu o około 20%,

po wielokrotnym podaniu dawek mykofenolanu mofetylu (1,5 g dwa razy na dobę rano i wieczorem) pacjentom przyjmującym takrolimus. Jednak u pacjentów po przeszczepieniu nerki mykofenolan mofetylu wydaje się nie wpływać na stężenie takrolimusu (patrz również punkt 4.4).

Inne interakcje: jednoczesne podawanie probenecydu i mykofenolanu mofetylu powoduje u małp

trzykrotnie zwiększoną wartość AUC dla MPAG. Inne substancje, o których wiadomo, że podlegają

wydzielaniu cewkowemu mogą zatem konkurować z MPAG o ten mechanizm wydzielania, co może

prowadzić do zwiększenia stężenia MPAG w osoczu lub stężenia wspomnianego leku wydzielanego

drogą sekrecji cewkowej.

Żywe szczepionki: nie należy stosować żywych szczepionek u chorych z zaburzoną odpowiedzią

immunologiczną. Wytwarzanie przeciwciał w odpowiedzi na inne szczepionki może być zmniejszone

(patrz również punkt 4.4).

4.6 Ciąża i laktacja

Ciąża

Zaleca się, aby terapia produktem Mycophenolate mofetil Stada była rozpoczynana po otrzymaniu negatywnego wyniku testu ciążowego. Przed rozpoczęciem leczenia produktem Mycophenolate mofetil Stada, w trakcie leczenia i przez 6 tygodni po odstawieniu leku powinna być stosowana skuteczna antykoncepcja (patrz punkt 4.5). Pacjentka powinna zostać poinformowana o potrzebie zgłoszenia się do lekarza, w przypadku zauważenia objawów ciąży.

Stosowanie produktu Mycophenolate mofetil Stada nie jest wskazane w okresie ciąży i powinno zostać ograniczone do przypadków, kiedy nie jest możliwy inny rodzaj terapii. Mycophenolate mofetil Stada może być stosowany u kobiet w ciąży jedynie wtedy, kiedy potencjalne korzyści ze stosowania leku przewyższają potencjalne ryzyko dla płodu. Dane dotyczące stosowania mykofenolanu mofetylu u kobiet w ciąży są ograniczone. Tym niemniej, u dzieci pacjentek, które były narażone na mykofenolan mofetylu w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi w okresie ciąży, obserwowano wrodzone zniekształcenia, w tym zniekształcenia uszu, tj. nieprawidłowo wykształcone ucho zewnętrzne i (lub) środkowe lub brak tych organów. Zgłaszano przypadki samoistnych poronień u pacjentek przyjmujących mykofenolanu mofetylu. Badania przeprowadzone na zwierzętach wykazały reprodukcyjną toksyczność (patrz punkt 5.3 ).

Laktacja

Zostało wykazane, że mykofenolan mofetylu jest wydzielany do mleka samic szczurów w okresie

laktacji. Nie ma danych dotyczących przenikania leku do pokarmu kobiecego. Ze względu na

możliwość wystąpienia poważnych działań niepożądanych wywołanych przez mykofenolan mofetylu

u dzieci karmionych piersią, stosowanie produktu Mycophenolate mofetil Stada jest przeciwwskazane

u kobiet karmiących piersią (patrz punkt 4.3).

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń

mechanicznych w ruchu

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych

i obsługiwania urządzeń mechanicznych. Właściwości farmakodynamiczne i obserwowane działania

niepożądane wskazują na małe prawdopodobieństwo istnienia takiego wpływu.

4.8 Działania niepożądane

Bardzo często (≥ 1/10)

Często (≥ 1/100 do < 1/10)

Niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100)

Rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000)

Bardzo rzadko (< 1/10 000), nieznane (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych)

Następujące działania niepożądane odpowiadają niepożądanym reakcjom na lek, opisywanym

w badaniach klinicznych:

Do najważniejszych objawów niepożądanych występujących w czasie leczenia mykofenolanem mofetylu w skojarzeniu z cyklosporyną i kortykosteroidami należą biegunka, leukopenia, posocznica

i wymioty, stwierdzono także częstsze występowanie pewnych zakażeń (patrz punkt 4.4).

Nowotwory:

U chorych, u których stosuje się leczenie immunosupresyjne w postaci terapii skojarzonej, w tym

produkt Mycophenolate mofetil Stada, jest zwiększone ryzyko wystąpienia chłoniaków i innych nowotworów, szczególnie skóry (patrz punkt 4.4). Choroba limfoproliferacyjna lub chłoniak rozwinęły się u 0,6% chorych otrzymujących mykofenolan mofetylu (2 g lub 3 g na dobę) w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi, w kontrolowanych badaniach klinicznych

po przeszczepieniu nerki (dane dotyczące 2 g), po przeszczepieniu serca lub wątroby, prowadzonych co najmniej 1 rok. Raki skóry non-melanoma rozpoznano u 3,6% chorych, innego rodzaju nowotwory u 1,1% chorych. Dane 3 letnie na temat bezpieczeństwa stosowania leku u chorych po przeszczepieniu nerki lub serca nie wykazują nieoczekiwanych zmian w częstości występowania nowotworów

w stosunku do wyników jednorocznych. Pacjenci po przeszczepieniu wątroby obserwowani byli

co najmniej 1 rok lecz krócej niż 3 lata.

Infekcje oportunistyczne

U wszystkich pacjentów po transplantacji jest zwiększone ryzyko wystąpienia zakażeń oportunistycznych, które zwiększa się w miarę zwiększania całkowitego działania immunosupresyjnego (patrz punkt 4.4). W kontrolowanych badaniach klinicznych u chorych po

przeszczepieniu nerki (dane dotyczące 2 g), serca i wątroby, otrzymujących mykofenolan mofetylu

(2 g lub 3 g na dobę) w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi, w czasie co najmniej jednorocznej obserwacji, najczęstszymi infekcjami oportunistycznymi były: zakażenie drożdżakowe skóry skóry i śluzówek, wiremia i objawowe zakażenie wirusem cytomegalii (CMV), zakażenie wirusem Herpes simplex. Wiremia i objawowe zakażenie wirusem CMV wystąpiły u 13,5% pacjentów.

Dzieci i młodzież (w wieku od 2 do 18 lat)

W badaniu klinicznym, do którego włączono 92 pacjentów w wieku od 2 do 18 lat, którym podawano

mykofenolan mofetylu doustnie w dawce 600 mg/m² dwa razy na dobę, typ i częstość działań

niepożądanych leku były w zasadzie podobne do obserwowanych u dorosłych przyjmujących 1 g

mykofenolanu mofetylu dwa razy na dobę. Następujące działania niepożądane związane z leczeniem były jednak częstsze w populacji pediatrycznej, szczególnie u dzieci poniżej 6 lat, w porównaniu

z dorosłymi: biegunka, posocznica, leukopenia, niedokrwistość, zakażenia.

Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat)

Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat) zazwyczaj są narażeni na zwiększone ryzyko wystąpienia

działań niepożądanych leku z powodu immunosupresji. U pacjentów w podeszłym wieku, u których

produkt Mycophenolate mofetil Stada stanowi składową złożonego schematu immunosupresji, znacznie zwiększone, w porównaniu z młodszymi chorymi, może być ryzyko wystąpienia pewnych zakażeń (w tym narządowej postaci zakażenia wirusem cytomegalii), krwawienia z przewodu pokarmowego oraz obrzęku płuc.

Inne działania niepożądane leku

W tabeli poniżej zebrane są działania niepożądane, prawdopodobnie lub możliwie związane

z podaniem mykofenolanu mofetylu, opisywane u ≥ 1/10 i u ≥1/100 do < 1/10 pacjentów leczonych

mykofenolanem w kontrolowanych badaniach klinicznych po przeszczepieniu nerki (dane dotyczące

2 g), serca lub wątroby.

Działania niepożądane, prawdopodobnie lub przypuszczalnie związane z podaniem mykofenolanu mofetylu, opisywane w badaniach klinicznych u chorych leczonych mykofenolanem w skojarzeniu z cyklosporyną oraz kortykosteroidami, po przeszczepieniu nerki, serca lub wątroby.

W poszczególnych układach narządów działania niepożądane zostały uporządkowane

w następujących kategoriach: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często

(≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥1/10 000 do < 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000); nieznana częstość (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W poszczególnych kategoriach częstości występowania, działania niepożądane zostały uporządkowane według malejącej ciężkości.

Uwaga: w badaniach III fazy oceniających profilaktykę odrzucania przeszczepu nerki, serca lub wątroby leczonych było odpowiednio 501 pacjentów (2 g mykofenolanu na dobę), 289 (3 g mykofenolanu na dobę) oraz 277 pacjentów (2 g dożylnie lub 3 g doustnie mykofenolanu na dobę).

Następujące działania niepożądane opisywano po wprowadzeniu leku na rynek

Działania niepożądane obserwowane u pacjentów leczonych mykofenolanem po wprowadzeniu leku na rynek zbliżone są do objawów stwierdzanych w kontrolowanych badaniach klinicznych dotyczących pacjentów po przeszczepieniu nerki, serca lub wątroby. Dodatkowe działania niepożądane obserwowane po wprowadzeniu leku do obrotu opisano poniżej z uwzględnieniem częstości podanej w nawiasach, jeśli była znana.

Zaburzenia żołądka i jelit: przerost dziąseł (≥ 1/100 do < 1/10), zapalenie okrężnicy, w tym zapalenie

okrężnicy wywołane przez wirus CMV (często), zapalenie trzustki (często) i atrofia kosmków

jelitowych.

Zaburzenia związane z immunosupresją: ciężkie, zagrażające życiu zakażenia, w tym zapalenie opon

mózgowo-rdzeniowych, infekcyjne zapalenie wsierdzia, gruźlica i zakażenie wywołane przez atypowe

Mycobacterium. U pacjentów leczonych immunosupresyjnie, również mykofenolanem mofetylu,

stwierdzano przypadki nefropatii związanej z wirusem BK i postępującej wieloogniskowej

leukoencefalopatii związanej z wirusem JC. Z powodu raportowania agranulocytozy (niezbyt często)

i neutropenii zaleca się regularne monitorowanie chorych leczonych mykofenolanem mofetylu (patrz punkt 4.4). Raportowano również przypadki niedokrwistości aplastycznej i hamowania czynności szpiku kostnego podczas leczenia mykofenolanem mofetylu, niektóre zakończone zgonem.

Zaburzenia krwi i układu limfatycznego: zgłaszano przypadki wybiórczej aplazji czerwonokrwinkowej (PRCA) u pacjentów leczonych mykofenolanem mofetylu (patrz punkt 4.4). U pacjentów leczonych mykofenolanem mofetylu, obserwowano pojedyncze przypadki nieprawidłowej morfologii neutrofili, w tym nabytą anomalię Pelgera-Hueta. Te zmiany nie są związane z upośledzeniem funkcji neutrofili. Zmiany te mogą sugerować „przesunięcie w lewo” linii dojrzałości neutrofili w badaniach hematologicznych, co może być błędnie interpretowane jako objaw zakażenia u pacjentów z obniżoną odpornością, takich jak pacjenci, którzy przyjmują mykofenolan mofetylu.

Nadwrażliwość: raportowano reakcje nadwrażliwości, w tym obrzęk naczynioruchowy i reakcje

anafilaktyczne.

Wady wrodzone: bardziej szczegółowe informacje patrz punkt 4.6.

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: u pacjentów leczonych mykofenolanem mofetylu w połączeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi, obserwowano pojedyncze przypadki śródmiąższowej choroby płuc i zwłóknienia płuc, niektóre zakończone zgonem.

4.9 Przedawkowanie

Z badań klinicznych oraz z doświadczeń po wprowadzeniu produktu na rynek otrzymano zgłoszenia

przedawkowania mykofenolanu mofetylu. W wielu z tych przypadków nie raportowano zdarzeń

niepożądanych. W tych przypadkach przedawkowania, w których zgłoszono wystąpienie zdarzeń

niepożądanych, zdarzenia te były zgodne ze znanym profilem bezpieczeństwa produktu leczniczego.

Należy spodziewać się, że przedawkowanie mykofenolanu mofetylu może powodować nadmierne

hamowanie czynności układu immunologicznego oraz zwiększać wrażliwość na infekcje i powodować

hamowanie czynności szpiku kostnego (patrz punkt 4.4). W przypadku rozwinięcia się neutropenii,

powinno się przerwać podawanie lub zmniejszyć dawkę produktu Mycophenolate mofetil Stada (patrz punkt 4.4).

Nie należy się spodziewać, że za pomocą hemodializy można usunąć klinicznie znaczne ilości MPA

i MPAG. Środki wiążące kwasy żółciowe, np. cholestyramina, mogą usunąć MPA poprzez

zmniejszanie krążenia jelitowo-wątrobowego leku (patrz punkt 5.2).

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki immunosupresyjne, ATC kod L04A A06

Mykofenolan mofetylu jest 2-morfolinoetylowym estrem kwasu mykofenolowego (MPA). MPA jest

silnym, selektywnym, niekompetycyjnym i odwracalnym inhibitorem dehydrogenazy

inozynomonofosforanu, dlatego hamuje syntezę de novo nukleotydów guaninowych bez

wbudowywania się w strukturę DNA. Proliferacja limfocytów T oraz B jest wybitnie uzależniona

od syntezy puryn de novo, podczas gdy komórki innego typu dysponują alternatywnymi drogami

syntezy. Dlatego MPA wywiera silniejsze działanie cytostatyczne na limfocyty niż na inne komórki.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Po podaniu doustnym mykofenolan mofetylu podlega szybkiemu i prawie całkowitemu wchłanianiu,

a następnie całkowicie metabolizowany jest do aktywnego metabolitu, MPA. Hamowanie ostrego

odrzucania przeszczepionej nerki dowodzi, że immunosupresyjne działanie mykofenolanu jest

skorelowane ze stężeniem MPA. Średnia biodostępność podanego doustnie mykofenolanu mofetylu,

mierzona wartością pola pod krzywą (AUC) dla MPA wynosi 94% w stosunku do mykofenolanu

mofetylu podanego dożylnie. Spożywany jednocześnie pokarm nie ma wpływu na stopień wchłaniania

(AUC dla MPA) mykofenolanu mofetylu, podawanego w dawce 1,5 g dwa razy na dobę u pacjentów

po przeszczepieniu nerki. Jednak maksymalne stężenie MPA (MPA C_max) zmniejszone jest o 40%

w obecności pokarmu.

Po podaniu doustnym nie jest możliwe oznaczenie stężenie mykofenolanu mofetylu w osoczu. MPA

w klinicznie istotnych stężeniach wiąże się z albuminami osocza w 97%. W wyniku krążenia jelitowo–wątrobowego, po około 6-12 godzinach od momentu podania leku zwykle występuje drugi szczyt stężenia MPA w osoczu. Zmniejszenie AUC dla MPA o około 40% jest związane

z jednoczesnym podawaniem cholestyraminy (4 g 3 razy na dobę), co wskazuje to na znaczący udział krążenia jelitowo-wątrobowego.

MPA jest metabolizowany głównie przy udziale glukuronylotransferazy do fenolowego glukuronidu

MPA (MPAG), który nie jest farmakologicznie aktywny. Lek jest wydalany w niewielkich ilościach (< 1% dawki) jako MPA w moczu. Po podaniu doustnym mykofenolanu mofetylu znakowanego radioizotopem nastąpiło jego całkowite wydalenie, 93% podanej dawki wydalone zostało w moczu,

a 6% z kałem. Większa część (około 87%) podanej dawki wydalana jest w moczu w postaci MPAG.

MPA i MPAG w stężeniach stwierdzanych w warunkach klinicznych nie są usuwane za pomocą

hemodializy. Jednak, gdy stężenia MPAG w osoczu są duże (> 100 μg/ml), niewielkie ilości MPAG

są usuwane.

We wczesnym okresie po transplantacji (< 40 dni po przeszczepieniu) u chorych po przeszczepieniu

nerki, serca lub wątroby średnia wielkość AUC dla MPA jest o około 30% mniejsza i wartość C_max

o około 40% mniejsza w porównaniu do późnego okresu po transplantacji (3 - 6 miesięcy po

przeszczepieniu).

Zaburzenie czynności nerek

W badaniu dotyczącym podania pojedynczej dawki leku (każda grupa liczyła 6 osób), średnia

osoczowa wartość AUC dla MPA stwierdzana u chorych z ciężką przewlekłą niewydolnością nerek

(przesączanie kłębuszkowe < 25 ml/min/1,73 m² ) była o 28-75% większa w porównaniu ze średnimi

wartościami obserwowanymi u zdrowych ochotników lub chorych z mniejszym zaburzeniem

czynności nerek. Niemniej, średnia wartość AUC dla MPAG po podaniu pojedynczej dawki leku była

u chorych z ciężką niewydolnością nerek 3-6 razy większa niż u osób z łagodnym zaburzeniem

czynności nerek lub u zdrowych ochotników, co wynika z nerkowej drogi eliminacji MPAG. Nie

prowadzono badań dotyczących podawania wielokrotnych dawek mykofenolanu mofetylu chorym

z ciężką przewlekłą niewydolnością nerek. Brak jest danych dotyczących pacjentów po

przeszczepieniu serca lub wątroby z ciężką przewlekłą niewydolnością nerek.

Opóźniona czynność nerki przeszczepionej

U chorych, u których podjęcie czynności przez przeszczepioną nerkę było opóźnione, średnia wartość

AUC _{(0-12 h)} dla MPA była porównywalna z wartością stwierdzaną u pacjentów bez opóźnionej

czynności przeszczepu. Średnia osoczowa wartość AUC _{(0-12 h)} dla MPAG była u nich 2-3 razy

większa niż u chorych, u których nie stwierdzono opóźnionej czynności przeszczepu. Możliwe jest

przejściowe zwiększenie wolnej frakcji oraz stężenia osoczowego MPA u chorych z opóźnioną

czynnością przeszczepionej nerki. Wydaje się, że nie ma potrzeby zmiany dawkowania produktu

Mycophenolate mofetil Stada.

Zaburzenie czynności wątroby

U ochotników z alkoholową marskością wątroby, uszkodzenie miąższu tego narządu nie miało

istotnego wpływu na proces wątrobowego sprzęgania MPA z kwasem glukuronowym. Wpływ

choroby wątroby na przebieg tego procesu zależy prawdopodobnie od rodzaju schorzenia. Jednak

choroba wątroby z dominującym uszkodzeniem dróg żółciowych, taka jak pierwotna marskość

żółciowa, może wykazywać odmienny wpływ.

Dzieci i młodzież (w wieku od 2 do 18 lat)

Parametry farmakokinetyczne oceniono u 49 pacjentów po przeszczepieniu nerki, którzy otrzymywali

600 mg/m² mykofenolanu mofetylu doustnie dwa razy na dobę. Po takiej dawce osiągnięto wartości

AUC dla MPA podobne do obserwowanych u pacjentów dorosłych po przeszczepieniu nerki, którzy

otrzymywali mykofenolan w dawce 1 g dwa razy na dobę we wczesnym i późnym okresie po

przeszczepie. Wartości AUC dla MPA w tej grupie wiekowej były podobne we wczesnym i późnym

okresie po przeszczepie.

Pacjenci w wieku podeszłym (≥ 65 lat)

Farmakokinetyka mykofenolanu nie była formalnie oceniana u osób w wieku podeszłym.

Doustne leki antykoncepcyjne

Farmakokinetyka doustnych leków antykoncepcyjnych w przypadku jednoczesnego podania

mykofenolanu mofetylu pozostaje nie zmieniona (patrz również punkt 4.5). Przeprowadzono badanie, w którym 18 kobietom nie poddanym zabiegom transplantacji (nie otrzymującym innych leków

immunosupresyjnych) podano jednocześnie mykofenolan mofetylu (1 g dwa razy na dobę) oraz doustny złożony lek antykoncepcyjny, zawierający etynyloestradiol (od 0,02 mg do 0,04 mg), lewonorgestrel (od 0,05 mg do 0,15 mg), dezogestrel (0,15 mg) lub gestoden (od 0,05 mg do 0,10 mg). Przez kolejne 3 cykle menstruacyjne mykofenolan mofetylu nie wpływał w sposób istotny klinicznie na hamowanie owulacji przez doustne leki antykoncepcyjne. Stężenia hormonu luteinizującego (LH), hormonu folikulotropowego (FSH) oraz progesteronu w surowicy nie zostały znacząco zmienione.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W modelach eksperymentalnych mykofenolan mofetylu nie wykazywał działania rakotwórczego.

Ogólna ekspozycja na lek (AUC lub C_max), na którą narażone były zwierzęta po podaniu największej

z dawek stosowanych w badaniach nad kancerogennym wpływem leku, była od 2 do 3 razy większa

od ekspozycji pacjentów po przeszczepieniu nerki po podaniu zalecanej dawki stosowanej w warunkach klinicznych (2 g na dobę) oraz od 1,3 do 2 razy większa od ekspozycji pacjentów po

przeszczepieniu serca po podaniu zalecanej dawki stosowanej w warunkach klinicznych (3 g na dobę).

Dwa testy genotoksyczności (in vitro na komórkach chłoniaka mysiego oraz in vivo   test

mikrojąderkowy na komórkach szpiku myszy) wykazały zdolność mykofenolanu mofetylu do

wywoływania aberracji chromosomowych. Efekty te mogą być związane z farmakodynamicznym

działaniem mykofenolanu mofetylu tzn. z jego hamującym wpływem na syntezę nukleotydów we

wrażliwych komórkach. Inne testy in vitro do wykrywania mutacji genowych nie wykazały działania

genotoksycznego.

Mykofenolan mofetylu nie wykazał wpływu na płodność samców u szczurów po podaniu doustnej

dawki wynoszącej do 20 mg/kg/dobę. Ogólna ekspozycja organizmu po podaniu takiej dawki jest 2-3

razy większa niż ekspozycja, do której dochodzi w warunkach klinicznych po podaniu zalecanej

dawki 2 g na dobę u pacjentów po przeszczepieniu nerki oraz 1,3-2 razy większa niż ekspozycja,

do której dochodzi w warunkach klinicznych po podaniu zalecanej dawki 3 g na dobę u pacjentów

po przeszczepieniu serca. W badaniach nad ustaleniem wpływu leku na płodność i reprodukcję

u samic szczurów wykazano, że podawanie doustnej dawki leku wynoszącej 4,5 mg/kg/dobę powodowało wystąpienie wad wrodzonych w pierwszym pokoleniu (w tym wrodzonego braku oczu, wrodzonego braku żuchwy, wodogłowia) przy braku objawów toksyczności u matki. Ogólna ekspozycja na lek po podaniu takiej dawki stanowiła około połowę ekspozycji występującej

w warunkach klinicznych po podaniu dawki wynoszącej 2 g na dobę u pacjentów po przeszczepieniu nerki i około jednej trzeciej ekspozycji po podaniu dawki wynoszącej 3 g na dobę u pacjentów po przeszczepieniu serca. Nie stwierdzono wpływu na płodność oraz rozrodczość matek ani osobników należących do następnych pokoleń.

W badaniach nad teratogennością (szczury oraz króliki) obumarcie i resorpcja płodu oraz wady

wrodzone występowały u szczurów po podaniu dawki wynoszącej 6 mg/kg/dobę (wrodzony brak

oczu, wrodzony brak żuchwy oraz wodogłowie) a u królików dawki wynoszącej 90 mg/kg/dobę

(wrodzone wady układu sercowo-naczyniowego oraz nerek; takie jak: ektopia serca, ektopia nerek,

przepuklina przeponowa i pępkowa) przy braku objawów toksycznych u matki. Ogólna ekspozycja

na lek po podaniu tych dawek jest w przybliżeniu równa lub nieco mniejsza od połowy ekspozycji

występującej w warunkach klinicznych po podaniu dawki wynoszącej 2 g na dobę u pacjentów po

przeszczepieniu nerki oraz jest w przybliżeniu równa jednej trzeciej ekspozycji występującej

w warunkach klinicznych po podaniu dawki wynoszącej 3 g na dobę u pacjentów po przeszczepieniu

serca (zobacz także punkt 4.6).

W badaniach nad toksycznością mykofenolanu mofetylu prowadzonych na szczurach, myszach, psach

i małpach stwierdzono, że w pierwszym rzędzie uszkodzeniu ulegały układy krwiotwórczy

i limfatyczny. Działanie takie występowało przy ogólnej ekspozycji równej lub mniejszej niż

obserwowana w warunkach klinicznych po podaniu leku w zalecanej dawce 2 g na dobę u pacjentów

po przeszczepieniu nerki. Objawy ze strony przewodu pokarmowego u psów występowały przy

ekspozycji równej lub mniejszej od ekspozycji stwierdzanej w warunkach klinicznych po podaniu

zalecanej dawki leku. Objawy ze strony przewodu pokarmowego i nerek wynikające z odwodnienia

obserwowano również u małp po podaniu największej dawki leku (ogólna ekspozycja równa lub

większa od ekspozycji klinicznej). Profil działań toksycznych mykofenolanu mofetylu stwierdzonych

w badaniach na zwierzętach jest zgodny z profilem zdarzeń niepożądanych obserwowanych

w badaniach klinicznych, które obecnie dostarczają bardziej istotnych danych o bezpieczeństwie

stosowania produktu w populacji pacjentów (patrz punkt 4.8).

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Zawartość kapsułki:

Kroskarmeloza sodowa

Magnezu stearynian

Osłonka kapsułki, wieczko:

Indygokarmin (E 132),

Tytanu dwutlenek (E 171)

Żelatyna

Sodu laurylosiarczan

Osłonka kapsułki, korpus:

Żelaza tlenek czerwony (E 172)

Tytanu dwutlenek (E 171)

Żelatyna

Sodu laurylosiarczan

Tusz drukarski: szelak, glikol propylenowy, żelaza tlenek czarny (E 172), potasu wodorotlenek

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

Blistry: 3 lata.

Butelki HDPE: 3 lata.

6.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blister PVC/PVDC/Aluminium: 100 i 300 kapsułek.

Butelka HDPE z zamknięciem z PP: 100 kapsułek.

Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania

Ze względu na wykazane teratogenne działanie mykofenolanu mofetylu u szczurów i królików,

kapsułki produktu Mycophenolate mofetil Stada nie powinny być otwierane ani rozgniatane. Należy unikać inhalacji lub bezpośredniego kontaktu zawartości kapsułek ze skórą lub błonami śluzowymi. Jeżeli dojdzie do takiego kontaktu, należy dokładnie umyć skórę wodą z mydłem, oczy należy przemyć zwykłą wodą.

Wszelkie resztki niewykorzystanego produktu lub jego odpady należy usunąć w sposób zgodny

z lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Stada Arzneimittel AG

Stadastr. 2 18

61118 Bad Vilbel

Niemcy

8. NUMER(-Y) POZWOLENIA(Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Pozwolenie nr: 17217

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU / DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

2010-08-26

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

2010-08-26