CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO



1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO


Levofloxacin Teva, 5 mg/ml, roztwór do infuzji



2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY


1 ml roztworu do infuzji zawiera 5 mg lewofloksacyny (w postaci lewofloksacyny półwodnej).

Worek infuzyjny 50 ml zawiera 250 mg lewofloksacyny (w postaci lewofloksacyny półwodnej).

Worek infuzyjny 100 ml zawiera 500 mg lewofloksacyny (w postaci lewofloksacyny półwodnej).


Substancje pomocnicze:

1 ml roztworu do infuzji zawiera 0,15 mmola (3,5 mg) sodu (w postaci chlorku).

50 ml roztworu do infuzji zawiera 7,6 mmola (175 mg) sodu (w postaci chlorku).

100 ml roztworu do infuzji zawiera 15,2 mmola (350 mg) sodu (w postaci chlorku).


Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.



  1. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA


Roztwór do infuzji.

Przejrzysty roztwór barwy zielonożółtej.

pH: 4,3-5,3; osmolarność: 285-325 mosmol/l



4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE


4.1 Wskazania do stosowania


Levofloxacin Teva jest zalecany do stosowania u dorosłych pacjentów, u których wskazane jest stosowanie terapii dożylnej. Lek stosowany jest w leczeniu następujących zakażeń, wywoływanych przez drobnoustroje wrażliwe na lewofloksacynę:


Przed przepisaniem leku należy zapoznać się z krajowymi i (lub) lokalnymi wytycznymi dotyczącymi prawidłowego stosowania fluorochinolonów.


    1. Dawkowanie i sposób podawania


Droga podania

Podanie dożylne.


Roztwór lewofloksacyny podaje się w postaci powolnej infuzji dożylnej raz lub dwa razy na dobę. Dawkowanie zależy od rodzaju i ciężkości zakażenia oraz wrażliwości drobnoustrojów wywołujących zakażenie. Zwykle po początkowym, kilkudniowym podawaniu w infuzji, możliwa jest zmiana drogi podania i zastosowanie leku w postaci doustnej (lewofloksacyna w tabletkach 250 mg lub 500 mg), w zależności od stanu pacjenta. Ze względu na równoważność biologiczną postaci pozajelitowej i doustnej leku, można stosować to samo dawkowanie.


Czas trwania leczenia

Czas trwania leczenia różni się w zależności od przebiegu choroby. Zgodnie z ogólnie przyjętymi zaleceniami dotyczącymi leczenia antybiotykami, podawanie lewofloksacyny (w postaci roztworu do infuzji lub tabletek) należy kontynuować przez okres co najmniej 48 do 72 godzin po ustąpieniu gorączki lub stwierdzeniu eradykacji zakażenia.


Sposób podawania

Levofloxacin Teva, roztwór do infuzji, przeznaczony jest wyłącznie do powolnej infuzji dożylnej; podaje się go raz lub dwa razy na dobę. Levofloxacin Teva, roztwór do infuzji, w dawce 250 mg należy podawać w infuzji trwającej co najmniej 30 minut, a w dawce 500 mg - 60 minut (patrz punkt 4.4). Po kilku dniach podawania w infuzji dożylnej możliwa jest zmiana drogi podania i zastosowanie leku w postaci doustnej w tych samych dawkach, w zależności od stanu pacjenta.

Niezgodności farmaceutyczne - patrz punkt 6.2, zgodność z innymi roztworami do infuzji - patrz punkt 6.6.


Dawkowanie

Poniżej podano zalecane dawkowanie lewofloksacyny.


Dawkowanie u pacjentów z prawidłową czynnością nerek (klirens kreatyniny >50 ml/min)


Wskazanie

Schemat dawkowania

(w zależności od ciężkości zakażenia)

Pozaszpitalne zapalenie płuc.

500 mg raz lub dwa razy na dobę

Powikłane zakażenia dróg moczowych, w tym odmiedniczkowe zapalenie nerek

250 mg1 raz na dobę

Przewlekłe bakteryjne zapalenie gruczołu krokowego

500 mg raz na dobę

Zakażenie skóry i tkanek miękkich

500 mg dwa razy na dobę

1W przypadku ciężkich zakażeń należy rozważyć zwiększenie dawki.


Szczególne grupy pacjentów


Pacjenci z zaburzoną czynnością nerek (klirens kreatyniny ≤50 ml/min)


 

Schemat dawkowania

250 mg/24 godz.

500 mg/24 godz.

500 mg/12 godz.

Klirens kreatyniny

pierwsza dawka: 250 mg

pierwsza dawka: 500 mg

pierwsza dawka: 500 mg

50-20 ml/min

kolejna dawka:
125 mg/24
godz.

kolejna dawka:
250 mg/24 godz.

kolejna dawka:
250 mg/12 godz.

19-10 ml/min

kolejna dawka:
125 mg/48
godz.

kolejna dawka:
125 mg/24 godz.

kolejna dawka:
125 mg/12 godz.

<10 ml/min

(w tym hemodializa i CADO) 1

kolejna dawka:
125 mg/48
godz.

kolejna dawka:
125 mg/24 godz.

kolejna dawka:
125 mg/24 godz.

1Nie ma konieczności podawania dodatkowych dawek po hemodializie lub ciągłej ambulatoryjnej dializie otrzewnowej (CADO).


Pacjenci z zaburzoną czynnością wątroby

Modyfikacja dawki nie jest konieczna, gdyż lewofloksacyna nie jest w istotnym stopniu metabolizowana w wątrobie i jest wydalana głównie przez nerki.


Pacjenci w podeszłym wieku

Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania u pacjentów w podeszłym wieku w innych przypadkach niż zaburzenia czynności nerek (patrz punkt 4.4, Wydłużenie odstępu QT).


Dzieci

Levofloxacin Teva, 5 mg/ml, roztwór do infuzji, jest przeciwwskazany u dzieci i młodzieży w okresie wzrostu (w wieku do 18 lat; patrz punkt 4.3).


4.3 Przeciwwskazania


Produktu leczniczego Levofloxacin Teva, roztwór do infuzji nie należy stosować:


4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania


W większości przypadków ciężkiego zapalenia płuc spowodowanego przez pneumokoki, lewofloksacyna może nie być optymalnym produktem leczniczym.

W zakażeniach szpitalnych wywołanych przez P. aeruginosa może być konieczne leczenie skojarzone.


Metycylinooporne szczepy S. aureus bardzo często równocześnie oporne na fluorochinolony, w tym lewofloksacynę. W związku z tym nie zaleca się stosowania lewofloksacyny w leczeniu zakażeń wywołanych lub prawdopodobnie wywołanych przez MRSA, chyba że testy laboratoryjne potwierdziły wrażliwość drobnoustrojów na lewofloksacynę (patrz punkt 5.1).


Czas trwania infuzji

W rekomendowanym czasie trwania infuzji produktu Levofloxacin Teva, roztwór do infuzji, prowadzonym przez co najmniej 30 minut dla dawki 250 mg lub 60 minut dla dawki 500 mg proces należy obserwować. Podczas infuzji może wystąpić tachykardia i czasowe obniżenie ciśnienia krwi, co obserwowano podczas stosowania ofloksacyny. Rzadko skutkiem znacznego spadku ciśnienia krwi może dojść do zapaści krążeniowej. Jeżeli podczas infuzji lewofloksacyny (L-izomer ofloksacyny) wystąpi znaczne obniżenie ciśnienia krwi, należy natychmiast przerwać podawanie leku.


Zapalenie ścięgien i zerwanie ścięgna

Zapalenie ścięgien, rzadko obserwowane, najczęściej dotyczy ścięgna Achillesa i może prowadzić do zerwania ścięgna. Ryzyko wystąpienia zapalenia ścięgien i zerwania ścięgna zwiększa się u pacjentów w podeszłym wieku oraz pacjentów przyjmujących kortykosteroidy. Pacjentów leczonych lewofloksacyną należy uważnie obserwować. Jeśli u pacjenta wystąpią objawy zapalenia ścięgien, powinien on zgłosić się do lekarza. Jeśli podejrzewa się zapalenie ścięgien, należy natychmiast odstawić produkt leczniczy Levofloxacin Teva, roztwór do infuzji i rozpocząć odpowiednie leczenie chorego ścięgna (np. unieruchomienie).


Choroby związane z zakażeniem Clostridium difficile

Biegunka, szczególnie jeśli ma ciężki przebieg i (lub) jest krwawa, i wystąpiła podczas leczenia Levofloxacin Teva lub po jego zakończeniu, może być objawem choroby związanej z zakażeniem Clostridium difficile; jej najcięższą postacią jest rzekomobłoniaste zapalenie jelita grubego. W przypadku podejrzewania rzekomobłoniastego zapalenia jelita grubego, należy natychmiast odstawić lewofloksacynę i wdrożyć niezwłocznie postępowanie wspomagające oraz zastosować odpowiednie leczenie (np. wankomycyna podawana doustnie). Produkty lecznicze hamujące perystaltykę jelit są w tej sytuacji przeciwwskazane.


Pacjenci ze skłonnością do drgawek

Levofloxacin Teva, roztwór do infuzji, jest przeciwwskazany u pacjentów z padaczką w wywiadzie. Podobnie jak i inne chinolony, należy go stosować ze szczególną ostrożnością u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem drgawek, np. z uszkodzeniami ośrodkowego układu nerwowego lub podczas jednoczesnego stosowania fenbufenu i podobnych niesteroidowych leków przeciwzapalnych lub innych leków obniżających próg drgawkowy, jak teofilina (patrz punkt 4.5). Jeśli wystąpią napady drgawek, leczenie lewofloksacyną należy przerwać.


Pacjenci z niedoborem dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej

U pacjentów z utajonym lub jawnym zaburzeniem aktywności dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej mogą wystąpić reakcje hemolityczne w trakcie stosowania leków przeciwbakteryjnych z grupy chinolonów. Dlatego też u tych osób należy ostrożnie stosować lewofloksacynę.


Pacjenci z zaburzoną czynnością nerek

Ponieważ lewofloksacyna jest wydalana głównie przez nerki, dawkę produktu Levofloxacin Teva, roztwór do infuzji, należy zmodyfikować u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek.


Reakcje nadwrażliwości

Lewofloksacyna może wywołać ciężkie i potencjalnie śmiertelne reakcje nadwrażliwości (np. obrzęk naczynioruchowy aż do wstrząsu anafilaktycznego), czasem już po pierwszej dawce (patrz punkt 4.8). Jeśli wystąpią takie reakcje, pacjent powinien natychmiast przerwać leczenie i skontaktować się z lekarzem prowadzącym lub lekarzem medycyny ratunkowej, który podejmie odpowiednie działania doraźne.


Hipoglikemia

Podobnie jak w przypadku wszystkich chinolonów, zgłaszano występowanie hipoglikemii, zazwyczaj u pacjentów z cukrzycą, którym jednocześnie podawano doustne leki hipoglikemizujące (np. glibenklamid) lub insulinę. U tych pacjentów zaleca się dokładną kontrolę stężenia glukozy we krwi (patrz punkt 4.8).

Zapobieganie reakcjom nadwrażliwości na światło

Chociaż reakcje uczulenia na światło podczas stosowania lewofloksacyny występują bardzo rzadko, w celu uniknięcia takich reakcji zaleca się, aby pacjent nie narażał się niepotrzebnie na duże dawki promieniowania słonecznego lub sztucznego promieniowania UV (np. lampy słoneczne, solaria).


Pacjenci leczeni antagonistami witaminy K

Z powodu możliwości zwiększenia wskaźników krzepnięcia (PT/INR) i (lub) wystąpienia krwawienia u pacjentów leczonych produktem Levofloxacin Teva, roztwór do infuzji oraz antagonistą witaminy K (np. warfaryną), należy kontrolować krzepliwość krwi, jeśli leki te są podawane jednocześnie (patrz punkt 4.5).


Reakcje psychotyczne

Reakcje psychotyczne notowano u pacjentów leczonych chinolonami, w tym lewofloksacyną. Bardzo rzadko następstwem tych reakcji były myśli samobójcze oraz zachowania zagrażające życiu – czasem nawet po podaniu pojedynczej dawki lewofloksacyny (patrz punkt 4.8). Jeśli u pacjenta wystąpią takie reakcje, należy przerwać stosowanie lewofloksacyny i podjąć odpowiednie działania. Zaleca się zachowanie ostrożności podczas stosowania lewofloksacyny u pacjentów z psychozą lub u pacjentów, u których stwierdzono w wywiadzie chorobę psychiczną.


Wydłużenie odstępu QT

Należy zachować ostrożność stosując fluorochinolony, w tym lewofloksacynę, u pacjentów ze znanymi czynnikami ryzyka wydłużenia odstępu QT, takimi jak:

- wrodzony zespół wydłużonego odstępu QT;

- jednoczesne stosowanie leków, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QT (np. leki przeciwarytmiczne klas IA i III, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, antybiotyki makrolidowe);

- zaburzona równowaga elektrolitowa (np. hipokaliemia, hipomagnezemia)

- podeszły wiek;

- choroby serca (np. niewydolność serca, zawał mięśnia sercowego, bradykardia).

(Patrz również punkt 4.2 Pacjenci w podeszłym wieku, punkt 4.5, 4.8 i 4.9).


Neuropatia obwodowa

Zanotowano przypadki obwodowej neuropatii czuciowej lub czuciowo-ruchowej u pacjentów leczonych fluorochinolonami, w tym lewofloksacyną, mogące rozpoczynać się szybko po rozpoczęciu stosowania leku. Jeśli u pacjenta wystąpią objawy neuropatii, należy odstawić lewofloksacynę, aby nie dopuścić do wystąpienia stanu nieodwracalnego.


Opioidy

U pacjentów leczonych lewofloksacyną wyniki oznaczenia opioidów w moczu mogą być fałszywie dodatnie. Konieczne może być potwierdzenie pozytywnych wyników tych badań za pomocą bardziej specyficznych metod.


Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Podczas stosowania lewofloksacyny notowano przypadki martwicy wątroby postępującej w zagrażającą życiu niewydolność wątroby, zwłaszcza u pacjentów z ciężką współistniejącą chorobą podstawową, np. posocznicą (patrz punkt 4.8). Pacjenta należy poinformować, że w razie zaobserwowania przedmiotowych lub podmiotowych objawów choroby wątroby, takich jak jadłowstręt, żółtaczka, ciemny kolor moczu, świąd lub tkliwy brzuch, należy przerwać leczenie i skontaktować się z lekarzem prowadzącym.


Miastenia

Lewofloksacyna może nasilać objawy miastenii, prowadząc do zagrażającego życiu osłabienia mięśni oddechowych. Jeśli wystąpią trudności w oddychaniu, konieczne jest podjęcie odpowiednich działań zaradczych (patrz punkt 4.8).


Produkt leczniczy zawiera 15,2 mmola (350 mg) sodu w 100 ml roztworu. Należy wziąć to pod uwagę u pacjentów kontrolujących zawartość sodu w diecie oraz jeśli konieczna jest ograniczona podaż płynów. Informacje dotyczące zawartości sodu w opakowaniach poszczególnej wielkości - patrz punkt 2.


4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji


Teofilina, fenbufen lub podobne niesteroidowe leki przeciwzapalne

W badaniu klinicznym nie stwierdzono interakcji farmakokinetycznych między lewofloksacyną i teofiliną. Jednakże może dojść do znacznego obniżenia progu drgawkowego w czasie jednoczesnego stosowania chinolonów i teofiliny, niesteroidowych leków przeciwzapalnych lub innych leków, które obniżają próg drgawkowy.


Podczas jednoczesnego podawania fenbufenu stężenie lewofloksacyny w osoczu było o 13% wyższe niż podczas stosowania lewofloksacyny w monoterapii.


Probenecyd i cymetydyna

Probenecyd i cymetydyna miały statystycznie istotny wpływ na wydalanie lewofloksacyny. Klirens nerkowy lewofloksacyny był zmniejszony o 24% przez cymetydynę i o 34% przez probenecyd. Przyczyną tego zjawiska jest zdolność hamowania przez oba leki wydzielania lewofloksacyny przez kanaliki nerkowe. Jednak, podczas podawania produktu leczniczego w dawkach stosowanych w badaniu, istnieje niewielkie prawdopodobieństwo, aby statystycznie istotne różnice kinetyczne miały znaczenie kliniczne.


Należy zachować ostrożność podczas stosowania lewofloksacyny jednocześnie z innymi lekami wpływającymi na wydzielanie kanalikowe, takimi jak probenecyd czy cymetydyna, zwłaszcza u osób z zaburzoną czynnością nerek.


Wpływ lewofloksacyny na inne leki

Cyklosporyna

Okres półtrwania cyklosporyny podczas wydłuża się o 33% podczas jednoczesnego stosowania z lewofloksacyną.


Antagoniści witaminy K

Podczas jednoczesnego leczenia lewofloksacyną i antagonistą witaminy K (np. warfaryną) notowano zwiększanie się wskaźników krzepnięcia (PT/INR) i (lub) wystąpienie krwawienia, które może być poważne. Dlatego u pacjentów leczonych antagonistami witaminy K należy kontrolować wskaźniki krzepnięcia (patrz punkt 4.4).


Inne istotne informacje

Badania kliniczne dotyczące farmakologii leku wykazały, że jednoczesne stosowanie następujących leków: węglan wapnia, digoksyna, glibenklamid, ranitydyna, warfaryna, nie miało istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę lewofloksacyny.


Leki wydłużające odstęp QT

Lewofloksacynę, podobnie jak inne fluorochinolony, należy stosować ostrożnie u pacjentów przyjmujących leki, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QT (np. leki przeciwarytmiczne klasy IA i III, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, makrolidy) (patrz punkt 4.4 Wydłużenie odstępu QT).


4.6 Ciąża i laktacja


Ciąża

Badania nad reprodukcją u zwierząt nie dają szczególnych powodów do obaw (patrz punkt 5.3). Jednakże, biorąc pod uwagę brak danych u ludzi i ze względu na potwierdzone ryzyko uszkodzenia przez fluorochinolony obciążonych chrząstek organizmów w okresie wzrostu, lewofloksacyny nie należy stosować u kobiet w ciąży (patrz punkty 4.3).


Laktacja

Ze względu na brak danych u ludzi oraz ze względu na potwierdzone ryzyko uszkodzenia przez fluorochinolony obciążonych chrząstek organizmów w okresie wzrostu, lewofloksacyny nie należy stosować u kobiet karmiących piersią (patrz punkty 4.3 i 5.3).


4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu


Nie przeprowadzono badań nad wpływem lewofloksacyny na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu. Niektóre objawy niepożądane (np. zawroty głowy, w tym pochodzenia błędnikowego, senność, zaburzenia widzenia) mogą zaburzać zdolność koncentracji i szybkość reakcji pacjenta, a tym samym mogą stanowić ryzyko w sytuacjach, w których zdolności te mają szczególne znaczenie (np. prowadzenie samochodu lub obsługiwanie maszyn).


4.8 Działania niepożądane


Informacje podane poniżej opierają się na danych z badań klinicznych, w których uczestniczyło ponad 5000 pacjentów oraz na szerokim doświadczeniu zebranym po wprowadzeniu leku do obrotu.


Działania niepożądane są opisane według poniższej klasyfikacji układów i narządów MedDRA.


Użyte określenia odpowiadają następującej częstości występowania działań niepożądanych:

bardzo często (≥1/10);

często (≥1/100 do <1/10);

niezbyt często (≥1/1000 do <1/100);

rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000);

bardzo rzadko (<1/10 000);

częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).


W każdej grupie częstości występowania, działania niepożądane uszeregowano według zmniejszającej się ciężkości tych działań.


Zakażenia i zarażenia pasożytnicze

Niezbyt często:

zakażenia grzybicze (namnażanie innych opornych drobnoustrojów)

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Niezbyt często:

leukopenia, eozynofilia

Rzadko:

trombocytopenia, neutropenia

Bardzo rzadko:

agranulocytoza

Częstość nieznana:

pancytopenia, niedokrwistość hemolityczna

Zaburzenia układu immunologicznego

Bardzo rzadko:

wstrząs anafilaktyczny (patrz punkt 4.4). Reakcje anafilaktyczne lub anafilaktoidalne mogą niekiedy wystąpić już po pierwszej dawce.

Częstość nieznana:

nadwrażliwość (patrz punkt 4.4)

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Niezbyt często:

jadłowstręt

Bardzo rzadko:

hipoglikemia, szczególnie u pacjentów z cukrzycą (patrz punkt 4.4)

Zaburzenia psychiczne

Niezbyt często:

bezsenność, nerwowość

Rzadko:

zaburzenia psychotyczne, depresja, stany splątania, pobudzenie, niepokój

Bardzo rzadko:

reakcje psychotyczne z zachowaniami zagrażającymi życiu, w tym myśli lub próby samobójcze (patrz punkt 4.4), omamy

Zaburzenia układu nerwowego

Niezbyt często:

zawroty głowy, ból głowy, senność

Rzadko:

drgawki, drżenie, parestezja,

Bardzo rzadko:

obwodowa neuropatia czuciowa lub czuciowo-ruchowa, zaburzenia smaku, w tym brak odczuwania smaku, zaburzenia węchu, w tym utrata węchu

Zaburzenia oka


Bardzo rzadko:


zaburzenia widzenia

Zaburzenia ucha i błędnika

Niezbyt często:

zawroty głowy pochodzenia błędnikowego

Bardzo rzadko:

zaburzenia słuchu

Częstość nieznana:


szumy uszne

Zaburzenia serca

Rzadko:

tachykardia

Częstość nieznana:

wydłużenie odstępu QT w elektrokardiogramie (patrz punkt 4.4 Wydłużenie odstępu QT i punkt 4.9)

Zaburzenia naczyniowe

Często:

zapalenie żył

Rzadko:

niedociśnienie

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

Rzadko:

skurcz oskrzeli, duszność

Bardzo rzadko:

alergiczne zapalenie pęcherzyków płucnych

Zaburzenia żołądka i jelit

Często:

biegunka, nudności,

Niezbyt często:

wymioty, ból brzucha, niestrawność, wzdęcia, zaparcia

Rzadko:

krwawa biegunka, będąca bardzo rzadko objawem zapalenia jelit, w tym rzekomobłoniastego zapalenia jelita grubego

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Często:

zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (AlAT, AspAT, fosfatazy zasadowej, GGT)

Niezbyt często:

zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi

Bardzo rzadko:

zapalenie wątroby

Częstość nieznana:

żółtaczkę i ciężkie uszkodzenie wątroby, w tym ostrą niewydolność wątroby, notowano podczas stosowania lewofloksacyny, głównie u pacjentów z ciężkimi chorobami współistniejącymi (patrz punkt 4.4).

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Niezbyt często:

wysypka, świąd

Rzadko:

pokrzywka

Bardzo rzadko:

obrzęk naczynioruchowy, nadwrażliwość na światło

Częstość nieznana:

martwica toksyczno-rozpływna naskórka, zespół Stevensa-Johnsona, rumień wielopostaciowy, nadmierna potliwość; reakcje na skórze i błonach śluzowych mogą niekiedy wystąpić nawet po pierwszej dawce

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej

Rzadko:

schorzenia ścięgien (patrz punkt 4.4) w tym zapalenie ścięgna (np. ścięgna Achillesa), bóle stawów i mięśni

Bardzo rzadko:

zerwanie ścięgna (patrz punkt 4.4) to działanie niepożądane może wystąpić w ciągu 48 godzin od rozpoczęcia leczenia i może być obustronne, osłabienie mięśni, mogące mieć szczególne znaczenie u pacjentów z miastenią (patrz punkt 4.4)

Częstość nieznana:

rabdomioliza

Zaburzenia nerek i dróg moczowych

Niezbyt często:

zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi

Bardzo rzadko:

ostra niewydolność nerek (np. na skutek śródmiąższowego zapalenia nerek)

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Często:

reakcja w miejscu infuzji

Niezbyt często:

osłabienie

Bardzo rzadko:

gorączka

Częstość nieznana:

ból (w tym ból pleców, bóle w klatce piersiowej i kończynach)


Inne działania niepożądane związane ze stosowaniem fluorochinolonów obejmują:


4.9 Przedawkowanie


Na podstawie badań toksyczności u zwierząt lub klinicznych badań farmakologicznych, przeprowadzonych z zastosowaniem dawek większych niż terapeutyczne, najważniejszymi objawami, których można się spodziewać w wyniku ostrego przedawkowania Lewofloxacin Teva, są objawy dotyczące ośrodkowego układu nerwowego, takie jak splątanie, zawroty głowy, zaburzenia świadomości, napady drgawkowe i zwiększenie odstępu QT, oraz objawy dotyczące przewodu pokarmowego, takie jak nudności i nadżerki błon śluzowych. W razie przedawkowania produktu leczniczego należy zastosować leczenie objawowe. W związku z możliwością wydłużenia odstępu QT należy wprowadzić kontrolę EKG. W celu zabezpieczenia błony śluzowej żołądka można podać leki zobojętniające sok żołądkowy. Hemodializa, w tym dializa otrzewnowa i CADO, nie są skuteczne w usuwaniu lewofloksacyny z organizmu.


Nie ma swoistego antidotum.



5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE


    1. Właściwości farmakodynamiczne


Grupa farmakoterapeutyczna:

leki przeciwzakaźne do stosowania ogólnego – leki przeciwbakteryjne do stosowania ogólnego – chinolony przeciwbakteryjne – fluorochinolony.

Kod ATC:

J01MA12


Lewofloksacyna jest syntetycznym lekiem przeciwbakteryjnym z grupy fluorochinolonów i enancjomerem S(-) racemicznej substancji leczniczej – ofloksacyny.


Mechanizm działania

Jako lek przeciwbakteryjny z grupy fluorochinolonów, lewofloksacyna działa na kompleks DNA gyraza DNA oraz na topoizomerazę IV.


Związek farmakokinetyki i farmakodynamiki (PK/PD)

Stopień działania przeciwbakteryjnego lewofloksacyny zależy od stosunku maksymalnego stężenia w surowicy (Cmax) lub pola powierzchni pod krzywą (AUC) do minimalnego stężenia hamującego rozwój drobnoustrojów (MIC).


Mechanizm oporności

Podstawowy mechanizm oporności jest związany z mutacją gyr-A. In vitro stwierdzono oporność krzyżową między lewofloksacyną i innymi fluorochinolonami.

W związku z mechanizmem działania, w zasadzie nie występuje oporność krzyżowa między lewofloksacyną, a lekami przeciwbakteryjnymi z innych grup.


Stężenia graniczne

Graniczne wartości minimalnego stężenia hamującego (MIC) lewofloksacyny, określone przez Europejską Komisję Testowania Wrażliwości Drobnoustrojów (EUCAST), oddzielające drobnoustroje wrażliwe od średnio wrażliwych i średnio wrażliwe od opornych wg wartości MIC (mg/l) są następujące:


Wartości graniczne stężeń MIC lewofloksacyny ustalone przez EUCAST (2006-06-20):

Drobnoustroje

Wrażliwe

Oporne

Enterobacteriacae

1 mg/l

>2 mg/l

Pseudomonas spp.

1 mg/l

>2 mg/l

Acinetobacter spp.

1 mg/l

>2 mg/l

Staphylococcus spp.

1 mg/l

>2 mg/l

S. pneumoniae 1

2 mg/l

>2 mg/l

Streptococcus A, B, C, G

1 mg/l

>2 mg/l

H. influenzae

M. catarrhalis 2

1 mg/l

>1 mg/l

Stężenia graniczne niezwiązane z konkretnymi gatunkami3

1 mg/l

>2 mg/l

1 Stężenia graniczne hamujące wzrost gatunków wrażliwych i średnio wrażliwych (S/I) zostały zwiększone z 1,0 do 2,0, w celu uniknięcia podziału rozkładu wartości MIC szczepów typu „dzikiego”. Stężenia graniczne dotyczą leczenia dużymi dawkami.

2 Szczepy, dla których wartości MIC przewyższają stężenie graniczne S/I, występują bardzo rzadko lub nie zostały dotychczas zanotowane. Testy identyfikacji i oznaczania wrażliwości na antybiotyki każdego takiego wyizolowanego szczepu należy powtórzyć i jeśli wyniki zostaną potwierdzone, wyizolowany szczep należy przesłać do laboratorium referencyjnego.

3 Stężenia graniczne niezwiązane z gatunkiem zostały wyznaczone głównie na podstawie danych farmakokinetycznych i farmakodynamicznych; są one niezależne od rozkładu wartości MIC poszczególnych gatunków. Mają one zastosowanie tylko do gatunków, u których nie podano wartości granicznych specyficznych dla danego gatunku, a nie do tych gatunków, u których nie zaleca się badania wrażliwości lub istnieją niewystarczające dowody potwierdzające, że dany gatunek jest „właściwym celem” (Enterococcus, Neisseria, beztlenowe bakterie Gram-ujemne).

Laboratorium CLSI (ang. Clinical and Laboratory Standards Institute, wcześniej NCCLS) zaleca wartości graniczne MIC lewofloksacyny, oddzielając drobnoustroje wrażliwe od średnio wrażliwych i średnio wrażliwe od opornych. Poniższa tabela przedstawia zalecane wartości graniczne wyznaczone metodą MIC (µg/ml) lub krążkowo-dyfuzyjną (średnica strefy [mm], użycie krążka zawierającego 5 µg lewofloksacyny).Wartości graniczne MIC i wyznaczone metodą krążkowo-dyfuzyjną dla lewofloksacyny zalecane przez CLSI (M100-S17, 2007):


Drobnoustroje

Wrażliwe

Oporne


Enterobacteriacae

2 µg/ml

17 mm

8 µg/ml

13 mm

Nie Enterobacteriacae

2 µg/ml

17 mm

8 µg/ml

13 mm


Acinetobacter spp.

2 µg/ml

17 mm

8 µg/ml

13 mm


Stenotrophomonas maltophilia

2 µg/ml

17 mm

8 µg/ml

13 mm


Staphylococcus spp.

1 µg/ml

19 mm

4 µg/ml

15 mm


Enterococcus spp.

2 µg/ml

17 mm

8 µg/ml

13 mm


H. influenzae

M. catarrhalis 1

2 µg/ml

17 mm



Streptococcus pneumoniae

2 µg/ml

17 mm

8 µg/ml

13 mm


Streptococcus beta-hemolizujące

2 µg/ml

17 mm

8 µg/ml

13 mm

1 Brak opornych szczepów lub ich rzadkie występowanie uniemożliwia zdefiniowanie innych kategorii niż „wrażliwe”. Dla szczepów, których wyniki sugerują kategorię inną niż „niewrażliwe”, wyniki identyfikacji i testów wrażliwości szczepu na antybiotyki należy potwierdzić we właściwym laboratorium metodą rozcieńczeń, zalecaną przez CLSI.


Zakres działania przeciwbakteryjnego

Występowanie oporności poszczególnych szczepów może różnić się w zależności od położenia geograficznego i może zmieniać się w czasie. Dlatego też, zwłaszcza w przypadku leczenia ciężkich zakażeń, należy brać pod uwagę lokalne dane dotyczące oporności. W razie konieczności należy zwrócić się do eksperta, szczególnie w tedy, gdy ze względu na lokalną lekooporność przydatność tego leku w niektórych zakażeniach może budzić wątpliwości.


ZWYKLE WRAŻLIWE GATUNKI

Bakterie Gram-dodatnie tlenowe

Staphylococcus aureus* wrażliwe na metycylinę

Staphylococcus saprophyticus

Streptococci, grupy C i G

Streptococcus agalactiae

Streptococcus pneumoniae*

Streptococcus pyogenes*

Bakterie Gram-ujemne tlenowe

Burkholderia cepacia$

Eikenella corrodens

Haemophilus influenzae*

Haemophilus parainfluenzae*

Klebsiella oxytoca

Klebsiella pneumoniae*

Moraxella catarrhalis*

Pasteurella multocida

Proteus vulgaris

Providencia rettgeri

Bakterie beztlenowe

Peptostreptococcus

Inne drobnoustroje

Chlamydophila pneumoniae+


Chlamydophila psittaci

Chlamydia trachomatis

Legionella pneumophila+

Mycoplasma pneumoniae+

Mycoplasma hominis

Ureaplasma urealyticum

GATUNKI, U KTÓRYCH OPORNOŚĆ NABYTA MOŻE BYĆ PROBLEMEM

Bakterie Gram-dodatnie tlenowe

Enterococcus faecalis*

Staphylococcus aureus oporne na metycylinę

Staphylococcus haemolyticus oporne na metycylinę

Bakterie Gram-ujemne tlenowe

Acinetobacter baumannii*

Citrobacter freundii*

Enterobacter aerogenes

Enterobacter agglomerans

Enterobacter cloacae*

Escherichia coli*

Morganella morganii*

Proteus mirabilis*

Providencia stuartii

Pseudomonas aeruginosa*

Serratia marcescens*

Bakterie beztlenowe

Bacteroides fragilis

Bacteroides ovatus$

Bacteroides thetaiotamicron$

Bacteroides vulgatus$

Clostridium difficile$

_______________

Wykazano skuteczność kliniczną wrażliwych szczepów w zatwierdzonych wskazaniach do stosowania.

$ Naturalna średnia wrażliwość bakterii bez nabytych mechanizmów oporności.

+ Ponad 50% oporność.


Pozostałe informacje

W zakażeniach szpitalnych wywołanych przez P. aeruginosa może być konieczne zastosowanie leczenia skojarzonego.


    1. Właściwości farmakokinetyczne


Wchłanianie

Lewofloksacyna podana doustnie wchłania się szybko i niemal całkowicie, a maksymalne stężenie w surowicy osiąga w ciągu 1 godziny. Całkowita biodostępność wynosi około 100%. Kinetyka lewofloksacyny przebiega liniowo w zakresie dawek od 50 do 600 mg.

Pokarm wywiera niewielki wpływ na wchłanianie lewofloksacyny.


Dystrybucja

Około 30 - 40% lewofloksacyny wiąże się z białkami osocza. Kumulacja lewofloksacyny podawanej długotrwale w dawkach 500 mg raz na dobę jest nieistotna. Można natomiast spodziewać się podczas stosowania dawek 500 mg dwa razy na dobę. Stan stacjonarny jest osiągany po 3 dniach.


Przenikanie do tkanek i płynów ustrojowych

Przenikanie do błony śluzowej oskrzeli i wydzieliny nabłonka dróg oddechowych

Maksymalne stężenie lewofloksacyny w błonie śluzowej oskrzeli i wydzielinie nabłonka dróg oddechowych po doustnym podaniu 500 mg wynosiło odpowiednio 8,3 μg/g i 10,8 μg/ml. Wartości te zostały osiągnięte po ok. 1 godzinie od podania leku.


Przenikanie do tkanki płucnej

Maksymalne stężenie lewofloksacyny w tkance płucnej po podaniu doustnym dawki 500 mg wynosiło około 11,3 μg/g i wystąpiło w ciągu 4 do 6 godzin od podania leku. Stężenia w płucach konsekwentnie przewyższały stężenia w surowicy.


Przenikanie do płynu wewnątrz pęcherzy

Maksymalne stężenie lewofloksacyny w płynie wysiękowym równe około 4,0 µg/ml i 6,7 μg/ml osiągane jest w trzeciej dobie leczenia, po 2–4 godzinach po przyjęciu leku w dawce 500 mg odpowiednio raz lub dwa razy na dobę.


Przenikanie do płynu mózgowo-rdzeniowego

Lewofloksacyna słabo przenika do płynu mózgowo-rdzeniowego.


Przenikanie do tkanki gruczołu krokowego

Po doustnym podaniu 500 mg lewofloksacyny raz na dobę przez trzy dni, średnie stężenia w miąższu gruczołu krokowego wynosiły 8,7 µg/g, 8,2 µg/g i 2,0 µg/g odpowiednio po 2 godzinach, 6 godzinach i 24 godzinach; średni stosunek stężeń w gruczole krokowym do stężeń w surowicy wynosił 1,84.


Stężenie w moczu

Średnie stężenia w moczu po 8-12 godzinach po doustnym podaniu pojedynczej dawki 150 mg, 300 mg lub 500 mg lewofloksacyny wynosiły odpowiednio 44 mg/l, 91 mg/l i 200 mg/l.


Metabolizm

Lewofloksacyna jest metabolizowana w bardzo małym stopniu, a głównymi metabolitami są desmetylolewofloksacyna i N-tlenek lewofloksacyny. Metabolity te stanowią <5% dawki wydalanej z moczem. Lewofloksacyna jest stabilna stereochemicznie i nie ulega inwersji chiralnej.


Wydalanie

Po podaniu doustnym i dożylnym, lewofloksacyna jest usuwana z osocza raczej powoli (t½: 6 - 8 godzin). Wydalanie odbywa się głównie przez nerki (> 85% podanej dawki leku).

Ponieważ nie ma istotnych różnic w farmakokinetyce lewofloksacyny podanej dożylnie i doustnie, obie drogi podania mogą być stosowane zamiennie.


Pacjenci z niewydolnością nerek

Niewydolność nerek wpływa na farmakokinetykę lewofloksacyny. Wraz z pogarszaniem się czynności nerek, zmniejsza się wydalanie przez nerki i klirens nerkowy, a zwiększa się okres półtrwania, przedstawiono w poniższej tabeli:

Klirens kreatyniny [ml/min]

<20

20-49

50-80

Klirens nerkowy [ml/min]

13

26

57

Okres półtrwania (t½) [h]

35

27

9


Pacjenci w podeszłym wieku

Nie ma istotnych różnic w kinetyce lewofloksacyny u ludzi młodych i ludzi w podeszłym wieku, z wyjątkiem różnic związanych z klirensem kreatyniny.


Różnice w zależności od płci

Odrębne analizy przeprowadzone wśród mężczyzn i kobiet wykazały niewielkie lub marginalne różnice w farmakokinetyce lewofloksacyny zależne od płci. Brak dowodów potwierdzających, że różnice te są istotne klinicznie.


    1. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie


Toksyczność ostra

Średnia dawka śmiertelna (LD50) uzyskana u myszy i szczurów po dożylnym podaniu lewofloksacyny wynosiła 250-400 mg/kg mc. Doustne podanie u psom ok. 200 mg/kg mc. (LD50) powodowało śmierć jednego z dwóch zwierząt.


Toksyczność przewlekła

Badania trwające odpowiednio miesiąc i 3 miesiące przeprowadzono miesiąca szczurach i małpach. Dawki stosowane u szczurów wynosiły 20, 60, 180 mg/kg mc./dobę i u małp: 10, 25, 63 mg/kg mc./dobę przez miesiąc oraz u szczurów: 10, 30, 90 mg/kg mc./dobę przez 3 miesiące.


Poziom bez obserwowanego działania szkodliwego (NOEL, ang. No Observed Adverse Effect Level) wynosił u szczurów 20 i 30 mg/kg mc./dobę w badaniach trwających odpowiednio miesiąc i trzy miesiące. Osad kryształów w moczu stwierdzono w obydwu badaniach z zastosowaniem dawek ≥20 mg/kg mc./dobę. Duże dawki (180 mg/kg mc./dobę przez miesiąc lub powyżej 30 mg/kg mc./dobę przez 3 miesiące) wykazywały nieznaczny wpływ na zmniejszenie łaknienia oraz tempa przyrostu masy ciała. W badaniach hematologicznych odnotowano zmniejszoną liczbę erytrocytów oraz zwiększoną liczbę leukocytów i retikulocytów po zakończeniu badania jednomiesięcznego, ale nie w przypadku badania trwającego 3 miesiące.

Wartość NOEL u małp oszacowano jako 63 mg/kg mc./dobę. Po stosowaniu tej dawki stwierdzono znikome zmniejszenie łaknienia i spożycia wody.


Toksyczny wpływ na rozrodczość

Lewofloksacyna nie zaburza płodności ani zdolności reprodukcyjnej u szczurów po podaniu dawek do 360 mg/kg mc./dobę doustnie lub do 100 mg/kg mc./dobę dożylnie.


Lewofloksacyna nie wykazuje teratogennego działania u szczurów po podaniu dawek do 810 mg/kg mc./dobę doustnie lub do 160 mg/kg mc./dobę dożylnie. Nie stwierdzono teratogennego działania lewofloksacyny podanej królikom doustnie w dawkach do 50 mg/kg mc./dobę lub dożylnie do 25 mg/kg mc./dobę.

Lewofloksacyna nie miała żadnego wpływu na płodność, a jej jedyny wpływ na spowolnienie dojrzewania płodu był wynikiem toksycznego działania na organizm matki.


Genotoksyczność

Lewofloksacyna w stężeniu 100 μg/ml lub większym nie indukowała mutacji genowych w hodowlach komórek bakterii czy komórek ssaków, ale indukowała aberracje chromosomalne w hodowli in vitro komórek płucnych chomika chińskiego, bez aktywacji metabolizmu komórki. Testy in vivo (test mikrojąderkowy, wymiany siostrzanych chromatyd, test nieplanowanej syntezy DNA, test dominującego genu letalnego) nie wykazały toksycznego wpływu na materiał genetyczny.


Potencjalne działanie fototoksyczne

Badania na myszach wykazały, że lewofloksacyna, zarówno po podaniu doustnym, jak i dożylnym działa fototoksycznie tylko w bardzo dużych dawkach. Lewofloksacyna nie wykazała toksycznego wpływu na genom w testach fotomutagenności, a w badaniu fotokarcinogenności zmniejszała rozwój komórek guza.


Potencjalne działanie karcinogenne

W dwuletnim badaniu na szczurach, podczas podawania leku w pożywieniu w dawkach 0, 10, 30 i 100 mg/kg mc./dobę nie stwierdzono działania rakotwórczego.


Toksyczny wpływ na stawy

Podobnie jak inne fluorochinolony, lewofloksacyna wpływa na chrząstki u szczurów i psów (rozwarstwianie się i powstawanie jam). Działanie to było bardziej nasilone u młodych zwierząt.



6. DANE FARMACEUTYCZNE


    1. Wykaz substancji pomocniczych


Sodu chlorek

Kwas solny (do ustalenia pH)

Woda do wstrzykiwań


6.2 Niezgodności farmaceutyczne


Produktu Levofloxacin Teva, 5 mg/ml, roztwór do infuzji nie należy mieszać z heparyną ani roztworami zasadowymi (np. wodorowęglanem sodu).

Produktu nie należy mieszać z innymi produktami leczniczymi oprócz wymienionych w punkcie 6.6.


6.3 Okres ważności


Okres ważności w opakowaniach przeznaczonych do sprzedaży:

3 lata.

 

 

Okres ważności po usunięciu opakowania zewnętrznego:

48 godzin (w oświetleniu pokojowym).



Okres ważności po przebiciu gumowego korka:

(patrz punkt 6.6).


Po pierwszym otwarciu

Z mikrobiologicznego punktu widzenia, jeżeli metoda otwarcia nie wyklucza ryzyka skażenia bakteriologicznego, produkt należy użyć natychmiast. Jeżeli produkt nie zostanie natychmiast użyty, odpowiedzialność za czas i warunki przechowywania produktu ponosi użytkownik.


6.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu


Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.


6.5 Rodzaj i zawartość opakowania


Opakowanie 50 ml zawiera:

1 worek infuzyjny z wielowarstwowej folii poliolefinowej zaopatrzony w 1 lub 2 polipropylenowe porty do infuzji, zamknięte gumowym korkiem i kapslem typu snap, zamknięty w osłonie z folii aluminiowej z przezroczystym okienkiem.

Każdy worek infuzyjny zawiera 50 ml roztworu.

Dostępne opakowania po: 1, 5 lub 10 worków.


Opakowanie 100 ml zawiera:

1 worek infuzyjny z wielowarstwowej folii poliolefinowej zaopatrzony w 1 lub 2 polipropylenowe porty do infuzji, zamknięte gumowym korkiem i kapslem typu snap, zamknięty w osłonie z folii aluminiowej z przezroczystym okienkiem.

Każdy worek infuzyjny zawiera 100 ml roztworu.

Dostępne opakowania po: 1, 5, 10 i 20 worków.


Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie.


6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania leku do stosowania


Wyłącznie do jednorazowego użytku. Wszelkie pozostałości należy usunąć.

Przed podaniem należy dokładnie obejrzeć, czy roztwór nie zawiera stałych cząstek lub przebarwień. Należy stosować wyłącznie roztwór przejrzysty, zielonożółty, bez stałych cząstek.


W celu uniknięcia zanieczyszczenia roztworu drobnoustrojami Levofloxacin Teva, 5 mg/ml, roztwór do infuzji, należy zużyć natychmiast (w ciągu 3 godzin) po przebiciu gumowego korka.

Nie ma konieczności ochrony roztworu przed światłem podczas trwania infuzji.


Mieszanie z innymi roztworami do infuzji

Levofloxacin Teva, 5 mg/ml, roztwór do infuzji, wykazuje zgodność z następującymi roztworami do infuzji:


Chemiczna i fizyczna zgodność leku Levofloxacin Teva, roztwór do infuzji, została potwierdzona z powyższymi roztworami w testach 3 godzinnych.


Niezgodności farmaceutyczne, patrz punkt 6.2.


Wszelkie resztki niewykorzystanego produktu i opakowania należy usunąć w sposób zgodny z lokalnymi przepisami.



7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU


Teva Pharmaceuticals Polska Sp. z o.o.

ul. Emilii Plater 53

00-113 Warszawa



8. NUMER(-Y) POZWOLENIA(Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU


Pozwolenie nr: 16303



9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU / DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA


2009-12-23



  1. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO


2009-12-23


16