CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO



1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO


Letrozol Nucleus, 2,5 mg, tabletki powlekane



2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY


Każda tabletka powlekana zawiera 2,5 mg letrozolu (Letrozolum).


Substancja pomocnicza: każda tabletka zawiera 61,5 mg laktozy jednowodnej.


Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.



3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA


Tabletki powlekane


Żółte tabletki powlekane, okrągłe, obustronnie wypukłe, z wytłoczeniem L9OO na jednej stronie i 2,5 na drugiej stronie.



4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE


    1. Wskazania do stosowania


- Leczenie uzupełniające u kobiet po menopauzie we wczesnym stadium raka piersi z obecnością receptorów hormonalnych.


- Przedłużone leczenie uzupełniające we wczesnym stadium hormonozależnego raka piersi u pacjentek po menopauzie, które otrzymywały standardowe leczenie uzupełniające tamoksyfenem trwające 5 lat.


- Leczenie pierwszego rzutu zaawansowanego hormonozależnego raka piersi u kobiet po menopauzie.


- Leczenie zaawansowanego raka piersi u kobiet po menopauzie, występującej naturalnie lub wywołanej sztucznie, u których wystąpił nawrót lub progresja choroby, które były leczone produktami leczniczymi o działaniu przeciwestrogenowym.


Nie stwierdzono skuteczności u pacjentek z rakiem piersi bez receptorów hormonalnych.


4.2 Dawkowanie i sposób podawania


Pacjentki dorosłe oraz w podeszłym wieku


Zalecana dawka letrozolu wynosi 2,5 mg raz na dobę. Nie jest wymagane dostosowanie dawki w przypadku pacjentek w podeszłym wieku.


W terapii uzupełniającej, zaleca się leczenie letrozolem przez 5 lat lub do nawrotu choroby nowotworowej. W leczeniu uzupełniającym, doświadczenie kliniczne wynosi 2 lata (mediana czasu leczenia wynosiła 25 miesięcy).


W przedłużonym leczeniu uzupełniającym, doświadczenie kliniczne wynosi 4 lata (mediana czasu leczenia).


U pacjentek z zaawansowanym rakiem lub z przerzutami raka, leczenie letrozolem należy kontynuować aż do czasu ewidentnej progresji guza.


Dzieci


Nie stosuje się.


Pacjentki z zaburzeniami czynności wątroby i (lub) nerek


Nie ma konieczności dostosowania dawkowania u pacjentek z niewydolnością nerek z klirensem kreatyniny większym niż 30 ml/min.


Brak wystarczających danych w przypadku niewydolności nerek z klirensem kreatyniny niższym niż 30 ml/min lub u pacjentek z ciężką niewydolnością wątroby (patrz punkt 4.4 i 5.2).


4.3 Przeciwwskazania


Letrozol jest przeciwwskazany w razie:



4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania


U pacjentek, u których status po menopauzie nie jest jednoznaczny, musi zostać oznaczona aktywność LH, FSH i (lub) stężenie estradiolu zanim rozpocznie się leczenie, w celu jednoznacznego określenia statusu menopauzalnego pacjentki.


Niewydolność nerek

Nie wykonano badań letrozolu u wystarczającej liczby pacjentek z klirensem kreatyniny poniżej

10 ml/min. Przed zastosowaniem produktu leczniczego Letrozol Nucleus u tych pacjentek należy dokładnie rozważyć potencjalny stosunek ryzyka do korzyści.


Niewydolność wątroby

Letrozol został przebadany u ograniczonej liczby pacjentek bez przerzutów z różnym stopniem zaburzenia czynności wątroby: od małego do umiarkowanego i z ciężką niewydolnością wątroby. U ochotników płci męskiej bez choroby nowotworowej, z ciężką niewydolnością wątroby (marskość wątroby i C wg skali Child-Pugh), dostępność leku i okres półtrwania w fazie eliminacji zwiększyły się 2 do 3 razy w porównaniu do zdrowych ochotników. Dlatego też letrozol powinien być stosowany ostrożnie u takich pacjentek, po dokładnym rozważeniu potencjalnego ryzyka do korzyści (patrz punkt 5.2).


Wpływ na kości

Letrozol silnie zmniejsza stężenie estrogenu. W leczeniu uzupełniającym oraz przedłużonym leczeniu uzupełniającym mediana obserwacji, która trwała odpowiednio 30 i 49 miesięcy, jest niewystarczająca do pełnej oceny ryzyka złamań związanego z długotrwałym stosowaniem letrozolu. Kobiety z osteoporozą i (lub) złamaniami w wywiadzie lub, te które są w grupie podwyższonego ryzyka osteoporozy, powinny mieć, przed rozpoczęciem leczenia uzupełniającego lub przedłużonego leczenia uzupełniającego, obowiązkowo wykonane densytometryczne badanie gęstości kości, a także powinny być monitorowane w kierunku rozwoju osteoporozy podczas leczenia letrozolem i po okresie leczenia. Leczenie lub zapobieganie osteoporozie należy wprowadzić, jeśli jest to uzasadnione i dokładnie monitorowane (patrz punkt 4.8).


Tabletki Letrozol Nucleus zawierają laktozę. Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentek z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy Lappa lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.


4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji


Badania kliniczne dotyczące interakcji z cymetydyną i warfaryną wskazują, że jednoczesne stosowanie letrozolu z tymi lekami nie powoduje wystąpienia istotnych klinicznie interakcji.


Dodatkowo, na podstawie analizy danych z badań klinicznych, nie znaleziono dowodów na klinicznie istotne interakcje z innymi powszechnie stosowanymi lekami.


Jak dotąd brak danych klinicznych dotyczących stosowania letrozolu jednocześnie z innymi lekami przeciwnowotworowymi.


W badaniach in vitro wykazano, że letrozol hamuje aktywność izoenzymów 2A6 i umiarkowanie 2C19 cytochromu P450, jednakże CYP2A6 i CYP3A4 nie odgrywa znaczącej roli w metabolizmie produktu leczniczego. Dlatego też należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania leków metabolizowanych głównie przez powyższe izoenzymy i z wąskim indeksem terapeutycznym.


4.6 Ciąża i laktacja


Kobiety w okresie okołomenopauzalnym lub w wieku rozrodczym

Lekarz prowadzący powinien przedyskutować konieczność wykonania testu ciążowego przed rozpoczęciem leczenia letrozolem oraz stosowania odpowiedniej antykoncepcji z pacjentkami, które potencjalnie mogą zajść w ciążę (tj. kobiety w okresie okołomenopauzalnym lub te, które ostatnio weszły w okres po menopauzie) aż do czasu, kiedy całkowicie zostanie potwierdzony ich status po menopauzie (patrz punkt 4.4 i 5.3).


Ciąża

Letrozol jest przeciwwskazany podczas ciąży (patrz punkt 4.3 i 5.3).


Karmienie piersią

Letrozol jest przeciwwskazany podczas karmienia piersią (patrz punkt 4.3).


4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu


Obserwowano zmęczenie i zawroty głowy podczas stosowania letrozolu, a jednym z niezbyt często występujących działań niepożądanych jest senność. Dlatego też zalecane jest zachowanie ostrożności podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.


4.8 Działania niepożądane


Letrozol był ogólnie dobrze tolerowany we wszystkich badaniach jako lek pierwszego i drugiego rzutu w leczeniu zaawansowanego raka piersi oraz jako leczenie uzupełniające raka piersi we wczesnym stadium. U około 1/3 pacjentek z rakiem piersi z przerzutami leczonych letrozolem, u około 70-75% pacjentek otrzymujących leczenie uzupełniające (zarówno w ramieniu letrozolu jak i tamoksyfenu) oraz u około 40% pacjentek poddanych przedłużonemu leczeniu uzupełniającemu (zarówno w grupie przyjmującej letrozol jak i placebo), obserwowano występowanie działań niepożądanych. Ogólnie obserwowane działania niepożądane są głównie łagodne lub umiarkowane. Większość działań niepożądanych może być związana z normalnymi farmakologicznymi konsekwencjami niedoboru estrogenów (np. uderzenia gorąca).

Najczęściej obserwowanymi w badaniach klinicznych działaniami niepożądanymi były uderzenia gorąca, bóle stawów, nudności i uczucie zmęczenia. Wiele działań niepożądanych może być przypisana naturalnej farmakologicznej konsekwencji niedoboru estrogenu (tj. uderzenia gorąca, łysienie i krwawienia z pochwy).


Po standardowym leczeniu uzupełniającym tamoksyfenem, w oparciu o medianę obserwacji 28 miesięcy, były zgłoszone następujące działania niepożądane niezależnie od związku przyczynowego, częściej w grupie przyjmującej letrozol niż placebo - uderzenia gorąca (50,7% w porównaniu do 44,3%), bóle stawów i (lub) zapalenie stawów (28,5% w porównaniu do 23,2%) oraz bóle mięśniowe (10,2% w porównaniu do 7%). Większość tych działań niepożądanych była obserwowana w pierwszym roku leczenia. Przypadki osteoporozy i złamań kości były nieznacznie częstsze w grupie pacjentek otrzymujących letrozol niż w grupie placebo (odpowiednio 7,5% w porównaniu do 6,3% i 6,7% w porównaniu do 5.9%).


W uaktualnionych analizach przedłużonego leczenia uzupełniającego, prowadzonego przez średnio 47 miesięcy dla letrozolu i 28 miesięcy dla placebo, następujące działania niepożądane były zgłoszone, niezależnie od związku przyczynowego, częściej w grupie przyjmującej letrozol niż placebo - uderzenia gorąca (60,3% w porównaniu do 52,6%), bóle stawów i (lub) zapalenie stawów (37,9% w porównaniu do 26,8%) oraz bóle mięśniowe (15,8% w porównaniu do 8,9%). Większość tych działań niepożądanych była obserwowana w pierwszym roku leczenia. U pacjentek w ramieniu badania placebo, których leczenie zostało zmienione na letrozol, obserwowany był podobny model zdarzeń. Przypadki osteoporozy i złamań kości były częstsze, w każdym czasie po randomizacji, w grupie pacjentek otrzymujących letrozol niż w grupie placebo (odpowiednio 12,3% w porównaniu do 7,4% i 10,9% w porównaniu do 7,2%). U pacjentek, których leczenie zostało zmienione na letrozol, w każdym czasie po zmianie, nowe przypadki zdiagnozowanej osteoporozy były obserwowane u 3,6% pacjentek, podczas gdy o złamaniach donoszono u 5,1% pacjentek w każdym czasie po zmianie.


W leczeniu uzupełniającym, niezależnie od związku przyczynowego, następujące działania niepożądane występowały w czasie po randomizacji, odpowiednio w grupie letrozolu i tamoksyfenu: choroba zakrzepowo-zatorowa (1,5% w porównaniu do 3,2 %, p<0,001), dławica piersiowa (0,8% w porównaniu do 0,8%), zawał mięśnia sercowego (0,7% w porównaniu do 0,4%) i niewydolność serca (0,9% w porównaniu do 0,4%, p=0,006).


Następujące działania niepożądane zgłaszane w badaniach klinicznych oraz w badaniach po wprowadzeniu do obrotu dotyczących stosowania letrozolu zebrano w Tabeli 1.


Działania niepożądane zostały sklasyfikowane zgodnie z częstością występowania, najczęściej występujące podano jako pierwsze, przy zastosowaniu następującej konwencji: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10000), w tym pojedyncze przypadki.


Tabela 1:


Zakażenia i zarażenia pasożytnicze

Niezbyt często:

Zakażenia układu moczowego









Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)

Niezbyt często:

Ból nowotworowy (nie dotyczy leczenia adjuwantowego i przedłużonego leczenia uzupełniającego)



Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Niezbyt często:

Leukopenia

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Często:

Brak łaknienia, zwiększenie łaknienia, hipercholesterolemia

Niezbyt często:

Obrzęki uogólnione

Zaburzenia psychiczne

Często:

Depresja

Niezbyt często:

Lęk (włączając nerwowość), drażliwość

Zaburzenia układu nerwowego

Często:

Bóle głowy, zawroty głowy

Niezbyt często:

Senność, bezsenność, zaburzenia pamięci, nieprawidłowe odczuwanie bodźców (włączając parestezję i hipestezję), zaburzenia smaku, udar mózgowy


Zaburzenia oka

Niezbyt często:

Zaćma, podrażnienie oka, niewyraźne widzenie

Zaburzenia serca

Niezbyt często:

Kołatanie serca, tachykardia

Zaburzenia naczyniowe

Niezbyt często:

Zakrzepowe zapalenie żył (włączając zakrzepowe zapalenie żył powierzchniowych i głębokich), nadciśnienie, choroba niedokrwienna serca

Rzadko:

Zator płuc, zakrzepica tętnic, udar niedokrwienny mózgu

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

Niezbyt często:

Duszność, kaszel

Zaburzenia żołądka i jelit

Często:

Nudności, wymioty, niestrawność, zaparcie, biegunka

Niezbyt często:

Ból brzucha, zapalenie jamy ustnej, suchość w jamie ustnej

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Niezbyt często:

Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Bardzo często:

Często:

Zwiększona potliwość


Łysienie, zwiększona potliwość, wysypka (4)

Często:

Łysienie, wysypka (włączając wysypkę rumieniową, grudkowo-plamistą, przypominającą zmiany łuszczycowe i pęcherzykową)

Niezbyt często:

Świąd, suchość skóry, pokrzywka

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej

Bardzo często:

Bóle stawów

Często:

Bóle mięśni, bóle kości, osteoporoza, złamania kości

Niezbyt często:

Zapalenie stawów

Zaburzenia nerek i dróg moczowych

Niezbyt często:

Zwiększenie częstości oddawania moczu

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi

Niezbyt często:

Krwawienia z dróg rodnych, upławy, suchość pochwy, ból piersi

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Bardzo często:

Uderzenia gorąca, zmęczenie (włączając astenię)

Często:

Złe samopoczucie, obrzęki obwodowe

Niezbyt często:

Gorączka, suchość błon śluzowych, pragnienie

Badania diagnostyczne

Często:

Zwiększenie masy ciała

Niezbyt często:

Zmniejszenie masy ciała



4.9 Przedawkowanie


Odnotowano pojedyncze przypadki przedawkowania letrozolu.


Brak specyficznego leczenia przedawkowania. Leczenie powinno być objawowe i podtrzymujące.



5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE


5.1 Właściwości farmakodynamiczne


Grupa farmakoterapeutyczna: inhibitor enzymu, niesteroidowy inhibitor aromatazy (inhibitor biosyntezy estrogenów), produkt przeciwnowotworowy.


kod ATC: L02B G04


Efekty farmakodynamiczne

Zahamowanie stymulacji wzrostu guza przez estrogeny ma kluczowe znaczenie dla odpowiedzi ze strony nowotworu, w przypadku gdy rozrost tkanki nowotworowej zależy od obecności estrogenów i jest stosowane leczenie endokrynologiczne. U kobiet po menopauzie estrogeny powstają głównie w wyniku działania enzymu aromatazy, który przekształca androgeny nadnerczowe - głównie androstenedion i testosteron - w estron i estradiol. Zatrzymanie biosyntezy estrogenów w tkankach obwodowych i w samej tkance nowotworowej można osiągnąć przez wybiórcze zahamowanie aromatazy.


Letrozol jest niesteroidowym inhibitorem aromatazy. Hamuje on aromatazę, konkurując o miejsce wiązania w grupie hemowej kompleksu aromataza-cytochrom P450, co prowadzi to do zmniejszenia biosyntezy estrogenów we wszystkich tkankach, gdzie występuje aromataza.


U zdrowych kobiet po menopauzie, podawany w pojedynczej dawce 0,1 mg, 0,5 mg i 2,5 mg letrozol, obniża stężenia estronu i estradiolu w surowicy krwi odpowiednio o 75 - 78% i 78% w stosunku do wartości podstawowych. Maksymalne obniżenie jest osiągane w ciągu 48-78 h.


U kobiet po menopauzie z zaawansowanym rakiem piersi dawki dobowe od 0,1 mg do 5 mg obniżają stężenie estradiolu, estronu i siarczanu estronu w osoczu o 75-95% u wszystkich leczonych pacjentek w stosunku do wartości podstawowych. Po zastosowaniu dawek 0,5 mg i większych, w wielu przypadkach wartości stężenia estronu i siarczanu estronu były poniżej granicy wykrywalności, co wskazuje na skuteczniejsze hamowanie tworzenia się estrogenów po tych dawkach. Zahamowanie produkcji estrogenów utrzymywało się przez cały okres leczenia u wszystkich pacjentek.


Letrozol wykazuje wysoką specyficzność w hamowaniu aktywności aromatazy. Nie zaobserwowano zaburzenia nadnerczowej produkcji steroidów. U pacjentek po menopauzie, leczonych dawką dobową letrozolu 0,1 mg- 5 mg, nie zarejestrowano klinicznie istotnych zmian w stężeniach kortyzolu, aldosteronu, 11-deoksykortyzolu, 17-hydroksyprogesteronu oraz ACTH w osoczu, ani w aktywności reninowej osocza. Test pobudzania ACTH, przeprowadzony po 6 i 12 tygodniach leczenia dobowymi dawkami 0,1 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2,5 mg oraz 5 mg, nie wykazał jakiegokolwiek zmniejszenia wytwarzania aldosteronu czy kortyzolu. W związku z tym, nie ma konieczności stosowania leczenia uzupełniającego glikokortykoidami czy mineralokortykoidami.


Nie obserwowano zmian w stężeniach androgenów (androstendionu i testosteronu) w osoczu u zdrowych kobiet po menopauzie, po podaniu dawki pojedynczej 0,1 mg; 0,5 mg i 2,5 mg letrozolu, jak również u pacjentek po menopauzie, leczonych dobową dawką 0,1-5 mg, nie stwierdzono zmian w stężeniach androstendionu w osoczu, co świadczy o tym, że zablokowanie syntezy estrogenów nie prowadzi do gromadzenia się prekursorów androgenów. Letrozol nie zmienia aktywności LH i FSH w osoczu pacjentek, ani też czynności tarczycy ocenianej za pomocą oznaczania wychwytu TSH, T4 i T3.


Leczenie uzupełniające

W wieloośrodkowym podwójnie ślepym badaniu, w którym zrandomizowano ponad 8 000 kobiet po menopauzie i po resekcji wczesnego raka piersi posiadającego receptory hormonalne, do następujących ramion badania:


Opcja 1:

A. tamoksyfen przez 5 lat

B. letrozol przez 5 lat

C. tamoksyfen przez 2 lata, a następnie letrozol przez 3 lata

D. letrozol przez 2 lata, a następnie tamoksyfen przez 3 lata.

Opcja 2:

A. tamoksyfen przez 5 lat

B. letrozol przez 5 lat


Dane zamieszczone w Tabeli 2 przedstawiają wyniki z ramion badania bez zmiany leczenia w każdej z randomizowanych opcji wraz z wynikami ograniczonymi do okresu 30 dni po zmianie leczenia w dwóch pozostałych ramionach. Analiza porównawcza monoterapii i endokrynologicznego leczenia sekwencyjnego zostanie przeprowadzona po uzyskaniu odpowiedniej liczby zdarzeń.


Mediana czasu obserwacji wynosiła 26 miesięcy, 76% pacjentek pozostawało pod obserwacją przez ponad 2 lata, a 16% (1252 pacjentek) przez 5 lat lub dłużej.


Pierwszorzędowym punktem końcowym badania był okres przeżycia bez choroby (DFS - ang. disease-free survival), który określano jako czas od randomizacji do pierwszej miejscowej lub odległej wznowy (przerzutów) choroby podstawowej, rozwój inwazyjnego raka drugiej piersi, wystąpienie drugiego pierwotnego guza innego narządu niż pierś lub zgon z jakiejkolwiek przyczyny. Letrozol zmniejszał ryzyko nawrotu choroby o 19% w porównaniu z tamoksyfenem (współczynnik ryzyka 0,81; p=0,003). Współczynnik 5-letniego okresu przeżycia bez choroby wynosił 84,0% dla letrozolu oraz 81,4% dla tamoksyfenu. Poprawa w okresie przeżycia dla letrozolu widoczna jest już po 12 miesiącach i utrzymuje się przez okres dłuższy niż 5 lat. Letrozol również istotnie zmniejsza ryzyko nawrotu w porównaniu z tamoksyfenem, niezależnie od tego, czy wcześniej zastosowano chemioterapię (współczynnik ryzyka 0,72; p=0,018), czy też nie (współczynnik ryzyka 0,84; p=0,044).


W przypadku drugorzędowego punktu końcowego całkowitego przeżycia, zgłoszono w sumie 358 zgonów (166 w grupie letrozolu i 192 w grupie tamoksyfenu). Nie zaobserwowano istotnej różnicy pomiędzy grupami leczenia w odniesieniu do całkowitego przeżycia (współczynnik ryzyka 0,86; p=0,15). Przeżycie bez odległej choroby (odległe przerzuty), parametr zastępczy dla przeżycia całkowitego, różniło się w sposób istotny dla całej grupy (współczynnik ryzyka 0,73; p=0,001) jak również we wcześniej określonych podgrupach. Letrozol w istotny sposób ograniczał ryzyko niewydolności układowej o 17% w porównaniu z tamoksyfenem (współczynnik ryzyka 0,83;p=0,02).


Jednak, na korzyść letrozolu obserwowano różnicę w występowaniu raka drugiej piersi, choć różnica ta była nieistotna (współczynnik ryzyka 0,61; p=0,09). Analiza eksploracyjna przeżycia w okresie remisji (ang. DSF) w zależności od stanu węzłów wykazała, że letrozol był istotnie skuteczniejszy niż tamoksyfen w zmniejszaniu ryzyka nawrotu u pacjentek z zajętymi węzłami (współczynnik ryzyka 0,71; 95% CI 0,59, 0,85; p=0,0002), natomiast nie obserwowano widocznej różnicy pomiędzy grupami pacjentek bez zajęcia węzłów (współczynnik ryzyka 0,98; 95% CI 0,77, 1,25; p=0,89). Tę mniejszą korzyść u pacjentek bez przerzutów w węzłach potwierdzono w analizie eksploracyjnej interakcji (p=0,03).


U pacjentek otrzymujących letrozol, w porównaniu z grupą tamoksyfenu, stwierdzono mniej innych nowotworów złośliwych (1,9% w porównaniu do 2,4%). W szczególności częstość występowania raka endometrium była mniejsza w grupie letrozolu w porównaniu z tamoksyfenem (0,2% w porównaniu do 0,4%).


Patrz Tabele 2 i 3, które podsumowują wyniki badań. Analizy podsumowane w Tabeli 4 pomijają 2 kolejne ramiona z opcji 1 randomizacji, tzn. uwzględniają tylko ramiona monoterapii.



Tabela 2: Całkowite przeżycie bez choroby (populacja zgodna z zamiarem leczenia ang. ITT).



Letrozol

n=4003

Tamoksyfen

n=4007

Współczynnik ryzyka

(95 % CI)1

Wartość p2

Przeżycie bez choroby

(pierwszorzędowy) - zdarzenia (definicja protokołu, ogółęm)

351

428

0,81 (0,70; 0,93)

0,0030

Przeżycie bez choroby odległej (przerzuty) (drugorzędowy)

184

249

0,73 (0,60; 0,88)

0,0012

Przeżycie całkowite (drugorzędowy) - liczba zgonów (ogółem)

166

192

0,86 (0,70; 1,06)


0,1546

Przeżycie bez choroby układowej

(drugorzędowy)

323

383

0,83 (0,72; 0,97)

0,0172

Rak drugiej piersi (inwazyjny)

(drugorzędowy)

19

31

0,61 (0,35; 1,08)

0,0910


1 CI = przedział ufności

2 Test logarytmiczny rang, z uwzględnieniem opcji randomizacji i wcześniejszego stosowania adjuwantowej chemioterapii



Tabela 3: Przeżycie bez choroby i przeżycie całkowite z uwzględnieniem stanu węzłów i wcześniejszej chemioterapii adjuwantowej (populacja ITT).



Współczynnik ryzyka

(95 % CI)1

Wartość p2

Przeżycie bez choroby:

Stan węzłów

- z przerzutami

- bez przerzutów




0,71 (0,59; 0,85)

0,98 (0,77; 1,25)


0,0002

0,8875

Wcześniejsza chemioterapia adjuwantowa

- tak

- nie



0,72 (0,55; 0,95)

0,84 (0,71; 1,00)



0,0178

0,0435

Całkowite przeżycie:

Stan węzłów

- z przerzutami

- bez przerzutów




0,81 (0,63; 1,05)

0,88 (0,59; 1,30)


0,1127

0,5070

Wcześniejsza chemioterapia adjuwantowa

- tak

- nie



0,76 (0,51; 1,14)

0,90 (0,71; 1,15)



0,1848

0,3951

Odległe przeżycie bez choroby:

Stan węzłów

- z przerzutami

- bez przerzutów




0,67 (0,54; 0,84)

0,90 (0,60; 1,34)


0,0005

0,5973

Wcześniejsza chemioterapia adjuwantowa

- tak

- nie



0,69 (0,50; 0.95)

0,75 (0,60; 0,95)



0,0242

0,0184


1 CI = przedział ufności

2 Poziom istotności w modelu Cox’a



Tabela 4: Analiza głównej części badania: Punkty końcowe dotyczące skuteczności wg opcji randomizacji ramion monoterapii (populacja ITT).


Punkt końcowy

Opcja

Statystyka


Letrozol Tamoksyfen


Przeżycie bez choroby

(kryterium pierwszorzędowe, definicja protokołu)

1



2


Razem

Zdarzenia/n


HR1 (95% CI2), p 3

Zdarzenia/n

HR (95% CI), p

Zdarzenia/n

HR (95% CI), p



100/1546 137/1548


0,73 (0,56; 0,94); 0,0159

177/917 202/911

0,85 (0,69; 1.04); 0,1128

277/2463 339/2459

0,80 (0,68; 0,94); 0,0061





Przeżycie bez choroby (z wyłączeniem drugiego nowotworu złośliwego)

























1



2


Razem

Zdarzenia/n


HR (95% CI), p

Zdarzenia/n

HR (95% CI), p

Zdarzenia/n

HR (95% CI), p



80/1546 110/1548


0,73 (0,54; 0,97); 0,0285

159/917 187/911

0,82 (0,67; 1,02); 0,0753

239/2463 297/2459

0,79 (0,66; 0,93); 0,0063





Przeżycie bez choroby odległej

(kryterium drugorzędowe)
























1



2


Razem

Zdarzenia/n


HR (95% CI), p

Zdarzenia/n

HR (95% CI), p

Zdarzenia/n

HR (95% CI), p



57/1546 72/1548


0,79 (0,56; 1,12); 0,1913

98/917 124/911

0,77 (0,59; 1,00); 0,0532

155/2463 196/2459

0,78 (0,63; 0,96); 0,0195





Przeżycie całkowite (kryterium drugorzędowe)

























1



2


Razem

Zdarzenia/n


HR (95% CI), p

Zdarzenia/n

HR (95% CI), p

Zdarzenia/n

HR (95% CI), p



41/1546 48/1548


0,86 (0,56; 1,30); 0,4617

98/917 116/911

0,84 (0,64; 1,10); 0,1907

139/2463 164/2459

0,84 (0,67; 1,06); 0,1340



1 HR = współczynnik ryzyka

2 CI = przedział ufności

3 p - wartość p podano na podstawie logarytmicznego testu rang, z uwzględnieniem chemioterapii adjuwantowej dla każdej opcji randomizacji oraz z uwzględnieniem opcji randomizacji i chemioterapii adjuwantowej dla analizy całościowej.


Mediana czasu trwania leczenia (populacja bezpieczeństwa) wynosiła 25 miesięcy, 73% pacjentek otrzymywało leczenie przez ponad 2 lata, 22% pacjentek było leczonych przez ponad 4 lata. Mediana czasu trwania fazy follow-up wynosiła 30 miesięcy zarówno dla letrozolu jak i tamoksyfenu.


Zdarzenia niepożądane, które podejrzewano o związek z badanym produktem leczniczym zgłaszano u 78% pacjentek leczonych letrozolem w porównaniu do 73% pacjentek otrzymujących tamoksyfen. Do najczęstszych zdarzeń niepożądanych po zastosowaniu letrozolu należały uderzenia gorąca, poty nocne, bóle stawów, przyrost masy ciała i nudności. Z tych zdarzeń jedynie bóle stawów występowały istotnie częściej w grupie letrozolu niż w grupie tamoksyfenu (20% w porównaniu z 13% dla tamoksyfenu). Leczenie letrozolem było związane z większym ryzykiem osteoporozy (2,2% w porównaniu z 1,2% dla tamoksyfenu). Ogółem, niezależnie od przyczyny, zdarzenia w układzie krążenia i (lub) w układzie naczyń mózgowych zgłaszano w różnym czasie po randomizacji u podobnego odsetka pacjentek w obu ramionach badania (10,8% dla letrozolu, 12,2% dla tamoksyfenu). Wśród tych zdarzeń, zdarzenia zakrzepowo-zatorowe zgłaszano istotnie rzadziej w grupie letrozolu (1,5%) niż w grupie tamoksyfenu (3,2%) (p<0,001), natomiast niewydolność serca zgłaszano istotnie częściej w grupie letrozolu (0,9%) niż w grupie tamoksyfenu (0,4%) (p=0,006). Wśród pacjentek, u których wartości wyjściowe stężenia cholesterolu całkowitego w surowicy były w granicach normy, wzrost stężenia cholesterolu całkowitego w surowicy przekraczający 1,5-krotność górnej granicy normy (GGN) obserwowano u 5,4% pacjentek z ramienia letrozolu w porównaniu do 1,1% pacjentek z ramienia tamoksyfenu.


Przedłużone leczenie uzupełniające

W wieloośrodkowym, podwójnie ślepym, randomizowanym badaniu kontrolowanym placebo, z udziałem ponad 5100 pacjentek po menopauzie ze zdiagnozowanym rakiem piersi z obecnością receptorów hormonalnych lub o nieznanym statusie receptorowym, pacjentki pozostające w okresie remisji po ukończeniu terapii uzupełniającej tamoksyfenem (4,5 do 6 lat) zostały losowo przydzielone do grupy otrzymującej letrozol lub placebo.


Pierwszorzędowa analiza przeprowadzona po medianie obserwacji trwającej około 28 miesięcy (25% pacjentek pozostawało pod obserwacją aż do 38 miesięcy) wykazała, że leczenie letrozolem obniżyło ryzyko nawrotu o 42% w porównaniu z placebo (współczynnik ryzyka 0,58; p=0,00003). Tę statystycznie istotną przewagę letrozolu nad placebo w zakresie długości przeżycia w okresie remisji obserwowano niezależnie od stanu węzłów - pacjentki bez przerzutów do węzłów, wskaźnik ryzyka 0,48, p=0,002; pacjentki z przerzutami do węzłów, współczynnik ryzyka 0,61, p=0,002.


W analizie kryterium drugorzędowego, czyli całkowitego przeżycia, odnotowano 113 zgonów (51 w grupie letrozolu, 62 w grupie placebo). Nie stwierdzono istotnej różnicy w zakresie całkowitego przeżycia pomiędzy obiema grupami (współczynnik ryzyka 0,82; p=0,29).


Następnie badania kontynuowano jako niezaślepione i pacjentkom w grupie placebo zmieniono leczenie na letrozol, jeżeli sobie tego życzyły. Po tych niezaślepionych badaniach, ponad 60% pacjentek w grupie placebo, życzyło sobie zmiany leczenia na letrozol (tj. populacja w późnym przedłużonym leczeniu uzupełniającym). Pacjentki, którym zostało zmienione leczenie z placebo na letrozol, były poddane leczeniu uzupełniającemu tamoksyfenem przez średni okres 31 miesięcy (zakres od 14 do 79 miesięcy).


Uaktualnione analizy (analizy w grupach zgodnych z zaplanowanym leczeniem) były prowadzone, gdy mediana obserwacji wynosiła 49 miesięcy. W grupie letrozolu co najmniej 30% pacjentek ukończyło 5 lat obserwacji i 59% pacjentek co najmniej 4 lata obserwacji. W uaktualnionych analizach przeżycia w okresie remisji, letrozol znacząco zmniejszał ryzyko nawrotu raka piersi w porównaniu z placebo (współczynnik ryzyka 0,68; 95% CI 0,55, 0,83; p=0.0001). Letrozol również zmniejszał znacząco ryzyko raka drugiej piersi o 41% w porównaniu z placebo (iloraz szans 0,59; 95% CI 0,36, 0,96; p=0,03). Nie było znaczących różnic w odległym przeżyciu w okresie remisji lub całkowitym przeżyciu.


W uaktualnionej analizie (mediana czasu trwania fazy follow-up wynosiła 40 miesięcy) wyniki badania dodatkowego gęstości mineralnej kości (BMD) (włączono 226 pacjentek) wykazały, że po

2 latach u pacjentek otrzymujących letrozol występował większy spadek BMD szyjki kości udowej (mediana spadku BMD wyniosła 3,8% w kości biodrowej w porównaniu z medianą 2% w grupie placebo (p=0,012, dostosowane w zależności od stosowania bisfosfonianów, p=0,018). U pacjentek otrzymujących letrozol obserwowano większy spadek BMD lędźwiowego odcinka kręgosłupa, jednak różnica nie była statystycznie istotna.


W badaniu dotyczącym BMD obligatoryjnie prowadzono jednoczesną suplementację wapnia i witaminy D.


W uaktualnionej analizie (mediana czasu trwania fazy follow-up wyniosła 50 miesięcy) wyniki badania dodatkowego lipidów (włączono 347 pacjentek) wykazują brak istotnych różnic pomiędzy ramieniem leczonym letrozolem i placebo w zakresie cholesterolu całkowitego lub którejkolwiek frakcji lipidów.


W uaktualnionej analizie 11,1% pacjentek z ramienia letrozolu, zgłosiło występowanie zdarzeń niepożądanych sercowo-naczyniowych podczas leczenia, w porównaniu do 8,6% pacjentek z ramienia placebo. Do zdarzeń tych należał zawał mięśnia sercowego (letrozol 1,3% w porównaniu z placebo 0,9%), dławica piersiowa wymagająca interwencji chirurgicznej (letrozol 1,0% w porównaniu z placebo 0,8%), nowe przypadki lub nasilenie dławicy piersiowej (letrozol 1,7% w porównaniu z placebo 1,2%), zdarzenia zakrzepowo-zatorowe (letrozol 1,0% w porównaniu z placebo 0,6%) i udar mózgu (letrozol 1,7% w porównaniu z placebo 1,3%).


Nie zaobserwowano znaczących różnic wyników w zakresie ogólnego stanu fizycznego i psychicznego pacjentek, co sugeruje, że ogólnie letrozol nie pogarsza jakości życia w porównaniu do placebo.


Różnice pomiędzy grupami leczenia na korzyść placebo obserwowano w ocenie pacjentek dotyczącej zwłaszcza oceny czynności fizycznych, bólu somatycznego, witalności, funkcji seksualnych i objawów naczynioruchowych. Mimo istotności statystycznej, różnic tych nie uważano za klinicznie istotne.


Leczenie pierwszego rzutu

Przeprowadzono jedno, kontrolowane badanie kliniczne, metodą podwójnie ślepej próby, w celu porównania letrozolu w dawce 2,5 mg i tamoksyfenu w dawce 20 mg jako leczenia pierwszego rzutu zaawansowanego raka piersi u kobiet po menopauzie. U 907 badanych kobiet wykazano wyższość letrozolu nad tamoksyfenem w zakresie czasu do wystąpienia progresji choroby (kryterium pierwszorzędowe) i całkowitej obiektywnej odpowiedzi, czasu do niepowodzenia leczenia oraz korzyści klinicznej.


Tabela 5 podsumowuje te wyniki.


Tabela 5: Wyniki dla mediany obserwacji wynoszącej 32 miesiące.


Zmienna

Parametry statystyczne

Letrozol

n=453

Tamoksyfen

n=454

Czas do progresji choroby

Mediana

9,4 miesiąca

6 miesięcy

(95% CI dla mediany)

(8,9; 11,6 miesiąca)

(5,4; 6,3 miesiąca)

Współczynnik ryzyka

0,72

(95% CI dla HR)

(0,62; 0,83)

p

<0,0001

Całkowita obiektywna odpowiedź na leczenie

CR+PR

145 (32%)

95 (21%)


(95% CI dla wskaźnika)

(28, 36%)



(17, 25%)



Iloraz szans

1,78

(95% CI dla ilorazu szans)

(1,32; 2,40)

p

0,0002

Korzyść kliniczna

CR+PR+NC ≥24 tygodnie

226 (50%)

173 (38%)


Iloraz szans

1,62

(95% CI dla ilorazu szans)

(1,24; 2,11)

p

0,0004

Czas do niepowodzenia leczenia

mediana

9,1 miesiąca

5,7 miesiąca


(95% dla mediany)

(8,6; 9,7 miesiąca)

(3,7; 6,1 miesiąca)

Współczynnik ryzyka

0,73

(95% CI dla HR)

(0,64; 0,84)

p

<0,0001



Czas do niepowodzenia leczenia oraz wskaźnik odpowiedzi na leczenie był istotnie większy po zastosowaniu letrozolu w porównaniu z tamoksyfenem u pacjentek z nowotworem o nieznanym statusie receptorowym oraz posiadającym receptory hormonalne. Podobnie, czas do niepowodzenia leczenia oraz wskaźnik odpowiedzi na leczenie był istotnie większy dla letrozolu niezależnie, czy stosowano adjuwantowe leczenie przeciwestrogenowe czy nie. Czas do niepowodzenia leczenia był istotnie dłuższy dla letrozolu niezależnie od głównego miejsca lokalizacji choroby. Mediana czasu do niepowodzenia leczenia była prawie dwa razy dłuższa dla letrozolu u pacjentek z chorobą ograniczoną do tkanek miękkich (mediana 12,1 miesiąca dla produktu letrozolu, 6,4 miesiąca dla tamoksyfenu) i dla pacjentek z przerzutami do narządów trzewnych (mediana 8,3 miesiąca dla letrozolu, 4,6 miesiąca dla tamoksyfenu). Wskaźnik odpowiedzi był istotnie wyższy dla letrozolu u pacjentek z chorobą ograniczoną do tkanek miękkich (50% w porównaniu do 34% odpowiednio dla letrozolu i dla tamoksyfenu) i u pacjentek z przerzutami do narządów trzewnych (28% miesiąca dla letrozolu w porównaniu do 17% dla tamoksyfenu).


Plan badania pozwalał pacjentkom na zmianę leczenia lub jego zaprzestanie w momencie progresji choroby. Około 50% pacjentek przeszło do przeciwległego ramienia badania, a zmiany były prawie całkowicie zakończone do 36 miesiąca. Mediana czasu do zmiany sposobu leczenia wynosiła 17 miesięcy (zmiana z letrozolu na tamoksyfen) i 13 miesięcy (zmiana z tamoksyfenu na letrozol).


Podawanie letrozolu w pierwszym rzucie leczenia zaawansowanego raka piersi spowodowało, że mediana całkowitego przeżycia wynosiła 34 miesiące w porównaniu z 30 miesiącami dla tamoksyfenu (logrank test p=0,53, nieistotne). Większy wskaźnik przeżycia był związany z letrozolem do co najmniej 24 miesięcy. Wskaźnik przeżycia w 24 miesiącu wynosił 64% dla grupy leczonej letrozolem wobec 58% dla grupy leczonej tamoksyfenem. Brak korzyści ze stosowania letrozolu na całkowity okres przeżycia można wyjaśnić skrzyżowanym modelem badania.


Całkowity czas leczenia hormonalnego (czas do rozpoczęcia chemioterapii) był istotnie dłuższy dla letrozolu (mediana 16,3 miesiąca, 95% CI 15 do 18 miesięcy) niż dla tamoksyfenu (mediana 9,3 miesiąca, 95% CI 8 do 12 miesięcy) (logrank p=0,0047).


Leczenie drugiego rzutu

Porównanie dwóch dawek letrozolu (0,5 mg i 2,5 mg) odpowiednio z octanem megestrolu i aminoglutetymidem było przedmiotem dwóch dobrze kontrolowanych badań klinicznych. Substancje te stosowano u kobiet w okresie po menopauzie z zaawansowanym rakiem piersi, leczonych wcześniej antyestrogenami.


Czas do progresji choroby nie różnił się w sposób istotny między letrozolem w dawce 2,5 mg i octanem megestrolu (p=0,07). Statystycznie istotne różnice wskazujące na przewagę letrozolu w dawce 2,5 mg nad octanem megestrolu stwierdzono w odniesieniu do wskaźnika całkowitej obiektywnej odpowiedzi guza na leczenie (24% w stosunku do 16%,p=0,04) oraz okresu do wystąpienia niepowodzenia leczenia (p=0,04). Nie stwierdzono istotnych różnic odnośnie całkowitego przeżycia w obu badanych grupach (p=0,2).


W drugim badaniu wskaźnik odpowiedzi na leczenie nie był statystycznie różny między letrozolem w dawce 2,5 mg i aminoglutetymidem (p=0,06). Letrozol w dawce 2,5 mg wykazał istotną statystycznie przewagę nad aminoglutetymidem, pod względem czasu do wystąpienia progresji (p=0,008), czasu do wystąpienia niepowodzenia leczenia (p=0,003) i całkowitego przeżycia (p=0,002).


    1. Właściwości farmakokinetyczne


Wchłanianie

Letrozol jest szybko i całkowicie wchłaniany z przewodu pokarmowego (średnia bezwzględna biodostępność: 99,9%). Pokarm zmniejsza nieznacznie szybkość wchłaniania (mediana tmax: 1 godzina na czczo, w porównaniu do 2 godzin po posiłku; a średnie Cmax: 129 ± 20,3 nmol/l na czczo i 98,7 ± 18,6 nmol/l po posiłku), ale stopień wchłaniania (AUC) jest niezmieniony. Ponieważ uznano, że niewielki wpływ posiłku na szybkość wchłaniania nie jest istotny z klinicznego punktu widzenia, letrozol może być przyjmowany bez względu na porę posiłku.


Dystrybucja

Letrozol wiąże się z białkami osocza krwi w około 60%, głównie z albuminami (55%). Stężenie letrozolu w erytrocytach stanowi około 80% stężenia w osoczu. Po podaniu 2,5 mg letrozolu znakowanego izotopem węgla 14C, około 82% radioaktywności w osoczu stanowił niezmieniony związek. Stąd ekspozycja ogólnoustrojowa na metabolity jest niska. Letrozol jest szybko i w szerokim zakresie rozprowadzany do tkanek. Jego pozorna objętość dystrybucji w stanie równowagi dynamicznej wynosi około l,87±0,47 l/kg.


Metabolizm i wydalanie

Przemiana metaboliczna do farmakologicznie nieaktywnego metabolitu karbinolu jest główną drogą eliminacji letrozolu (CLm=2,1 l/h), ale jest stosunkowo wolna, w porównaniu do wątrobowego przepływu krwi (ok. 90 l/h). Stwierdzono, że izoenzymy 3A4 i 2A6 cytochromu P450 są zdolne do przekształcania letrozolu w ten metabolit. Powstawanie innych, mniej ważnych, niezidentyfikowanych metabolitów oraz bezpośrednie wydalanie w moczu i z kałem, odgrywają mniejszą rolę w ogólnej eliminacji letrozolu. W ciągu 2 tygodni od podania 2,5 mg letrozolu znakowanego izotopem węgla 14C zdrowym ochotniczkom po menopauzie, 88,2±7,6% radioaktywności zostało wykryte w moczu, a 3,8±0,9% w kale. Co najmniej 75% radioaktywności obecnej w moczu zebranym w ciągu 216 godzin (84,7±7,8% dawki) było w postaci pochodnej glukuronidowej metabolitu karbinolu, około 9% stanowiły dwa nieznane metabolity, a 6% niezmieniony letrozol.


Okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji z osocza wynosi około 2 dni. Po podaniu 2,5 mg na dobę, stan stacjonarny osiągany jest w ciągu 2-6 tygodni. Stężenia w osoczu w stanie stacjonarnym są około 7 razy większe, niż stężenia mierzone po podaniu pojedynczej dawki 2,5 mg, natomiast 1,5 do 2 razy większe, niż wartości w stanie stacjonarnym, przewidywane na podstawie stężeń mierzonych po podaniu pojedynczej dawki, co wskazuje na nieznaczną nieliniowość farmakokinetyki letrozolu po podaniu dawki dobowej 2,5 mg. Ponieważ w stanie stacjonarnym stężenia utrzymują się na stałym poziomie przez cały czas podawania produktu leczniczego, można wnioskować, że nie występuje kumulacja letrozolu.


Wiek nie ma wpływu na farmakokinetykę letrozolu.


Specjalne grupy pacjentów

W badaniu, obejmującym 19 ochotników o zróżnicowanym stopniu sprawności nerek (24-godzinny klirens kreatyniny wynosił 9-116 ml/min), nie obserwowano wpływu na farmakokinetykę letrozolu po podaniu pojedynczej dawki 2,5 mg. W podobnym badaniu, obejmującym osoby o zróżnicowanym stopniu sprawności wątroby, średnie wartości AUC u ochotników z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby (B wg skali Child-Pugh) były 37% większe, niż u osób zdrowych, ale nadal w podobnym zakresie, jak u osób bez zaburzeń czynności wątroby.

W badaniu farmakokinetycznym po jednorazowym doustnym podaniu letrozolu 8 mężczyznom z marskością wątroby i ciężką niewydolnością wątroby (C wg skali Child-Pugh) oraz zdrowym ochotnikom (n=8) stwierdzono, że wartości AUC i t1/2 zwiększyły się odpowiednio o 95% i 187%. Dlatego u takich pacjentek, letrozol powinien być stosowany po wnikliwym rozważeniu, czy ryzyko związane z leczeniem nie przewyższa oczekiwanych korzyści.


    1. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie


W różnorodnych badaniach nieklinicznych, dotyczących bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego, jakie wykonano na standardowych gatunkach zwierząt, nie znaleziono dowodów świadczących o ogólnoustrojowej lub specyficznie narządowej toksyczności.


W badaniu toksyczności ostrej u gryzoni, którym podawano letrozol w dawkach do 2 000 mg/kg mc. stwierdzono niski stopień toksyczności. U psów, letrozol powodował objawy umiarkowanej toksyczności w dawkach 100 mg/kg mc.


W badaniach toksyczności przewlekłej, prowadzonych do 12 miesięcy, wykonanych na szczurach i psach zaobserwowane działania mogą być przypisane właściwościom farmakologicznym związku. Dla obu gatunków wartość NOAEL (ang. no-adverse effect level) wynosiła 0,3 mg/kg mc.


Nie wykazano działania mutagennego letrozolu w badaniach wykonanych w warunkach in vitro i in vivo.


W wykonanym na szczurach 104-tygodniowym badaniu działania rakotwórczego, nie zaobserwowano obecności nowotworów związanych z podawaniem letrozolu u samców. U samic, we wszystkich zastosowanych dawkach, stwierdzono zmniejszenie częstości występowania łagodnych i złośliwych nowotworów piersi.


Podanie doustne letrozolu ciężarnym szczurom spowodowało nieznaczne zwiększenie częstości występowania wad rozwojowych płodu wśród badanych zwierząt. Jednakże nie udało się wykazać, czy było to pośrednio związane z właściwościami farmakologicznymi (zahamowanie biosyntezy estrogenu), czy też był to bezpośredni wpływ samego letrozolu (patrz zalecenia w punktach 4.3 i 4.6).


Obserwacje niekliniczne ograniczały się do tych, które były związane ze znanym działaniem farmakologicznym, gdyż w oparciu o badania przeprowadzone na zwierzętach tylko takie miały znaczenie dla bezpiecznego stosowania u człowieka.



6. DANE FARMACEUTYCZNE


6.1 Wykaz substancji pomocniczych


Rdzeń tabletki

Laktoza jednowodna

Celuloza mikrokrystaliczna

Skrobia żelowana, kukurydziana

Karboksymetyloskrobia sodowa (Typ A)

Magnezu stearynian

Krzemionka koloidalna bezwodna


Otoczka tabletki

Makrogol 8000

Talk

Hypromeloza

Tytanu dwutlenek (E171)

Żelaza tlenek żółty (E172)


  1. Niezgodności farmaceutyczne


Nie dotyczy.


  1. Okres ważności

2 lata



  1. Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.


  1. Rodzaj i zawartość opakowania


Blister z folii PVC/Aluminium w tekturowym pudełku.



Wielkości opakowań:

Blistry: 10, 28, 30, 50, 60, 84, 90, 98 i 100 tabletek powlekanych.


Nie wszystkie opakowania muszą znajdować się w obrocie.


6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania


Brak szczególnych wymagań.



7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU


Nucleus ehf.

Borgartúni 30

105 Reykjavík

Islandia




8. NUMER(-Y) POZWOLENIA(-Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU 17102




9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO
OBROTU / DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA 2010-08-26




10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU
CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO 2010-08-26


16