CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO



1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO


Letrodotril, 2,5 mg, tabletki powlekane



2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY


Każda tabletka powlekana zawiera 2,5 mg letrozolu.

Substancje pomocnicze


Każda tabletka powlekana zawiera 60,42 mg laktozy i 0,02 mg tartrazyny (E102).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.



3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA


Tabletka powlekana.

Ciemnożółta, okrągła, dwuwypukła tabletka powlekana, na jednej stronie wytłoczenie „93”, na drugiej „B1”.



4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE


4.1 Wskazania do stosowania



Nie wykazano skuteczności leku u pacjentek z rakiem piersi bez receptorów dla hormonów.


4.2 Dawkowanie i sposób podawania


Pacjentki dorosłe oraz w podeszłym wieku

Zalecana dawka letrozolu wynosi 2,5 mg raz na dobę. Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentek w podeszłym wieku.

W terapii uzupełniającej, leczenie należy kontynuować przez 5 lat lub do momentu nawrotu choroby nowotworowej. W terapii uzupełniającej, doświadczenie kliniczne obejmuje okres 2 lat (mediana czasu trwania leczenia wynosiła 25 miesięcy).

W przedłużeniu leczenia uzupełniającego, doświadczenie kliniczne obejmuje okres 4 lat (mediana czasu trwania leczenia).


U pacjentek z zaawansowanym rakiem piersi lub rakiem piersi z przerzutami, leczenie letrozolem należy prowadzić do czasu pojawienia się dowodów świadczących o wyraźnej progresji procesu nowotworowego.


Dzieci

Nie dotyczy.

Pacjentki z zaburzeniami czynności wątroby i (lub) nerek

Nie ma konieczności dostosowywania schematu dawkowania u pacjentek z niewydolnością nerek, u których klirens kreatyniny jest większy niż 30 ml/min.

Brak wystarczających danych dotyczących pacjentek z niewydolnością nerek z klirensem kreatyniny mniejszym niż 30 ml/min lub pacjentek z ciężką niewydolnością wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2).


4.3 Przeciwwskazania



4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania


U pacjentek, których stan pomenopauzalny wydaje się niejasny, przed rozpoczęciem leczenia należy oznaczyć stężenie LH, FSH i (lub) estradiolu, aby jednoznacznie określić ich stan menopauzalny.


Zaburzenia czynności nerek


Nie wykonano badań letrozolu u odpowiedniej liczby pacjentek z klirensem kreatyniny mniejszym niż 10 ml/min. Przed podaniem letrozolu należy dokładnie rozważyć u tych pacjentek stosunek potencjalnego ryzyka do korzyści.


Zaburzenia czynności wątroby


Letrozol był badany tylko u ograniczonej liczby pacjentów bez przerzutów nowotworu z różnym stopniem zaburzeń czynności wątroby: łagodna do umiarkowanej i ciężka niewydolność wątroby. U mężczyzn ochotników, bez choroby nowotworowej, z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (marskość wątroby, C wg skali Child-Pugh), narażenie ogólnoustrojowe i okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji zwiększyły się 2-3-krotnie w porównaniu do zdrowych ochotników. Dlatego letrozol, powinien być podawany ostrożnie i po dokładnym rozważeniu stosunku potencjalnego ryzyka do korzyści u takich pacjentek (patrz punkt 5.2).


Wpływ na kości


Letrozol jest środkiem silnie zmniejszającym stężenie estrogenu. W leczeniu uzupełniającym oraz w przedłużeniu leczenia uzupełniającego, czas obserwacji trwający odpowiednio 30 i 49 miesięcy (mediana) jest niewystarczający do pełnej oceny ryzyka złamań związanego z długotrwałym stosowaniem letrozolu. Kobiety z osteoporozą i (lub) złamaniami w wywiadzie lub też będące w grupie podwyższonego ryzyka osteoporozy powinny mieć obowiązkowo wykonane badanie gęstości kości przed rozpoczęciem leczenia uzupełniającego lub przedłużenia leczenia uzupełniającego, a w trakcie leczenia i po zakończeniu leczenia letrozolem powinny być monitorowane w kierunku rozwoju osteoporozy. Kiedy to właściwe należy wdrożyć i uważnie monitorować stosowne leczenie lub profilaktykę osteoporozy (patrz punkt 4.8).


Ten produkt leczniczy zawiera laktozę. Nie należy podawać tego produktu pacjentom z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami tolerancji galaktozy, niedoborem laktazy typu Lapp lub zaburzeniami wchłaniania glukozy-galaktozy.


Ten produkt leczniczy zawiera tartrazynę (E102), który może powodować reakcje alergiczne.


4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji


Badania kliniczne interakcji cymetydyny i warfaryny wykazały, że jednoczesne podawanie letrozolu z tymi lekami nie powoduje wystąpienia istotnych klinicznie interakcji leków.


Ponadto, przegląd baz danych z badań klinicznych wykazał brak dowodów, które świadczyłyby o istnieniu istotnych klinicznie interakcji z innymi, powszechnie przepisywanymi lekami.


Brak danych klinicznych dotyczących stosowania letrozolu w skojarzeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi.


In vitro wykazano, że letrozol hamuje aktywność izoenzymów 2A6 cytochromu P450 i umiarkowanie, 2C19. Dlatego należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania leków, które są głównie metabolizowane przez te izoenzymy i które mają wąski indeks terapeutyczny.


4.6 Ciąża i laktacja


Kobiety w okresie okołomenopauzalnym lub w wieku rozrodczym


Przed rozpoczęciem leczenia letrozolem lekarz powinien omówić z kobietami, które mogą zajść w ciażę (tj. w okresie okołomenopauzalnym oraz we wczesnym okresie pomenopauzalnym) konieczność wykonania testu ciążowego oraz stosowania skutecznej antykoncepcji, aż do czasu pełnego ustalenia się stanu pomenopauzalnego (patrz punkty 4.4 i 5.3).


Ciąża


Letrozol jest przeciwwskazany u kobiet w ciąży (patrz punkty 4.3 i 5.3).


Laktacja


Letrozol jest przeciwwskazany w okresie laktacji (patrz punkt 4.3).


4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu


Należy zachować ostrożność w czasie obsługiwania urządzeń mechanicznych lub prowadzenia pojazdów mechanicznych, ponieważ w czasie stosowania letrozolu obserwowano zmęczenie i zawroty głowy oraz niezbyt często zgłaszano senność.


4.8 Działania niepożądane


Letrozol był zazwyczaj dobrze tolerowany we wszystkich badaniach jako lek pierwszego i drugiego rzutu zaawansowanego raka piersi oraz jako leczenie uzupełniające raka piersi we wczesnym stadium. U około 1/3 pacjentek leczonych letrozolem z obecnością przerzutów, około 70-75% pacjentek otrzymujących leczenie uzupełniające (zarówno w ramieniu letrozolu jak i tamoksyfenu) oraz około 40% pacjentek poddanych przedłużonemu leczeniu uzupełniającemu (zarówno w ramieniu letrozolu jak i placebo) wystąpiły działania niepożądane. Obserwowane działania niepożądane są zazwyczaj łagodne lub umiarkowane. Większość działań niepożądanych (np. uderzenia gorąca) może być przypisana normalnej farmakologicznej konsekwencji niedoboru estrogenu.


Najczęściej występującymi w badaniach klinicznych działaniami niepożądanymi były: uderzenia gorąca, bóle stawów, nudności i uczucie zmęczenia. Wiele działań niepożądanych może być przypisana normalnej farmakologicznej konsekwencji niedoboru estrogenów (np. uderzenia gorąca, łysienie i krwawienia z pochwy).


Po standardowym leczeniu uzupełniającym tamoksyfenem, na podstawie mediany czasu obserwacji 28 miesięcy, następujące działania niepożądane były zgłoszone, niezależnie od związku przyczynowego, znamiennie częściej w grupie przyjmującej letrozol niż placebo: uderzenia gorąca (50,7% w porównaniu do 44,3%), bóle stawów/zapalenie stawów (28,5% w porównaniu do 23,2%) oraz bóle mięśniowe (10,2% w porównaniu do 7,0%). Większość tych działań niepożądanych była obserwowana w pierwszym roku leczenia. Przypadki osteoporozy i złamań kości były nieznamiennie częstsze w grupie pacjentek otrzymujących letrozol niż w grupie placebo (odpowiednio 7,5% w porównaniu do 6,3% i 6,7% w porównaniu do 5,9%).


W analizie uwzględniającej najnowsze dane, przeprowadzonej po medianie obserwacji trwającej 47 miesięcy dla grupy otrzymującej letrozol i 28 miesięcy dla grupy otrzymującej placebo, następujące zdarzenia niepożądane, bez względu na ich przyczynę, odnotowano znamiennie częściej w grupie przyjmującej letrozol niż placebo: uderzenia gorąca (60,3% w porównaniu do 52,6%), bóle stawów/zapalenie stawów (37,9% w porównaniu do 26,8%) oraz bóle mięśniowe (15,8% w porównaniu do 8,9%). Większość tych działań niepożądanych była obserwowana w pierwszym roku leczenia. U pacjentów z grupy placebo, po zmianie leczenia na letrozol, obserwowano podobny schemat ogólny zdarzeń. Przypadki osteoporozy i złamań kości obserwowano częściej w grupie letrozolu niż w grupie placebo, w każdym czasie po randomizacji (odpowiednio 12,3% w porównaniu do 7,4% i 10,9% w porównaniu do 7,2%). U pacjentów, którzy przeszli na letrozol, nowe przypadki osteoporozy, w każdym czasie po przejściu na letrozol, obserwowano u 3,6% pacjentów, natomiast przypadki nowych złamań obserwowano u 5,1% pacjentów, w każdym czasie po przejściu na letrozol.


W leczeniu uzupełniającym, niezależnie od związku przyczynowego, występowały w każdym czasie po randomizacji następujące zdarzenia niepożądane odpowiednio w grupie letrozolu i tamoksyfenu: zdarzenia zakrzepowo-zatorowe (1,5% w porównaniu do 3,2%, p<0,001), dławica piersiowa (0,8% w porównaniu do 0,8%), zawał mięśnia sercowego (0,7% w porównaniu do 0,4%) i niewydolność serca (0,9% w porównaniu do 0,4%,p=0,006).


Następujące działania niepożądane (wymienione w Tabeli 1) zgłaszane były w trakcie badań klinicznych oraz po wprowadzeniu letrozolu do obrotu.


Tabela 1

Działania niepożądane zostały sklasyfikowane zgodnie z częstością występowania, najczęściej występujące podano jako pierwsze. Zastosowano następującą konwencję: bardzo często ≥1/10; często ≥1/100 do <1/10; niezbyt często ≥1/1000 do <1/100; rzadko ≥1/10 000 do <1/1000; bardzo rzadko <1/10 000; częstość nie znana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).


Zakażenia i zarażenia pasożytnicze

Niezbyt często:

Zakażenia układu moczowego

Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)

Niezbyt często:

Ból nowotworowy (nie dotyczy leczenia uzupełniającego i przedłużenia leczenia uzupełniającego)

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Niezbyt często:

Leukopenia

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Często:

Anoreksja, zwiększenie łaknienia, hipercholesterolemia

Niezbyt często:

Obrzęki uogólnione

Zaburzenia psychiczne

Często:

Depresja

Niezbyt często:

Lęk, w tym nerwowość, drażliwość

Zaburzenia układu nerwowego

Często:

Bóle głowy, zawroty głowy

Niezbyt często:

Senność, bezsenność, zaburzenia pamięci, nieprawidłowe odczuwanie bodźców, w tym parestezje, niedoczulica, zaburzenia smaku, udar naczyniowy mózgu

Zaburzenia oka

Niezbyt często:

Zaćma, podrażnienie oka, niewyraźne widzenie

Zaburzenia serca

Niezbyt często:

Kołatanie serca, tachykardia

Zaburzenia naczyniowe

Niezbyt często:

Zakrzepowe zapalenie żył, w tym zakrzepowe zapalenie żył powierzchownych i głębokich, nadciśnienie, choroba niedokrwienna serca

Rzadko:

Zator płuc, zakrzepica tętnic, udar niedokrwienny mózgu

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

Niezbyt często:

Duszność, kaszel

Zaburzenia żołądka i jelit

Często:

Nudności, wymioty, niestrawność, zaparcie, biegunka

Niezbyt często:

Ból brzucha, zapalenie jamy ustnej, suchość w jamie ustnej

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Niezbyt często:

Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych

Nie znana:

Zapalenie wątroby

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Bardzo często:

Zwiększona potliwość

Często:

Łysienie, wysypka, w tym wysypka rumieniowa i wysypka plamisto-grudkowa przypominająca zmiany łuszczycowe, wysypka pęcherzykowa

Niezbyt często:

Świąd, suchość skóry, pokrzywka

Nie znana:

Reakcje anafilaktyczne, obrzęk naczynioruchowy, martwica toksyczno-rozpływna naskórka, toczeń wielopostaciowy

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej

Bardzo często:

Bóle stawów

Często:

Bóle mięśni, kości, osteoporoza, złamania kości

Niezbyt często:

Zapalenie stawów

Zaburzenia nerek i dróg moczowych

Niezbyt często:

Zwiększenie częstości oddawania moczu

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi

Niezbyt często:

Krwawienia z pochwy, obfite upławy, suchość pochwy, ból piersi

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Bardzo często:

Uderzenia gorąca, zmęczenie, w tym astenia

Często:

Złe samopoczucie, obrzęk obwodowy

Niezbyt często:

Gorączka, suchość błon śluzowych, pragnienie

Badania diagnostyczne

Często:

Zwiększenie masy ciała

Niezbyt często:

Zmniejszenie masy ciała


4.9 Przedawkowanie


Odnotowano pojedyncze przypadki przedawkowania letrozolu.


Nie jest znane specyficzne postępowanie w przypadku przedawkowania. Należy zastosować leczenie objawowe oraz podtrzymujące.



5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE


5.1. Właściwości farmakodynamiczne


Grupa farmakoterapeutyczna:


Inhibitor enzymu. Niesteroidowy inhibitor aromatazy (inhibitor biosyntezy estrogenów); lek przeciwnowotworowy.

Kod ATC: L02B G04

Właściwości farmakodynamiczne


Zahamowanie stymulacji wzrostu guza przez estrogeny ma podstawowe znaczenie w terapii nowotworów, w przypadku których rozrost tkanki nowotworowej zależy od obecności estrogenów i jest stosowane leczenie endokrynologiczne. U kobiet po menopauzie, estrogeny powstają głównie w wyniku działania enzymu - aromatazy, który przekształca androgeny nadnerczowe - przede wszystkim androstendion i testosteron - w estron i estradiol. W związku z tym zatrzymanie biosyntezy estrogenów w tkankach obwodowych i w samej tkance nowotworowej można osiągnąć przez wybiórcze zahamowanie enzymu aromatazy.


Letrozol jest niesteroidowym inhibitorem aromatazy. Hamuje on aromatazę, konkurując o miejsce wiązania w grupie hemowej kompleksu aromataza-cytochrom P450. Prowadzi to do zmniejszenia biosyntezy estrogenu we wszystkich tkankach, w których jest obecny.


U zdrowych kobiet po menopauzie, pojedyncze dawki letrozolu wynoszące 0,1 mg, 0,5 mg i 2,5 mg, zmniejszają stężenia estronu i estradiolu w surowicy krwi odpowiednio o 75-78% i 78% w stosunku do wartości podstawowych. Maksymalne obniżenie jest osiągane w ciągu 48-78 godzin.


U kobiet po menopauzie z zaawansowanym rakiem piersi, dawki od 0,1 do 5,0 mg na dobę zmniejszają stężenie estradiolu, estronu i siarczanu estronu w osoczu o 75-95% u wszystkich leczonych pacjentek w stosunku do wartości podstawowych. Po zastosowaniu dawek 0,5 mg i większych, w wielu przypadkach wartości stężenia estronu i siarczanu estronu były poniżej granicy wykrywalności, co wskazuje na silniejsze hamowanie wytwarzania estrogenów po tych dawkach. Zahamowanie wytwarzania estrogenów utrzymywało się przez cały okres leczenia u wszystkich tych pacjentek.


Letrozol wykazuje dużą specyficzność w hamowaniu aktywności aromatazy. Nie zaobserwowano zaburzenia nadnerczowej produkcji steroidów. U pacjentek po menopauzie, leczonych dawką dobową letrozolu 0,1 - 5,0 mg, nie zarejestrowano klinicznie istotnych zmian w stężeniach kortyzolu, aldosteronu, 11-deoksykortyzolu, 17-hydroksyprogesteronu i ACTH w osoczu, ani w aktywności reninowej osocza. Test pobudzania ACTH, przeprowadzony po 6 i 12 tygodniach leczenia dobowymi dawkami 0,1 mg; 0,25 mg; 0,5 mg; 1,0 mg; 2,5 mg oraz 5 mg, nie wykazał jakiegokolwiek zmniejszenia wytwarzania aldosteronu czy kortyzolu. W związku z tym, nie ma konieczności stosowania suplementacji glikokortykosteroidami czy mineralokortykosteroidami.


U zdrowych kobiet po menopauzie, po jednokrotnym podaniu letrozolu w dawkach 0,1 mg; 0,5 mg i 2,5 mg, nie obserwowano zmian w stężeniach androgenów (androstendionu i testosteronu) w osoczu. Podobnie, u pacjentek po menopauzie, leczonych dobową dawką od 0,1 do 5,0 mg, nie stwierdzono zmian w stężeniach androstendionu w osoczu, co świadczy o tym, że zablokowanie syntezy estrogenów nie prowadzi do gromadzenia się prekursorów androgenów. Letrozol nie zmienia stężeń LH i FSH w osoczu pacjentek, ani też czynności tarczycy ocenianej za pomocą oznaczania wychwytu TSH, T4 i T3.


Leczenie uzupełniające


W wieloośrodkowym badaniu z podwójnie ślepą próbą, zrandomizowano ponad 8000 kobiet po menopauzie po resekcji wczesnego raka piersi z receptorami dla hormonów do następujących ramion badania:


Opcja 1:

  1. tamoksyfen przez 5 lat

  2. letrozol przez 5 lat

  3. tamoksyfen przez 2 lata, a następnie letrozol przez 3 lata

  4. letrozol przez 2 lata, a następnie tamoksyfen przez 3 lata


Opcja 2:

  1. tamoksyfen przez 5 lat

  2. letrozol przez 5 lat


Dane przedstawione w Tabeli 2 odzwierciedlają wyniki z ramion badania, w których stosowano monoterapię (dla każdej opcji randomizacyjnej) oraz wyniki z dwóch ramion badania, w których zmieniano leki (z okresu do 30 dni po dacie zamiany leków). Analiza porównawcza monoterapii i leczenia sekwencyjnego zostanie przeprowadzona po uzyskaniu odpowiedniej liczby zdarzeń.


Mediana czasu obserwacji wynosiła 26 miesięcy, 76% pacjentek pozostawało pod obserwacją przez ponad 2 lata, a 16% (1252 pacjentek) przez 5 lat i dłużej.


Pierwszorzędowym punktem końcowym badania był czas przeżycia bez choroby (DFS – ang. disease-free survival), który określano jako czas od randomizacji do pierwszej miejscowej lub odległej wznowy (przerzutów) choroby podstawowej, rozwój inwazyjnego raka w drugiej piersi, wystąpienie drugiego pierwotnego guza innego narządu niż pierś lub zgon z jakiejkolwiek przyczyny bez uprzedniego przypadku raka. Letrozol zmniejszał ryzyko nawrotu choroby o 19% w porównaniu z tamoksyfenem (współczynnik ryzyka 0,81; p=0,003). Współczynnik 5-letniego okresu przeżycia bez choroby wynosił 84,0% dla letrozolu oraz 81,4% dla tamoksyfenu. Poprawa w zakresie okresu przeżycia dla letrozolu widoczna jest już po 12 miesiącach i utrzymuje się przez okres wykraczający poza 5 lat. Letrozol również istotnie zmniejsza ryzyko nawrotu w porównaniu z tamoksyfenem, niezależnie od tego, czy wcześniej zastosowano chemioterapię uzupełniającą (współczynnik ryzyka 0,72; p=0,018) czy chemioterapii nie stosowano (współczynnik ryzyka 0,84; p=0,044).


Dla drugorzędowego punktu końcowego, którym było całkowite przeżycie, zgłoszono w sumie 358 zgonów (166 w grupie letrozolu i 192 w grupie tamoksyfenu). Nie zaobserwowano istotnej różnicy pomiędzy grupami leczenia w całkowitym przeżyciu (współczynnik ryzyka 0,86; p=0,15). Przeżycie bez odległej choroby (odległe przerzuty), parametr zastępczy dla całkowitego przeżycia, różniło się w sposób istotny zarówno dla całej grupy (współczynnik ryzyka 0,73; p=0,001), jak również we wcześniej określonych podgrupach. Letrozol w sposób istotny ograniczał ryzyko niewydolności układowej o 17% w porównaniu z tamoksyfenem (współczynnik ryzyka 0,83; p=0,02).


Na korzyść letrozolu, obserwowano nieistotną statystycznie różnicę w występowaniu raka drugiej piersi (współczynnik ryzyka 0,61; p=0,09). Analiza eksploracyjna okresu przeżycia bez choroby (ang.DFS), w zależności od stanu węzłów chłonnych, wykazała, że letrozol był istotnie lepszy niż tamoksyfen w zmniejszaniu ryzyka nawrotu u pacjentek z zajętymi węzłami (współczynnik ryzyka 0,71; 95% CI 0,59, 0,85; p=0,0002), natomiast u pacjentek bez zajęcia węzłów nie obserwowano widocznej różnicy między badanymi sposobami leczenia (współczynnik ryzyka 0,98; 95% CI 0,77, 1,25; p=0,89). Tę mniejszą korzyść u pacjentek bez przerzutów w węzłach potwierdzono w analizie eksploracyjnej interakcji (p=0,03).


U pacjentek otrzymujących letrozol, w porównaniu z grupą tamoksyfenu, stwierdzono mniej drugich nowotworów złośliwych (1,9% w porównaniu do 2,4%). W szczególności częstość występowania raka endometrium była niższa w grupie letrozolu niż w grupie tamoksyfenu (0,2% w porównaniu do 0,4%).


Patrz Tabele 2 i 3 podsumowujące wyniki badań. Analizy streszczone w Tabeli 4 pomijają dwa ramiona terapii sekwencyjnej z opcji 1 randomizacji (C i D), tzn. uwzględniają tylko ramiona monoterapii.


Tabela 2 Przeżycie bez choroby i całkowite przeżycie (populacja zamierzonego leczenia ang. ITT)


Letrozol

N = 4003

Tamoksyfen

N = 4007

Współczynnik ryzyka

(95% CI)

Wartość p1

Przeżycie bez choroby

(pierwszorzędowe kryterium skuteczności)

- zdarzenia (wg definicji protokołu, razem)

351

428

0,81 (0,70; 0,93)

0,0030






Przeżycie bez odległej choroby (przerzuty) (drugorzędowe kryterium skuteczności)

184

249

0,73 (0,60; 0,88)

0,0012






Przeżycie całkowite

(drugorzędowe kryterium skuteczności)

- liczba zgonów (razem)

166

192

0,86 (0,70; 1,06)

0,1546

Przeżycie bez choroby układowej (drugorzędowe kryterium skuteczności)

323

383

0,83 (0,72; 0,97)

0,0172

Rak drugiej piersi

(inwazyjny) (drugorzędowe kryterium skuteczności)

19

31

0,61 (0,35; 1,08)

0,0910

CI – przedział ufności

1 Test logarytmiczny rang, z uwzględnieniem opcji randomizacji i wcześniejszego stosowania chemioterapii uzupełniającej


Tabela 3 Przeżycie bez choroby i przeżycie całkowite, z uwzględnieniem stanu węzłów i wcześniejszej chemioterapii uzupełniającej (populacja ITT)


Współczynnik ryzyka, 95% CI dla współczynnika ryzyka

Wartość p1

Przeżycie bez choroby

Stan węzłów

- Z przerzutami

- Bez przerzutów


0,71 (0,59; 0,85)

0,98 (0,77; 1,25)


0,0002

0,8875

Wcześniejsza chemioterapia uzupełniająca

- Tak

- Nie


0,72 (0,55; 0,95)

0,84 (0,71; 1,00)


0,0178

0,0435

Przeżycie całkowite

Stan węzłów

- z przerzutami

- bez przerzutów


0,81 (0,63; 1,05)

0,88 (0,59; 1,30)


0,1127

0,5070

Wcześniejsza chemioterapia uzupełniająca

- Tak

- Nie


0,76 (0,51; 1,14)

0,90 (0,71; 1,15)


0,1848

0,3951

Przeżycie bez odległej choroby

Stan węzłów

- z przerzutami

- bez przerzutów


0,67 (0,54; 0,84)

0,90 (0,60; 1,34)


0,0005

0,5973

Wcześniejsza chemioterapia uzupełniająca

- Tak

- Nie


0,69 (0,50; 0,95)

0,75 (0,60; 0,95)


0,0242

0,0184

CI – przedział ufności

1 Poziom istotności wg modelu Cox’a


Tabela 4 Główne wyniki analizy: punkty końcowe dotyczące skuteczności, według opcji randomizacji ramion monoterapii (populacja ITT)

Punkt końcowy

Opcja

Statystyka

Letrozol

Tamoksyfen

Przeżycie bez choroby (pierwszorzędowe kryterium skuteczności, definicja protokołu)

1

Zdarzenia / n

100 / 1546

137 / 1548

Współczynnik ryzyka (95% CI), p

0,73 (0,56; 0,94); 0,0159

2

Zdarzenia / n

177 / 917

202 / 911

Współczynnik ryzyka (95% CI), p

0,85 (0,69; 1,04); 0,1128

Razem

Zdarzenia / n

277 / 2463

339 / 2459

Współczynnik ryzyka (95% CI), p

0,80 (0,68; 0,94); 0,0061

Przeżycie bez choroby (z wyłączeniem drugiego nowotworu złośliwego)

1

Zdarzenia / n

80 / 1546

110 / 1548

Współczynnik ryzyka (95% CI), p

0,73 (0,54; 0,97); 0,0285

2

Zdarzenia / n

159 / 917

187 / 911

Współczynnik ryzyka (95% CI), p

0,82 (0,67; 1,02); 0,0753

Razem

Zdarzenia / n

239 / 2463

297 / 2459

Współczynnik ryzyka (95% CI), p

0,79 (0,66; 0,93); 0,0063

Przeżycie bez odległej choroby (drugorzędowe kryterium skuteczności)

1

Zdarzenia / n

57 / 1546

72 / 1548

Współczynnik ryzyka (95% CI), p

0,79 (0,56; 1,12); 0,1913

2

Zdarzenia / n

98 / 917

124 / 911

Współczynnik ryzyka (95% CI), p

0,77 (0,59; 1,00); 0,0532

Razem

Zdarzenia / n

155 / 2463

196 / 2459

Współczynnik ryzyka (95% CI), p

0,78 (0,63; 0,96); 0,0195

Przeżycie całkowite (drugorzędowe kryterium skuteczności)

1

Zdarzenia / n

41 / 1546

48 / 1548

Współczynnik ryzyka (95% CI), p

0,86 (0,56; 1,30); 0,4617

2


Zdarzenia / n

98 / 917

116 / 911

Współczynnik ryzyka (95% CI), p

0,84 (0,64; 1,10); 0,1907

Razem

Zdarzenia / n

139 / 2463

164 / 2459

Współczynnik ryzyka (95% CI), p

0,84 (0,67; 1,06); 0,1340

Podaną wartość p uzyskano w oparciu o logarytmiczny test rang, z uwzględnieniem chemioterapii uzupełniającej dla każdej opcji randomizacji oraz z uwzględnieniem opcji randomizacji i chemioterapii uzupełniającej dla analizy całościowej.


Mediana czasu trwania leczenia (populacja bezpieczeństwa) wynosiła 25 miesięcy, 73% pacjentek leczonych było przez ponad 2 lata, 22% pacjentek było leczonych przez ponad 4 lata. Mediana czasu trwania obserwacji pacjentek wynosiła 30 miesięcy zarówno dla letrozolu jak i tamoksyfenu.


Zdarzenia niepożądane, prawdopodobnie związane z badanym lekiem zgłaszano u 78% pacjentek leczonych letrozolem w porównaniu do 73% pacjentek otrzymujących tamoksyfen. Do najczęstszych zdarzeń niepożądanych po zastosowaniu letrozolu należały uderzenia gorąca, poty nocne, bóle stawów, przyrost masy ciała i nudności. Z tych zdarzeń jedynie bóle stawów występowały istotnie częściej w grupie letrozolu niż w grupie tamoksyfenu (20% w porównaniu do 13% dla tamoksyfenu). Leczenie letrozolem było związane z większym ryzykiem osteoporozy (2,2% w porównaniu do 1,2% dla tamoksyfenu). W sumie, niezależnie od przyczyny, zdarzenia sercowo-naczyniowe i mózgowo-naczyniowe zgłaszano w różnym czasie po randomizacji u podobnego odsetka pacjentek w obu ramionach leczenia (10,8% dla letrozolu, 12,2% dla tamoksyfenu). Wśród tych zdarzeń, zdarzenia zakrzepowo-zatorowe zgłaszano istotnie rzadziej w grupie letrozolu (1,5%) niż w grupie tamoksyfenu (3,2%) (p<0,001), natomiast niewydolność serca zgłaszano istotnie częściej w grupie letrozolu (0,9%) niż w grupie tamoksyfenu (0,4%) (p=0,006). Wśród pacjentek, u których wartości wyjściowe stężenia cholesterolu całkowitego w surowicy mieściły się w granicach normy, obserwowano zwiększenie stężenia cholesterolu całkowitego w surowicy przekraczające 1,5-krotnie górną granicę normy u 5,4% pacjentek z ramienia letrozolu w porównaniu do 1,1% pacjentek z ramienia tamoksyfenu.


Przedłużenie leczenia uzupełniającego


W wieloośrodkowym, z podwójnie ślepą próbą, randomizowanym badaniu kontrolowanym placebo, z udziałem ponad 5100 pacjentek po menopauzie z rakiem piersi posiadającym receptory hormonalne lub rakiem piersi o nieznanym statusie receptorowym, pacjentki pozostające w okresie remisji po ukończeniu terapii uzupełniającej tamoksyfenem (4,5 do 6 lat) zostały losowo przydzielone do grupy letrozolu lub placebo.


Główna wstępna analiza przeprowadzona po medianie obserwacji trwającej około 28 miesięcy (25% pacjentek pozostawało pod obserwacją do 38 miesięcy) wykazała, że leczenie letrozolem zmniejszyło ryzyko nawrotu o 42% w porównaniu z placebo (współczynnik ryzyka 0,58; p=0,00003). Statystycznie istotną przewagę letrozolu w zakresie długości przeżycia bez choroby obserwowano niezależnie od stanu węzłów – pacjentki bez przerzutów do węzłów, współczynnik ryzyka 0,48, p=0,002; pacjentki z przerzutami do węzłów, współczynnik ryzyka 0,61, p=0,002.


Jeśli chodzi o drugorzędowy punkt końcowy, którym było przeżycie całkowite, odnotowano 113 zgonów (51 w grupie letrozolu, 62 w grupie placebo). Nie stwierdzono istotnej różnicy w zakresie całkowitego przeżycia pomiędzy obiema grupami (współczynnik ryzyka 0,82; p=0,29).


Po tym okresie badanie kontynuowano w schemacie odślepionym i pacjentki z ramienia placebo mogły, jeśli chciały, zamienić placebo na letrozol. Po odślepieniu badania ponad 60% pacjentek z ramienia placebo, kwalifikujących się do zmiany, zaczęło przyjmować letrozol zamiast placebo (populacja opóźnionego przedłużenia leczenia uzupełniającego). Pacjentki, które z placebo przeszły na leczenie letrozolem pozostawały bez leczenia adjuwantowego tamoksyfenem przez okres o medianie 31 miesięcy (zakres 14 do 79 miesięcy).


Uaktualnioną analizę populacji zgodnej z zamiarem leczenia (ang. ITT) przeprowadzono po okresie obserwacji o medianie 49 miesięcy. W ramieniu letrozolu, co najmniej 30% pacjentek pozostawało pod obserwacją przez 5 lat, a 59% przez co najmniej 4 lata.


W uaktualnionej analizie dotyczącej przeżycia bez choroby (DFS – ang. disease-free survival) letrozol znacząco zmniejszał ryzyko nawrotu raka piersi, w porównaniu z placebo (współczynnik ryzyka 0,68; 95% CI 0,55; 0,83; p=0,0001). Letrozol również zmniejszał istotnie szansę wystąpienia nowego inwazyjnego raka drugiej piersi o 41% (iloraz szans 0,59; 95% CI 0,36, 0,96; p=0,03). Nie stwierdzono istotnych różnic w zakresie przeżycia bez odległej choroby oraz całkowitego przeżycia..


Uaktualnione wyniki badania cząstkowego, w którym analizowano gęstość mineralną kości (BMD) u 226 pacjentek uczestniczących w badaniu przedstawionym powyżej (mediana czasu obserwacji wynosiła 40 miesięcy) wykazały, że po 2 latach u pacjentek otrzymujących letrozol występował większy niż w grupie placebo spadek BMD biodra w stosunku do wartości wyjściowych (mediana spadku 3,8% BMD kości biodrowej w grupie letrozolu i 2,0% w grupie placebo); p=0,012; dostosowane, jeśli chodzi o użycie bisfosfonianów, p=0,018. U pacjentek otrzymujących letrozol obserwowano również większy spadek BMD lędźwiowego odcinka kręgosłupa, jednak różnica w stosunku do placebo nie była statystycznie istotna.


W cząstkowym badaniu gęstości mineralnej kości, stosowano jednoczesną, obowiązkową suplementację wapnia i witaminy D.


Uaktualnione wyniki badania cząstkowego Lipid (mediana czasu obserwacji wyniosła 50 miesięcy, do badania włączono 347 pacjentek) wykazują brak istotnych różnic pomiędzy ramieniem letrozolu i placebo w zakresie cholesterolu całkowitego i którejkolwiek frakcji lipidów.


W uaktualnionej analizie badania głównego 11,1% pacjentek z ramienia letrozolu zgłosiło występowanie zdarzeń niepożądanych ze strony układu krążenia podczas leczenia, w porównaniu do 8,6% pacjentek z ramienia placebo do czasu zmiany leczenia. Zdarzenia te obejmowały zawał mięśnia sercowego (letrozol 1,3%, placebo 0,9%); dławicę piersiową wymagającą interwencji chirurgicznej (letrozol 1,0%, placebo 0,8%), nowe przypadki dławicy lub nasilenie dławicy istniejącej (letrozol 1,7% w porównaniu do placebo 1,2%); zdarzenia zakrzepowo-zatorowe (letrozol 1,0%, placebo 0,6%) i udar naczyniowy mózgu (letrozol 1,7% w porównaniu do placebo 1,3%).


Nie obserwowano istotnych różnic w zakresie wyników oceny całościowego stanu fizycznego i psychicznego pacjentek, co sugeruje, że ogólnie letrozol nie pogarszał jakości życia w porównaniu do placebo. Różnice pomiędzy terapiami na korzyść placebo, obserwowano w samoocenie pacjentek dotyczącej zwłaszcza oceny czynności fizycznych, bólu cielesnego, witalności, funkcji seksualnych i objawów naczynioruchowych. Mimo istotności statystycznej różnic tych nie uważano za klinicznie istotne.


Leczenie pierwszego rzutu


Przeprowadzono jedno, kontrolowane badanie kliniczne, metodą podwójnie ślepej próby, w celu porównania letrozolu w dawce 2,5 mg i tamoksyfenu w dawce 20 mg jako leczenia pierwszego rzutu zaawansowanego raka piersi u kobiet po menopauzie. U 907 badanych kobiet letrozol przewyższał tamoksyfen w zakresie czasu do wystąpienia progresji choroby (pierwszorzędowy punkt końcowy), całkowitej odpowiedzi obiektywnej, czasu do niepowodzenia leczenia oraz korzyści klinicznej


Wyniki podsumowano w tabeli 5:


Tabela 5. Wyniki dla mediany obserwacji wynoszącej 32 miesiące

Zmienna

Statystyka

Letrozol
n=453

Tamoksyfen
n=454

Czas przeżycia bez choroby

Mediana

9,4 miesiąca

6,0 miesięcy

(95% CI dla mediany)

(8,9; 11,6 miesiąca)

(5,4; 6,3 miesiąca)

Współczynnik ryzyka (HR)

0,72

(95% CI dla HR)

(0,62; 0,83)

p

<0,0001

Wskaźnik obiektywnej odpowiedzi (ORR)

CR+PR

145 (32%)

95 (21%)

(95% CI dla współczynnika)

(28; 36%)

(17; 25%)

Iloraz szans (Odds ratio)

1,78

(95% CI dla ilorazu szans)

(1,32; 2,40)

p

0,0002

Wskaźnik ogólnej korzyści klinicznej

CR+PR+NC≥24 tygodnie

226 (50%)

173 (38%)

Iloraz szans (Odds ratio)

1,62

(95% CI dla ilorazu szans)

(1,24; 2,11)

p

0,0004

Czas do niepowodzenia leczenia

Mediana

9,1 miesiąca

5,7 miesiąca

(95% CI dla mediany)

(8,6; 9,7 miesiąca)

(3,7; 6,1 miesiąca)

Współczynnik ryzyka (HR)

0,73

(95% CI dla HR)

(0,64; 0,84)

p

<0,0001


Czas do niepowodzenia leczenia oraz odsetek odpowiedzi na leczenie były istotnie większe po zastosowaniu letrozolu w porównaniu z tamoksyfenem u pacjentek z nowotworem o nieznanym statusie receptorowym oraz posiadającym receptory hormonalne. Podobnie, okres czasu do niepowodzenia leczenia oraz odsetek odpowiedzi na leczenie były istotnie większe dla letrozolu niezależnie, czy stosowano uzupełniające leczenie antyestrogenowe czy nie. Okres czasu do niepowodzenia leczenia był istotnie dłuższy dla letrozolu niezależnie od głównego miejsca lokalizacji choroby. Mediana okresu czasu do niepowodzenia leczenia była prawie dwa razy dłuższa dla letrozolu u pacjentek z chorobą ograniczoną do tkanek miękkich (mediana 12,1 miesiąca dla letrozolu, 6,4 miesiąca dla tamoksyfenu) i dla pacjentek z przerzutami do narządów miąższowych (mediana 8,3 miesiąca dla letrozolu, 4,6 miesiąca dla tamoksyfenu). Odsetek odpowiedzi był istotnie wyższy dla letrozolu u pacjentek z chorobą ograniczoną do tkanek miękkich (50% w porównaniu do 34% odpowiednio dla letrozolu i dla tamoksyfenu) i dla pacjentek z przerzutami do narządów miąższowych (28% dla letrozolu w porównaniu do 17% dla tamoksyfenu).


Schemat badania pozwalał pacjentkom na zmianę leczenia lub rezygnację z udziału w badaniu w przypadku progresji choroby. Około 50% pacjentek przeszło do przeciwnego ramienia badania, a zmiany zostały rzeczywiście zakończone do 36 miesiąca. Mediana czasu do zmiany leczenia wynosiła 17 miesięcy (zmiana z letrozolu na tamoksyfen) i 13 miesięcy (zmiana z tamoksyfenu na letrozol).


Stosowanie letrozolu jako leczenia pierwszego rzutu w zaawansowanym raku piersi skutkowało 34-miesięcznym okresem przeżycia całkowitego (mediana) w porównaniu do 30 miesięcy po użyciu tamoksyfenu (logarytmiczny test rang p=0,53, nieistotne). Korzystniejszy wskaźnik przeżycia był związany z letrozolem, do co najmniej 24 miesięcy. W 24. miesiącu obserwacji wskaźnik przeżycia wynosił 64% w grupie letrozolu i 58% w grupie tamoksyfenu. Brak korzystnego wpływu letrozolu na przeżycie całkowite można wyjaśnić schematem badania, który pozwalał na zmianę leku.


Całkowity czas leczenia hormonalnego („czas do rozpoczęcia chemioterapii”) był istotnie dłuższy dla letrozolu (mediana 16,3 miesiąca, 95% CI 15 do 18 miesięcy) niż dla tamoksyfenu (mediana 9,3 miesiąca, 95% CI 8 do 12 miesięcy) (logarytmiczny test rang p=0,0047).

Leczenie drugiego rzutu


Przeprowadzono dwa dobrze kontrolowane badania kliniczne, w których porównywano dwie dawki letrozolu (0,5 mg i 2,5 mg) odpowiednio z octanem megestrolu i aminoglutetymidem u kobiet po menopauzie z zaawansowanym rakiem piersi, leczonych wcześniej antyestrogenami.


Czas do progresji choroby w grupie przyjmującej letrozol w dawce 2,5 mg i w grupie otrzymującej octan megestrolu (p=0,07) nie różnił się znamiennie. Obserwowano statystycznie istotne różnice, wskazujące na przewagę letrozolu w dawce 2,5 mg nad octanem megestrolu, w całkowitej obiektywnej odpowiedzi guza na leczenie (24% w porównaniu do 16%, p=0,04) i czasu do wystąpienia niepowodzenia terapeutycznego (p=0,04). Brak było istotnych różnic w przeżyciu całkowitym między badanymi ramionami (p=0,2).

W drugim badaniu, wskaźnik odpowiedzi na leczenie, nie wykazał statystycznie istotnej różnicy między letrozolem w dawce 2,5 mg i aminoglutetimidem (p=0,06). Letrozol w dawce 2,5 mg wykazał istotną statystycznie przewagę nad aminoglutetimidem w zakresie czasu do wystąpienia progresji (p=0,008), czasu do wystąpienia niepowodzenia terapeutycznego (p=0,003) i całkowitego przeżycia (p=0,002).


5.2 Właściwości farmakokinetyczne


Wchłanianie

Letrozol jest szybko i całkowicie wchłaniany z przewodu pokarmowego (średnia bezwzględna biodostępność: 99,9%). Pokarm zmniejsza nieznacznie szybkość wchłaniania (mediana tmax: 1 godzina na czczo, w porównaniu do 2 godzin po posiłku; a średnie Cmax: 129 ± 20,3 nmol/l na czczo w porównaniu do 98,7 ± 18,6 nmol/l po posiłku), ale stopień wchłaniania (AUC) jest niezmieniony. Uznano, że niewielki wpływ posiłku na szybkość wchłaniania nie jest istotny z klinicznego punktu widzenia i letrozol może być przyjmowany bez względu na czas posiłku.


Dystrybucja

Letrozol wiąże się z białkami osocza krwi w około 60%, głównie z albuminami (55%). Stężenie letrozolu w erytrocytach stanowi około 80% stężenia w osoczu. Po podaniu 2,5 mg letrozolu znakowanego izotopem węgla 14C, około 82% radioaktywności w osoczu stanowił niezmieniony związek. Stąd ekspozycja ogólnoustrojowa na metabolity letrozolu jest niska. Letrozol jest szybko i w szerokim zakresie rozprowadzany do tkanek. Pozorna objętość jego dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi około 1,87 ± 0,47 l/kg.

Metabolizm i wydalanie


Główną drogą wydalania letrozolu (CLm=2,1 l/ godzinę) jest metaboliczny klirens farmakologicznie nieaktywnego metabolitu karbinolu, ale jest to droga stosunkowo powolna, w porównaniu do wątrobowego przepływu krwi (około 90 l/godzinę). Stwierdzono, że izoenzymy 3A4 i 2A6 cytochromu P450, są zdolne do przekształcania letrozolu w ten metabolit.


Powstawanie innych, mniej ważnych, niezidentyfikowanych metabolitów oraz bezpośrednie wydalanie z moczem i kałem, odgrywają mniejszą rolę w całkowitym wydalaniu letrozolu. W ciągu 2 tygodni od podania 2,5 mg letrozolu znakowanego izotopem węgla 14C zdrowym ochotniczkom po menopauzie, 88,2 ± 7,6% dawki radioaktywnej zostało wykryte w moczu, a 3,8 ± 0,9% w kale. Co najmniej 75% dawki radioaktywnej obecnej w moczu zebranym w ciągu 216 godzin (84,7 ± 7,8% dawki) było w postaci pochodnej glukuronidowej metabolitu karbinolu, około 9% stanowiły dwa nieznane metabolity, a 6% niezmieniony letrozol.


Pozorny okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji z osocza wynosi około 2 dni. Po codziennym podawaniu 2,5 mg na dobę, stan stacjonarny letrozolu osiągany jest w ciągu 2 do 6 tygodni. Stężenia w osoczu w stanie stacjonarnym są około 7 razy większe, niż stężenia mierzone po podaniu pojedynczej dawki 2,5 mg, natomiast są one 1,5 do 2 razy większe, niż wartości w stanie stacjonarnym, przewidywane na podstawie stężeń mierzonych po podaniu pojedynczej dawki. Wskazuje to na nieznaczną nieliniowość farmakokinetyki letrozolu po podaniu dawki dobowej 2,5 mg. Ponieważ w stanie stacjonarnym stężenia utrzymują się na stałym poziomie przez cały czas podawania leku, można wnioskować, że nie występuje kumulacja letrozolu.

Wiek nie ma wpływu na farmakokinetykę letrozolu.


Dane dotyczące specjalnych grup pacjentów


W badaniu, obejmującym 19 ochotników o zróżnicowanym stopniu czynności nerek (dobowy klirens kreatyniny 9-116 ml/min), nie obserwowano wpływu na farmakokinetykę letrozolu po podaniu pojedynczej dawki 2,5 mg. W podobnym badaniu, obejmującym osoby o zróżnicowanym stopniu czynności wątroby, średnie wartości AUC u ochotników z umiarkowaną niewydolnością wątroby (B wg skali Child-Pugh) były 37% większe, niż u osób zdrowych, ale nadal w podobnym zakresie, jak u osób bez zaburzenia czynności wątroby.
W badaniu porównującym farmakokinetykę letrozolu podawanego doustnie w postaci pojedynczej dawki u ośmiu mężczyzn z marskością i ciężką niewydolnością wątroby (C wg skali Child-Pugh) ) do farmakokinetyki u zdrowych ochotników (n=8) stwierdzono, że wartości AUC i t1/2 zwiększyły się odpowiednio o 95% i 187%.. Dlatego letrozol powinien być stosowany ostrożnie i po rozważeniu stosunku potencjalnego ryzyka do korzyści u takich pacjentów.


5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie


W różnorodnych badaniach nieklinicznych, dotyczących bezpieczeństwa stosowania leku, jakie wykonano na standardowych gatunkach zwierząt, nie znaleziono dowodów świadczących o ogólnoustrojowej lub specyficznej narządowej toksyczności.

W badaniu toksyczności ostrej u gryzoni, którym podawano letrozol w dawkach do 2000 mg/kg mc. stwierdzono niski stopień toksyczności. U psów, letrozol powodował objawy umiarkowanej toksyczności w dawce 100 mg/kg mc.


W badaniach toksyczności po dawkach podawanych wielokrotnie (do 12 miesięcy) przeprowadzonych u szczurów i psów główne zaobserwowane objawy mogą być przypisane właściwościom farmakologicznym związku. Dla obu gatunków wartość NOAEL (ang. no-adverse effect level -
graniczna dawka nie powodująca działań niepożądanych) wynosiła 0,3 mg/kg mc.


Nie wykazano żadnych oznak genotoksyczności letrozolu zarówno w badaniach
in vitro jak i in vivo.


W wykonanym na szczurach, trwającym 104 tygodnie badaniu działania rakotwórczego, nie zaobserwowano nowotworów związanych z podawaniem letrozolu u samców. U samic, we wszystkich zastosowanych dawkach, stwierdzono zmniejszenie częstości występowania łagodnych i złośliwych guzów sutka.

Podanie doustne letrozolu ciężarnym szczurom spowodowało nieznaczne zwiększenie częstości występowania wad rozwojowych płodu wśród badanych zwierząt. Jednakże, nie udało się wykazać, czy był to pośredni skutek działania farmakologicznego letrozolu (zahamowanie biosyntezy estrogenu) czy bezpośrednie działanie własne letrozolu (patrz punkty 4.3 i 4.6).


Obserwacje niekliniczne zostały ograniczone do tych, które były związane ze znanym działaniem farmakologicznym letrozolu, gdyż spośród badań przeprowadzonych na zwierzętach tylko te miały znaczenie dla bezpieczeństwa stosowania u ludzi.


6. DANE FARMACEUTYCZNE


6.1 Wykaz substancji pomocniczych


Rdzeń tabletki:

Celuloza mikrokrystaliczna

Skrobia kukurydziana

Magnezu stearynian

Laktoza jednowodna

Krzemionka koloidalna bezwodna

Karboksymetyloskrobia sodowa (Typ A)


Otoczka tabletki:

Opadry II 85F32723 Yellow o składzie:

Żelaza tlenek żółty (E172)

Makrogol 3350

Tytanu dwutlenek (E171)

Talk

Indygokarmin (E132)

Alkohol poliwinylowy

Tartrazyna (E102)


6.2 Niezgodności farmaceutyczne


Nie dotyczy.


6.3 Okres ważności


30 miesięcy


6.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu


Brak szczególnych środków ostrożności dotyczących przechowywania produktu leczniczego.


6.5 Rodzaj i zawartość opakowania


Blistry z folii PVC/PVDC/Aluminium.


Wielkości opakowań: 1, 10, 14, 15, 20, 28, 30, 60, 90, 98 i 100 tabletek powlekanych; opakowanie szpitalne: 50 tabletek powlekanych.


Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie.


6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania leku do stosowania


Brak szczególnych wymagań.



7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU


Teva Pharmaceuticals Polska Sp. z o.o.

ul. Emilii Plater 53

00-113 Warszawa



8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU


Pozwolenie nr: 17022



9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU/ DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

2010-06-22


10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

2010-06-22




16