CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO



  1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO


Gessedil, 5 mg/ml, proszek do sporządzania roztworu do infuzji.



2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY


1 ml odtworzonego roztworu do infuzji zawiera 5 mg oksaliplatyny.


Fiolka 50 mg: każda fiolka zawiera 50 mg oksaliplatyny do odtworzenia w 10 ml rozpuszczalnika.

Fiolka 100 mg: każda fiolka zawiera 100 mg oksaliplatyny do odtworzenia w 20 ml rozpuszczalnika.


Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.



3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA


Proszek do sporządzania roztworu do infuzji.

Biały lub białawy proszek.



4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE


4.1 Wskazania do stosowania


Oksaliplatyna w połączeniu z 5-fluorouracylem (5-FU) oraz kwasem folinowym (FA) jest wskazana w:

- leczeniu adjuwantowym III fazy (C wg Duke’a) raka okrężnicy po całkowitej resekcji guza pierwotnego,

- leczeniu raka okrężnicy i odbytnicy z przerzutami.


    1. Dawkowanie i sposób podawania


Przygotowywanie roztworów środków cytotoksycznych przeznaczonych do wstrzyknięcia musi być przeprowadzane przez przeszkolony specjalistyczny personel, posiadający wiedzę o stosowanym produkcie medycznym i w warunkach gwarantujących integralność produktu, ochronę środowiska, a w szczególności ochronę personelu zajmującego się produktami medycznymi, zgodnie z wytycznymi obowiązującymi w szpitalu. Wymagane jest wyznaczenie do tego celu specjalnego obszaru. W tym obszarze nie wolno palić, jeść ani pić.


Dawkowanie


Wyłącznie dla dorosłych.


Zalecana dawka oksaliplatyny w leczeniu adjuwantowym wynosi 85 mg/m2 pc. dożylnie powtarzana co dwa tygodnie w 12 cyklach (6 miesięcy).


Zalecana dawka oksaliplatyny w terapii raka okrężnicy i odbytnicy z przerzutami wynosi 85 mg/m2 podawane dożylnie powtarzana co dwa tygodnie.


Podawaną dawkę należy dostosować w zależności od tolerancji leku przez pacjenta (punkt 4.4).


Oksaliplatynę należy zawsze podawać przed fluoropirymidynami tj. przed 5-fluorouracylem.

Oksaliplatynę podaje się w trwającej od 2 do 6 godzin infuzji dożylnej, w 250 do 500 ml 5% roztworu glukozy (50 mg/ml), co daje stężenie w zakresie od 0,2 mg/ml do 0,70 mg/ml; 0,70 mg/ml jest największym stężeniem stosowanym w praktyce klinicznej dla dawki oksaliplatyny 85 mg/m2 pc.


Oksaliplatynę stosowano głównie w schematach chemioterapii skojarzonej z ciągłym wlewem 5-FU. W schemacie cyklu dwutygodniowego leczenia skojarzonego z 5-FU stosowano zarówno bolus, jak i w ciągły wlew dożylny.


Szczególne grupy pacjentów


Zaburzenia czynności nerek:

oksaliplatyny nie badano u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (patrz punkt 4.3).


U pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek leczenie można rozpocząć od zwykle zalecanej dawki (patrz 4.4). Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z łagodną niewydolnością nerek.

Zaburzenia czynności wątroby:

w badaniu klinicznym I fazy z udziałem pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby różnego stopnia zaawansowania, częstość i ciężkość zaburzeń wątrobowo-żółciowych była prawdopodobnie związana z postępującą chorobą oraz zaburzeniami wyników badań czynnościowych wątrobowych przed rozpoczęciem leczenia. Podczas badań klinicznych nie dostosowywano specjalnie dawki u pacjentów z nieprawidłowymi wynikami badań czynnościowych wątrobowych.


Pacjenci w podeszłym wieku:

nie obserwowano zwiększenia toksyczności ciężkiej, gdy oksaliplatynę stosowano w monoterapii lub w skojarzeniu z 5-fluorouracylem (5FU) pacjentom w wieku powyżej 65 lat. W konsekwencji, nie jest wymagane dostosowanie dawki u pacjentów w podeszłym wieku.


Dzieci i młodzież:

brak odpowiednich wskazań do stosowania oksaliplatyny u dzieci. Skuteczność oksaliplatyny w monoterapii guzów litych w populacji pediatrycznej nie została ustalona (patrz punkt 5.1).


Sposób podania


Oksaliplatynę podaje się we wlewie dożylnym (infuzji).


Podawanie oksaliplatyny nie wymaga dodatkowego nawodnienia.


Oksaliplatyna, rozcieńczona 5% roztworem glukozy (50 mg/ml) w ilości od 250 ml do 500 ml w celu uzyskania stężenia nie niższego niż 0,2 mg/ml, musi być podawana albo przez wkłucie obwodowe, albo przez centralne wkłucie przez 2 do 6 godzin. Infuzja oksaliplatyny musi zawsze poprzedzać podanie 5-fluorouracylu (5FU).


W przypadku wynaczynienia należy natychmiast przerwać podawanie leku.


Instrukcje stosowania:

przed zastosowaniem oksaliplatynę należy najpierw odtworzyć, a następnie rozcieńczyć. Do odtworzenia i następnie rozcieńczenia liofilizowanego produktu leczniczego, należy stosować tylko 5% roztwór glukozy (50 mg/ml) (patrz punkt 6.6).


4.3 Przeciwwskazania


Oksaliplatyna jest przeciwwskazana u następujących pacjentów/pacjentek:

- ze stwierdzoną nadwrażliwością na oksaliplatynę lub na którąkolwiek substancję

pomocniczą.

- karmiących piersią,

- z zahamowaniem czynności szpiku przed rozpoczęciem pierwszego cyklu leczniczego,

udokumentowanym wyjściową liczbą granulocytów obojętnochłonnych < 2 x 109/l i (lub)

liczbą płytek krwi < 100 x 109/l,

- z obwodową neuropatią czuciową z zaburzeniami czynnościowymi, występującą przed

rozpoczęciem pierwszego cyklu leczenia,

- z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny mniejszy niż 30 ml/min).


4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania


Oksaliplatynę należy stosować wyłącznie w specjalistycznych oddziałach onkologicznych i należy ją podawać pod nadzorem doświadczonego lekarza onkologa.

Z powodu ograniczonych danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania leku u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek, podanie leku można rozważyć tylko po dokonaniu właściwej oceny korzyści i ryzyka dla danego pacjenta.


W takich przypadkach należy ściśle kontrolować czynność nerek i dostosować dawkę w zależności od działań toksycznych.


Należy obserwować, czy u pacjentów z reakcją alergiczną na związki platyny w wywiadzie nie wystąpią objawy alergiczne. W przypadku reakcji anafilaktoidanej na oksaliplatynę, infuzję należy bezzwłocznie przerwać i rozpocząć odpowiednie leczenie objawowe. Przeciwwskazane jest ponowne podanie oksaliplatyny.


W przypadku wynaczynienia oksaliplatyny, infuzję należy natychmiast przerwać i rozpocząć zwykle stosowane miejscowe leczenie objawowe.


Należy ściśle obserwować objawy toksycznego działania oksaliplatyny na układ nerwowy, szczególnie w przypadku równoczesnego podawania innych preparatów o swoistym działaniu neurotoksycznym. Badanie neurologiczne należy przeprowadzać przed każdym podaniem leku i okresowo po jego podaniu.


U pacjentów, u których wystąpi ostre upośledzenie czucia w gardle i krtani (patrz punkt 4.8) w trakcie infuzji lub w kilka godzin po zakończeniu dwugodzinnej infuzji, następną infuzję produktu należy podawać przez 6 godzin.


Jeżeli wystąpią objawy neurologiczne (parestezja, upośledzenie czucia), mają zastosowanie następujące zalecenia dotyczące dostosowania dawki oksaliplatyny, uwzględniające czas trwania oraz stopień ciężkości tych objawów:


- jeżeli objawy utrzymują się dłużej niż siedem dni i są uciążliwe, następną dawkę

oksaliplatyny należy zmniejszyć z 85 do 65 mg/m2 (w leczeniu przerzutów) lub do 75

mg/m2 (w leczeniu adjuwantowym),

- jeżeli do następnego cyklu utrzymuje się parestezja bez zaburzeń czynnościowych, następną

dawkę oksaliplatyny należy zmniejszyć z 85 do 65 mg/m2 (leczenie raka z przerzutami) lub

do 75 mg/m2 (leczenie adjuwantowe),

- jeżeli do następnego cyklu utrzymuje się parestezja z zaburzeniami czynnościowymi,

leczenie oksaliplatyną należy przerwać,

- jeżeli po przerwaniu leczenia oksaliplatyną objawy ustępują, można rozpatrzyć wznowienie

terapii.


Pacjentów należy poinformować o możliwości utrzymywania się objawów obwodowej neuropatii czuciowej po zakończeniu leczenia. Miejscowe umiarkowane parestezje lub parestezje mogące wpływać na czynności pacjenta mogą utrzymywać się nawet do 3 lat po zakończeniu leczenia adjuwantowego.


Toksyczność żołądkowo-jelitowa, objawiająca się nudnościami i wymiotami, uzasadnia profilaktyczne i (lub) terapeutyczne leczenie przeciwwymiotne (patrz punkt 4.8).


Odwodnienie, niedrożność jelit porażenna, niedrożność jelit mechaniczna, hipokaliemia, kwasica metaboliczna oraz niewydolność nerek mogą być wywołane przez silną biegunkę/silne wymioty, w przypadku stosowania skojarzonego leczenia oksaliplatyną i 5-fluorouracylem.


Jeżeli wystąpi toksyczność hematologiczna (w badaniu krwi: granulocyty obojętnochłonne

< 1,5 x 109/l lub płytki krwi < 50 x 109/l), następny cykl chemioterapii należy opóźnić do czasu, aż wartości parametrów hematologicznych powrócą do wartości, które można zaakceptować. Pełne badanie morfologiczne krwi z rozmazem, należy przeprowadzić przed rozpoczęciem leczenia oraz przed każdym następnym cyklem.


Pacjentów należy odpowiednio poinformować o ryzyku wystąpienia biegunki/wymiotów, zapalenia błony śluzowej/zapalenia jamy ustnej oraz neutropenii po podaniu oksaliplatyny z 5-fluorouracylem, tak, aby mogli oni szybko skontaktować się z lekarzem prowadzącym, w celu podjęcia odpowiedniego postępowania leczniczego.


Jeżeli wystąpi zapalenie błony śluzowej/zapalenie jamy ustnej z neutropenią lub bez neutropenii, następny cykl leczenia należy opóźnić do czasu poprawy stanu błony śluzowej jamy ustnej do stopnia 1. lub poniżej i (lub) zwiększenia liczby granulocytów obojętnochłonnych do 1,5 x 109/l.


W przypadku leczenia skojarzonego oksaliplatyną z 5-FU ( z lub bez kwasu folinowego), należy zastować zwykle dostosowanie dawki 5-FU w zależności działania toksycznego.


Jeśli wystąpi biegunka 4. stopnia, neutropenia 3. lub 4. stopnia (liczba granulocytów obojętnochłonnych < 1,0 x 109/l), małopłytkowość 3. lub 4. stopnia (liczba płytek krwi

< 50 x 109/l), dawkę oksaliplatyny należy zmniejszyć z 85 do 65 mg/m2 (w leczeniu raka z przerzutami) lub do 75 mg/m2 (leczenie adjuwantowe); dodatkowo może być wymagane odpowiednie zmniejszenie dawki 5-fluorouracylu.


W przypadku niewyjaśnionych objawów ze strony układu oddechowego takich, jak suchy kaszel, duszność, trzeszczenia lub nacieki płucne w badaniu radiologicznym, oksaliplatynę należy odstawić, do czasu wykluczenia w dokładniejszych badaniach układu oddechowego śródmiąższowej choroby płuc lub włóknienia płuc (patrz punkt 4.8).


W przypadkach nieprawidłowych wyników badań czynnościowych wątroby lub w przypadkach nadciśnienia wrotnego, które niekoniecznie wynikają z obecności przerzutów w wątrobie, należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia bardzo rzadkich polekowych zaburzeń naczyń wątrobowych.


Stosowanie u kobiet w ciąży, patrz punkt 4.6.


W badaniach nieklinicznych obserwowano genotoksyczne działanie oksaliplatyny. Dlatego mężczyznom leczonym oksaliplatyną nie zaleca się poczęcia dzieci w trakcie leczenia oraz w 6 miesięcy po jego zakończeniu, a przed rozpoczęciem leczenia powinni oni uzyskać poradę o przechowywaniu nasienia, gdyż oksaliplatyna może wywoływać nieodwracalną bezpłodność .


Kobiety nie powinny zachodzić w ciążę w trakcie leczenia oksaliplatyną i powinny stosować skuteczne metody antykoncepcji (patrz punkt 4.6).


4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji


U pacjentów, którzy bezpośrednio przed podaniem 5-fluorouracylu (5FU) otrzymali pojedynczą dawkę oksaliplatyny wynoszącą 85 mg/m2, nie zaobserwowano zmian poziomu ekspozycji na 5-fluorouracyl.


In vitro nie zaobserwowano znaczącego wypierania oksaliplatyny z połączeń z białkami osocza przez następujące leki: erytromycynę, salicylany, granisetron, paklitaksel oraz walproinian sodu.


4.6 Ciąża i laktacja


Dotychczas brak dostępnych informacji dotyczących bezpieczeństwa stosowania leku u kobiet w ciąży. W badaniach na zwierzętach obserwowano toksyczne działanie na reprodukcję. W związku z tym nie zaleca się podawania oksaliplatyny pacjentkom w ciąży oraz kobietom w wieku rozrodczym nie stosującym skutecznej antykoncepcji.

Podanie oksaliplatyny można rozważyć wyłącznie po przeprowadzeniu właściwej oceny ryzyka dla płodu oraz tylko za zgodą pacjentki.


Należy stosować odpowiednie środki antykoncepcyjne podczas terapii oraz przez 4 miesiące (kobiety) lub przez 6 miesięcy (mężczyźni) po jej zakończeniu.


Nie badano wydzielania oksaliplatyny do mleka kobiecego. Karmienie piersią jest przeciwwskazane podczas terapii oksaliplatyną.


Oksaliplatyna może powodować bezpłodność (patrz punkt 4.4).


    1. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu leku na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu. Jednak leczenie oksaliplatyną zwiększające ryzyko wystąpienia zawrotów głowy, nudności i wymiotów, a także innych objawów neurologicznych, które upośledzają sposób chodzenia i utrzymanie równowagi może wywierać niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania urządzeń mechanicznych.

Zaburzenia widzenia, w szczególności przemijająca utrata widzenia (odwracalna po zakończeniu terapii) może upośledzać zdolność pacjenta do prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn. Dlatego też pacjentów należy ostrzec o możliwym wpływie tych działań niepożądanych na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługi maszyn.

    1. Działania niepożądane


Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi oksaliplatyny w skojarzeniu z 5-fluorouracylem/kwasem folinowym (5-FU/FA) były zaburzenia żołądkowo-jelitowe (biegunka, nudności, wymioty oraz zapalenie błony śluzowej), hematologiczne (neutropenia, trombocytopenia) i neurologiczne (ciężka i zależna od kumulacji dawki obwodowa neuropatia czuciowa ). Ogólnie, wymienione tutaj działania niepożądane były częstsze i bardziej nasilone po zastosowaniu oksaliplatyny w leczeniu skojarzonym z 5-FU-FA niż podczas leczenia tylko 5-FU/FA


Częstości występowania działań niepożądanych przedstawione w poniższej tabeli pochodzą z badań klinicznych dotyczących leczenia w fazie istniejących przerzutów i leczenia adjuwantowe przeprowadzonych z udziałem odpowiednio 416 i 1108 pacjentów w grupach (ramionach) z zastosowaniem oksaliplatyny + 5-FU/FA) oraz z doświadczeń po wprowadzeniu leku do obrotu.


Częstość występowania działań niepożądanych w tabeli zdefiniowano w następujący sposób: bardzo często (> 1/10), często (> 1/100, 1/10), niezbyt często (> 1/1000, 1/100), rzadko (> 1/10000, 1/1000), bardzo rzadko (<1 /10 000) nie znana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).


Dodatkowe informacje zostały podane pod tabelą.



Klasyfikacja narządów i układów MedDRA

Bardzo często

Często

Niezbyt często

Rzadko

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze*

- Zakażenie

- Zapalenie błony śluzowej nosa

- Zakażenie górnych dróg oddechowych

- Gorączka neutropeniczna / posocznica neutropeniczna




Zaburzenia krwi i układu chłonnego*

- Niedokrwistość

- Neutropenia

- Trombocytopenia

- Leukopenia

- Limfopenia



Małopłytkowość immunologiczna- Niedokrwistość hemolityczna

Zaburzenia układu immunologicznego*

- Alergia/reakcja alergiczna+





Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

-Jadłowstręt

- Nieprawidłowe stężenie glukozy we krwi

- Hipokaliemia

- Nieprawidłowe stężenia sodu

- Odwodnienie

- Kwasica metaboliczna


Zaburzenia psychiczne


- Depresja

- Bezsenność

- Nerwowość


Zaburzenia układu nerwowego*

- Obwodowa neuropatia czuciowa

- Zaburzenia czucia

- Zaburzenia smaku

- Ból głowy

- Zawroty głowy

- Zapalenie nerwów ruchowych

- Podrażnienie opon mózgowo-rdzeniowych


- Dyzartria

Zaburzenia oka


- Zapalenie spojówek

- Zaburzenia widzenia


- Przemijające zmniejszenie ostrości widzenia

- Zaburzenia pola widzenia

- Zapalenie nerwu wzrokowego

- Przemijająca utrata widzenia, odwracalna po zakończeniu terapii

Zaburzenia ucha i błędnika



- Ototoksyczność

- Głuchota

Zaburzenia naczyniowe

- Krwawienie z nosa


- Krwotok

- Zaczerwienienie

- Zakrzepica żył głębokich

- Zatorowość płuc



Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

- Duszność

- Kaszel


- Czkawka


- Śródmiąższowa choroba płuc

- Zwłóknienie płuc**

Zaburzenia żołądka i jelit*

- Nudności

- Biegunka

- Wymioty

- Zapalenie jamy ustnej/

zapalenie błon śluzowych

- Ból brzucha

- Zaparcia

- Niestrawność

- Refluks żołądkowo – przełykowy

- Krwawienie z odbytnicy

- Niedrożność porażenna jelit

- Niedrożność mechaniczna jelit

- Zapalenie jelita grubego w tym biegunka wywołana Clostridium difficile

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

- Zaburzenia skórne

- Łysienie

- Złuszczenie skóry (tj. zespół dłoniowo-podeszwowy)


- Wysypka rumieniowata

- Wysypka

- Nadmierna potliwość

- Zmiany w obrębie paznokci



Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej

- Ból pleców


- Ból stawów

- Ból kości



Zaburzenia nerek i dróg moczowych


- Krwiomocz

- Dyzuria

- Nieprawidłowa częstość oddawania moczu



Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

- Zmęczenie

- Gorączka++

- Osłabienie

- Ból

- Reakcje w miejscu iniekcji+++




Badania diagnostyczne

- Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych

- Zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi

- Wzrost stężenia bilirubiny we krwi

- Zwiększenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej we krwi

- Zwiększenie masy ciała (leczenie adjuwantowe)


- Zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi

- Zmniejszenie masy ciała (leczenie raka z przerzutami)





* Patrz szczegółowy opis poniżej ze

** Patrz punkt 4.4.

+ Częste reakcje alergiczne, takie jak wysypka skórna (szczególnie pokrzywka), zapalenie spojówek, zapalenie błony śluzowej nosa.

Częste reakcje anafilaktyczne obejmujące skurcz oskrzeli, uczucie bólu w klatce piersiowej, obrzęk naczynioruchowy, niedociśnienie tętnicze i wstrząs anafilaktyczny.

++ Bardzo często gorączka, dreszcze, wywołane zakażeniem z neutropenią lub bez neutropenii albo gorączka o podłożu immunologicznym.

+++ Zgłaszano reakcje w miejscu podania obejmujące miejscowy ból, zaczerwienienie, obrzęk i zakrzepicę. Wynaczynienie również może spowodować miejscowy ból i zapalenie, które może być ciężkie i prowadzić do powikłań, między innymi martwicy, szczególnie jeśli oksaliplatyna jest podawana do żyły obwodowej (patrz punkt 4.4).


Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Bardzo rzadkie ( 1/10 000):

obserwowano zespół niedrożności zatok naczyniowych wątroby, znany także jako choroba okluzyjna żylnych naczyń wątrobowych (z ang. VOD – veno-occlusive disease) lub patologiczne objawy związane z takimi zaburzeniami wątroby, w tym plamica wątrobowa, regeneracyjny przerost guzkowy, włóknienie okołozatokowe. Objawem klinicznym może być nadciśnienie wrotne i (lub) zwiększona aktywność aminotransferaz.


Zaburzenia nerek i dróg moczowych

Bardzo rzadkie (<1/10 000):

ostra nefropatia kanalikowo-śródmiąższowa prowadząca do ostrej niewydolności nerek


Toksyczność hematologiczna:

Częstość występowania według pacjentów (%), według stopnia

Oksaliplatyna oraz 5-FU/FA

85 mg/m²

co dwa tygodnie

Leczenie przerzutów

Leczenie adjuwantowe


Wszystkie stopnie

Stopień 3

Stopień 4

Wszystkie stopnie

Stopień 3

Stopień 4

Niedokrwistość

82,2

3

< 1

75,6

0,7

0,1

Neutropenia

71,4

28

14

78,9

28,8

12,3

Trombocytopenia

71,6

4

< 1

77,4

1,5

0,2

Neutropenia z gorączką

5,0

3,6

1,4

0,7

0,7

0,0

Posocznica neutropeniczna

1,1

0,7

0,4

1,1

0,6

0,4




Działanie toksyczne na przewód pokarmowy:


Częstość występowania według pacjentów (%), według stopnia


Oksaliplatyna oraz 5-FU/FA

85 mg/m² co dwa tygodnie

Leczenie przerzutów

Leczenie adjuwantowe


Wszystkie stopnie

Stopień 3

Stopień 4

Wszystkie stopnie

Stopień 3

Stopień 4

Nudności

69,9

8

< 1

73,7

4,8

0,3

Biegunka

60,8

9

2

56,3

8,3

2,5

Wymioty

49,0

6

1

47,2

5,3

0,5

Zapalenie błony śluzowej/ Zapalenie jamy ustnej

39,9

4

< 1

42,1

2,8

0,1


Wskazane jest profilaktyczne i (lub) lecznicze podawanie silnych środków przeciwwymiotnych.


Odwodnienie, niedrożność jelita porażenna, niedrożność jelit mechaniczna, hipokaliemia, kwasica metaboliczna oraz zaburzenia czynności nerek mogą być wywołane przez ciężką biegunkę/ciężkie wymioty, zwłaszcza w leczeniu skojarzonym oksaliplatyną z 5-fluorouracylem (patrz punkt 4.4).


Układ nerwowy

Działanie toksyczne oksaliplatyny na układ nerwowy jest czynnikiem ograniczającym dawkowanie . Dotyczy to obwodowej neuropatii czuciowej charakteryzującej się upośledzeniem czucia i (lub) parestezją kończyn ze skurczami lub bez nich, często wyzwalanymi przez zimno. Te objawy występują maksymalnie u 95% leczonych pacjentów. Czas utrzymywania się tych objawów, które zazwyczaj ustępują między cyklami leczenia, wydłuża się wraz z liczbą cykli leczenia.


Wystąpienie bólu i (lub) zaburzeń czynnościowych, w zależności od czasu trwania objawów, jest wskazaniem do dostosowania dawki lub nawet przerwania leczenia (patrz punkt 4.4).


Zaburzenia czynnościowe polegają m.in. na trudnościach w wykonywaniu precyzyjnych ruchów i mogą być wynikiem upośledzenia czucia. Ryzyko występowania przetrwałych objawów po dawce skumulowanej 850 mg/m2 (10 cykli) wynosi około 10%, a po dawce skumulowanej 1020 mg/m2 (12 cykli) – 20%.


W większości przypadków subiektywne i obiektywne objawy neurologiczne ulegają złagodzeniu lub całkowicie ustępują po przerwaniu leczenia. Po 6 miesiącach od zakończenia leczenia uzupełniającego raka okrężnicy u 87% pacjentów objawy nie występowały lub miały łagodne nasilenie. Po trwającym do 3 lat okresie obserwacji, u około 3% pacjentów występowały albo przetrwałe, miejscowe parestezje o umiarkowanym nasileniu (2,3%) lub parestezje mogące zakłócać czynności pacjenta (0,5%)


Opisano ostre objawy zaburzeń czucia (patrz punkt 5.3). Rozpoczynają się one w kilka godzin po podaniu leku, często występują po ekspozycji na zimno. Zazwyczaj występują jako przemijająca parestezja, zaburzenie czucia, obniżenie wrażliwości zmysłu dotyku lub jako ostry zespół upośledzenia czucia w gardle i krtani. Ostry zespół dysestezji gardła i krtani występuje u 1% do 2% pacjentów. Charakteryzuje się subiektywnie odczuwaną trudnością w przełykaniu lub dusznością (uczucie duszenia się), bez jakichkolwiek obiektywnych dowodów niewydolności oddechowej (bez sinicy lub hipoksji), skurczu krtani lub oskrzeli (bez świstu krtaniowego lub sapania). Chociaż stosowano w takich przypadkach leki przeciwhistaminowe i rozszerzające oskrzela, objawy te szybko ustępują nawet bez leczenia. Przedłużenie czasu infuzji pomaga zmniejszyć częstość występowania opisanych objawów (patrz punkt 4.4). Inne, niekiedy obserwowane objawy to: skurcz mięśni żuchwy/ skurcze mięśni/ mimowolne skurcze mięśni/ drżenia mięśni/ mioklonie, zaburzenia koordynacji/ zaburzenia chodu/ ataksja/ zaburzenia równowagi/ ściskanie/ucisk/ dyskomfort/ ból w gardle lub w klatce piersiowej. Ponadto, zaburzenia czynności nerwów czaszkowych mogą być połączone lub występować również jako zdarzenie odrębne takie, jak opadanie powiek, podwójne widzenie, afonia/dysfonia, chrypka, niekiedy opisywana jako porażenie strun głosowych, nieprawidłowe odczucia w obrębie języka lub dyzartria, niekiedy opisywana jako afazja, nerwoból nerwu trójdzielnego, ból twarzy, ból oka, zmniejszona ostrość wzroku, zaburzenia pola widzenia.


Podczas leczenia oksaliplatyną zgłaszano także inne objawy neurologiczne, takie jak: dyzartria, zanik głębokiego odruchu ścięgnistego oraz objaw Lhermitte’a. Odnotowano odosobnione przypadki zapalenia nerwu wzrokowego.


Reakcje alergiczne


Częstość występowania według pacjentów(%),według stopnia

Oksaliplatyna oraz 5-FU/FA

85 mg/m² co dwa tygodnie

Leczenie przerzutów

Leczenie adjuwantowe


Wszystkie stopnie

Stopień 3

Stopień 4

Wszystkie stopnie

Stopień 3

Stopień 4

Reakcje alergiczne / alergia

9,1

1

< 1

10,3

2,3

0,6


4.9 Przedawkowanie


Nie jest znane antidotum dla oksaliplatyny. W przypadku przedawkowania można spodziewać się zaostrzenia objawów niepożądanych. Należy wówczas rozpocząć monitorowanie parametrów hematologicznych i zastosować leczenie objawowe.



5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE


5.1 Właściwości farmakodynamiczne


Grupa farmakoterapeutyczna: Inne środki przeciwnowotworowe, związki platyny

Kod ATC: L01XA 03


Oksaliplatyna jest to lek przeciwnowotworowy należący do nowej klasy związków pochodnych platyny, w których atom platyny jest połączony z 1,2-diaminocykloheksanem (“DACH”) i grupą szczawianową.


Oksaliplatyna jest pojedynczym enancjomerem, (SP-4-2)-[(1R,2R)-Cykloheksano-1,2-diamino-kN, kN'] [etanodioato(2-)-kO1, kO2] platyna.


Oksaliplatyna wykazuje szerokie spektrum działania cytotoksycznego in vitro, jak również działania przeciwnowotworowego in vivo, obserwowanego na różnorodnych modelach guzów, w tym modelach raka okrężnicy i odbytnicy.Oksaliplatyna wykazuje również działanie in vitro i in vivo w różnych modelach opornych na cisplatynę.


Zaobserwowano działanie cytotoksyczne synergiczne w skojarzeniu z 5-fluorouracylem zarówno in vitro, jak i in vivo.


Badania dotyczące mechanizmu działania oksaliplatyny, mimo że nie wyjaśniły go w pełni, wykazały, że uwodnione pochodne pochodzące z biotransformacji oksaliplatyny wchodzą w interakcje z DNA tworząc wiązania krzyżowe zarówno pomiędzy jak i wewnątrz łańcuchów. Prowadzi to do przerwania syntezy DNA, którego wynikiem jest działanie cytotoksyczne i przeciwnowotworowe.


U pacjentów z rakiem okrężnicy i odbytnicy z przerzutami oceniano skuteczność oksaliplatyny (dawka 85 mg/m2 powtarzana co 2 tygodnie), w połączeniu z 5-fluorouracylem/kwasem folinowym (5-FU/FA) w 3 badaniach klinicznych:


- Badanie porównawcze fazy III (EFC2962), składające się z 2 ramion chemioterapii,

przeprowadzono u pacjentów uprzednio nie leczonych; 420 pacjentów randomizowano albo

do grupy otrzymującej wyłącznie 5-FU/FA (LV5FU2, N=210), albo stosującej leczenie

skojarzone: oksaliplatyna z 5-FU/FA (FOLFOX4, N=210);

- Badanie porównawcze fazy III (EFC4584), składające się z 3 ramion chemioterapii,

przeprowadzono u pacjentów uprzednio leczonych; 821 pacjentów opornych na leczenie

irynotekanem (CPT-11) w skojarzeniu z 5-FU/FA randomizowano do następujących grup:

otrzymujących tylko 5-FU/FA (LV5FU2, N=275), otrzymujących oksaliplatynę w

monoterapii (N=275) lub oksaliplatynę w skojarzeniu z 5-FU/FA (FOLFOX4, N=271).

-Wreszcie, w niekontrolowanym badaniu fazy II EFC2964 włączono pacjentów opornych na

leczenie samym 5-FU/FA; którzy leczeni byli oksaliplatyną w połączeniu z 5-FU/FA

(FOLFOX4, N=57).


W dwóch badaniach klinicznych z randomizacją, EFC2962 dotyczącym leczenia pierwszego rzutu i EFC4584 z udziałem pacjentów wcześniej leczonych, wykazano znamiennie wyższy wskaźnik odpowiedzi na leczenie i wydłużony czas przeżycia bez progresjii choroby (PFS, progression free survival)/czas do wystąpienia progresji (TTP, time to progression) w porównaniu z leczeniem przy zastosowaniu tylko 5-FU/FA. W badaniu EFC4584 z udziałem pacjentów opornych na wcześniejsze leczenie różnica w medianie całkowitego przeżycia (OS) pomiędzy grupą otrzymującą oksaliplatynę w połączeniu, w porównaniu z grupą otrzymującą 5 FU/FA nie osiągnęła poziomu istotności statystycznej.





Wskaźnik odpowiedzi na leczenie w FOLFOX4 versus LV5FU2

Wskaźnik odpowiedzi na leczenie w % (95% CI)

Niezależna ocena radiologiczna

analiza ITT

LV5FU2

FOLFOX4

Oksaliplatyna w monoterapii

Pacjenci wcześniej nieleczeni

(leczenie pierwszego rzutu)

EFC2962

22 (16-27)

49 (42-46)

NA*

Ocena odpowiedzi co 8 tygodni

Wartość p= 0,0001

 

Pacjenci wcześniej leczeni

EFC4584

(oporność na leczenie CPT-11 + 5-FU/FA)

 

0,7 (0,0-2,7) 

 

11,1 (7,6-15,5) 

 

1,1 (0,2-3,2) 

Ocena odpowiedzi co 6 tygodni

Wartość p < 0,0001

 

Pacjenci wcześniej leczeni

EFC2964

(oporność na leczenie 5-FU/FA)

Ocena odpowiedzi co 12 tygodni

 

NA*

 

23 (13-36)

 

NA*

* NA: nie dotyczy (ang. Not Applicable)


Mediana przeżycia bez progresji choroby (PFS) / mediana czasu do wystąpienia progresji (TTP) po zastosowaniu schematu FOLFOX4 versus LV5FU2

Mediana PFS/TTP, miesiące (95% CI)

Niezależne badanie radiologiczne

analiza ITT

LV5FU2

FOLFOX4

Oksaliplatyna

w monoterapii

Pacjenci wcześniej nieleczeni

(leczenie pierwszego rzutu)

EFC2962 (PFS)

6,0 (5,5-6,5)

8,2 (7,2-8,8)

NA*

 

Wartość p = 0,0003; test log-rank

( logarytmiczny test rang)

 

Pacjenci wcześniej leczeni

EFC4584 (TTP)

(oporność na leczenie CPT-11 + 5-FU/FA)

 

2,6 (1,8-2,.9) 

 

5,3 (4,7-6,1) 

 

2,1 (1,6-2,7) 

 

Wartość p < 0,0001,test log -rank

 

Pacjenci wcześniej leczeni

EFC2964

(oporność na leczenie 5-FU/FA)

 

NA*

 

5,1 (3,1-5,7)

 

NA*

* NA: nie dotyczy



Mediana całkowitego czasu przeżycia (OS) w FOLFOX4 versus LV5FU2

Mediana OS, miesiące (95% CI)

Analiza ITT

LV5FU2

FOLFOX4

Oksaliplatyna

w monoterapii

Pacjenci wcześniej nie leczeni

(leczenie pierwszego rzutu)

EFC2962

14,7 (13,0-18,2)

16,2 (14,7-18,2)

NA*

 

Wartość p = 0,12; test log-rank

( logarytmiczny test rang)

 

Pacjenci wcześniej leczeni

EFC4584 (oporność na leczenie CPT-11 + 5-FU/FA)

 

8,8 (7,3 – 9,3)

 

9,9 (9,1-10,5)

 

8,1 (7,2-8,7)

 

Wartość p = 0,09; test log-rank

 

Pacjenci wcześniej leczeni

EFC2964 (oporność na 5-FU/FA)

 

NA*

 

10,8 (9,3-12,8)

 

NA*

*NA: nie dotyczy


Wśród pacjentów wcześniej leczonych (EFC4584), z objawami na początku leczenia, większy odsetek pacjentów leczonych oksaliplatyną i FU/FA w stosunku do tych leczonych jedynie 5-FU/FA odczuwał istotne zmniejszenie dolegliwości związanych z chorobą (27,7% vs. 14,6% p = 0,003).


U pacjentów, którzy nie byli wcześniej leczeni (EFC2962), nie stwierdzono znamiennej statystycznie różnicy żadnego z parametrów jakości życia pomiędzy dwiema grupami. Jednakże wyniki oceny jakości życia w grupie kontrolnej były ogólnie lepsze, gdy brano pod uwagę ogólny stan zdrowia i odczuwanie bólu, a gorsze w grupie leczonej oksaliplatyną ze względu na nudności i wymioty.


W kontrolowanym badaniu leczenia fazy III (EFC3313) oceniano odpowiedź na leczenie uzupełniające (MOSAÏC); randomizowano 2246 pacjentów (899 w II stopniu zaawansowania / B2 wg Duke'a oraz 1347 w III stopniu zaawansowania/ C wg Duke'a) po całkowitej resekcji guza pierwotnego okrężnicy albo do grupy otrzymującej wyłącznie 5-FU/FA (LV5FU2, N=1123 (B2/C = 448/675) lub do grupy otrzymującej leczenie skojarzone: oksaliplatyna i 5-FU/FA (FOLFOX4, N=1123 (B2/C) = 451/672).


EFC 3313 Trzyletnie przeżycie bez objawów choroby (analiza ITT)* dla całej populacji

Grupa poddana leczeniu

LV5FU2

FOLFOX4

Odsetek trzyletnich przeżyć wolnych od choroby (95% CI)

73,3 (70,6-75,9)

78,7 (76,2-81,1)

Współczynnik ryzyka (95% CI)

0,76 (0,64-0,89)

Stratyfikowany logarytmiczny test rang (test log rank)

p=0,0008

* mediana czasu trwania obserwacji: 44,2 miesiąca (wszyscy pacjenci byli poddani obserwacji przez co najmniej 3 lata)


Badanie wykazało znaczącą, całkowitą przewagę leczenia oksaliplatyną w skojarzeniu z

5-FU/FA (FOLFOX4) w porównaniu z leczeniem samym 5-FU/FA (LV5FU2) pod względem 3-letniego przeżycia bez choroby.


Badanie EFC 3313 Trzyletnie przeżycie bez objawów choroby choroby (analiza ITT)* według stadium zaawansowania choroby

Stadium zaawansowania choroby

Stopień II

(B2 wg Duke'a)

Stopień III

(C wg Duke'a)

Grupa (ramię) terapeutyczne

LV5FU2

FOLFOX4

LV5FU2

FOLFOX4

Odsetek trzyletnich przeżyć bez choroby (95% CI)

84,3 (80,9-87,7)

87,4 (84,3-90,5)

65,8 (62,2-69,5)

72,8 (69,4-76,2)

Współczynnik ryzyka (95% CI)

0,79 (0,57-1,09)

0,75 (0,62-0,90)

Logarytmiczny test rang

(Test log-rank)

p=0,151

p=0,002

* mediana czasu trwania obserwacji: 44,2 miesiąca (wszyscy pacjenci byli objęci obserwacją przez co najmniej 3 lata)


Całkowity czas przeżycia (analiza ITT):

w chwili przeprowadzenia analizy trzyletniego przeżycia bez objawów choroby, który był pierwszorzędowym punktem końcowym badania MOSAIC, w grupie FOLFOX4 pozostawało przy życiu 85,1% pacjentów, natomiast w grupie LV5FU2 83,8%. Przekłada się to na ogólne zmniejszenie współczynnika umieralności o 10% na korzyść FOLFOX4, bez osiągnięcia istotności statystycznej (współczynnik ryzyka = 0,90).

Wartości liczbowe odpowiednio dla FOLFOX4 i LV5FU2 to: 92,2% versus 92,4% w podgrupie pacjentów w II stopniu zaawansowania (B2 wg Duke’a) (współczynnik ryzyka = 1,01) oraz 80,4% versus 78,1% w podgrupie pacjentów w III stopniu zaawansowania (C wg Duke’a) (współczynnik ryzyka = 0,87).


Oksaliplatynę w monoterapii oceniano w populacji pediatrycznej w dwóch badaniach fazy I (69 pacjentów) i dwóch badaniach fazy II (90 pacjentów). Ogółem leczono 159 pacjentów pediatrycznych w wieku od 7 miesięcy do 22 lat z guzami litymi. Skuteczność oksaliplatyny jako pojedynczego leku w terapii guzów litych u dzieci i młodzieży nie została określona. W obu badaniach fazy II wstrzymano nabór uczestników z powodu braku odpowiedzi ze strony guza na leczenie.


5.2 Właściwości farmakokinetyczne


Farmakokinetyka poszczególnych związków czynnych nie została ustalona. Poniżej przedstawiono farmakokinetykę platyny podlegającej ultrafiltracji, stanowiącej mieszaninę wszystkich rodzajów platyny niezwiązanej, czynnej i nieaktywnej, po dwugodzinnym wlewie dożylnym oksaliplatyny w dawce 130 mg/m2 pc., podawanej co trzy tygodnie w 1 do 5 cykli oraz oksaliplatyny w dawce 85 mg/m2 pc., podawanej co dwa tygodnie w 1 do 3 cykli.


Podsumowanie oszacowanych parametrów farmakokinetycznych platyny w ultrafiltracie po wielokrotnym podawaniu oksaliplatyny w dawce

85 mg/m2 pc. co dwa tygodnie i w dawce 130 mg/m2 pc. co trzy tygodnie


Dawka

Cmax

AUC0-48

AUC

t1/2α

t1/2β

t1/2γ

Vss

CL

μ g/ml

μg •h/ml

μ g•h/ml

h

h

h

l

l/h

85 mg/m2

Średnio

 

0,814

 

4,19

 

4,68

 

0,43

 

16,8

 

391

 

440

 

17,4

SD

0,193

0,647

1,40

0,35

5,74

406

199

6,35

130 mg/m2

Średnio

 

1,21

 

8,20

 

11,9

 

0,28

 

16,3

 

273

 

582

 

10,1

SD

0,10

2,40

4,60

0,06

2,90

19,0

261

3,07

Średnie wartości AUC0-48 i Cmax określono w cyklu trzecim (85 mg/m2) lub piątym (130 mg/m2).


Średnie wartości AUC, Vss, CL i CLR0-48 określono w cyklu pierwszym.


Wartości Cend, Cmax, AUC, AUC0-48, Vss oraz CL określono w analizie modelu bezkompartmentowego .

t1/2α, t1/2β i t1/2γ określono w analizie modelu kompartmentowego (cykle 1-3 razem).


Po zakończeniu dwugodzinnego wlewu 15% podanej platyny znajduje się w krążeniu ogólnym, a pozostałe 85% jest szybko dystrybuowane do tkanek lub wydalane z moczem. Nieodwracalne wiązanie z erytrocytami i osoczem powoduje, że okresy półtrwania w tych nośnikach są zbliżone do czasu naturalnego obrotu metabolicznego erytrocytów i albuminsurowicy. Nie obserwowano kumulacji platyny w ultrafiltracie osocza po zastosowaniu dawki 85 mg/m2 co dwa tygodnie lub 130 mg/m2 co trzy tygodnie, a stan stacjonarny w tych nośnikach został osiągnięty w cyklu pierwszym. Zmienność, zarówno wewnątrzosobnicza, jak i międzyosobnicza jest przeważnie niska.


Uważa się, że biotransformacja in vitro jest wynikiem rozkładu bez udziału enzymów i nie ma dowodu na udział cytochromu P450 w metabolizmie pierścienia diaminocykloheksanowego (DACH).


W organizmie pacjentów oksaliplatyna ulega w znacznym stopniu biotransformacji; pod koniec dwugodzinnej infuzji nie wykryto w ultrafiltracie osocza niezmienionego leku. W krążeniu ogólnym stwierdzono liczne cytotoksyczne produkty biotransformacji, w tym monochloro-, dichloro- i diwodziano- DACH pochodne platyny razem z licznymi nieaktywnymi związkami sprzężonymi, pojawiającymi się w późniejszych punktach czasowych.


Platyna jest wydalana przede wszystkim z moczem, a jej klirens następuje głównie w ciągu 48 godzin po podaniu.


Do piątego dnia po podaniu około 54% całkowitej dawki wykrywano w moczu, a < 3% w kale.


W niewydolności nerek obserwowano istotne zmniejszenie klirensu z 17,6 ± 2,18 l/h do 9,95 ± 1,91 l/h razem z statystycznie istotnym zmniejszeniem objętości dystrybucji z 330 ± 40,9 do 241 ± 36,1 l. Wpływ ciężkiego zaburzenia czynności nerek na klirens platyny nie został oceniony.


5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie


W badaniach nieklinicznych (na myszach, szczurach, psach i/lub małpach) podczas stosowania dawek jednorazowych i wielokrotnych narządami docelowymi były: szpik kostny, przewód pokarmowy, nerki, jądra, układ nerwowy i serce. Obserwowane u zwierząt działanie toksyczne na narządy docelowe jest zgodne z działaniem wywieranym przez inne leki zawierające platynę

i uszkadzające DNA, cytotoksyczne leki stosowane w leczenia nowotworów złośliwych u ludzi; wyjątek stanowiło działanie na serce. Wpływ na serce obserwowano tylko u psów i obejmował zaburzenia elektrofizjologiczne ze śmiertelnym migotaniem komór. Kardiotoksyczność uważa się za swoistą dla psów, nie tylko dlatego, że stwierdzano ją tylko u psów, ale także dlatego, że dawki zbliżone do wywołujących śmiertelną kardiotoksyczność u psów (150 mg/m2) były przez ludzi dobrze tolerowane. Badania niekliniczne na modelu neuronów czuciowych szczurów wskazują, że ostre objawy zaburzeń czucia związane ze stosowaniem oksaliplatyny mogą obejmować interakcję z zależnymi od potencjału błonowego kanałami sodowymi.


Oksaliplatyna wykazywała działanie mutagenne i klastogenne w układach testowych z użyciem linii komórek ssaków oraz działała toksycznie na rozwój zarodka (embriotoksyczne) i płodu (fetotoksyczne) u szczurów. Oksaliplatyna jest uważana za potencjalny karcynogen, chociaż badania dotyczące działania rakotwórczego nie były prowadzone.



6. DANE FARMACEUTYCZNE


6.1 Wykaz substancji pomocniczych


Laktoza jednowodna


6.2 Niezgodności farmaceutyczne


Produktu leczniczego nie wolno mieszać z innymi produktami leczniczymi z wyjątkiem wymienionych w punkcie 6.6. Oksaliplatynę można podawać jednocześnie z kwasem folinowym (FA) przez linię infuzyjną w kształcie litery Y.


- NIE WOLNO mieszać leku z produktami leczniczymi lub roztworami o odczynie zasadowym, w szczególności z 5-fluorouracylem (5-FU), preparatami kwasu folinowego (FA) zawierającymi trometamol jako substancję pomocniczą lub solami trometamolu innych substancji czynnych. Produkty lecznicze lub roztwory o odczynie zasadowym mogą mieć niekorzystny wpływ na stabilność oksaliplatyny (patrz punkt 6.6).


- NIE odtwarzać ani NIE rozcieńczać roztworami soli, ani innymi zawierającymi jony chlorkowe (także chlorek wapnia, sodu lub potasu).


- NIE mieszać z innymi produktami leczniczymi w tym samym worku infuzyjnym lub w tej samej linii infuzyjnej (instrukcje dotyczące jednoczesnego podawania z FA -. patrz punkt 6.6)

- NIE stosować sprzętu do wstrzykiwań zawierającego aluminium.


6.3 Okres ważności


Produkt leczniczy w opakowaniu do sprzedaży : 36 miesięcy


Przygotowanie roztworu do wlewu: Po rozcieńczeniu w 5% roztworze glukozy roztwór jest stabilny chemicznie i fizycznie przez 12 godzin w temperaturze 5oC + 3oC. Z mikrobiologicznego punktu widzenia roztwór do infuzji powinien być zużyty natychmiast. Jeśli nie jest natychmiast zużyty odpowiedzialność za czas i warunki przechowywania przed użyciem ponosi użytkownik i zwykle nie może to być czas dłuższy niż 24 godziny w temperaturze 2oC do 8oC, chyba że rozcieńczanie miało miejsce w kontrolowanych i zwalidowanych aseptycznych warunkach .



6.4 Specialne środki ostrożności dotyczące przechowywania przygotowania leku do stosowania


Produkt leczniczy w opakowaniu do sprzedaży: brak specjalnych środków ostrożności przy przechowywaniu.

Nie zamrażać.


Warunki przechowywania odtworzonego i rozcieńczonego produktu leczniczego: patrz punkt 6.3.


    1. Rodzaj i zawartość opakowania


Fiolka z bezbarwnego szkła (typu I) z korkiem z gumy chlorobutylowej, aluminiowym pierścieniem, w tekturowym pudełku.


Wielkość opakowania: fiolka 50 mg, fiolka 100 mg.


Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.


6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania leku do stosowania


Podobnie jak w przypadku innych, potencjalnie toksycznych substancji, należy zachować ostrożność podczas postępowani z oksaliplatyną i przygotowywania roztworów oksaliplatyny.


Instrukcja użytkowania

Posługiwanie się tym środkiem cytotoksycznym przez personel medyczny wymaga zachowania wszelkich możliwych środków ostrożności dla zagwarantowania ochrony osobie posługującej się lekiem i jej otoczeniu.


Roztwory do dożylnego podania środków cytotoksycznych muszą być przygotowywane przez specjalistyczny, wyszkolony personel, posiadający wiedzę o stosowanych produktach, w warunkach zapewniających zachowanie integralności produktu oraz ochronę środowiska, a w szczególności ochronę personelu posługującego się lekami, zgodnie z polityką szpitala. Konieczne jest przygotowanie specjalnego miejsca przeznaczonego tylko do tego celu. Zabronione jest w tym miejscu jedzenie, picie oraz palenie tytoniu.


Personel musi być wyposażony w odpowiednie środki ochrony, zwłaszcza fartuchy z długimi rękawami, nakrycia głowy, maski ochronne, okulary ochronne, sterylne rękawice jednorazowego użytku, a także osłony ochronne na stanowiska robocze, pojemniki i worki zbiorcze na odpady.


Należy zachować ostrożność w obchodzeniu się z wydzielinami i wymiocinami.


Kobiety w cięży należy przestrzec, żeby unikały czynności związanych z postępowaniem z lekami cytotoksycznymi.


Ze wszystkimi uszkodzonymi pojemnikami należy obchodzić się z zachowaniem takich samych środków ostrożności i traktować jako odpady niebezpieczne. Odpady niebezpieczne powinny zostać spalone w odpowiednio oznakowanych, sztywnych kontenerach. Patrz poniżej punkt „Usuwanie”.


W przypadku kontaktu ze skórą oksaliplatyny w postaci proszku, odtworzonego roztworu lub roztworu do infuzji, należy natychmiast i dokładnie umyć skórę wodą.


W przypadku kontaktu z błonami śluzowymi oksaliplatyny w postaci proszku, odtworzonego roztworu lub roztworu do infuzji, należy natychmiast i dokładnie przemyć błony śluzowe wodą.


Specjalne środki ostrożności dotyczące podawania leku


- NIE używać sprzętu do wstrzykiwań zawierającego aluminium.

- NIE podawać odtworzonego roztworu bez uprzedniego rozcieńczenia.

- Jako rozpuszczalnik można stosować wyłącznie 5% roztwór glukozy do infuzji. NIE WOLNO sporządzać roztworu ani rozcieńczać przygotowanego roztworu przed infuzją przy użyciu chlorku sodu ani roztworów zawierających chlorek.

- Nie WOLNO mieszać z innymi produktami leczniczymi w tym samym worku infuzyjnym ani nie podawać jednocześnie przez tę samą linię infuzyjną.

NIE WOLNO mieszać z produktami leczniczymi lub roztworami o odczynie zasadowym, zwłaszcza z preparatami 5- fluorouracylu (5-FU), kwasu folinowego (FA) zawierającymi trometamol jako substancję pomocniczą oraz z solami trometamolu innych czynnych substancji. Zasadowe produkty lecznicze lub roztwory wpływają niekorzystnie na stabilność oksaliplatyny.


Instrukcja dotycząca stosowania z kwasem folinowym (FA) ( w postaci folinianu wapnia lub folinianu disodu)

Oksaliplatynę w dawce 85 mg/m2 pc. we wlewie dożylnym, rozcieńczoną w 250 do 500 ml 5% roztworu glukozy, podaje się jednocześnie z wlewem dożylnym FA, rozcieńczonym 5% roztworem glukozy, przez 2 do 6 godzin i powinien być podawany przez łącznik w kształcie litery Y umieszczony bezpośrednio przed miejscem wkłucia.

Nie powinno się łączyć obu tych produktów leczniczych w jednym worku infuzyjnym. Kwas folinowy (FA) nie może zawierać jako substancji pomocniczej trometamolu i może być rozcieńczany wyłącznie izotonicznym 5% roztworem glukozy, nigdy nie wolno go rozcieńczać roztworami o odczynie zasadowym, roztworami chlorku sodu ani roztworami zawierającymi chlorki.


Instrukcja stosowania z 5-fluorouracylem (5 FU):

Oksaliplatynę zawsze należy podawać przed fluoropirymidynami, tj. przed 5-fluorouracylem (5FU).

Po podaniu oksaliplatyny należy przepłukać linię, a następnie podawać 5-fluorouracyl (5FU).


W celu uzyskania dodatkowych informacji na temat produktów leczniczych podawanych w skojarzeniu z oksaliplatyną, patrz odpowiednia charakterystyka produktu leczniczego danego wytwórcy.


-Należy STOSOWAĆ TYLKO zalecane rozpuszczalniki (patrz poniżej).

-Roztwór, który po odtworzeniu wykazuje cechy precypitacji nie nadaje się do użycia i należy

go zniszczyć, stosując się do przepisów dotyczących usuwania niebezpiecznych odpadów

(patrz poniżej).


Odtworzenie roztworu


Do odtworzenia roztworu należy użyć wody do wstrzykiwań lub 5% roztworu glukozy.

- Do fiolki zawierającej 50 mg oksaliplatyny dodać 10 ml rozpuszczalnika, aby uzyskać

stężenie oksaliplatyny 5 mg/ml.

- Do fiolki zawierającej 100 mg oksaliplatyny dodać 20 ml rozpuszczalnika, aby uzyskać

stężenie oksaliplatyny 5 mg/ml.


Z mikrobiologicznego i chemicznego punktu widzenia odtworzony roztwór należy natychmiast rozcieńczyć 5% roztworem glukozy.


Należy skontrolować wzrokowo przed podaniem. Stosować jedynie przezroczysty roztwór, który nie zawiera żadnych cząstek stałych.

Produkt leczniczy jest przeznaczony tylko do jednorazowego zastosowania. Niewykorzystane pozostałości roztworu należy usunąć.


Rozcieńczanie roztworu przed infuzją dożylną


Pobrać wymaganą ilość odtworzonego roztworu z fiolki (fiolek) i rozcieńczyć w 250 do 500 ml 5% roztworu glukozy, aby uzyskać stężenie oksaliplatyny w zakresie nie mniej niż 0,2 mg/ml i 0,7 mg/ml.

Wykazano stabilność fizyko-chemiczną oksaliplatyny w stężeniu od 0,2 – 1,3 mg/ml.


Podawać w infuzji dożylnej.


Wykazano stabilność chemiczną i fizyczną roztworu przez 48 godzin w temperaturze 5 °C + 3 °C.

Z mikrobiologicznego punktu widzenia roztwór do infuzji powinien być zużyty natychmiast. Jeśli nie jest natychmiast zużyty odpowiedzialność za czas i warunki przechowywania przed użyciem ponosi użytkownik i zwykle nie może to być czas dłuższy niż 24 godziny w temperaturze 2oC do 8oC, chyba że rozcieńczanie miało miejsce w kontrolowanych i zwalidowanych aseptycznych warunkach.


Należy skontrolować wzrokowo przed podaniem. Stosować jedynie przezroczysty roztwór, który nie zawiera żadnych cząstek stałych.


Produkt leczniczy jest przeznaczony tylko do jednorazowego zastosowania. Niewykorzystane pozostałości roztworu należy usunąć.


NIGDY NIE stosować roztworów chlorku sodu ani roztworów zawierających chlorek do odtworzenia roztworu leku ani do jego rozcieńczania.



Infuzja

Podawanie oksaliplatyny nie wymaga wcześniejszego nawodnienia pacjenta.


Oksaliplatyna rozcieńczona w 250 do 500ml 5% roztworu glukozy, w stężeniu nie mniejszym niż 0,2 mg/ml, musi być podawana we wlewie do żyły obwodowej lub przez centralne wkłucie dożylne przez 2 do 6 godzin. Gdy oksaliplatyna podawana jest z 5-fluorouracylem (5 FU), wlew oksaliplatyny musi być zawsze podany przed podaniem 5-fluorouracylu (5-FU).


Usuwanie

Wszelkie resztki niewykorzystanego produktu oraz wszystkie materiały używane do odtworzenia roztworu, jego rozcieńczenia i podania muszą być zniszczone, zgodnie z procedurami szpitala dotyczącymi leków cytotoksycznych i z uwzględnieniem aktualnych lokalnych przepisów dotyczących usuwania niebezpiecznych odpadów.



7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU


EGIS Pharmaceuticals PLC

Keresztúri út 30-38

H-1106 Budapeszt

Węgry



8. NUMER(Y) POZWOLENIA(Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU:


Pozwolenie nr 16800



9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU/DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

2010-05-12




10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

2010-05-12






22