1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO


Epirubicin Accord, 2 mg/ml, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji



2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY


Każdy ml zawiera 2 mg chlorowodorku epirubicyny (Epirubicini hydrochloridum).

Każda fiolka o pojemności 5, 10, 25 i 100 ml zawiera odpowiednio 10, 20, 50 i 200 mg chlorowodorku epirubicyny.


Substancja pomocnicza: zawiera 3,54 mg/ml sodu (0,154 mmol).


Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1



3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA


Roztwór do wstrzykiwań lub infuzji

Przezroczysty roztwór o barwie czerwonej



4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE


4.1 Wskazania do stosowania


Epirubicyna jest stosowana w leczeniu wielu stanów nowotworowych, w tym:



Stwierdzono korzystne działanie epirubicyny podawanej dopęcherzowo w leczeniu:

Brodawczakowego raka pęcherza moczowego z komórek nabłonka przejściowego

Raka przedinwazyjnego (in situ) pęcherza moczowego

W profilaktyce nawrotów powierzchownego raka pęcherza moczowego po resekcji przezcewkowej


4.2 Dawkowanie i sposób podawania


Epirubicyna przeznaczona jest wyłącznie do stosowania dożylnego lub dopęcherzowego.


Nie ustalono skuteczności i bezpieczeństwa stosowania epirubicyny u dzieci.



Podanie dożylne

Zaleca się podawanie epirubicyny przez cewnik podczas bieżącej infuzji dożylnej 0,9% roztworu chlorku sodu (soli fizjologicznej), po upewnieniu się, że igła jest prawidłowo umieszczona w żyle. Należy zachować ostrożność, aby uniknąć wynaczynienia leku (patrz punkt 4.4). W przypadku wynaczynienia należy natychmiast przerwać podawanie leku.


Dawka standardowa

W przypadku stosowania epirubicyny w monoterapii, zalecana dawka u dorosłych wynosi 60-90 mg/m2 powierzchni ciała. Epirubicynę należy wstrzykiwać dożylnie przez 3 do 5 minut. Dawkę należy powtarzać w odstępach 21-dniowych, w zależności od stanu czynnościowego szpiku i układu krwiotwórczego pacjenta.


Jeśli wystąpią objawy toksyczności, w tym ciężka neutropenia i (lub) gorączka neutropeniczna oraz małopłytkowość (które mogłyby utrzymywać się w 21. dniu), mogą być wymagane modyfikacja dawki lub późniejsze podanie kolejnej dawki.


Duża dawka

W monoterapii raka płuc duże dawki epirubicyny należy podawać według następującego schematu:

Drobnokomórkowy rak płuc (wcześniej nieleczony): 120 mg/m2 w dniu 1., co 3 tygodnie.


W przypadku podawania dużych dawek, epirubicynę można stosować w dożylnym bolusie przez 3 do 5 minut lub w infuzji dożylnej trwającej 30 minut.


Rak piersi

W leczeniu uzupełniającym pacjentów z wczesnym rakiem piersi z dodatnim wynikiem badania węzłów chłonnych, zaleca się dożylne podawanie epirubicyny w dawkach od 100 mg/m2 (jako pojedyncza dawka w dniu 1.) do 120 mg/m2 (w dwóch dawkach podzielonych w dniu 1. i 8.), co 3-4 tygodnie, w skojarzeniu z cyklofosfamidem i 5-fluorouracylem podawanymi dożylnie oraz tamoksyfenem podawanym doustnie (zgodnie z lokalnymi zaleceniami).


U pacjentów z zaburzeniami czynności szpiku kostnego spowodowanymi wcześniejszą chemioterapią lub radioterapią, wiekiem lub nowotworowym naciekiem szpiku, zaleca się podawanie mniejszych dawek (60-75 mg/m2 w leczeniu standardowym oraz 105-120 mg/m2 w leczeniu dużymi dawkami). Całkowita dawka przewidziana na cykl leczenia może być podzielona na 2-3 kolejne dni.


Następujące dawki epirubicyny są zwykle stosowane w monoterapii i leczeniu skojarzonym różnych nowotworów jak przedstawiono:



Dawka epirubicyny (mg/m2 )a

Wskazanie w leczeniu raka


Monoterapia

Leczenie

skojarzone

Rak jajnika

60–90

50–100

Rak żołądka

60–90

50

Drobnokomórkowy rak płuc

120

120

Rak pęcherza moczowego

50 mg/50 ml lub 80 mg/50 ml

(rak in situ)

Profilaktyka:

50 mg/50 ml tygodniowo przez 4 tygodnie, następnie miesięcznie przez 11 miesięcy


aDawki zwykle podawane w dniu 1. lub dniu 1., 2. i 3. w odstępach 21-dniowych

Leczenie skojarzone

W przypadku stosowania epirubicyny w skojarzeniu z innymi produktami cytotoksycznymi, jej dawkę należy odpowiednio zmniejszyć. Zwykle stosowane dawki przedstawiono w tabeli powyżej. Podczas ustalania maksymalnych dawek skumulowanych epirubicyny (zwykle: 720 – 1000 mg/m2), należy wziąć pod uwagę wszystkie jednocześnie stosowane leki o potencjalnie kardiotoksycznym działaniu.


Zaburzenia czynności wątroby

Główną drogą eliminacji epirubicyny jest wątroba i drogi żółciowe. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby należy zmniejszyć dawkę w zależności od stężenia bilirubiny w surowicy według następującego schematu:


Stężenie bilirubiny w surowicy

AspAT*


Zmniejszenie dawki

1,4 – 3 mg/100 ml


50%

> 3 mg/100 ml

> 4 razy większa od górnej granicy normy

75%

*AspAT – aminotransferaza asparaginianowa


Zaburzenia czynności nerek

Umiarkowane zaburzenia czynności nerek nie wymagają zmniejszenia dawki, ponieważ tylko ograniczona ilość epirubicyny jest eliminowana tą drogą. Należy rozważyć podawanie mniejszych dawek początkowych pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (stężenie kreatyniny w surowicy >450µmol/l).


Podawanie dopęcherzowe

W leczeniu powierzchownego raka pęcherza moczowego oraz raka in situ epirubicyna może być podawana do pęcherza moczowego. Nie powinno się jej podawać do pęcherza w leczeniu guzów inwazyjnych, które penetrują ścianę pęcherza. W takich przypadkach bardziej właściwe jest zastosowanie terapii ogólnej lub leczenia chirurgicznego (patrz punkt 4.3). Udowodniono również skuteczność stosowania epirubicyny dopęcherzowo w profilaktyce nawrotów po zabiegu przezcewkowej resekcji nowotworów powierzchownych pęcherza moczowego.


W leczeniu powierzchownego raka pęcherza moczowego zaleca się następujący schemat dawkowania, przy zastosowaniu poniższej tabeli rozcieńczeń:

Przez 8 tygodni jeden wlew tygodniowo 50 mg/50 ml (rozcieńczone w soli fizjologicznej lub jałowej wodzie destylowanej).

W przypadku wystąpienia toksyczności miejscowej zaleca się zmniejszenie dawki do 30 mg/50 ml.

Rak in situ: dawka do 80 mg/50 ml (w zależności od indywidualnego tolerowania przez pacjenta).


W profilaktyce: 4 dawki 50 mg/50 ml podawane co tydzień , a następnie 11 takich samych dawek w odstępach comiesięcznych.


TABELA ROZCIEŃCZEŃ ROZTWORÓW DO WLEWÓW DOPĘCHERZOWYCH


Wymagana dawka epirubicyny


Objętość chlorowodorku epirubicyny 2 mg/ml

roztworu do wstrzykiwań

Objętość rozcieńczalnika -

jałowej wody do

wstrzykiwań lub 0,9%

jałowego roztworu chlorku sodu

Całkowita objętość

wlewki dopęcherzowej

30 mg

15 ml

35 ml

50 ml

50 mg

25 ml

25 ml

50 ml

80 mg

40 ml

10 ml

50 ml


Roztwór należy utrzymać w pęcherzu przez 1-2 godziny. Aby uniknąć niepotrzebnego rozcieńczenia roztworu przez mocz, należy poinformować pacjenta, aby nie przyjmował żadnych płynów przez 12 godzin przed wlewem. W czasie utrzymywania wlewu, pacjent powinien okresowo zmieniać pozycję ciała i być poinstruowany, aby oddał mocz przy końcu przeznaczonego na wlew czasu.


4.3 Przeciwwskazania


Epirubicyna jest przeciwwskazana:

U pacjentów z nadwrażliwością na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą

U pacjentów ze znacznym zahamowaniem czynności szpiku kostnego w wyniku wcześniejszego leczenia innymi lekami przeciwnowotworowymi lub radioterapii okołosercowej części śródpiersia i (lub) u pacjentów poddawanych leczeniu produktami leczniczymi o potencjalnym działaniu kardiotoksycznym (patrz punkt 4.5).

leczonych maksymalnymi skumulowanymi dawkami innych antracyklin, takich jak doksorubicyna lub daunorubicyna.

U pacjentów z niewydolnością serca i naruszeniem mięśnia sercowego obecnie lub w wywiadzie.


Epirubicyna jest przeciwwskazana do podawania dopęcherzowego w przypadku:

Zakażeń dróg moczowych.

Guzów inwazyjnych penetrujących ściany pęcherza moczowego.

Problemów z cewnikowaniem.

Zapalenia pęcherza moczowego.

Dużej objętości moczu zalegającego w pęcherzu moczowym.

Obkurczonego pęcherza moczowego.


Epirubicyna może mieć działanie genotoksyczne. Dlatego, należy poinformować pacjentów płci męskiej leczonych epirubicyną, aby powstrzymali się od stosunków płciowych mających na celu prokreację w trakcie leczenia oraz przez sześć miesięcy po jego zakończeniu. Powinni oni też zasięgnąć porady w sprawie przechowywania nasienia zebranego przed leczeniem, z powodu ryzyka niepłodności po leczeniu epirubicyną. Pacjentki nie powinny zachodzić w ciążę w trakcie leczenia epirubicyną. Zarówno mężczyźni, jak i kobiety, powinni stosować skuteczne metody antykoncepcji w trakcie leczenia i przez 6 miesięcy po jego zakończeniu.

Leczenie epirubicyną można rozpocząć dopiero po wyleczeniu ciężkiego zapalenia błon śluzowych, w tym błony śluzowej jamy ustnej.


4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania


Epirubicynę należy podawać wyłącznie pod nadzorem wyspecjalizowanego lekarza, który ma doświadczenie w stosowaniu leków chemioterapeutycznych. Wszelkie środki diagnostyczne i terapeutyczne powinny być łatwo dostępne celem przeprowadzenia terapii i leczenia możliwych powikłań związanych z zahamowaniem czynności szpiku, zwłaszcza wywołanych stosowaniem dużych dawek epirubicyny.


Epirubicyna może mieć działanie genotoksyczne. Dlatego, należy poinformować pacjentów płci męskiej leczonych epirubicyną, aby powstrzymali się od stosunków płciowych mających na celu prokreację w trakcie leczenia oraz przez sześć miesięcy po jego zakończeniu. Powinni oni też zasięgnąć porady w sprawie przechowywania nasienia zebranego przed leczeniem, z powodu ryzyka wystąpienia niepłodności po leczeniu epirubicyną.

Pacjentki nie powinny zachodzić w ciążę w trakcie leczenia epirubicyną. Zarówno mężczyźni, jak i kobiety, powinni stosować skuteczne metody antykoncepcji w trakcie leczenia i przez 6 miesięcy po jego zakończeniu.

Wynaczynienie epirubicyny w trakcie podawania dożylnie może być przyczyną uszkodzenia i martwicy tkanek. Podanie leku do małych naczyń lub wielokrotne podawanie do tej samej żyły może prowadzić do stwardnienie naczynia żylnego.

Początkowe leczenie epirubicyną powinno poprzedzać uważne wyjściowe monitorowanie

różnych parametrów laboratoryjnych oraz czynności serca.

Należy dokładnie kontrolować liczbę czerwonych i białych krwinek, a także granulocytów obojętnochłonnych oraz płytek krwi, zarówno przed, jak i w trakcie każdego cyklu leczenia epirubicyną. Leukopenia i neutropenia występujące w trakcie stosowania standardowych i dużych dawek leku są zazwyczaj przemijające, nadir występuje między 10. a 14. dniem leczenia. Do 21. dnia leczenia powinien nastąpić powrót do wartości prawidłowych; są one cięższe przy schematach z dużymi dawkami.

Małopłytkowość (< 100 000 płytek krwi/mm3) występuje u niewielkiej liczby pacjentów, nawet po zastosowaniu dużych dawek epirubicyny.


Leczenie epirubicyną można rozpocząć dopiero po odpowiednim wyleczeniu ciężkiego zapalenia błon śluzowych, w tym błony śluzowej jamy ustnej.

Podczas ustalania maksymalnej dawki skumulowanej epirubicyny należy wziąć pod uwagę każdą terapię skojarzoną lekami o możliwym działaniu kardiotoksycznym. Skumulowana dawka 900 – 1000 mg/m2 epirubicyny, zarówno przy standardowych jak i dużych dawkach, może być przekroczona tylko przy zachowaniu najwyższej ostrożności. Powyżej tej granicy, ryzyko wystąpienia nieodwracalnej zastoinowej niewydolności serca bardzo wzrasta.

Zaleca się wykonanie badania EKG przed i po każdym cyklu leczenia. Zmiany w zapisie EKG, takie jak spłaszczenie lub odwrócenie załamka T, obniżenie odcinka S-T lub wystąpienie arytmii, na ogół przemijające i odwracalne, nie muszą być wskazaniem do przerwania leczenia. Stwierdzono, że przy stosowaniu dawek skumulowanych <900 mg/m2, toksyczne działanie na serce występuje rzadko. Podczas leczenia należy jednak uważnie monitorować czynność serca, aby zmniejszyć ryzyko niewydolności serca typu opisywanego dla innych antracyklin.

Kardiomiopatia wywołana stosowaniem antracyklin związana jest z utrzymującym się zmniejszeniem woltażu zespołu QRS, wydłużeniem poza granice normy czasu przerwy skurczowej (PEP/LVET) oraz zmniejszeniem frakcji wyrzutowej. Podczas leczenia pacjentów epirubicyną szczególnie istotne jest monitorowanie czynności serca. Dlatego, zaleca się przeprowadzenie oceny czynności serca przy wykorzystaniu technik nieinwazyjnych, takich jak EKG, echokardiografia, a w razie konieczności, oceny frakcji wyrzutowej przez radionuklidową angiografię.

Niewydolność serca może wystąpić kilka tygodni po zakończeniu leczenia epirubicyną i może nie odpowiadać na specyficzne leczenie. Potencjalne ryzyko kardiotoksyczności może być zwiększone u pacjentów, którzy wcześniej lub równocześnie z leczeniem epirubicyną otrzymali radioterapię w okolicy obszaru okołosercowego śródpiersia i (lub) objęci są leczeniem lekami o potencjalnym działaniu kardiotoksycznym (patrz punkt 4.5).


Przed rozpoczęciem leczenia epirubicyną i w miarę możliwości w trakcie leczenia należy monitorować czynność wątroby (aktywność AspAT, AlAT, alkalicznej fosfatazy, stężenie bilirubiny) (patrz punkt 4.2). U pacjentów ze zmniejszoną wydolnością czynności nerek należy regularnie oznaczać stężenie kreatyniny w surowicy, zarówno przed rozpoczęciem leczenia, jak i w jego trakcie. U pacjentów ze zwiększonym stężeniem kreatyniny w surowicy (>450µmol/l) należy rozważyć zmniejszenie dawki leku (patrz punkt 4.2).

Podobnie jak inne leki cytotoksyczne, epirubicyna może powodować hiperurykemię w wyniku gwałtownego rozpadu komórek nowotworowych. Z tego powodu, należy kontrolować stężenie kwasu moczowego we krwi, w celu zdiagnozowania i odpowiedniego prowadzenia tego stanu.

Epirubicyna może powodować czerwone zabarwienie moczu przez 1 lub 2 dni po podaniu.


4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji


Epirubicyna może być stosowana w skojarzeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi. Należy jednak monitorować pacjentów czy nie występuje u nich addytywna toksyczność, zwłaszcza toksycznego działania na szpik oraz żołądek i jelita. Pacjentów, którzy jednocześnie stosują inne produkty lecznicze, które mogą być kardiotoksyczne lub mogą wpływać na czynność serca należy monitorować przez cały okres leczenia. Wykazano, paklitaksel zwiększał stężenie epirubicyny w osoczu, gdy podawany jest przed epirubicyną. Gdy paklitaksel podawany jest po epirubicynie, nie są obserwowane wykrywalne zmiany stężenia epirubicyny w osoczu. Zatem, podczas leczenia skojarzonego zaleca się ten drugi schemat leczenia.

Obserwowano interakcje epirubicyny z cymetydyną, dekswerapamilem, deksrazoksanem,

docetakselem, interferonem α2b, paklitakselem i chininą.


Dekswerapamil może zmieniać farmakokinetykę epirubicyny i być może zwiększać działanie hamujące czynność szpiku.


Wcześniejsze podawanie dużych dawek (900 mg/m2 i 1200 mg/m2) deksrazoksanu może zwiększać klirens ogólnoustrojowy epirubicyny oraz powodować zmniejszenie wartości AUC.


W jednym z badań stwierdzono, że docetaksel może zwiększać stężenie metabolitów epirubicyny w osoczu, jeżeli jest podawany bezpośrednio po epirubicynie.


Jednoczesne podanie interferonu α2b może powodować zarówno zmniejszenie końcowego okresu półtrwania jak i całkowitego klirensu epirubicyny.


Paklitaksel może wpływać na farmakokinetykę epirubicyny i jej metabolitu, epirubicynolu. W trakcie jednego z badań obserwowano zwiększoną toksyczność hematologiczną, gdy paklitaksel podawany był przed epirubicyną w porównaniu z podawaniem po epirubicynie. W jednym z badań wykazano, że klirens paklitakselu jest zmniejszany przez epirubicynę.


Chinina może przyspieszać początkową dystrybucję epirubicyny z krwi do tkanek oraz wpływać na rozdzielanie epirubicyny do czerwonych krwinek .


Cymetydyna 400 mg dwa razy na dobę podana przed epirubicyną 100 mg/m2 co trzy tygodnie powodowała 50% zwiększenie AUC epirubicyny oraz 41% zwiększenie AUC epirubicynolu (końcowe p< 0,05). AUC aglikonu 7-deoksy-doksorubicynolu oraz wątrobowy przepływ krwi nie zmniejszyły się, więc wyników nie można wyjaśnić zmniejszoną aktywnością cytochromu P-450.Epirubicyna stosowana w połączeniu z innymi lekami cytotoksycznymi może powodować addytywne działanie toksyczne na szpik kostny.


Należy brać pod uwagę możliwość znacznego zaburzenia hemopoezy w przypadku (wcześniejszego) leczenia lekami wpływającymi na czynność szpiku (tj. cytostatyków, sulfonamidu, chloramfenikolu, difenylohydantoiny, pochodnych amidopirydyny, leków przeciwko retrowirusom).


Ryzyko działania kardiotoksycznego może być zwiększone u pacjentów, którzy jednocześnie otrzymywali leki o działaniu kardiotoksycznym (np. 5-fluorouracyl, cyklofosfamid, cisplatyna, taksany) lub równocześnie (lub wcześniej) radioterapię okolicy śródpiersia.


Jeżeli epirubicyna jest stosowana jednocześnie z innymi lekami, które mogą powodować niewydolność serca np. blokującymi kanał wapniowy, przez cały cykl leczenia zaleca się monitorowanie czynności serca.


Epirubicyna jest metabolizowana głównie w wątrobie. Jednoczesne stosowanie leków, które wpływają na czynność wątroby może także wpływać na metabolizm lub farmakokinetykę epirubicyny, a przez to na jej skuteczność i (lub) toksyczność.


Nie jest zalecane zazwyczaj stosowanie tego produktu leczniczego razem z żywymi, atenuowanymi szczepionkami.


4.6 Ciąża i laktacja


Brak jest rozstrzygających danych dotyczących negatywnego wpływu epirubicyny na płodność u ludzi lub jej działania teratogennego. Dane eksperymentalne sugerują jednak, że epirubicyna może mieć szkodliwy wpływ na płód. Jak większość innych leków przeciwnowotworowych, epirubicyna wykazywała działanie mutagenne i rakotwórcze u zwierząt. Zarówno mężczyźni, jak i kobiety otrzymujący epirubicynę powinni być poinformowani o możliwym ryzyku niepożądanych wpływów leku na reprodukcję. Kobiety w wieku rozrodczym należy w pełni poinformować o potencjalnym zagrożeniu dla płodu w przypadku zajścia w ciążę w okresie przyjmowania epirubicyny.

W chemioterapii raka, nie należy stosować epirubicyny u kobiet w ciąży lub kobiet w wieku rozrodczym, które mogą zajść w ciążę (chyba, że potencjalne korzyści dla matki przewyższają możliwe ryzyko dla płodu).

Epirubicyny zwykle nie należy podawać kobietom karmiącym piersią.

Nie wiadomo czy epirubicyna wydzielana jest z mlekiem u ludzi. Nie można wykluczyć ryzyka dla dziecka karmionego piersią. Karmienie piersią należy przerwać na czas leczenia epirubicyną.


4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu


Brak doniesień o szczególnych działaniach niepożądanych związanych ze zdolnością prowadzenia pojazdów i obsługiwania urządzeń mechanicznych. Epirubicyna może powodować epizody nudności i wymiotów, które mogą tymczasowo prowadzić do upośledzenia zdolności do prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu.


4.8 Działania niepożądane


Określenie częstości występowania: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100, <1/10); niezbyt często (≥1/1000, <1/100); rzadko (≥1/10 000, <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000), nie znana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).


Badania diagnostyczne

Rzadko: zwiększenie aktywności aminotransferaz.


Zaburzenia serca

Rzadko: Kardiotoksyczność [zmiany w zapisie EKG, tachykardia, arytmia, kardiomiopatia, zastoinowa niewydolność serca (duszność, obrzęki, powiększenie wątroby, wodobrzusze, obrzęk płuc, wysięk opłucnowy, galopujący rytm serca), częstoskurcz komorowy, bradykardia, blok przedsionkowo-komorowy, blok odnogi] (patrz punkt 4.4).


Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Częstość nie znana: zahamowanie czynności szpiku (leukopenia, granulocytopenia, neutropenia, gorączka z neutropenią, małopłytkowość, niedokrwistość). Mogą występować krwotoki i niedotlenienie tkanek (jako wynik zahamowania czynności szpiku).

Duże dawki epirubicyny podawano bezpiecznie dużej liczbie nieleczonych pacjentów z różnymi guzami litymi i powodowały występowanie działań pożądanych, które nie różniły się od tych obserwowanych u pacjentów leczonych dawkami standardowymi, z wyjątkiem przemijającej ciężkiej neutropenii (< 500 granulocytów obojętnochłonnych/mm3 przez okres < 7 dni), która występowała u większości pacjentów. Tylko kilku pacjentów wymagało hospitalizacji i leczenia podtrzymującego z powodu ciężkich powikłań infekcyjnych po dużych dawkach.


Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Bardzo często: Łysienie, zwykle przemijające, występujące u 60-90% leczonych pacjentów; towarzyszy mu zahamowanie wzrostu brody u mężczyzn.

Często: Uderzenia gorąca.

Niezbyt często: Przebarwienia skóry i paznokci. Zaczerwienienie skóry.

Rzadko: Pokrzywka.


Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Rzadko: Hiperurykemia (jako wynik szybkiego rozpadu komórek nowotworowych).


Zakażenia i zarażenia pasożytnicze

Częstość nie znana: gorączka, zakażenia, zapalenie płuc, sepsa i wstrząs septyczny mogą wystąpić jako rezultat zahamowania czynności szpiku.


Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach

Często: Chemiczne zapalenia pęcherza moczowego, w niektórych przypadkach krwotoczne, obserwowano po podaniu dopęcherzowym.


Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)

Rzadko: Wtórna ostra białaczka szpikowa z lub bez fazy przedleukemicznej u pacjentów, którzy byli leczeni epirubicyną w skojarzeniu z lekami przeciwnowotworowymi uszkadzającymi DNA. Te białaczki mają krótki okres utajenia (1-3 lat).


Zaburzenia naczyniowe

Niezbyt często: Zakrzepowe zapalenie żył.

Częstość nie znana: Wystąpiły zdarzenia o charakterze zakrzepowo-zatorowym, (w tym zatorowość płucna (w pojedynczych przypadkach zgon)).


Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Często: Zapalenie błon śluzowych może wystąpić w ciągu 5-10 dni po rozpoczęciu leczenia, zwykle w postaci zapalenia błony śluzowej jamy ustnej z bolesnymi nadżerkami, owrzodzeniami i krwawieniem, zazwyczaj umiejscowionymi na brzegu języka i podjęzykowo.

Zaczerwienienie wzdłuż żyły, do której podaje się lek. Miejscowe zapalenie żył, stwardnienie żył. Miejscowy ból i martwica tkanki (po przypadkowym podaniu leku poza żyłę).

Niezbyt często: ból głowy.

Rzadko: Gorączka, dreszcze, zawroty głowy, bardzo wysoka gorączka, złe samopoczucie, osłabienie.


Zaburzenia układu immunologicznego

Często: Reakcje alergiczne po podaniu dopęcherzowym.

Niezbyt często: Nadwrażliwość na światło lub nadwrażliwość w przeszłości napromienionej skóry (efekt „dawki zapamiętanej”).

Rzadko: Anafilaksja (reakcje anafilaktyczne i (lub) anafilaktoidalne z lub bez wstrząsu, w tym wysypka skórna, świąd, gorączka i dreszcze).


Zaburzenia układu rozrodczego i piersi

Rzadko: brak miesiączki, brak plemników w nasieniu.


4.9 Przedawkowanie


Bardzo duże dawki pojedyncze epirubicyny mogą powodować ostre zwyrodnienie mięśnia sercowego w ciągu 24 godzin oraz ciężkie zahamowanie czynności szpiku kostnego w ciągu 10-14 dni.

W tym okresie należy zastosować leczenie podtrzymujące obejmujące takie środki zaradcze jak transfuzja krwi oraz izolacja pacjenta w jałowym pomieszczeniu. Obserwowano występowanie opóźnionej niewydolności serca do 6 miesięcy po przedawkowaniu antracyklin. Pacjentów należy uważnie obserwować, a w razie pojawienia się objawów niewydolności serca zastosować standardowe postępowanie. Epirubicyny nie usuwa dializa.



5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE


5.1 Właściwości farmakodynamiczne


Grupa farmakoterapeutyczna: Antracykliny i substancje pochodne Kod ATC: L01D B03.


Mechanizm działania epirubicyny jest związany z jej zdolnością wiązania się z DNA. Badania hodowli komórkowych wykazały, że epirubicyna szybko przenikania do komórek, umiejscawia się w jądrze komórkowym hamując syntezę kwasu nukleinowego i mitozę. Udowodniono działania epirubicyny w szerokim spektrum nowotworów eksperymentalnych, w tym w białaczkach L1210 i P388, mięsaku SA180 (postacie lita i puchlinowa), w czerniaku B16, w raku piersi, w raku płuc Lewisa i w guzach okrężnicy 38. Wykazano także jej działanie na ludzkie guzy przeszczepione bezwłosym myszom bez grasicy (czerniak, rak piersi, płuc, prostaty i jajnika).


5.2 Właściwości farmakokinetyczne


U pacjentów z prawidłową czynnością wątroby i nerek po podaniu dożylnym dawki wynoszącej 60-150 mg/m2 następuje trójfazowa eliminacja leku z osocza, bardzo szybka w fazie początkowej i wolna w fazie końcowej. Średni okres półtrwania wynosi około 40 godzin. Dawki te mieszczą się w zakresie farmakokinetyki liniowej, zarówno odnośnie wartości klirensu osocza, jak i szlaku metabolicznego. Głównymi metabolitami, które zostały zidentyfikowane są epirubicynol (13-OH epirubicyna) oraz glukuronidy epirubicyny i epirubicynolu.


W trakcie badań farmakokinetycznych u pacjentów z rakiem in situ pęcherza moczowego, stężenie epirubicyny w osoczu po podaniu dopęcherzowym było zwykle niskie (<10 ng/ml). Dlatego zakłada się brak mającej znaczenie resorpcji ogólnoustrojowej. U pacjentów z uszkodzeniami błony śluzowej pęcherza moczowego (np. na skutek guza, zapalenia pęcherza, zabiegów operacyjnych) można spodziewać się zwiększenia wskaźnika resorpcji.

Proces 4'-O-glukuronidacji odróżnia epirubicynę od doksorubicyny i może odpowiadać za szybszą eliminację epirubicyny i jej zmniejszoną toksyczność. Stężenia w osoczu głównego metabolitu leku - 13-OH pochodnej (epirubicynol) są zawsze mniejsze niż leku i wykazują przebieg prawie równoległy.

Epirubicyna jest wydalana głównie przez wątrobę; wysokie wartości klirensu osocza (0,9 l/min) wskazują, że powolne wydalanie leku jest spowodowane dystrybucją leku do tkanek w dużym stopniu.

Około 9-10% podawanej dawki jest wydalana z moczem w ciągu 48 godzin.

Wydzielanie do żółci uważane jest za główną drogę eliminacji leku, w ciągu 72 godzin w żółci wykrywa się około 40% podanej dawki. Lek nie przenika przez barierę krew-mózg.


5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie


Po wielokrotnym podaniu epirubicyny, narządami docelowymi u szczurów, królików i psów były: układ krwiotwórczy, przewód żołądkowo-jelitowy, nerki, wątroba i narządy rozrodcze.

Epirubicyna wykazywała także właściwości kardiotoksyczne u szczurów, królików i psów.

Epirubicyna, tak jak inne antracykliny, wykazywała właściwości genotoksyczne, embriotoksyczne i rakotwórcze u szczurów.

Nie stwierdzono wad rozwojowych u szczurów i królików, jednak tak jak w przypadku innych antracyklin i leków cytotoksycznych, należy wziąć pod uwagę potencjalne działanie teratogenne epirubicyny.

Badanie tolerancji miejscowej u szczurów i myszy wykazało, że wynaczynienie epirubicyny powoduje martwicę tkanek.



6. DANE FARMACEUTYCZNE


6.1 Wykaz substancji pomocniczych


Chlorek sodu

Kwas chlorowodorowy (do uzyskania odpowiedniego poziomu pH)

Woda do wstrzykiwań


6.2 Niezgodności farmaceutyczne


Należy unikać długotrwałego kontaktu produktu z jakimkolwiek roztworem o pH zasadowym (w tym roztworów zawierających dwuwęglan sodu), ponieważ może on powodować hydrolizę (rozpad) substancji czynnej. Należy stosować wyłącznie rozcieńczalniki wymienione w punkcie 6.6.


Epirubicyny, zarówno roztworu do wstrzykiwań, jak i rozcieńczonego roztworu nie należy mieszać z innymi lekami. Zgłaszano fizyczną niezgodność z heparyną.


Epirubicyny nie wolno mieszać z innymi lekami.


6.3 Okres ważności


Okres ważności produktu w opakowaniu przygotowanym do sprzedaży:

2 lata.


Okres ważności po pierwszym otwarciu pojemnika:

Fiolki przeznaczone są wyłącznie do jednorazowego użycia, a wszelkie resztki niewykorzystanego leku należy usunąć po zastosowaniu. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy zużyć natychmiast po pierwszym przekłuciu gumowego korka. Jeżeli lek nie zostanie natychmiast zużyty, osoba podająca lek ponosi odpowiedzialność za czas i warunki przechowywania leku.


Okres ważności po rozcieńczeniu roztworu do wstrzykiwań:

Chlorowodorek epirubicyny do wstrzykiwań 2 mg/ml może być następnie rozcieńczony, w warunkach aseptyki, w 5% roztworze glukozy lub 0,9% roztworze chlorku sodu i podany we wlewie dożylnym. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy zużyć natychmiast.  Jeżeli lek nie jest zużyty natychmiast, odpowiedzialność za czas i warunki przechowywania przygotowanego roztworu ponosi osoba podająca lek. Okres przechowywania nie powinien być zwykle dłuższy niż 24 godziny w temperaturze od 2ºC do 8ºC, chyba że rozcieńczenia dokonano w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach pełnej aseptyki.


6.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu


Przechowywać w lodówce (2C – 8C). Nie zamrażać.

Przechowywać fiolkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem.

Warunki przechowywania po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3.


6.5 Rodzaj i zawartość opakowania


1 fiolka o pojemności 5 ml ze szkła typu I z korkiem z gumy chlorobutylowej, pokrytej teflonem i aluminiowym uszczelnieniem typu flip-off.

1 fiolka o pojemności 10 ml ze szkła typu I z korkiem z gumy chlorobutylowej, pokrytej teflonem i aluminiowym uszczelnieniem typu flip-off.

1 fiolka o pojemności 25 ml ze szkła typu I z korkiem z gumy chlorobutylowej, pokrytej teflonem i aluminiowym uszczelnieniem typu flip-off.

1 fiolka o pojemności 100 ml ze szkła typu I z korkiem z gumy chlorobutylowej, pokrytej teflonem i aluminiowym uszczelnieniem typu flip-off.

Wielkość opakowania: 1 fiolka

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.


6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania leku do stosowania


Chlorowodorek epirubicyny do wstrzykiwań 2 mg/ml może być następnie rozcieńczony w 5% roztworze glukozy lub 0,9% roztworze chlorku sodu i podany we wlewie dożylnym. Warunki dotyczące stabilności roztworu do wlewu, patrz punkt 6.3.

Roztwór do wstrzykiwań lub infuzji nie zawiera konserwantów, a wszelkie resztki niewykorzystanego produktu należy usunąć natychmiast w sposób zgodny z lokalnymi przepisami.


Informacje dotyczące bezpiecznego użytkowania oraz usuwania leków przeciwnowotworowych:


1. Przygotowanie roztworu do infuzji powinno być przeprowadzone w warunkach pełnej aseptyki przez wyszkolony personel.

2. Przygotowanie roztworu do infuzji powinno być przeprowadzone w przeznaczonym do tego aseptycznym obszarze.

3. Personel powinien nosić odpowiednie rękawice jednorazowego użytku, okulary ochronne, fartuch i maskę.

4. Należy zastosować środki ostrożności, aby nie dopuścić do przypadkowego kontaktu produktu leczniczego z oczami. W razie kontaktu leku z oczami, należy je przepłukać dużą ilością wody i (lub) 0,9% roztworem chlorku sodu. Następnie należy zasięgnąć porady medycznej u lekarza.

5. W razie kontaktu leku ze skórą, skażone miejsce należy starannie przemyć wodą z mydłem lub roztworem dwuwęglanu sodu. Jednak, nie należy trzeć skóry szczotką. Po zdjęciu rękawic należy zawsze umyć ręce.

6. Wyciek lub rozlanie leku należy usunąć najlepiej przez nasiąkanie, stosując rozcieńczony roztwór podchlorynu sodu (1% dostępnego chlorynu), a następnie wodę. Wszystkie użyte do czyszczenia środki należy usunąć zgodnie z poniższą instrukcją.

7. Kobiety w ciąży nie powinny przygotowywać leków cytotoksycznych i posługiwać się nimi.

8. Należy zachować odpowiednie środki ostrożności przy usuwaniu materiałów (strzykawki, igły, itp.) stosowanych przy przygotowywaniu i (lub) rozcieńczaniu cytotoksycznych produktów leczniczych. Wszelkie resztki niewykorzystanego produktu lub jego odpady należy usunąć w sposób zgodny z lokalnymi przepisami.



7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU


Accord Healthcare Limited,

Sage House,

319, Pinner Road,

North Harrow,

Middlesex, HA1 4HF,

Wielka Brytania



8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU 17072




9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU/ DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA 2010-07-20



10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO 2010-07-20