CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO



1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO


Apo-Doperil, 10 mg, tabletki powlekane



2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY


Każda tabletka powlekana leku Apo-Doperil, 10 mg zawiera 10 mg chlorowodorku donepezylu (Donepezili hydrochloridum), co odpowiada 9,12 mg wolnego donepezylu.


Substancja pomocnicza: laktoza jednowodna. Każda tabletka o mocy 10 mg zawiera 225,9 mg laktozy jednowodnej.


Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.



3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA


Tabletki powlekane.

Apo-Doperil, 10 mg: jasnożółte lub żółte, okrągłe, dwuwypukłe tabletki powlekane z wytłoczonym napisem „APO” po jednej stronie tabletki i „DO” nad cyfrą „10” - po drugiej.



4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE


4.1 Wskazania do stosowania


Lek Apo-Doperil jest wskazany w leczeniu objawowym łagodnej i umiarkowanie ciężkiej postaci otępienia w chorobie Alzheimera.


4.2 Dawkowanie i sposób podawania


Dorośli/ pacjenci w podeszłym wieku:

Dawka początkowa wynosi 5 mg raz na dobę (podawana raz na dobę). Tabletki należy przyjmować doustnie, wieczorem, tuż przed snem. Podawanie dawki 5 mg na dobę należy kontynuować przez co najmniej jeden miesiąc, co pozwoli na kliniczną ocenę skuteczności leczenia i uzyskanie stanu równowagi stężenia chlorowodorku donepezylu.

Po ocenie klinicznej leczenia przez miesiąc dawką 5 mg na dobę, dawkę leku można zwiększyć do 10 mg na dobę (podawana raz na dobę). Maksymalna zalecana dawka dobowa wynosi 10 mg. Brak badań klinicznych dotyczących dawek większych niż 10 mg na dobę.


Leczenie powinien rozpocząć i nadzorować lekarz mający doświadczenie w diagnozowaniu i leczeniu otępienia w chorobie Alzheimera. Rozpoznanie powinno być dokonane zgodnie z zatwierdzonymi wytycznymi (np. DSM IV, ICD 10). Leczenie donepezylem należy rozpocząć jedynie wtedy, gdy możliwa jest stała kontrola przyjmowania leku przez pacjenta. Leczenie należy kontynuować tak długo, jak długo utrzymuje się korzystne dla pacjenta działanie produktu. Ocena korzyści terapeutycznych donepezylu powinna być wykonywana regularnie. Należy rozważyć odstawienie leku, gdy nie występuje już działanie lecznicze. Nie można przewidzieć indywidualnej reakcji pacjenta na donepezyl.


Po przerwaniu leczenia obserwowano stopniowe zmniejszanie się korzystnych skutków leczenia produktem Apo-Doperil.

Pacjenci z niewydolnością nerek lub wątroby

Podobny schemat dawkowania można stosować u pacjentów z niewydolnością nerek, ponieważ nie wpływa ona na klirens chlorowodorku donepezylu.


Z uwagi na możliwą zwiększoną ekspozycję na lek u pacjentów z łagodną i umiarkowaną niewydolnością wątroby (patrz punkt 5.2), zwiększanie dawki powinno odbywać się zgodnie z indywidualną tolerancją pacjenta. Brak danych dotyczących stosowania produktu Apo-Doperil u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby.


Dzieci

Produkt Apo-Doperil nie jest zalecany do stosowania u dzieci.


4.3 Przeciwwskazania


Produkt Apo-Doperil jest przeciwwskazany u pacjentów ze stwierdzoną nadwrażliwością na chlorowodorek donepezylu, pochodne piperydyny lub którąkolwiek z substancji pomocniczych.


4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania


Stosowanie donepezylu u pacjentów z ciężką postacią otępienia w chorobie Alzheimera, innymi rodzajami otępienia lub innymi rodzajami zaburzeń pamięci (np. pogorszenie funkcji poznawczych związane z wiekiem) nie zostało zbadane.


Znieczulenie:

Donepezyl, jako inhibitor cholinesterazy, może nasilać zwiotczenie mięśni wywołane przez pochodne sukcynylocholiny podczas znieczulenia.


Choroby sercowo-naczyniowe:

Z uwagi na działanie farmakologiczne inhibitory esterazy cholinowej mogą wywierać efekt wagotoniczny na częstość akcji serca (np. powodować bradykardię). Ma to szczególne znaczenie u pacjentów z zespołem chorego węzła zatokowego lub innymi zaburzeniami przewodzenia nadkomorowego, takimi jak blok zatokowo-przedsionkowy lub przedsionkowo-komorowy.

Informowano o występowaniu omdleń i drgawek. Podczas badania pacjentów należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia bloku serca lub zahamowania zatokowego.


Choroby żołądka i jelit:

Pacjenci o zwiększonym ryzyku choroby wrzodowej, np. pacjenci z chorobą wrzodową w wywiadzie lub przyjmujący jednocześnie niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), powinni być monitorowani w kierunku objawów choroby wrzodowej. W badaniach klinicznych z donepezylem nie wykazano jednak zwiększenia, w porównaniu z placebo, częstości występowania choroby wrzodowej przewodu pokarmowego ani krwawienia z przewodu pokarmowego.


Układ moczowo-płciowy:

Mimo że w badaniach klinicznych z donepezylem nie obserwowano tego działania, cholinomimetyki mogą powodować niedrożność ujścia pęcherza moczowego.


Choroby neurologiczne:

Napady drgawkowe: uważa się, że leki cholinomimetyczne mogą być przyczyną uogólnionych drgawek. Jednak napady drgawkowe mogą być również objawem choroby Alzheimera.


Leki cholinomimetyczne mogą nasilać lub powodować objawy pozapiramidowe.


Choroby płuc:

Z uwagi na działanie cholinomimetyczne należy zachować ostrożność w przypadku przepisywania inhibitorów cholinesterazy pacjentom z astmą lub obturacyjną chorobą płuc w wywiadzie.

Nie należy stosować produktu Apo-Doperil jednocześnie z innymi inhibitorami acetylocholinesterazy, agonistami lub antagonistami układu cholinergicznego.


Ciężka niewydolność wątroby:

Brak danych dotyczących stosowania donepezylu u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby.


Produkt zawiera laktozę. Pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typ Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego produktu.


Śmiertelność w badaniach klinicznych u pacjentów z otępieniem naczyniopochodnym:

Przeprowadzono trzy badania kliniczne, trwające 6 miesięcy, u pacjentów z prawdopodobnym otępieniem naczyniopochodnym według kryteriów NINDS-AIREN. Kryteria te pomagają rozpoznać pacjentów z otępieniem wyłącznie pochodzenia naczyniowego oraz wykluczyć pacjentów z otępieniem w chorobie Alzheimera.

W pierwszym badaniu współczynnik umieralności u pacjentów stosujących chlorowodorek donepezylu w dawce 5 mg na dobę wynosił 2/198 (1%); w dawce 10 mg na dobę – 5/206 (2,4%) oraz w grupie otrzymującej placebo – 7/199 (3,5%).

W drugim badaniu analogiczne wartości wynosiły odpowiednio: 4/208 (1,9%), 3/215 (1,4%) i 1/193 (0,5%).

W trzecim badaniu współczynnik umieralności u pacjentów stosujących 5 mg chlorowodorku dopenezilu na dobę wynosił 11/648 (1,7%), a u pacjentów stosujących placebo – 0/326 (0%).

Współczynnik umieralności z trzech badań był większy w grupie pacjentów stosujących chlorowodorek donepezylu (1,7%) niż w grupie placebo (1,1%). Różnica ta nie była jednak znamienna statystycznie. Większość zgonów zarówno u pacjentów stosujących chlorowodorek donepezylu, jak i placebo, nastąpiła z przyczyn pochodzenia naczyniowego, które mogą wystąpić w populacji pacjentów w podeszłym wieku z chorobą naczyniową. Analiza wszystkich ciężkich zdarzeń naczyniopochodnych, w tym także zakończonych zgonem, nie wykazała różnicy w częstości ich występowania w grupie przyjmującej chlorowodorek donepezylu w porównaniu z grupą placebo.


Ogółem w badaniach zbiorczych pacjentów z chorobą Alzheimera (n=4146) oraz po zestawieniu ich z badaniami dotyczącymi innych postaci zespołu otępiennego, w tym otępienia naczyniopochodnego (ogółem n=6888), współczynnik umieralności w grupach placebo był większy niż w grupach stosujących chlorowodorek donepezylu.


4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji


Chlorowodorek donepezylu i (lub)żaden z jego metabolitów nie hamuje metabolizmu teofiliny, warfaryny, cymetydyny lub digoksyny u ludzi. Jednoczesne stosowanie digoksyny lub cymetydyny nie wpływa na metabolizm chlorowodorku donepezylu. W badaniach in vitro wykazano, że w przemianach metabolicznych chlorowodorku donepezylu biorą udział izoenzymy cytochromu P450 – CYP 3A4 oraz w mniejszym stopniu CYP 2D6.

W badaniach interakcji leków wykazano, że ketokonazol (inhibitor CYP 3A4) i chinidyna (inhibitor CYP 2D6) hamują metabolizm chlorowodorku donepezylu in vitro. Z tego powodu leki te oraz inne inhibitory CYP 3A4, takie jak itrakonazol i erytromycyna, a także inhibitory CYP 2D6, takie jak fluoksetyna, mogą hamować metabolizm donepezylu. W badaniu u zdrowych ochotników, ketokonazol zwiększał średnie stężenia donepezylu o około 30%. Leki pobudzające izoenzymy, takie jak ryfampicyna, fenytoina, karbamazepina i alkohol mogą zmniejszać stężenie donepezylu. Ze względu na to, że nie jest znany zakres hamowania ani indukcji, należy zachować ostrożność w przypadku podawania leków w takich skojarzeniach.

Chlorowodorek donepezylu może zaburzać działanie leków cholinolitycznych. Ponadto może wystąpić synergizm działania w przypadku jednoczesnego stosowania sukcynylocholiny, innych leków hamujących przewodnictwo nerwowo-mięśniowe lub agonistów cholinergicznych, lub leków beta-adrenolitycznych wpływających na układ przewodzący serca.


4.6 Ciąża i laktacja


Ciąża

Brak danych dotyczących stosowania chlorowodorku donepezylu u kobiet w ciąży. W badaniach przeprowadzonych na zwierzętach nie wykazano teratogennego działania chlorowodorku donepezylu, natomiast obserwowano toksyczność przed- i pourodzeniową (patrz punkt 5.3). Nie jest znane ryzyko u ludzi. Apo-Doperil nie powinien być stosowany w ciąży, chyba, że jest to zdecydowanie konieczne.


Laktacja

Chlorowodorek donepezylu przenika do mleka samic szczurów. Nie wiadomo, czy chlorowodorek donepezylu jest wydzielany do mleka kobiet karmiących piersią.

Brak badań dotyczących stosowania chlorowodorku donepezylu u kobiet karmiących piersią. Nie należy stosować produktu Apo-Doperil w okresie karmienia piersią.


4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń
mechanicznych w ruchu


Apo-Doperil ma niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu.


Otępienie może zaburzać zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania maszyn. Ponadto chlorowodorek donepezylu może wywołać uczucie zmęczenia, zawroty głowy i kurcze mięśni, zwłaszcza na początku leczenia lub po zwiększeniu dawki. Lekarz powinien regularnie oceniać zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania maszyn przez pacjenta stosującego chlorowodorek donepezylu.


4.8 Działania niepożądane


Podczas leczenia chlorowodorkiem donepezylu najczęściej występują następujące działania niepożądane: biegunka, kurcze mięśni, zmęczenie, nudności, wymioty i bezsenność.


Poniżej przedstawiono działania niepożądane chlorowodorku donepezylu z uwzględnieniem klasyfikacji układów narządów oraz następującej częstości występowania:

bardzo często (1/10);

często (1/100 do <1/10);

niezbyt często (1/1000 do <1/100);

rzadko (1/10 000 do <1/1000);

bardzo rzadko (<1/10 000);

nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).


Zakażenia i zarażenia pasożytnicze:

Często: przeziębienie.


Zaburzenia metabolizmu i odżywiania:

Często: jadłowstręt.


Zaburzenia psychiczne:

Często: omamy**, pobudzenie**, agresywne zachowanie**.


Zaburzenia układu nerwowego:

Często: omdlenia*, zawroty głowy*, bezsenność.

Niezbyt często: napady padaczkowe.

Rzadko: objawy pozapiramidowe.


Zaburzenia serca:

Niezbyt często: bradykardia.

Rzadko: blok zatokowo-przedsionkowy, blok przedsionkowo-komorowy.


Zaburzenia żołądka i jelit:

Bardzo często: biegunka, nudności.

Często: wymioty, zaburzenia żołądkowe.

Niezbyt często: krwawienia z przewodu pokarmowego, owrzodzenie żołądka i dwunastnicy.


Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych:

Rzadko: zaburzenia czynności wątroby, w tym zapalenie wątroby***.


Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej:

Często: wysypka skórna, świąd.


Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej:

Często: kurcze mięśni.


Zaburzenia nerek i dróg moczowych:

Często: nietrzymanie moczu.


Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania:

Bardzo często: ból głowy.

Często: uczucie zmęczenia, ból.


Badania diagnostyczne:

Niezbyt często: nieznaczne zwiększenie aktywności formy mięśniowej kinazy kreatynowej w surowicy.


Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach:

Często: wypadki.


* U pacjentów badanych w kierunku omdleń lub napadów drgawkowych należy rozważyć możliwość

wystąpienia bloku serca lub zahamowania zatokowego.

** Halucynacje, pobudzenie oraz zachowanie agresywne ustępowały po zmniejszeniu dawki lub przerwaniu

stosowania produktu Apo-Doperil.

*** W przypadku niewyjaśnionego zaburzenia czynności wątroby należy rozważyć odstawienie produktu

Apo-Doperil.


4.9 Przedawkowanie


Przybliżona średnia dawka śmiertelna chlorowodorku donepezylu po jednorazowym podaniu doustnym u myszy i szczurów wynosi odpowiednio 45 mg/kg mc. oraz 32 mg/kg mc. lub około 225- i 160-krotność maksymalnej zalecanej dawki u ludzi wynoszącej 10 mg na dobę. U zwierząt występowały zależne od dawki objawy pobudzenia układu cholinergicznego, włączając zmniejszenie ruchliwości spontanicznej, przyjmowanie pozycji odwróconej, chwiejny chód, łzawienie, drgawki kloniczne, zapaść oddechową, ślinotok, zwężenie źrenic, drżenie pęczkowe mięśni i obniżenie temperatury ciała.


Przedawkowanie inhibitorów esterazy cholinowej może powodować występowanie przełomu cholinergicznego, którego objawami są silne nudności, wymioty, ślinotok, nadmierne pocenie się, bradykardia, hipotonia, depresja oddechowa, zapaść i drgawki. Może także wystąpić nasilające się osłabienie mięśni, które może prowadzić do śmierci w przypadku osłabienia mięśni oddechowych.


Podobnie, jak w każdym innym przypadku przedawkowania leku, należy zastosować ogólne leczenie podtrzymujące czynności życiowe. Jako antidotum na przedawkowanie produktu Apo-Doperil można podać trzeciorzędowe leki cholinolityczne, takie jak atropina. Zaleca się stopniowe dożylne stosowanie siarczanu atropiny w dawce początkowej od 1 mg do 2 mg oraz kolejne dawki w zależności od reakcji klinicznej. Informowano o nietypowych reakcjach ciśnienia tętniczego i częstości akcji serca po zastosowaniu innych leków cholinomimetycznych jednocześnie z czwartorzędowymi lekami cholinolitycznymi, takimi jak glikopirolan.


Nie wiadomo, czy chlorowodorek donepezylu i (lub)jego metabolity mogą być usuwane z organizmu za pomocą dializy (hemodializy, dializy otrzewnowe lub hemofiltracji).



5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE


5.1 Właściwości farmakodynamiczne


Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciw otępieniu. Inhibitory esterazy cholinowej.

Kod ATC: N06 DA02.


Chlorowodorek donepezylu jest wybiórczym i odwracalnym inhibitorem esterazy acetylocholinowej, głównej esterazy cholinowej w mózgu. W badaniach in vitro wykazano, że chlorowodorek donepezylu jest ponad 1000 razy silniejszym inhibitorem tego enzymu niż esteraza butyrylocholinowa, enzym występujący głównie poza ośrodkowym układem nerwowym.


Otępienie w chorobie Alzheimera

W badaniach klinicznych u pacjentów z otępieniem w chorobie Alzheimera, zastosowanie chlorowodorku donepezylu w dawce jednorazowej 5 mg lub 10 mg na dobę powodowało zahamowanie aktywności esterazy acetylocholinowej (oznaczanej w błonach komórkowych krwinek czerwonych po podaniu leku) odpowiednio o 63,6% i 77,3% zmierzonej po podaniu.

Zahamowanie przez chlorowodorek donepezylu aktywności esterazy acetylocholinowej w krwinkach czerwonych jest skorelowane ze zmianami w skali ADAS-cog, służącej do oceny wybranych aspektów poznawczych.

Nie badano wpływu chlorowodorku donepezylu na neuropatologię choroby Alzheimera. Dlatego nie można przyjąć, że chlorowodorek donepezylu wywiera jakikolwiek wpływ na przebieg tej choroby.


Skuteczność leczenia chlorowodorkiem donepezylu badano w czterech badaniach klinicznych kontrolowanych placebo, 2 badaniach trwających 6 miesięcy oraz 2 badaniach trwających rok.

W 6-miesięcznym badaniu klinicznym oceniano skuteczność chlorowodorku donepezylu, stosując jednocześnie trzy kryteria: skalę ADAS-Cog (Alzheimer's Disease Assessment Scale – ocena zdolności poznawczych), skalę CIBIC-Plus (Clinician Interview Based Impression of Change with Caregiver Input - ocena ogólnego funkcjonowania) oraz skalę ADL/CDR (Activities of Daily Living Subscale of the Clinical Dementia Rating Scale - ocena zdolności funkcjonowania w życiu społecznym i rodzinnym oraz ocena zainteresowań i dbania o higienę osobistą).


Pacjenci spełniający poniższe kryteria byli zaliczani do grupy pacjentów odpowiadających na leczenie.

Pacjenci odpowiadający na leczenie = Poprawa o co najmniej 4 punkty w skali ADAS-Cog

Brak pogorszenia w skali CIBIC+

Brak pogorszenia w skali Activities of Daily Living Subscale of the Clinical Dementia Rating Scale



% pacjentów odpowiadających na leczenie

Populacja wg zamiaru leczenia

n=365

Populacja poddana ocenie

n=352

Grupa placebo

10%

10%

Grupa otrzymująca chlorowodorek donepezylu 5 mg

18%*

18%*

Grupa otrzymująca chlorowodorek donepezylu 10 mg

21%*

22%**

* p<0,05

** p<0,01

Chlorowodorek donepezylu w sposób statystycznie istotny i zależny od dawki zwiększa odsetek pacjentów zaliczonych do grupy odpowiadającej na leczenie.


5.2 Właściwości farmakokinetyczne


Wchłanianie

Maksymalne stężenie w osoczu występuje po około 3 do 4 godzin po podaniu doustnym. Stężenie donepezylu w osoczu i pole pod krzywą zwiększają się proporcjonalnie do dawki. Końcowy okres półtrwania wynosi około 70 godzin, tym samym wielokrotne podanie pojedynczych dawek dobowych prowadzi do stopniowego osiągania stanu stacjonarnego.

Stan równowagi stężenia występuje w 3 tygodnie od rozpoczęcia leczenia. Po wystąpieniu stanu równowagi stężenie chlorowodorku donepezylu i związane z nim działanie farmakodynamiczne leku wykazuje nieznaczne wahania w czasie doby.

Pokarm nie wpływa na wchłanianie leku.


Dystrybucja

Chlorowodorek donepezylu wiąże się w około 95% z białkami osocza. Nie jest znany stopień wiązania jego czynnego metabolitu 6-O-demetylodonepezylu z białkami osocza. Nie badano dystrybucji chlorowodorku donepezylu do różnych tkanek organizmu.

Po podaniu zdrowym ochotnikom płci męskiej jednorazowo 5 mg chlorowodorku donepezylu znakowanego izotopem 14C, około 28% radioaktywności pozostało nieodzyskane po 240 godzinach od podania. Wskazuje to, że chlorowodorek donepezylu i (lub)jego metabolity mogą pozostawać w organizmie dłużej niż 10 dni.


Metabolizm i wydalanie

Chlorowodorek donepezylu jest wydalany z moczem zarówno w postaci niezmienionej, jak i po biotransformacji przez enzymy cytochromu P450 do wielu metabolitów, z których nie wszystkie zidentyfikowano.

Po podaniu w dawce jednorazowej 5 mg chlorowodorku donepezylu znakowanego 14C radioaktywność, wyrażona jako procent podanej dawki, występowała w osoczu głównie w postaci niezmienionego chlorowodorku donepezylu (30%), 6-O-demetylodonepezylu (11% - jedyny czynny metabolit o aktywności zbliżonej do chlorowodorku donepezylu), cis-N-tlenku donepezylu (9%), 5-O-demetylodonepezylu (7%) oraz produktu sprzężenia 5-O-demetylodonepezylu z kwasem glukuronowym (3%). Około 57% radioaktywności podanej dawki wykryto w moczu (z tego 17% w postaci niezmienionego chlorowodorku donepezylu), a 14,5% - w kale, co sugeruje, że biotransformacja i wydalanie z moczem są głównymi drogami eliminacji leku. Brak jest dowodów wskazujących na krążenie jelitowo-wątrobowe chlorowodorku donepezylu i (lub) jakiegokolwiek z jego metabolitów.

Stężenie chlorowodorku donepezylu w osoczu stopniowo zmniejsza się, zgodnie z okresem półtrwania wynoszącym około 70 godzin.

Płeć, rasa i palenie tytoniu nie mają klinicznie istotnego wpływu na stężenia chlorowodorku donepezylu w osoczu.

Brak badań farmakokinetyki chlorowodorku donepezylu u ochotników w podeszłym wieku ani u pacjentów z otępieniem w chorobie Alzheimera lub otępieniem naczyniopochodnym. Średnie stężenia chlorowodorku donepezylu w osoczu u tych pacjentów były bardzo zbliżone do tych występujących w osoczu u młodych, zdrowych ochotników.

U pacjentów z łagodną do umiarkowanej niewydolnością wątroby występowały zwiększone stężenia w osoczu w stanie równowagi; średnia wartość AUC była większa o 48%, a średnie Cmax o 39% w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością wątroby (patrz punkt 4.2).


5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie


W licznych badaniach na zwierzętach wykazano, że chlorowodorek donepezylu rzadko wywiera działanie farmakologiczne inne niż pobudzenie układu cholinergicznego (patrz punkt 4.9).

Chlorowodorek donepezylu nie działał mutagennie w testach mutacji komórek bakteryjnych i komórek ssaków.

Nieznaczne działanie klastogenne wystąpiło in vitro po zastosowaniu chlorowodorku donepezylu w stężeniach większych niż stężenie toksyczne dla komórek i ponad 3000 razy przekraczających stężenie w stanie równowagi. W badaniu in vivo na myszach (test mikrojąderkowy) nie stwierdzono działania klastogennego ani innych przykładów działania genotoksycznego.

W długoterminowych badaniach na myszach i szczurach nie stwierdzono działania rakotwórczego chlorowodorku donepezylu.

Chlorowodorek donepezylu nie wpływał na płodność szczurów i nie działał teratogennie u szczurów i królików. Podawany ciężarnym samicom szczurów w dawce 50-krotnie większej, niż dawka stosowana u ludzi, nieznaczne zwiększał odsetek urodzeń martwych płodów i śmiertelność okołoporodową noworodków (patrz punkt 4.6).



6. DANE FARMACEUTYCZNE


6.1 Wykaz substancji pomocniczych


Rdzeń tabletki:

Laktoza jednowodna

Celuloza mikrokrystaliczna

Magnezu stearynian


Otoczka tabletki (Opadry 03F82785 Yellow):

Hypromeloza (HPMC 2910)

Talk

Makrogol 8000

Tytanu dwutlenek (E171)

Żelaza tlenek żółty (E 172).


6.2 Niezgodności farmaceutyczne


Nie dotyczy.


6.3 Okres ważności


2 lata.


6.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu


Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania.


6.5 Rodzaj i zawartość opakowania


Opakowania:

- blistry PVC/Aluminium zawierające po 28 lub 30 tabletek powlekanych.

- białe butelki z HDPE o zaokrąglonym kształcie, zawierające 30 lub 100 tabletek

powlekanych.

Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie.


6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania


Brak szczególnych wymagań.



7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA
DOPUSZCZENIE DO OBROTU


Apotex Europe B.V.

Darwinweg 20

2333 CR Leiden

Holandia



8. NUMER(-Y) POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU 16575




9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO
OBROTU / DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA 2010-03-01




10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU
CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO 2010-03-01


9