CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO



1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO


Aziteva, 250 mg, tabletki powlekane



2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY


Każda tabletka zawiera 250 mg azytromycyny (w postaci azytromycyny hemietanolanu jednowodnego).


Substancje pomocnicze

Każda tabletka zawiera 4,94 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej).


Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.



3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA


Tabletka powlekana.


Biała lub biaława, powlekana, owalna tabletka z wytłoczeniem „ATM 250” po jednej stronie i gładka po drugiej stronie.



4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE


4.1 Wskazania do stosowania


Azytromycyna jest wskazana w następujących zakażeniach bakteryjnych wywołanych przez drobnoustroje wrażliwe na azytromycynę (patrz punkt 4.4 i 5.1):


Należy brać pod uwagę oficjalne wytyczne, dotyczące prawidłowego stosowania leków przeciwbakteryjnych.


Azytromycyna nie jest lekiem pierwszego wyboru w empirycznym leczeniu zakażeń na terenach, gdzie występowanie oporności wyizolowanych szczepów wynosi co najmniej 10% (patrz punkt 5.1).


4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Tabletki azytromycyny należy przyjmować w pojedynczej dawce dobowej. Tabletki można zażywać niezależnie od posiłku. Czas leczenia w każdym z zakażeń podano poniżej.


Dzieci i młodzież o masie ciała większej niż 45 kg, dorośli i pacjenci w podeszłym wieku

Całkowita dawka azytromycyny wynosi 1500 mg i jest podzielona na 3 dni (500 mg raz na dobę). Alternatywnie można tę samą dawkę całkowitą podawać przez 5 dni (500 mg w jednej dawce pierwszego dnia, a następnie po 250 mg raz na dobę).


W leczeniu niepowikłanych zakażeń cewki moczowej i błony śluzowej szyjki macicy wywołanych przez Chlamydia trachomatis podaje się doustnie jednorazowo dawkę 1000 mg.


W leczeniu zapalenia zatok lek przeznaczony jest dla dorosłych i młodzieży w wieku powyżej 16 lat.


Dzieci i młodzież o masie ciała mniejszej niż 45 kg


U tych pacjentów nie zaleca się stosowania produktu w postaci tabletek. Można stosować azytromycynę w innej postaci, np. zawiesiny.


Pacjenci w podeszłym wieku


U osób w podeszłym wieku nie ma konieczności modyfikacji dawki.


Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek


Nie ma konieczności modyfikacji dawki u pacjentów z lekką lub umiarkowaną niewydolnością nerek (GFR od 10 do 80 ml/min) (patrz punkt 4.4).


Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby


Nie ma konieczności modyfikacji dawki u pacjentów z lekką lub umiarkowaną niewydolnością wątroby (Child-Pugh klasy A lub B) (patrz punkt 4.3 i 4.4).


4.3 Przeciwwskazania


Nadwrażliwość na azytromycynę, którykolwiek z antybiotyków makrolidowych lub jakąkolwiek substancję pomocniczą produktu.


4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania


Reakcje alergiczne


Rzadko opisywano, że azytromycyna powodowała ciężkie reakcje alergiczne (rzadko zakończone zgonem), takie jak obrzęk naczynioruchowy i anafilaksja. Niektóre z tych reakcji powodowały nawrót objawów i konieczny był dłuższy okres obserwacji i leczenia.


Zaburzenia czynności nerek


Nie ma konieczności modyfikacji dawki u pacjentów z lekką lub umiarkowaną niewydolnością nerek (GFR od 10 do 80 ml/min). Należy zachować ostrożność u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (GFR < 10 ml/min), ponieważ narażenie organizmu na azytromycynę może być zwiększone (patrz punkt 5.2).


Zaburzenia czynności wątroby


Ponieważ azytromycyna jest metabolizowana w wątrobie i wydalana z żółcią, nie należy stosować tego produktu leczniczego u pacjentów z ciężką chorobą wątroby. Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania azytromycyny u tych pacjentów.


Jeśli wystąpią ciężkie zaburzenia czynności wątroby, należy przerwać podawanie azytromycyny.

Jeśli podawanie azytromycyny uzna się za konieczne, należy monitorować czynność wątroby.


Alkaloidy sporyszu i azytromycyna


Jednoczesne stosowanie alkaloidów sporyszu i antybiotyków makrolidowych może powodować przyspieszenie rozwoju zatrucia sporyszem. Nie badano interakcji pomiędzy alkaloidami sporyszu i azytromycyną. Niemniej jednak, ponieważ możliwe jest zatrucie sporyszem, nie należy jednocześnie stosować azytromycyny i pochodnych alkaloidów sporyszu.


Wydłużenie odstępu QT


Podczas leczenia innymi makrolidami opisywano wydłużenie repolaryzacji serca oraz odstępu QT. Nie można całkowicie wykluczyć takiego działania azytromycyny u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem zaburzeń serca. Dlatego:


Przed zastosowaniem azytromycyny należy wziąć pod uwagę następujące czynniki


Azytromycyna w postaci tabletek powlekanych nie jest odpowiednia do leczenia ciężkich zakażeń, w których konieczne jest szybkie uzyskanie dużego stężenia antybiotyku we krwi.


W obszarach o wysokiej częstości występowania oporności na erytromycynę należy wziąć pod uwagę zmianę profilu wrażliwości drobnoustrojów na azytromycynę oraz inne antybiotyki.


Podobnie jak w przypadku innych makrolidów, w niektórych krajach Europy notowano wysoki stopień oporności Streptococcus pneumoniae (>30%) na azytromycynę (patrz punkt 5.1). Należy to wziąć pod uwagę podczas leczenia zakażeń wywołanych przez Streptococcus pneumoniae.


Staphylococcus aureus, będący głównym czynnikiem wywołującym zakażenia tkanek miękkich, jest często oporny na azytromycynę. Dlatego badanie wrażliwości uważa się za warunek konieczny do rozpoczęcia leczenia azytromycyną zakażeń tkanek miękkich.


Zapalenie gardła, zapalenie migdałków


Azytromycyna nie jest lekiem pierwszego wyboru w leczeniu zapalenia gardła i zapalenia migdałków, wywołanych przez Streptococcus pyogenes. W leczeniu tych zakażeń oraz w zapobieganiu ostrej gorączce reumatycznej należy, jako leczenie pierwszego wyboru, stosować penicyliny.


Zapalenie zatok


Często azytromycyna nie jest lekiem pierwszego wyboru w leczeniu zapalenia zatok.


Ostre zapalenie ucha środkowego


Często azytromycyna nie jest lekiem pierwszego wyboru w leczeniu zapalenia ucha środkowego.


Zakażenia ran pooparzeniowych


Azytromycyna nie jest wskazana do leczenia zakażonych ran pooparzeniowych.


Choroby przenoszone drogą płciową


Podczas leczenia chorób przenoszonych drogą płciową należy upewnić się, że nie ma jednocześnie zakażenia drobnoustrojami T. pallidum.


Nadkażenia


Należy zwrócić uwagę na możliwość nadkażenia innymi, niewrażliwymi drobnoustrojami, w tym grzybami. Nadkażenie może powodować konieczność przerwania leczenia azytromycyną i wdrożenia właściwego postępowania.


Zaburzenia neurologiczne lub choroby psychiczne


Należy zachować ostrożność podczas stosowania azytromycyny u pacjentów z zaburzeniami neurologicznymi lub chorobami psychicznymi.


Rzekomobłoniaste zapalenie jelita grubego


Po zastosowaniu antybiotyków makrolidowych opisywano występowanie rzekomobłoniastego zapalenia jelita grubego. Dlatego jeśli podczas leczenia azytromycyną występuje biegunka, należy rozważyć takie rozpoznanie. Jeśli wystąpi rzekomobłoniaste zapalenie jelita grubego spowodowane azytromycyną, przeciwwskazane jest podawanie leków hamujących perystaltykę jelit.


Stosowanie długotrwałe


Brak doświadczeń dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności długotrwałego stosowania azytromycyny w wyżej wymienionych wskazaniach. W przypadku szybko nawracających zakażeń, należy rozważyć terapię innym antybiotykiem.


Nie należy stosować produktu u pacjentów z rzadkimi, dziedzicznymi chorobami, takimi jak nietolerancja galaktozy, niedobór laktazy typu Lapp lub zaburzenia wchłaniania glukozy-galaktozy.


4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji


Leki zobojętniające


W badaniach farmakokinetycznych podczas jednoczesnego stosowania leków zobojętniających i azytromycyny nie zaobserwowano wpływu na całkowitą biodostępność azytromycyny, chociaż maksymalne stężenie w surowicy było zmniejszone o 30%. Azytromycynę należy stosować co najmniej 1 godzinę przed lub 2 godziny po podaniu leków zobojętniających.


Ergotamina


Jednoczesne stosowanie sporyszu i azytromycyny może teoretycznie powodować objawy zatrucia sporyszem i dlatego nie zaleca się jednoczesnego stosowania (patrz także punkt 4.4).


Doustne leki przeciwzakrzepowe z grupy kumaryny

Opisywano zwiększoną skłonność do krwotoków, jeśli azytromycyna była stosowana jednocześnie z warfaryną lub doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi z grupy kumaryny. Należy pamiętać o konieczności regularnego kontrolowania czasu protrombinowego.


Digoksyna


Opisywano, że u niektórych pacjentów pewne antybiotyki makrolidowe zaburzają metabolizm digoksyny w jelitach. Dlatego u pacjentów leczonych jednocześnie azytromycyną i digoksyną należy brać pod uwagę możliwość zwiększenia stężenia digoksyny.


Zydowudyna


Podanie jednorazowej dawki azytromycyny, wynoszącej 1000 mg, oraz podawanie dawek wielokrotnych, wynoszących 1200 mg lub 600 mg, miało jedynie słaby wpływ na farmakokinetykę zydowudyny lub jej glukuronowego metabolitu w osoczu lub na wydzielanie nerkowe. Jednakże podawanie azytromycyny powodowało zwiększenie stężenia fofsorylowanej zydowudyny, klinicznie czynnego metabolitu, w komórkach jednojądrzastych krwi obwodowej. Znaczenie kliniczne tego zjawiska nie jest jasne, niemniej jednak może być korzystne dla pacjentów.


Dydanozyna


Dobowa dawka 1200 mg azytromycyny, podawana jednocześnie z dydanozyną 6 ochotnikom z dodatnim mianem HIV, w porównaniu do placebo nie wywierała wpływu na farmakokinetykę dydanozyny.


Ryfabutyna


Jednoczesne stosowanie azytromycyny i ryfabutyny może wpływać na stężenie obu substancji czynnych w surowicy. U pacjentów otrzymujących azytromycynę i ryfabutynę zaobserwowano neutropenię (patrz punkt 4.8).


Teofilina


U zdrowych ochotników azytromycyna nie wpływała na farmakokinetykę teofiliny podczas jednoczesnego podawania azytromycyny i teofiliny. U pacjentów stosujących azytromycynę stężenie teofiliny może być zwiększone.


Chociaż nie wydaje się, aby azytromycyna hamowała enzym CYP3A4, zaleca się ostrożność podczas jednoczesnego stosowania produktów leczniczych zawierających chinidynę, cyklosporynę, cyzapryd, astemizol, terfenadynę, alkaloidy sporyszu, pimozyd lub inne produkty lecznicze o wąskim przedziale terapeutycznym, metabolizowane głównie przez CYP3A4.


Cyklosporyna


Ponieważ nie przeprowadzono badań farmakokinetycznych ani klinicznych, dotyczących działania azytromycyny i cyklosporyny podawanych razem, należy dokładnie rozważyć sytuację kliniczną przed jednoczesnym zastosowaniem obu substancji czynnych. Jeśli leczenie skojarzone uzna się za uzasadnione, należy uważnie monitorować stężenie cyklosporyny i odpowiednio dostosować dawkę cyklosporyny.


Terfenadyna


Badania farmakokinetyczne wykazały, że nie występują interakcje pomiędzy azytromycyną i terfenadyną.

Rzadko zgłaszano przypadki, gdy nie można było całkowicie wykluczyć takich interakcji; niemniej jednak nie było pewne, że takie interakcje wystąpiły.

Należy zachować ostrożność stosując azytromycynę jednocześnie z terfenadyną.


Cyzapryd


Cyzapryd jest metabolizowany w wątrobie przez enzym CYP3A4. Ponieważ makrolidy hamują ten enzym, jednoczesne stosowanie cyzaprydu może powodować wydłużenie odstępu QT, komorowe zaburzenia rytmu i torsade de pointes.


Astemizol, triazolam, midazolam, alfentanyl


Brak danych dotyczących interakcji z astemizolem, triazolamem, midazolamem i alfentanylem. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania tych leków i azytromycyny, ponieważ opisano nasilenie działania tych substancji podczas jednoczesnego stosowania antybiotyku makrolidowego - erytromycyny.


Substancje wydłużające odstęp QT


Nie należy stosować azytromycyny jednocześnie z innymi substancjami czynnymi, wydłużającymi odstęp QT (patrz punkt 4.4).


4.6 Ciąża i laktacja


Ciąża


Brak wystarczających i dobrze kontrolowanych badań u kobiet w ciąży. Podczas badań nad rozrodem u zwierząt wykazano, że azytromycyna przenika przez łożysko. Nie obserwowano właściwości teratogennych podczas badań nad reprodukcją u szczurów (patrz dalej w punkcie 5.3).

Bezpieczeństwo azytromycyny nie zostało potwierdzone podczas stosowania substancji czynnej w czasie ciąży. Dlatego azytromycynę można stosować podczas ciąży tylko w sytuacjach zagrożenia życia.


Karmienie piersią


Azytromycyna przenika do mleka karmiących matek. Ponieważ nie wiadomo, czy azytromycyna może wywierać działania niepożądane na niemowlę karmione piersią, należy przerwać karmienie piersią podczas leczenia azytromycyną. U niemowlęcia karmionego piersią mogą wystąpić między innymi: biegunka, zakażenia grzybicze błon śluzowych, a także reakcje uczuleniowe. Zaleca się usuwanie mleka w czasie trwania leczenia i 2 dni po jego zakończeniu. Potem można kontynuować kamienie piersią.


4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu


Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu azytromycyny na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu. Jednakże podczas wykonywania tych czynności należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia takich działań niepożądanych, jak zawroty głowy i drgawki.


    1. Działania niepożądane


Około 13% pacjentów zakwalifikowanych do badań klinicznych zgłaszało działania niepożądane, najczęściej zaburzenia żołądka i jelit.


Klasyfikacja układów i narządów

Często

1/100, <1/10

Niezbyt często

1/1000, ≤1/100

Rzadko

1/10 000, ≤1/1000

Częstość nieznana

Zaburzenia krwi i układu chłonnego



Małopłytkowość, niedokrwistość hemolityczna, w badaniach klinicznych opisywano okresy przemijającej, lekkiej neutropenii, ale związek przyczynowy z podaniem azytromycyny nie został potwierdzony.


Zaburzenia psychiczne



Agresja, niepokój, lęk, nerwowość, depersonalizacja, u pacjentów w podeszłym wieku może wystąpić delirium.


Zaburzenia układu nerwowego


Zawroty głowy, również pochodzenia błędnikowego, bóle głowy, drgawki, zaburzenia węchu i smaku.

Parestezje, omdlenia, osłabienie, bezsenność, pobudzenie.


Zaburzenia oka




Zaburzenia widzenia

Zaburzenia ucha i błędnika



Podczas stosowania antybiotyków makrolidowych zgłaszano uszkodzenie słuchu. U niektórych pacjentów stosujących azytromycynę opisywano zaburzenia słuchu, głuchotę i szumy uszne. Wiele z tych przypadków było związanych z długotrwałym podawaniem dużych dawek azytromycyny podczas badań klinicznych. Dostępne wyniki obserwacji wskazały, że większość tych zaburzeń była przemijająca.


Zaburzenia serca



Kołatanie serca, arytmia, w tym tachykardia komorowa. Istnieje ryzyko wydłużenia odstępu QT i zaburzeń rytmu typu torsades de pointes, zwłaszcza u podatnych pacjentów.

Ból w klatce piersiowej, obrzęk (związany z zaburzeniami w klatce piersiowej).

Zaburzenia krążenia



Niedociśnienie.


Zaburzenia żołądka i jelit

Nudności, wymioty, biegunka, dyskomfort w jamie brzusznej (bóle brzucha, skurcze).

Luźne stolce, wzdęcia, jadłowstręt, zaburzenia trawienia.

Zaparcia, przebarwienie języka, zapalenie trzustki, przebarwienia zębów, rzekomobłoniaste zapalenie jelita grubego.

Niestrawność, nieżyt żołądka.

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych



Zaburzenia wyników testów czynności wątroby, zapalenie wątroby, żółtaczka cholestatyczna, marskość wątroby i niewydolność wątroby, rzadko kończące się zgonem.


Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej


Reakcje alergiczne, w tym świąd i wysypka.

Reakcje alergiczne, w tym obrzęk naczynioruchowy, pokrzywka i nadwrażliwość na światło;

ciężkie zmiany skórne, w tym rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona i martwica toksyczno-rozpływna naskórka.

Wysypka plamkowo-grudkowa.

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej


Bóle stawów.



Zaburzenia nerek i dróg moczowych



Śródmiąższowe zapalenie nerek, ostra niewydolność nerek.


Zaburzenia układu rozrodczego i piersi


Zapalenie pochwy.



Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania



Anafilaksja, w tym obrzęk (rzadko śmiertelny), osłabienie, kandydoza.

Ból.


4.9 Przedawkowanie


Objawy niepożądane występujące po podaniu dawek przekraczających zalecane były podobne, do występujących podczas zalecanego dawkowania.


Objawy

Typowe objawy przedawkowania antybiotyków makrolidowych to: przemijająca utrata słuchu, ciężkie nudności, wymioty i biegunka.


Leczenie

W razie przedawkowania zaleca się podanie węgla leczniczego i ogólne leczenie objawowe oraz, jeśli konieczne, działania podtrzymujące czynności życiowe.



5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE


5.1 Właściwości farmakodynamiczne


Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwbakteryjne do stosowania ogólnego; makrolidy.

Kod ATC: J01FA10


Azytromycyna jest antybiotykiem makrolidowym, należącym do grupy azalidów.


Cząsteczka jest utworzona przez włączenie atomu azotu do pierścienia laktonowego erytromycyny A. Nazwa chemiczna azytromycyny brzmi 9-deoksy-9a-aza-9a-metylo-9a-homo-erytromycyna A. Masa cząsteczkowa wynosi 749,0.


Mechanizm działania


Mechanizm działania azytromycyny polega na zahamowaniu syntezy białka bakteryjnego, poprzez wiązanie z podjednostką 50 S rybosomu i w ten sposób zahamowanie translokacji łańcucha peptydowego.


Oporność krzyżowa


Na ogół oporność różnych szczepów bakterii na antybiotyki makrolidowe występuje w trzech mechanizmach, związanych ze zmianą miejsca docelowego, modyfikacją antybiotyku lub zmianą jego transportu (poprzez wypływ zwrotny). Wypływ zwrotny u paciorkowców jest warunkowany przez geny mef i powoduje powstawanie wybiórczej oporności na makrolidy (fenotyp M). Celowana modyfikacja jest kontrolowana przez metylazy zakodowane w genach erm.


Wśród bakterii Streptococcus pneumoniae, Streptococcus beta-hemolizujące z grupy A, Entrecoccus spp. i Staphylococcus aureus, w tym metycylino-oporne S. aureus (MRSA) występuje całkowita oporność krzyżowa na erytromycynę, azytromycynę, inne makrolidy i linkozamidy.


Jest bardziej prawdopodobne, że na azytromycynę będą wrażliwe szczepy S. pneumoniae wrażliwe na penicylinę niż szczepy S. pneumoniae oporne na penicylinę. Jest mniej prawdopodobne, że na azytromycynę będą wrażliwe szczepy S. aureus oporne na metycylinę (MSRA) niż szczepy S. aureus wrażliwe na metycylinę (MSSA).


Powstawanie znaczącej oporności w modelach zarówno in vitro, jak i in vivo występuje, jeśli wartości MIC dla drobnoustrojów S. pyogenes, H. infuenzae i Enterobacteriacae1-krotnego wzrostu rozcieńczenia, po 9-krotnym, subletalnym pasażowaniu substancji czynnej i 3-krotnym rozcieńczeniu dla drobnoustrojów S. aureus. Powstawanie oporności in vitro z powodu mutacji jest rzadkie.


Wartości graniczne


Wartości graniczne stężeń azytromycyny, określające przedziały wrażliwości typowych patogenów bakteryjnych, wg EUCAST (2008):


wrażliwe ≤0,25 mg/l i oporne >0,5 mg/l


Częstość występowania nabytej oporności niektórych gatunków drobnoustrojów może być różna w zależności od rejonu geograficznego i czasu wyizolowania danego drobnoustroju. W razie konieczności należy zwrócić się do eksperta, szczególnie wtedy, gdy ze względu na lokalną lekooporność przydatność tego leku w niektórych zakażeniach może budzić wątpliwość.


Gatunki, wśród których może wystąpić problem oporności: przewaga oporności jest równa lub większa niż 10% w przynajmniej jednym kraju Unii Europejskiej.


Tabela: Spektrum działania przeciwbakteryjnego azytromycyny

Gatunki bakterii

gatunki Zwykle wrażliwe

Tlenowe Gram-dodatnie

Corynebacterium diphteriae

Streptococcus pneumoniae

Wrażliwe na erythromycynę

Wrażliwe na penicylinę

Streptococcus pyogenes

Wrażliwe na erythromycynę

Tlenowe Gram-ujemne

Bordetella pertussis

Escherichia coli - ETEC

Escherichia coli - EAEC

Haemophilus influenzae

Haemophilus ducreyi

Legionella spp.

Moraxella catarrhalis

Wrażliwe na erythromycynę

Średnio wrażliwe na erytromycynę

Pasteurella multocida

Beztlenowe

Fusobacterium nucleatum

Fusobacterium necrophorum

Prevotella spp.

Porphyromonas spp.

Propionibacterium spp.

Inne drobnoustroje

Chlamydia pneumoniae

Chlamydia trachomatis

Listeria spp.

Mycobacterium avium Complex

Mycoplasma pneumoniae

Ureaplasma urealyticum

GATUNKI, wśród KTÓRYCH MOŻE wystąpić PROBLEM oporności nabytej

Tlenowe Gram-dodatnie

Staphylococcus aureus

Wrażliwe na metycylinę

Staphylococcus koagulazo-ujemne

Wrażliwe na metycylinę+

Streptococcus pneumoniae

Średnio wrażliwe na penicylinę

Oporne na penicylinę

Średnio wrażliwe na erytromycynę

Streptococcus pyogenes

Średnio wrażliwe na erytromycynę

Streptococcus grupa viridans

Średnio wrażliwe na penicylinę

Tlenowe Gram-ujemne

Moraxella catarrhalis

Oporne na erytromycynę

Beztlenowe

Peptostreptococcus spp.

Bakterie o oporności wrodzonej

Bakterie tlenowe Gram-dodatnie

Corynebacterium spp.

Enterococcus spp.

Staphylococcus MRSA, MRSE

Streptococcus pneumoniae

Oporne na erytromycynę

Oporne na penicylinę i erytromycynę

Streptococcus pyogenes

Oporne na erytromycynę

Grupa Streptococcus viridans

Oporne na penicylinę

Oporne na erytromycynę

Tlenowe Gram-ujemne

Pseudomonas aeruginosa

Bakterie beztlenowe

Grupa Bacteroides fragilis

+ Oporność jest wyższa niż 50%.


5.2 Właściwości farmakokinetyczne


Wchłanianie


Po podaniu doustnym biodostępność azytromycyny wynosi około 37%. Maksymalne stężenie w osoczu jest osiągane po 2-3 godzinach.


Dystrybucja


Azytromycyna podawana doustnie rozmieszcza się w całym organizmie. Badania farmakokinetyczne wykazały znacząco wyższe stężenia azytromycyny w tkankach niż w osoczu (do wartości 50-krotnego maksymalnego stężenia obserwowanego w osoczu). Wskazuje to, że substancja jest w znacznym stopniu wiązana w tkankach (objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi około 31 l/kg). Średnie maksymalne stężenie (Cmax), zaobserwowane po podaniu pojedynczej dawki 500 mg, wynosi około 0,4 μg/ml i występuje 2-3 godziny po podaniu. Podczas stosowania zgodnie z zalecanym dawkowaniem nie występuje kumulacja w surowicy (osoczu). Kumulacja występuje w tkankach, gdzie stężenie jest dużo wyższe niż w surowicy (osoczu). Po trzech dniach od podania 500 mg w dawce pojedynczej lub w dawkach podzielonych, w płucu, gruczole krokowym, migdałku i surowicy zaobserwowano stężenia wynoszące odpowiednio 1,3-4,8 µg/g, 0,6-2,3 µg/g, 2,0-2,8 µg/g i 0 0,3 µg/ml.


Średnie stężenie maksymalne mierzone w leukocytach krwi obwodowej było większe niż MIC90 dla większości powszechnych patogenów.


W badaniach przeprowadzonych in vitro i in vivo wykazano, że azytromycyna kumuluje się w fagocytach. Uwalnianie jest stymulowane przez aktywną fagocytozę. W modelach zwierzęcych proces ten prawdopodobnie miał wpływ na kumulację azytromycyny w tkance.


Wiązanie azytromycyny z białkami osocza jest zmienne, zależne od stężenia i waha się od 52% przy stężeniu 0,05 µg/ml do 18% przy stężeniu 0,5 µg/ml.


Metabolizm i wydalanie


Końcowy okres półtrwania w fazie eliminacji w osoczu następuje po 2 do 4-dniowym okresie półtrwania w tkankach. U ochotników w podeszłym wieku (>65 lat), po 5-dniowym leczeniu zaobserwowano wyższe wartości AUC (29%) niż u młodszych ochotników (<45 lat). Jednakże różnice te nie zostały uznane za znaczące klinicznie i dlatego nie zaleca się modyfikacji dawki. Około 12% dawki podanej dożylnie jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem przez okres 3 dni; większa część w ciągu pierwszych 24 godzin. W 2 dni po 5-dniowym leczeniu, w żółci u ludzi obserwowano stężenia azytromycyny wynoszące do 237 mg/ml, a także wykryto 10 metabolitów (powstałych przez N- i O-demetylację, hydroksylację dezozaminy i pierścieni aglikonowych oraz poprzez rozszczepianie koniugatów kladynozowych). Porównanie HPLC i badań mikrobiologicznych świadczy o tym, że metabolity te nie mają znaczenia dla mikrobiologicznej aktywności azytromycyny.

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów


Niewydolność nerek


U pacjentów z lekką lub umiarkowaną niewydolnością nerek (wskaźnik przesączania kłębuszkowego od 10 do 80 ml/min), po podaniu jednorazowej dawki azytromycyny, wynoszącej 1 g, średnie Cmax i AUC0-120 zwiększały się odpowiednio o 5,1% i 4,2%, w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek (GFR >80 ml/min). U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (GFR <10 ml/min) średnie Cmax i AUC0-120 były większe niż u osób zdrowych odpowiednio o 61% i 35%,


Niewydolność wątroby


U pacjentów z lekkimi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby brak dowodów znaczących zmian farmakokinetyki azytromycyny w surowicy, w stosunku osób z prawidłową czynnością wątroby. Wydaje się, że u tych pacjentów zwiększa się wydalanie azytromycyny z moczem, prawdopodobnie w wyniku kompensacji zmniejszonego klirensu wątrobowego.


Pacjenci w podeszłym wieku


Farmakokinetyka azytromycyny u mężczyzn w podeszłym wieku była podobna, jak u młodych dorosłych. Jednakże u kobiet w podeszłym wieku, chociaż obserwowano większe maksymalne stężenie leku (wzrost o 30 do 50%), to nie występowała znacząca kumulacja.


Niemowlęta, małe dzieci, dzieci i młodzież


Farmakokinetykę badano u dzieci w wieku od 4 miesięcy do 15 lat, po podaniu w kapsułek, granulatu lub zawiesiny. Po podaniu pierwszego dnia dawki 10 mg/kg mc., a następnie w dniach od 2. do 5. dawki 5 mg/kg mc., Cmax było nieco mniejsze niż u osób dorosłych i wynosiło: 224 µg/ml u dzieci w wieku od 0,6 do 5 lat, oraz po 3 dniach podawania – 383 µg/ml u dzieci w wieku od 6 do 15 lat. Wartość t1/2 w 36. godzinie obserwacji w grupie starszych dzieci mieściła się w przedziale przewidywanym u dorosłych.


5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie


W badaniach na zwierzętach stosowano dawki 40-krotnie większe niż terapeutyczne dawki u ludzi i stwierdzono, że azytromycyna powodowała przemijającą fosfolipidozę, która nie powodowała działania toksycznego. Znaczenie tego zjawiska dla ludzi otrzymujących azytromycynę zgodnie z zaleceniami nie jest znane.


Badania elektrofizjologiczne wykazały, że azytromycyna powoduje wydłużenie odstępu QT.


Właściwości rakotwórcze


Nie przeprowadzono długoterminowych badań u zwierząt, w celu określenia właściwości rakotwórczych.

Właściwości mutagenne


W badaniach in vivo oraz in vitro nie stwierdzono, aby produkt powodował mutacje genetyczne lub chromosomalne.


Toksyczny wpływ na reprodukcję


Po doustnym podaniu azytromycyny podczas badań nad embriotoksycznością u szczurów, nie stwierdzono właściwości teratogennych. Azytromycyna podawana szczurom w dawce 100 mg/kg mc. i 200 mg/kg mc. na dobę powodowała lekkie opóźnienie kostnienia u płodu i zwiększanie się masy ciała u samic. W badaniach około- i poporodowych, po podaniu dawki 50 mg/kg mc. na dobę obserwowano podobne zaburzenia.



6. DANE FARMACEUTYCZNE


6.1 Wykaz substancji pomocniczych


Rdzeń:

krzemionka koloidalna bezwodna

butylohydroksytoluen (E321)

skrobia żelowana, kukurydziana

wapnia wodorofosforan bezwodny

talk

magnezu stearynian

sodu laurylosiarczan.

Otoczka:

laktoza jednowodna

hypromeloza (E464)

tytanu dwutlenek (E171)

triacetyna.


6.2 Niezgodności farmaceutyczne


Nie dotyczy.


6.3 Okres ważności


2 lata.


6.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu


Przechowywać w oryginalnym opakowaniu.


6.5 Rodzaj i zawartość opakowania


Blistry z folii PVC/PVDC/Al lub blistry z folii PVC/PE/PVDC/PE/PVC/Al lub blistry Aluminium – Aluminium, zabezpieczone przed otwarciem przez dzieci.

Opakowanie zawiera 2, 4, 6 lub 10 tabletek.


Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

Na rynek polski przeznaczone są następujące wielkości opakowań: 6 tabletek.


6.6 Instrukcja dotycząca przygotowania leku do stosowania


Brak specjalnych wymagań.



7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU


Teva Pharmaceuticals Polska Sp. z o.o.

ul. Emilii Plater 53

00-113 Warszawa

Polska



8. NUMER(-Y) POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU


Aziteva, 250 mg, tabletki powlekane; Pozwolenie nr: 12246



9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU/DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA


16.05.2006 r.

02.03.2010 r.



10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

02.03.2010 r.

16.05.2006 r./ 15.09.2008 r.

14