CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO




1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO


Neoprost, 150 mg, tabletki powlekane.



2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY


Każda tabletka powlekana zawiera 150 mg bikalutamidu.


Substancje pomocnicze: jedna tabletka zawiera 188,0 mg laktozy jednowodnej

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.



3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA


Tabletka powlekana

Biała, okrągła, dwuwypukła tabletka powlekana o średnicy 10,5 mm, z rowkiem na jednej stronie. Rowek ma jedynie ułatwić przedzielenie tabletki w celu połknięcia, a nie podzielenie jej na równe części.



4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE


4.1 Wskazania do stosowania


Produkt leczniczy Neoprost jest wskazany w leczeniu miejscowo zaawansowanego raka gruczołu krokowego w monoterapii lub jako leczenie uzupełniające po radykalnej prostatektomii lub radioterapii u pacjentów z dużym ryzykiem progresji choroby (patrz punkt 5.1).



4.2 Dawkowanie i sposób podawania


Mężczyźni, w tym pacjenci w podeszłym wieku: jedna tabletka powlekana (150 mg) na dobę, niezależnie od posiłków.

Droga podania: doustna

Tabletki należy połykać w całości popijając płynem.

Produkt leczniczy Neoprost należy przyjmować bez przerwy przez co najmniej 2 lata lub do momentu nastąpienia progresji choroby.


Dzieci i młodzież: produkt leczniczy Neoprost nie jest wskazany do stosowania u dzieci i młodzieży.


Zaburzenie czynności nerek: nie ma konieczności zmiany dawki u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek. Nie ma doświadczenia w stosowaniu bikalutamidu u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) (patrz punkt 4.4).


Zaburzenie czynności wątroby: nie ma konieczności zmiany dawki u pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby. U pacjentów ze stwierdzonym zaburzeniem czynności wątroby o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego może dochodzić do zwiększonej kumulacji leku (patrz punkt 4.4.).


4.3 Przeciwwskazania


Produkt leczniczy Neoprost jest przeciwwskazany u kobiet, dzieci i młodzieży.

Produkt leczniczy Neoprost jest przeciwwskazany u pacjentów z nadwrażliwością na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

Jednoczesne stosowanie terfenadyny, astemizolu lub cyzaprydu z produktem leczniczym Neoprost jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.5).


4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania


Bikalutamid jest intensywnie metabolizowany w wątrobie. Z danych wynika, że u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby tempo wydalania bikalutamidu może być wolniejsze i może to prowadzić do zwiększenia kumulacji bikalutamidu w organizmie. Dlatego też u pacjentów ze stwierdzonym zaburzeniem czynności wątroby o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego bikalutamid należy stosować z zachowaniem ostrożności.

W rzadkich przypadkach w trakcie stosowania produktu leczniczego Neoprost obserwowano ciężkie zmiany wątrobowe (patrz punkt 4.8.). Gdy zmiany są ciężkie, należy przerwać leczenie bikalutamidem.


Zaleca się okresowe badanie parametrów czynności wątroby, ze względu na możliwość wystąpienia zmian wątrobowych. W większości przypadków zmiany te są spodziewane podczas pierwszych 6 miesięcy leczenia bikalutamidem.

Ponieważ nie ma doświadczenia w stosowaniu bikalutamidu u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min), bikalutamid należy stosować u tych pacjentów jedynie z zachowaniem ostrożności.


U pacjentów z chorobą serca zaleca się wykonywanie okresowej kontroli czynności serca.


U pacjentów, u których wystąpiła obiektywna progresja choroby z towarzyszącym podwyższeniem stężenia PSA, należy rozważyć zakończenie leczenia bikalutamidem.


Produkt leczniczy Neoprost zawiera laktozę. Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.


4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji


W badaniach in vitro wykazano, że R-enancjomer bikalutamidu jest inhibitorem CYP 3A4, jak również w mniejszym stopniu działa hamująco na czynność CYP 2C9, 2C19 i 2D6.


Chociaż w badaniach in vitro wykazano możliwość hamowania cytochromu 3A4 przez bikalutamid, wiele badań klinicznych wykazuje, że skala zahamowania dla większości leków metabolizowanych przez cytochrom P450 prawdopodobnie nie ma znaczenia klinicznego.

Pomimo tego, dla leków z wąskim indeksem terapeutycznym metabolizowanych w wątrobie, zahamowanie CYP 3A4 wywołane bikalutamidem może mieć znaczenie kliniczne. Jednoczesne stosowanie terfenadyny, astemizolu i cyzaprydu jest przeciwwskazane.

Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania bikalutamidu oraz związków takich jak cyklosporyna i leki blokujące kanał wapniowy. Może być wymagane zmniejszenie dawek tych leków, szczególnie, jeśli istnieje możliwość nasilenia lub wystąpienia działań niepożądanych leku. Podczas stosowania cyklosporyny zaleca się uważne monitorowanie jej stężenia w osoczu oraz stanu klinicznego pacjenta podczas rozpoczynania lub po zakończeniu leczenia bikalutamidem.


Należy zachować ostrożność podczas podawania bikalutamidu pacjentom przyjmującym produkty lecznicze hamujące procesy utleniania w wątrobie np. cymetydyna i ketokonazol. Istnieje możliwość zwiększenia stężenia bikalutamidu w osoczu, co teoretycznie może prowadzić do zwiększenia częstości występowania działań niepożądanych.


W badaniach in vitro wykazano, że bikalutamid może wypierać warfarynę, kumarynowy środek przeciwzakrzepowy, z jej połączeń z białkami osocza. U pacjentów zażywających kumarynowe środki przeciwzakrzepowe, u których rozpoczynane jest leczenie bikalutamidem zaleca się uważne monitorowanie czasu protrombinowego.


4.6 Ciąża i laktacja


Nie dotyczy, ponieważ produkt leczniczy nie jest stosowany u kobiet.


Płodność

W badaniach na zwierzętach obserwowano odwracalne zaburzenie płodności u samców (patrz punkt 5.3). Należy brać pod uwagę wystąpienie okresowego obniżenia płodności lub bezpłodności u mężczyzn.


4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu


Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn. Jednak należy wziąć pod uwagę fakt, iż sporadycznie mogą wystąpić zawroty głowy lub senność (patrz punkt 4.8). Należy zachować ostrożność, jeśli wystąpią te objawy.


4.8 Działania niepożądane


Działanie farmakologiczne bikalutamidu może powodować występowanie niektórych działań niepożądanych. Mogą być to:


Narząd/układ

Bardzo często (≥1/10)

Często (≥1/100 do <1/10)

Niezbyt często (≥1/1000 do <1/100)

Rzadko (≥1/10 000 do <1/100)

Bardzo rzadko (<1/10 000)

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Uderzenia gorąca

Astenia




Zaburzenia układu rozrodczego i piersi

Ginekomastia, tkliwość piersi.

Mogą być zmniejszone przez kastrację. U większości pacjentów otrzymujących bikalutamid w dawce 150 mg jako monoterapię występuje ginekomastia i (lub) ból piersi. W badaniach objawy te uznano za ciężkie u maksymalnie 5% pacjentów. Ginekomastia może ustąpić spontanicznie po zakończeniu leczenia, w szczególności po długotrwałym leczeniu.





Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej


Świąd


Suchość skóry


Zaburzenia żołądka i jelit


Biegunka, nudności


Wymioty


Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych


Zmiany w wynikach badań laboratoryjnych (zwiększenie aktywności aminotransferaz, bilirubinemia, cholestaza i żółtaczka), hepatomegalia. W rzadkich przypadkach zmiany są ciężkie i często były przemijające, ustępowały lub ulegały poprawie w trakcie leczenia lub po jego zakończeniu (patrz punkt 4.4.).



W bardzo rzadkich przypadkach u pacjentów leczonych bikalutamidem opisywano wystąpienie niewydolności wątroby, jednak nie ustalono pewnego związku przyczynowo–skutkowego. Zaleca się okresowe badanie parametrów czynności wątroby (patrz punkt 4.4.).

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia



Śródmiąższowe zapalenie płuc



Zaburzenia nerek i dróg moczowych




Krwiomocz



Zaburzenia układu immunologicznego




Reakcje nadwrażliwości, w tym obrzęk naczynio-ruchowy i pokrzywka



Zaburzenia psychiczne



Depresja



Ponadto, w badaniach klinicznych w trakcie leczenia bikalutamidem w połączeniu z analogami LHRH/bez analogów LHRH odnotowano następujące działania niepożądane.



Układ/narząd

Bardzo często

Często

Niezbyt często

Rzadko

Bardzo rzadko

Zaburzenia układu rozrodczgo i piersi

Zmniejszenie popędu płciowego, zaburzenia erekcji, impotencja





Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania


Obrzęk, ból uogólniony, ból w obrębie miednicy, dreszcze

Ból brzucha, ból w klatce piersiowej, ból głowy, ból pleców, ból karku



Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej


Wysypka, potliwość, hirsutyzm

Łysienie



Zaburzenia żołądka i jelit


Zaparcia


Suchość błon śluzowych jamy ustnej, niestra-wność, wzdęcia



Zaburzenia układu nerwowego


Zawroty głowy, bezsenność

Senność



Zaburzenia metabolizmu i odżywiania


Wzrost masy ciała, cukrzyca

Jadłowstręt, hiperglike-

mia, spadek masy ciała



Zaburzenia krwi i układu chłonnego


Niedokrwistość




Trombocyto-penia

Zaburzenia nerek i dróg moczowych



Nokturia



Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia



Duszność




Zaburzenia serca





Niewydolność serca, dusznica bolesna, zaburzenia przewodnictwa, w tym wydłużenie odcinka PR i QT, arytmia i niespecyficzne zmiany w obrazie EKG


4.9 Przedawkowanie


Nie zgłoszono żadnego przypadku przedawkowania. Ponieważ bikalutamid należy do związków anilidowych, teoretycznie istnieje ryzyko rozwoju methemoglobinemii.

Występowanie methemoglobinemii obserwowano po przedawkowaniu u zwierząt. Zgodnie z tym, ostre zatrucie pacjenta może powodować występowanie sinicy. Nie ma specyficznej odtrutki dla bikalutamidu; należy stosować leczenie objawowe. Zastosowanie dializy może nie przynieść spodziewanej poprawy, ponieważ bikalutamid silnie wiąże się z białkami osocza i nie jest wydalany w moczu w postaci niezmienionej. Zaleca się ogólne postępowanie podtrzymujące z częstym monitorowaniem podstawowych parametrów życiowych.



5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE


5.1 Właściwości farmakodynamiczne


Grupa farmakoterapeutyczna: antagoniści hormonów i pokrewne środki, antyandrogeny.

Kod ATC: L02 B B03


Bikalutamid jest niesteroidowym lekiem o działaniu antyandrogenowym pozbawionym wszelkiej innej aktywności hormonalnej. Wiąże się z receptorem androgenowym, blokując aktywację ekspresji genów i w wyniku tego hamuje stymulację androgenową. Zahamowanie to prowadzi do regresji guza prostaty. Pod względem klinicznym, u niektórych pacjentów przerwanie leczenia może prowadzić do zespołu odstawiennego środków blokujących działanie androgenów.


Bikalutamid jest racematem, a jego aktywność antyandrogenową wykazuje głównie enancjomer R.


Bikalutamid 150 mg był badany w leczeniu pacjentów z ograniczonym do narządu (T1-T2, N0 lub NX, M0) lub miejscowo zaawansowanym (T3-T4, każde N, M0; T1-T2, N+, M0) rakiem gruczołu krokowego bez przerzutów, w 3 badaniach klinicznych kontrolowanych placebo, z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, przeprowadzonych z udziałem 8113 pacjentów, poddanych łącznej analizie. Bikalutamid był stosowany jako pierwszy rzut leczenia hormonalnego lub jako leczenie uzupełniające po radykalnej prostatektomii lub radioterapii (pierwotne naświetlanie strumieniem zewnętrznym). Przy medianie okresu obserwacji wynoszącej 7,4 roku, u 27,4% wszystkich pacjentów otrzymujących bikalutamid i 30,7% pacjentów otrzymujących placebo, stwierdzono obiektywną progresję choroby.


Zmniejszenie ryzyka obiektywnej progresji choroby było obserwowane w większości grup pacjentów, jednak najbardziej wyraźne było w grupie pacjentów z dużym ryzykiem progresji. W związku z tym, pozostaje do decyzji lekarza wybranie najlepszego sposobu leczenia pacjenta, u którego występuje małe ryzyko progresji choroby. Szczególnie u pacjentów leczonych wspomagająco po radykalnej prostatektomii decyzja o wprowadzeniu leczenia hormonalnego może być odroczona do wystąpienia objawów świadczących o progresji choroby.


Nie zaobserwowano różnic w ogólnym przeżyciu w przypadku mediany czasu obserwacji wynoszącej 7,4 roku i umieralności wynoszącej 22,9% (HR=0,99; 95% CI 0,91 do 1,09). Jednakże w dalszych analizach podgrup obserwowano pewne tendencje.


Dane dotyczące przeżycia wolnego od progresji i całkowitego przeżycia u pacjentów z miejscowo zaawansowanym rakiem gruczołu krokowego zostały przedstawione w poniższych tabelach.


Tabela 1      Przeżycie wolne od progresji u pacjentów z miejscowo zaawansowanym rakiem gruczołu krokowego, analiza podgrup.

Populacja analizowana

Zdarzenia (%) w

grupie pacjentów

leczonych

bikalutamidem

Zdarzenia (%) w

grupie pacjentów

otrzymujących

placebo

Współczynnik ryzyka

(CI 95%)

Baczna obserwacja

193/335 (57,6)

222/322 (68,9)

0,60 (0,49 do 0,73)

Radioterapia

66/161 (41,0)

86/144 (59,7)

0,56 (0,40 do 0,78)

Radykalna prostatektomia

179/870 (20,6)

213/849 (25,1)

0,75 (0,61 do 0,91)


Tabela 2      Przeżycie całkowite u pacjentów z miejscowo zaawansowanym rakiem gruczołu krokowego, analiza podgrup.

Populacja analizowana

Liczba zgonów (%) w grupie pacjentów

leczonych bikalutamidem

Liczba zgonów (%) w grupie pacjentów

otrzymujących placebo

Współczynnik ryzyka

(CI 95%)

Baczna obserwacja

164/335 (49,0)

183/322 (56,8)

0.81 (0,66 do 1,01)

Radioterapia

49/161 (30,4)

61/144 (42,4)

0.65 (0,44 do 0,95)

Radykalna prostatektomia

137/870 (15,7)

122/849 (14,4)

1.09 (0,85 do 1,39)


W grupie pacjentów z chorobą miejscowo zaawansowaną, otrzymujących bikalutamid w monoterapii, nie było znamiennej różnicy w przeżyciu wolnym od progresji choroby. W tej grupie pacjentów obserwowano tendencję do zmniejszonego przeżycia w porównaniu grupą otrzymującą placebo (HR=1,16, 95% CI 0,99 do 1,37). W związku z powyższym, stosunek korzyści do ryzyka w przypadku stosowania bikalutamidu w tej grupie pacjentów, nie jest korzystny.


5.2 Właściwości farmakokinetyczne


Bikalutamid jest dobrze wchłaniany po podaniu doustnym. Nie ma dowodów o znaczeniu klinicznym na to, że pokarm wpływa na jego biodostępność.

Enancjomer S jest szybko wydalany, w porównaniu z enancjomerem R, którego okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 1 tygodnia.

Po długotrwałym podawaniu bikalutamidu, maksymalna kumulacja enancjomeru R w osoczu wzrasta 10-krotnie względem stężeń mierzonych po podaniu pojedynczej dawki bikalutamidu wynoszącej 50 mg.


Podczas podawania bikalutamidu w dawce 150 mg na dobę stężenie w osoczu enancjomeru R w stanie stacjonarnym wynosi około 22 mikrogramów/ml, co jest konsekwencją jego okresu półtrwania, stan stacjonarny osiągany jest po około 1 miesiącu leczenia.


Farmakokinetyka enancjomeru R nie zależy od wieku pacjenta, zaburzenia czynności nerek ani zaburzenia czynności wątroby o nasileniu łagodnym do umiarkowanego. Udowodniono, że u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby wydalanie enancjomeru R z osocza jest wolniejsze.

Bikalutamid silnie wiąże się z białkami osocza (racemat w 96%, enancjomer R w > 99%) i jest przede wszystkim metabolizowany w wątrobie (na drodze utleniania i glukuronidacji): Jego metabolity są wydalane przez nerki i z żółcią w przybliżeniu w równych proporcjach.

W badaniu klinicznym średnie stężenie bikalutamidu R w nasieniu mężczyzn otrzymujących bikalutamid w dawce 150 mg wynosiło 4,9 µg/ml. Ilość bikalutamidu potencjalnie przekazywanego do partnerki w trakcie stosunku płciowego jest mała i wynosi około 0,3 µg/kg. Jest to ilość mniejsza od wymaganej do spowodowania zmian w potomstwie zwierząt laboratoryjnych.


5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie


W badaniach eksperymentalnych na zwierzętach i ludziach bikalutamid jest czystym i silnym antagonistą receptora androgenowego. Głównym drugorzędowym działaniem farmakologicznym jest indukcja mieszanej, zależnej od CYP450 aktywności oksydaz w wątrobie. Taka indukcja enzymów obserwowana u zwierząt nie była obserwowana u ludzi. Zmiany w organach docelowych u zwierząt są jednoznacznie związane z pierwszo- i drugorzędowym działaniem farmakologicznym bikalutamidu. Zmiany te obejmują zanik tkanek zależnych od androgenów; rozwój gruczolaków pęcherzykowych tarczycy, rozrost hepatocytów i komórek Leydiga oraz rozwój nowotworów lub raków z nich się wywodzących; zaburzenia różnicowania płciowego u potomstwa płci męskiej; odwracalne upośledzenie płodności u osobników płci męskiej. Uważa się, że żadne z działań niepożądanych leku obserwowanych u zwierząt w badaniach przedklinicznych nie ma znaczenia w leczeniu pacjentów z zaawansowanym rakiem gruczołu krokowego.

Zanik kanalików nasiennych jest działaniem niepożądanym charakterystycznym dla leków z grupy antyandrogenów i obserwowano go u wszystkich badanych gatunków. Całkowite odwrócenie zaniku jąder następowało po 24 tygodniach po 12-miesięcznym badaniu dotyczącym toksyczności, w którym szczurom podawano wielokrotną dawkę, choć powrót czynności był widoczny w badaniach dotyczących reprodukcji po 7 tygodniach po zakończeniu 11-tygodniowego okresu podawania leku. U mężczyzn należy brać pod uwagę występowanie okresowej obniżonej płodności lub bezpłodności.

Badania genotoksyczności nie wykazały jakiegokolwiek działania mutagennego bikalutamidu.


6. DANE FARMACEUTYCZNE


6.1 Wykaz substancji pomocniczych


Rdzeń tabletki:

Laktoza jednowodna

Powidon K-25

Karboksymetyloskrobia sodowa (typ A)

Magnezu stearynian


Otoczka:

Opadry OY-S-9622 składający się z: hypromelozy, tytanu dwutlenku (E171), glikolu propylenowego.


6.2 Niezgodności farmaceutyczne


Nie dotyczy.


6.3 Okres trwałości


30 miesięcy.


6.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu


Produkt leczniczy nie wymaga specjalnych warunków przechowywania.


6.5 Rodzaj i zawartość opakowania


Blistry PVC/PVDC/aluminium w tekturowym pudełku.


28 tabletek w opakowaniu


6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania leku do stosowania


Nie ma szczególnych wymagań.

Wszelkie resztki niewykorzystanego produktu lub jego odpady należy usunąć w sposób zgodny z lokalnymi przepisami.



7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU


Ranbaxy (Poland) Sp z o.o.

Ul. Kubickiego 11

02 – 954 Warszawa



8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU 17163





9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU / DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

2010-08-26




10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO 2010-08-26


10