CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO



1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO


Doneprion, 5 mg, tabletki powlekane



2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY


Jedna tabletka powlekana zawiera 5 mg donepezylu chlorowodorku, co odpowiada 4,56 mg donepezylu.

Substancje pomocnicze: około 75,35 mg laktozy na tabletkę powlekaną.


Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.



3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA


Tabletka powlekana.


Białe, okrągłe tabletki o średnicy około 7,5 mm.

Tabletkę można dzielić na połowy.



4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE


4.1 Wskazania do stosowania


Doneprion, tabletki powlekane stosuje się w leczeniu objawowym łagodnej do średnio ciężkiej postaci otępienia w chorobie Alzheimera.


    1. Dawkowanie i sposób podawania


Dorośli/osoby w podeszłym wieku

Leczenie rozpoczyna się od dawki 5 mg/dobę (dawkowanie raz na dobę). Doneprion należy przyjmować doustnie, wieczorem, bezpośrednio przed snem. Dawkę 5 mg/dobę należy kontynuować przez okres co najmniej jednego miesiąca, co pozwala na ocenę kliniczną skuteczności leczenia oraz na uzyskanie stężenia stacjonarnego donepezylu chlorowodorku. Po trwającej jeden miesiąc klinicznej ocenie leczenia w dawce 5 mg/dobę możliwe jest zwiększenie dawki produktu Doneprion do 10 mg/dobę (dawkowanie raz na dobę). Maksymalna zalecana dawka dobowa wynosi 10 mg. W badaniach klinicznych nie badano dawek wyższych niż 10 mg/dobę.


Leczenie powinno być rozpoczęte i nadzorowane przez lekarza z doświadczeniem w diagnozowaniu i leczeniu otępienia w przebiegu choroby Alzheimera. Rozpoznanie powinno być przeprowadzone zgodnie z uznanymi wytycznymi (np. DSM IV, ICD 10). Leczenie donepezylem można rozpocząć tylko wtedy, gdy możliwa jest regularna kontrola przyjmowania leku przez pacjenta. Leczenie podtrzymujące można kontynuować tak długo, jak długo będzie z niego wynikała korzyść terapeutyczna dla pacjenta. Dlatego należy regularnie oceniać korzyści kliniczne ze stosowania donepezylu. W przypadku braku oznak działania terapeutycznego należy rozważyć odstawienie leku. Nie można przewidzieć indywidualnej reakcji na donepezyl.


Po odstawieniu leku obserwuje się stopniowe cofanie się korzystnych efektów działania produktu Doneprion.


Zaburzenia czynności nerek i wątroby

Podobny schemat dawkowania leku można stosować w przypadku pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, gdyż nie wpływa to na klirens donepezylu chlorowodorku.


Z uwagi na możliwość zwiększonej ekspozycji na działanie leku u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby (patrz punkt 5.2), dawkowanie powinno być dobrane w zależności od indywidualnej tolerancji pacjenta. Brak danych dotyczących stosowania leku u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby.


Dzieci

Doneprion nie jest zalecany do stosowania u dzieci.


4.3 Przeciwwskazania


Nadwrażliwość na substancję czynną, pochodne piperydyny lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.


4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania


Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania donepezylu u pacjentów z ciężką postacią otępienia w chorobie Alzheimera, z innymi rodzajami otępienia lub z innymi rodzajami zaburzeń pamięci (np. związanymi z procesami starzenia).


Znieczulenie: donepezylu chlorowodorek, który jest inhibitorem cholinesterazy, może wzmagać działanie leków zwiotczających mięśnie, będącymi pochodnymi sukcynylocholiny, stosowanymi w trakcie znieczulenia ogólnego.


Choroby układu sercowo-naczyniowego: działanie farmakologiczne inhibitorów cholinesterazy może mieć wpływ wagotoniczny na częstość akcji serca (np. powodować bradykardię). Może być to szczególnie istotne w przypadku pacjentów z zespołem chorego węzła zatokowego lub z zaburzeniami przewodnictwa nadkomorowego, na przykład z blokiem zatokowo-przedsionkowym lub przedsionkowo-komorowym.


Zgłaszano przypadki omdleń i napadów drgawek. Przy badaniu pacjentów należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia bloku sercowego lub długich zahamowań zatokowych.


Choroby układu pokarmowego: u pacjentów o zwiększonym ryzyku wystąpienia wrzodów, np. z chorobą wrzodową w wywiadzie lub przyjmujących jednocześnie niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), należy monitorować występowanie odpowiednich objawów. W badaniach klinicznych donepezylu nie stwierdzono jednak wzrostu częstości występowania choroby wrzodowej lub krwawienia z przewodu pokarmowego w porównaniu z placebo.


Choroby układu moczowo-płciowego: chociaż cholinomimetyki mogą powodować utrudnienie odpływu moczu z pęcherza moczowego, w badaniach klinicznych donepezylu takiego działania nie zaobserwowano.


Choroby układu nerwowego: napady drgawek: uważa się, że cholinomimetyki mogą w pewnym stopniu być przyczyną uogólnionych napadów drgawkowych, jednak występowanie drgawek może być również objawem choroby Alzheimera.


Cholinomimetyki mogą nasilać lub wywoływać objawy pozapiramidowe.


Choroby płuc: z uwagi na działanie cholinomimetyczne inhibitorów cholinesterazy należy zachować ostrożność przy ich stosowaniu u pacjentów z astmą lub obturacyjną chorobą płuc w wywiadzie.


Należy unikać równoczesnego podawania donepezylu chlorowodorku z innymi inhibitorami acetylocholinesterazy, agonistami lub antagonistami układu cholinergicznego.


Ciężka niewydolność wątroby: brak danych dotyczących pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby.


Produkt leczniczy zawiera laktozę. Leku nie powinni przyjmować pacjenci cierpiący na rzadkie dziedziczne schorzenia nietolerancji galaktozy, niedobór laktazy (typu Lapp) lub zespół złego wchłaniania glukozy-galaktozy.


Śmiertelność w badaniach klinicznych nad otępieniem naczyniowym


Przeprowadzono trzy badania kliniczne, które trwały 6 miesięcy, z udziałem osób spełniających kryteria NINDS-AIREN dotyczące prawdopodobnego lub możliwego występowania otępienia naczyniopochodnego (VaD). Kryteria NINDS-AIREN zostały opracowane w celu selekcji pacjentów, których otępienie jest związane wyłącznie z podłożem naczyniowym i wykluczenia pacjentów z chorobą Alzheimera. W pierwszym badaniu wskaźnik śmiertelności wyniósł 2/198 (1,0%) dla donepezylu chlorowodorku 5 mg, 5/206 (2,4%) dla donepezylu chlorowodorku 10 mg i 7/199 (3,5%) dla placebo. W drugim badaniu wskaźniki śmiertelności wynosiły 4/208 (1,9%) dla donepezylu chlorowodorku 5 mg, 3/215 (1,4%) dla donepezylu chlorowodorku 10 mg i 1/193 (0,5%) dla placebo. W trzecim badaniu wskaźniki śmiertelności wyniosły 11/648 (1,7%) dla donepezylu chlorowodorku 5 mg i 0/326 (0%) dla placebo. Średni wskaźnik śmiertelności dla wszystkich trzech badań (VaD)w grupie przyjmującej donepezylu chlorowodorek (1,7%) był liczbowo wyższy niż w grupie przyjmującej placebo (1,1%), jednak różnica ta nie była istotna statystycznie. Większość zgonów pacjentów przyjmujących zarówno donepezylu chlorowodorek, jak i placebo, spowodowana była przyczynami o charakterze naczyniowym, spodziewanymi w badanej populacji pacjentów w podeszłym wieku ze współistniejącą chorobą naczyniową. Analiza wszystkich ciężkich incydentów naczyniowych zakończonych zgonem jak i niezakończonych zgonem nie wykazała różnic w częstości ich występowania w grupie przyjmującej donepezylu chlorowodorek w porównaniu z grupą przyjmującą placebo.


Zbiorcze wyniki badań nad chorobą Alzheimera (n=4146) oraz badań nad chorobą Alzheimera i innych badań nad otępieniem, w tym badań nad otępieniem naczyniowym (sumarycznie n=6888), wskazują, że wskaźnik śmiertelności w grupach placebo liczbowo przewyższał wskaźnik w grupach przyjmujących donepezylu chlorowodorek.



    1. Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji


Donepezylu chlorowodorek ani żaden z jego metabolitów nie hamuje metabolizmu teofiliny, warfaryny, cymetydyny ani digoksyny u ludzi. Jednoczesne podawanie digoksyny lub cymetydyny z donepezylu chlorowodorkiem nie ma wpływu na jego metabolizm. W badaniach in vitro stwierdzono, że w metabolizmie donepezylu uczestniczą izoenzymy cytochromu P-450 – 3A4 i, w mniejszym stopniu, 2D6. W badaniach interakcji pomiędzy lekami przeprowadzonych in vitro wykazano, że ketokonazol i chinidyna, będące inhibitorami odpowiednio CYP3A4 i 2D6, hamują metabolizm donepezylu. Dlatego te i inne inhibitory CYP3A4, takie jak itrakonazol i erytromycyna, oraz inhibitory CYP2D6, takie jak fluoksetyna, mogą hamować metabolizm donepezylu. W badaniu prowadzonym z udziałem zdrowych ochotników podanie ketokonazolu zwiększało średnie stężenie donepezylu o około 30%. Induktory enzymów, jak np. ryfampicyna, fenytoina, karbamazepina czy alkohol, mogą obniżać stężenie donepezylu. Ponieważ nie jest znany stopień działania hamującego lub indukującego, należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu tych leków z donepezylem. Chlorowodorek donepezylu może wchodzić w interakcje z lekami o działaniu antycholinergicznym. Istnieje również możliwość działania synergicznego przy jednoczesnym stosowaniu takich leków, jak sukcynylocholina, inne środki blokujące połączenia nerwowo-mięśniowe lub inne leki o działaniu antycholinergicznym lub beta-blokery mające wpływ na przewodzenie pobudzeń w sercu.


    1. Ciąża i laktacja


Ciąża

Brak jest wystarczających danych dotyczących stosowania donepezylu u kobiet w ciąży.


Badania na zwierzętach nie wykazały działania teratogennego, ale wykazano toksyczność około- i poporodową (patrz punkt 5.3). Potencjalne ryzyko dla ludzi nie jest znane.


Produktu Doneprion nie wolno stosować w okresie ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne.


Laktacja

Donepezyl przenika do mleka u szczurów. Nie wiadomo, czy donepezylu chlorowodorek przenika do mleka ludzkiego i nie ma badań dotyczących stosowania u kobiet w okresie laktacji. Dlatego kobiety przyjmujące donepezyl nie powinny karmić piersią.


4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługi urządzeń mechanicznych w ruchu


Donepezyl wywiera niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu.


Otępienie może powodować zaburzenie zdolności prowadzenia pojazdów i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu. Ponadto, donepezyl może wywoływać odczucie zmęczenia, zawroty głowy i kurcze mięśniowe, głównie na początku leczenia lub przy zwiększaniu dawki. Lekarz prowadzący powinien regularnie oceniać zdolność pacjentów z chorobą Alzheimera przyjmujących donepezyl do prowadzenia pojazdów mechanicznych lub obsługiwania skomplikowanych urządzeń mechanicznych.


4.8 Działania niepożądane


Działania niepożądane zgłaszane częściej niż w pojedynczych przypadkach są wymienione w poniższej tabeli i uszeregowane wg klasyfikacji układów i narządów oraz wg częstości występowania.

Klasyfikacja układów i narządów

Bardzo częste (1/10)

Częste (1/100 do <1/10)

Niezbyt częste (1/1000 do <1/100)

Rzadkie (1/10000 do <1/1000)

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze


Przeziębienie

 

 

 

 

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania


Jadłowstręt

 

 

 

 

Zaburzenia psychiczne


Omamy**

Pobudzenie**

Zachowanie agresywne**

 

 

 

 

Zaburzenia układu nerwowego


Omdlenie*

Zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego

Bezsenność

Napady drgawek*

Objawy pozapiramidowe

Zaburzenia serca


 

 

Bradykardia

Blok zatokowo-przedsionkowy

Blok przedsionkowo-komorowy

Zaburzenia żołądka i jelit

Biegunka

Nudności


Wymioty

Zaburzenia gastryczne

Krwawienie z przewodu pokarmowego

Wrzody żołądka i dwunastnicy

 

 

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych


 

 

 

 

Zaburzenia czynności wątroby, w tym zapalenie wątroby***

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej


Wysypka

Świąd

 

 

 

 

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej


Kurcze mięśni

 

 

 

 

Zaburzenia nerek i dróg moczowych


Nietrzymanie moczu

 

 

 

 

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Ból głowy


Zmęczenie

Ból

 

 

 

 

Badania diagnostyczne


 

 

Nieznaczny wzrost stężenia mięśniowej kinazy kreatynowej w surowicy

 

 

Urazy i zatrucia


Wypadki

 

 


* Przy badaniu pacjentów w związku z wystąpieniem omdlenia lub napadu drgawek należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia bloku sercowego lub długich zahamowań zatokowych (patrz punkt 4.4).

** Według doniesień omamy, pobudzenie i zachowanie agresywne ustępowały pod wpływem zmniejszenia dawki lub odstawienia leku.

*** W przypadkach niewyjaśnionych zaburzeń czynności wątroby należy rozważyć możliwość odstawienia produktu Doneprion.



4.9 Przedawkowanie


Szacunkowa średnia dawka śmiertelna donepezylu chlorowodorku po podaniu pojedynczej dawki doustnej u myszy i szczurów wynosi odpowiednio 45 i 32 mg/kg, czyli w przybliżeniu odpowiednio 225 i 160 razy więcej niż najwyższa zalecana u ludzi dawka 10 mg na dobę. U zwierząt obserwowano związane z dawką objawy stymulacji cholinergicznej, obejmujące zmniejszenie ruchów samoistnych, pozycja leżąca twarzą w dół, chwiejny chód, łzawienie, drgawki kloniczne, depresję oddechową, ślinotok, zwężenie źrenic, pęczkowe drżenie mięśni i obniżoną temperaturę powierzchni ciała.


Przedawkowanie inhibitorów cholinesterazy może spowodować przełom cholinergiczny, charakteryzujący się silnymi nudnościami, wymiotami, wzmożonym ślinieniem i potliwością, bradykardią, niedociśnieniem tętniczym, depresją oddechową, zapaścią i drgawkami. Możliwe jest zwiększenie osłabienia mięśni, mogący doprowadzić do zgonu, jeśli obejmuje mięśnie oddechowe.


Jak w każdym przypadku przedawkowania, należy podjąć ogólne leczenie objawowe podtrzymujące czynności życiowe. Leki przeciwcholinergiczne - aminy trzeciorzędowe, jak np. atropina, mogą być stosowane jako antidotum w przypadkach przedawkowania produktu Doneprion. Zaleca się podawanie dożylne siarczanu atropiny w stopniowo zwiększanych dawkach: dawka początkowa 1,0 do 2,0 mg iv. oraz następne dawki w zależności od stanu pacjenta. Opisywano atypowe reakcje w postaci zmiany ciśnienia krwi i częstości pracy serca przy stosowaniu innych środków cholinomimetycznych podawanych jednocześnie z czwartorzędowymi lekami antycholinergicznymi, jak np. glikopirolan. Nie wiadomo, czy możliwe jest usunięcie z organizmu donepezylu chlorowodorku i/lub jego metabolitów poprzez zastosowanie dializy (hemodializy, dializy otrzewnowej lub hemofiltracji).



5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE


    1. Właściwości farmakodynamiczne


Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciw otępieniu, inhibitory cholinesterazy.


Kod ATC: N06DA02


Donepezylu chlorowodorek jest specyficznym i odwracalnym inhibitorem acetylocholinesterazy, głównej cholinesterazy znajdującej się w mózgu.. Donepezylu chlorowodorek jest in vitro ponad 1000 razy silniejszym inhibitorem acetylocholinesterazy niż butyrylocholinesterazy, enzymu występującego głównie poza ośrodkowym układem nerwowym.


Otępienie w chorobie Alzheimera


W badaniach klinicznych przeprowadzonych u pacjentów cierpiących na otępienie w chorobie Alzheimera podawanie pojedynczych dawek dobowych donepezylu chlorowodorku w wysokości 5 mg i 10 mg powodowało w stanie stacjonarnym zahamowanie aktywności acetylocholinesterazy (mierzonej w błonach erytrocytów) o 63,6% oraz o 77,3%, jeśli pomiaru dokonywano po podaniu dawki. Wykazano, że hamowanie aktywności acetylocholinesterazy (AChE) w krwinkach czerwonych przez donepezylu chlorowodorek koreluje ze zmianami wyników w skali ADAS-cog – czułej skali badającej wybrane przejawy zdolności poznawczych. Nie zbadano wpływu donepezylu chlorowodorku na zmianę przebiegu podstawowego schorzenia neurologicznego. Nie można więc uważać, że donepezylu chlorowodorek ma jakikolwiek wpływ na postęp choroby.


Skuteczność leczenia donepezylu chlorowodorkiem badano w czterech kontrolowanych badaniach z zastosowaniem placebo: w 2 badaniach trwających 6 miesięcy oraz w 2 badaniach trwających 1 rok.


W badaniach trwających 6 miesięcy skuteczność donepezylu oceniano na koniec leczenia przy użyciu trzech kryteriów: skali ADAS-cog (Alzheimer’s Disease Assessment Scale) – ocena zdolności poznawczych, CIBIC-Plus (Clinical Interview Based Impression of Change with Caregiver Input) – ogólna ocena zdolności pacjenta do pojmowania dokonana przez lekarza z uwzględnieniem opiekuna oraz skali ADL/CDR (Activities of Daily Living Subscale of the Clinical Dementia Rating Scale) – skali oceny zdolności do samodzielnego funkcjonowania w życiu społecznym i rodzinnym oraz oceniającej zainteresowania i możliwość samodzielnego funkcjonowania).


Pacjentów spełniających poniższe kryteria uważano za odpowiadających na leczenie:


- co najmniej 4 punktowa poprawa stanu klinicznego w skali ADAS-cog,

- brak pogorszenia w skali CIBIC-Plus,

- brak pogorszenia w skali ADL/CDR.


 

Odpowiedź (%)

 

 

Populacja leczona

n=365

Populacja oceniana

n=352

Grupa przyjmująca placebo

10%

10%

 

Grupa przyjmująca donepezyl 5 mg

18%*

18%*

 

Grupa przyjmująca donepezyl 10 mg

21%*

22%**


* p<0,05

** p<0,01


Donepezyl wykazywał proporcjonalny do dawki, statystycznie istotny wzrost odsetka pacjentów, u których stwierdzano pozytywną odpowiedź kliniczną.


5.2 Właściwości farmakokinetyczne


Wchłanianie: Maksymalne stężenie w osoczu osiągane jest po upływie około 3-4 godzin po podaniu doustnym. Stężenia w osoczu i pole powierzchni pod krzywą wzrasta proporcjonalnie do dawki. Okres półtrwania leku w osoczu wynosi około 70 godzin, wskutek czego podawanie wielokrotnych dawek raz na dobę prowadzi do stopniowego zbliżania się do stanu stacjonarnego. Stan bliski stanowi stacjonarnemu jest osiągany w ciągu 3 tygodni od rozpoczęcia leczenia. Po osiągnięciu stanu stacjonarnego stężenie donepezylu chlorowodorku w osoczu i związana z nim aktywność farmakodynamiczna wykazują niewielką zmienność w ciągu dnia.


Przyjmowanie posiłków nie ma wpływu na wchłanianie donepezylu chlorowodorku.


Dystrybucja: donepezylu chlorowodorek w około 95% wiąże się z białkami osocza ludzkiego. Nieznany jest stopień związania z białkami osocza aktywnego metabolitu, 6-O-desmetylodonepezylu. Nie przeprowadzono rozstrzygających badań dystrybucji donepezylu chlorowodorku w różnych tkankach, jednak w badaniu z udziałem zdrowych ochotników płci męskiej 240 godzin po podaniu pojedynczej dawki 5 mg donepezylu chlorowodorku znakowanego izotopem węgla 14C nie odzyskano około 28% znakowanego węgla. Wyniki te sugerują, że donepezylu chlorowodorek i/lub jego metabolity mogą pozostawać w organizmie przez okres dłuższy niż 10 dni.


Metabolizm/wydalanie: donepezylu chlorowodorek jest zarówno wydalany w niezmienionej postaci z moczem, jak również metabolizowany przez układ cytochromu P450 do licznych metabolitów, z których nie wszystkie zostały zidentyfikowane. Po podaniu pojedynczej dawki 5 mg donepezylu chlorowodorku znakowanego izotopem węgla 14C radioaktywność osocza, wyrażana w procentach podanej dawki, była obecna głównie w postaci niezmienionego donepezylu chlorowodorku (30%), 6-O-desmetylodonepezylu (11% - jedyny metabolit o aktywności podobnej do donepezylu chlorowodorku, cis-N-tlenku donepezylu (9%), 5-O-desmetylodonepezylu (7%) i 5-O-desmetylodonepezylu sprzężonego z kwasem glukuronowym (3%). Około 57% całkowitej podanej radioaktywności odzyskiwano z moczu (17% w postaci niezmienionego donepezylu), a 14,5% odzyskiwano z kału, co sugeruje, że biotransformacja i wydalanie z moczem są głównymi drogami wydalania leku. Brak jest danych wskazujących na obieg donepezylu chlorowodorku i/lub jego metabolitów w krążeniu jelitowo-wątrobowym.


Czas półtrwania donepezylu w osoczu wynosi około 70 godzin.


Płeć, rasa i palenie tytoniu nie mają istotnego klinicznie wpływu na stężenie donepezylu chlorowodorku w osoczu. Farmakokinetyka donepezylu nie była badana u zdrowych osób w wieku podeszłym, ani u pacjentów z otępieniem typu Alzheimera lub otępieniem naczyniowym. Średnie stężenie w osoczu u tych pacjentów było jednak zbliżone do stężeń u młodych, zdrowych ochotników.


Pacjenci z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby charakteryzowali się podwyższonym stężeniem stanu stacjonarnego donepezylu chlorowodorku; AUC średnio o 48%, zaś Cmax średnio o 39% (patrz punkt 4.2).


5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie


Szeroko zakrojone badania z udziałem zwierząt doświadczalnych wykazały, że związek rzadko wywiera inne działania niż zamierzone działanie farmakologiczne, czyli stymulacja cholinergiczna. (patrz punkt 4.9). Donepezyl nie wykazywał mutagenności w testach mutagenności w komórkach bakterii i w komórkach ssaków. W wyraźnie toksycznych dla komórek stężeniach, przekraczających ponad 3000 razy stężenie stacjonarne w osoczu, obserwowano in vitro pewien stopień działania klastogennego. W teście mikrojądrowym wykonywanym in vivo u myszy nie zaobserwowano działania klastogennego ani innych działań genotoksycznych. Długoterminowe badania rakotwórczości, zarówno u myszy, jak i u szczurów, nie wykazały takiego działania.


Donepezylu chlorowodorek nie wpływa na płodność szczurów i nie wykazuje działania teratogennego u szczurów i królików, jednak podawany ciężarnym szczurom w dawce 50-krotnie przewyższającej dawkę stosowaną u ludzi wpływa nieznacznie na liczbę martwych płodów i przeżycie we wczesnym okresie po urodzeniu (patrz punkt 4.6).



6. DANE FARMACEUTYCZNE


    1. Wykaz substancji pomocniczych


Substancje pomocnicze:

Laktoza jednowodna

Skrobia kukurydziana

Celuloza mikrokrystaliczna

Hydroksypropyloceluloza

Magnezu stearynian


Otoczka tabletki:

Opadry White 02H28525:

Hypromeloza 2910

Tytanu dwutlenek (E171)

Glikol propylenowy

Talk


6.2 Niezgodności farmaceutyczne


Nie dotyczy.


6.3 Okres ważności


3 lata.


6.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu


Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30oC.


    1. Rodzaj i zawartość opakowania


Blistry PVC/PE/PVDC/Aluminium.

14, 28, 56, 84, 98 lub 112 tabletek ( w blistrach po 14).


Nie wszystkie opakowania muszą znajdować się w obrocie.


6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania


Brak szczególnych wymagań.



7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU


Orion Corporation

Orionintie 1

FI-02200 Espoo

Finlandia



8. NUMER(-Y) POZWOLENIA(Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU


Pozwolenie nr: 16656



9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU / DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA 2010-04-07





10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO 2010-04-07


10 / 10