CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO



  1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Siroctid 500 mikrogramów/ml, roztwór do wstrzykiwań w ampułkostrzykawce



2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY


Każda ampułkostrzykawka 1 ml zawiera 500 mikrogramów oktreotydu w postaci oktreotydu octanu.


Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na 1 ml roztworu (to znaczy praktycznie nie zawiera sodu).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.



3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA


Roztwór do wstrzykiwań w ampułkostrzykawce.


Przezroczysty, bezbarwny roztwór.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE


4.1 Wskazania do stosowania


a) Łagodzenie objawów związanych z obecnością guzów układu pokarmowego (guzy GEP), takich jak:

Rakowiaki z cechami zespołu rakowiaka

Wipoma

Glukagonoma

Siroctid nie jest lekiem przeciwnowotworowym i nie powoduje wyleczenia u tych pacjentów.

b) Akromegalia:

Kontrola objawów i zmniejszanie stężenia hormonu wzrostu (GH) oraz insulinopodobnego czynnika wzrostu (IGF-1) w osoczu u pacjentów z akromegalią, u których leczenie chirurgiczne lub radioterapia okazały się niewystarczające lub nieskuteczne:

- w krótkotrwałym leczeniu, przed operacją przysadki mózgowej, lub

- w długotrwałym leczeniu u osób, u których operacja przysadki, radioterapia, leczenie agonistami dopaminy nie spowodowały odpowiedniego opanowania choroby lub w okresie przejściowym przed osiągnięciem skuteczności radioterapii.

- Siroctid jest wskazany u pacjentów z akromegalią, dla których nie jest zalecany zabieg chirurgiczny.

Krótkoterminowe badania wykazały, że u niektórych pacjentów następuje zmniejszenie rozmiaru guza (przed operacją); nie można jednak oczekiwać dalszego kurczenia się guza, jako efektu leczenia długotrwałego.

c) Zapobieganie powikłaniom po operacji trzustki.

d) Krwawienie z zylaków przełyku: Nagłe leczenie w celu zahamowania krwawień i zapobiegania nawrotom krwawień z żylaków przełyku oraz zapobiegania nawrotom krwawień u pacjentów z marskością wątroby.

Siroctid powinien być stosowany w połączeniu ze specjalnym leczeniem, takim jak endoskopowa skleroterapia.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania


W celu zmniejszenia dyskomfortu w miejscu podania, zaleca się doprowadzenie produktu leczniczego do temperatury pokojowej przed wstrzyknięciem. Należy unikać wielokrotnych wstrzyknięć w krótkich odstępach czasu w to samo miejsce.

Siroctid należy skontrolować przed użyciem i użyć roztwór tylko wtedy, gdy jest przezroczysty i bez zanieczyszczeń.


Guzy GEP:

Zalecana dawka początkowa wynosi 50 mikrogramów raz lub dwa razy na dobę, przez wstrzyknięcie podskórne. W zależności od odpowiedzi klinicznej dawkę można stopniowo zwiększać do 100-200 mikrogramów trzy razy na dobę. W wyjątkowych przypadkach może być konieczne zastosowanie większych dawek. Dawki podtrzymujące należy dobierać indywidualnie. Zalecana maksymalna dawka dobowa wynosi 600 mikrogramów.

Zaleca się podawanie podskórne, jednak w przypadkach, gdy wymagana jest szybka odpowiedź, np. przełom rakowiaka, początkową dawkę zalecaną leku Siroctid można podać dożylnie, rozcieńczoną i podaną w bolusie, przy jednoczesnej kontroli rytmu serca za pomocą EKG.

W przypadku rakowiaków, jeżeli w ciągu tygodnia nie zostanie uzyskana korzystna odpowiedź przy zastosowaniu maksymalnej tolerowanej dawki produktu leczniczego Siroctid, lek należy odstawić.


Akromegalia:

Dawki początkowe 50-100 mikrogramów trzy razy na dobę, przez wstrzyknięcie podskórne. U większości pacjentów optymalna dawka dobowa wynosi zwykle 200-300 mikrogramów. Nie należy podawać dawki większej niż 1500 mikrogramów na dobę. Dawkę należy dostosowywać w oparciu o comiesięczne pomiary stężenia hormonów wzrostu (GH lub IGF-1) we krwi, zmiany w obrazie klinicznym oraz ewentualne działania niepożądane.

Jeżeli w ciągu trzech miesięcy od rozpoczęcia leczenia produktem leczniczym Siroctid nie uzyska się istotnego zmniejszenia stężenia hormonu wzrostu (GH) i poprawy klinicznej, lek należy odstawić.


Zapobieganie powikłaniom po operacji trzustki:

Zaleca się podawanie dawki 100 mikrogramów trzy razy na dobę, przez wstrzyknięcie podskórne, przez siedem kolejnych dni, rozpoczynając od dnia operacji, co najmniej jedną godzinę przed laparotomią.


Krwawienie z żylaków przełyku:

Zalecana dawka to 25 mikrogramów na godzinę w ciągłej infuzji dożylnej przez ponad 48 godzin. Oktreotyd można podawać po rozcieńczeniu w roztworze soli fizjologicznej. U pacjentów z krwawieniem z żylaków przełyku w przebiegu marskości wątroby, oktreotyd był podawany w ciągłej infuzji dożylnej w dawce do 50 mikrogramów na godzinę.


Podawanie w infuzji dożylnej, patrz punkt 6.6.


Stosowanie u pacjentów z niewydolnością nerek:

Po podawaniu podskórnym niewydolność nerek nie wpływała na całkowite oddziaływanie oktreotydu na organizm (AUC: obszar pod krzywą), nie jest więc konieczne dostosowywanie dawki produktu leczniczego Siroctid.


Stosowanie u pacjentów z niewydolnością wątroby:

U pacjentów z marskością wątroby okres półtrwania produktu leczniczego Siroctid może być zwiększony, co wymaga dostosowania dawki podtrzymującej.


Stosowanie u pacjentów w podeszłym wieku:

U pacjentów w podeszłym wieku leczonych produktem leczniczym Siroctid nie zaobserwowano objawów gorszej tolerancji ani konieczności stosowania innych dawek.


Stosowanie u dzieci:

Dane na temat stosowania produktu leczniczego Siroctid u dzieci są ograniczone.


    1. Przeciwwskazania


Nadwrażliwość na oktreotyd lub na którąkolwiek substancję pomocniczą produktu leczniczego Siroctid (patrz punkt 6.1 Wykaz substancji pomocniczych).


4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania


Oktreotyd należy stosować wyłącznie pod specjalistyczną opieką szpitalną z możliwością diagnozowania i oceny odpowiedzi na leczenie.

Ponieważ guzy przysadki mózgowej wydzielające hormon wzrostu mogą się czasami rozrastać, powodując poważne powikłania (np. ograniczenie pola widzenia), bardzo istotna jest dokładna obserwacja każdego pacjenta. W przypadku pojawienia się cech rozrostu guza, należy rozważyć zastosowanie alternatywnych metod leczenia.

Rzadko podczas leczenia guzów układu pokarmowego mogą wystąpić przypadki nagłego zaniku skuteczności oktreotydu z szybkim nawrotem ciężkich objawów choroby.

Oktreotyd może zmniejszać zapotrzebowanie na insulinę u pacjentów leczonych na cukrzycę typu I.

U pacjentów bez cukrzycy oraz w przypadku cukrzycy typu II z częściowo zachowanymi rezerwami insuliny, podawanie oktreotydu może powodować wzrost stężenia glukozy we krwi po posiłku.

Z tego powodu należy uważnie monitorować stężenie glukozy we krwi, zwłaszcza na początku leczenia oktreotydem lub przy zmianie dawki. Można uniknąć niestabilnego stężenia cukru we krwi dzieląc dawkę dobową na kilka wstrzyknięć.

Ze względu na zwiększone ryzyko rozwoju cukrzycy insulinozależnej u pacjentów z krwawieniami z żylaków przełyku w przebiegu marskości wątroby lub zmian zapotrzebowania na insulinę u pacjentów z wcześniej istniejącą cukrzycą, odpowiednie monitorowanie stężenia glukozy we krwi jest konieczne.

U pacjentów długotrwale leczonych oktreotydem należy kontrolować czynność tarczycy.

U pacjentów z marskością wątroby może być konieczne dostosowywanie dawki (patrz punkt 4.2 Dawkowanie i sposób podawania).

Informowano o tworzeniu się kamieni żółciowych (szacowanym na 15% do 30%) w związku z leczeniem oktreotydem. Przed rozpoczęciem leczenia oktreotydem oraz po 6 i 12 miesiącach w trakcie leczenia długotrwałego zalecane jest wykonanie badania ultrasonograficznego pod kątem obecności kamieni żółciowych. Obecność kamieni żółciowych u pacjentów leczonych oktreotydem jest zwykle bezobjawowa, kamienie dające objawy należy leczyć ogólnie przyjętymi metodami.

Podczas leczenia oktreotydem należy kontrolować czynność wątroby.

Obserwowano przypadki bradykardii. Należy wziąć to pod uwagę u pacjentów, u których w przeszłości wystąpiła bradykardia lub u pacjentów ze zwiększonym ryzykiej jej wystąpienia.

U niektórych pacjentów oktreotyd może zmieniać wchłanianie spożywanych tłuszczów.

Obserwowano zmniejszenie stężenia witaminy B12 i nieprawidłowe wyniki testu Schillinga u niektórych pacjenów leczonych oktreotydem. U pacjentów, u których w przeszłości występował niedobór witaminy B12, zaleca się monitorowanie stężenia witaminy B12 podczas leczenia oktreotydem.

Reakcje w miejscu wstrzyknięcia są zwykle łagodne i krótkotrwałe (ból, opuchlizna i wysypka w miejscu wstrzyknięcia).


4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji


Stwierdzono, iż octreotyd zmniejsza wchłanianie cyklosporyn w jelitach oraz opóźnia wchłanianie cymetydyny. W terapii skojarzonej octreotydem i cymetydyną konieczne jest dostosowywanie dawek.

Jednoczesne podawanie octreotydu i bromokryptyny powoduje zwiększenie dostępności biologicznej bromokryptyny.

Nieliczne dane literaturowe wskazują, że analogi somatostatyny mogą spowalniać metabolizm związków metabolizowanych przez enzymy cytochromu P450, co może być spowodowane zmniejszonym wydzielaniem hormonu wzrostu. Ponieważ nie można wykluczyć, że octreotyd może mieć takie działanie, należy stosować ostrożnie inne leki, głównie metabolizowane przez CYP3A4, i te o niskim indeksie terapeutycznym (np. chinina, terfenadyna, karbamazepina, digoksyna, warfaryna).


    1. Ciąża i laktacja


Ciąża

Produktu Siroctid nie stosować w okresie ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne.

Brak wystarczających danych dotyczących stosowania octreotydu u kobiet w ciąży. Z uwagi na efekt hamowania hormonu wzrostu można przypuszczać, że octreotyd stanowi zagrożenie dla płodu.

Badania na zwierzętach wykazały przejściowe opóźnienie wzrostu u potomstwa przed odstawieniem od piersi (patrz punkt 5.3), prawdopodobnie spowodowane specyficznymi profilami endokrynnymi badanych gatunków, nie ma jednak dowodów działania fetotoksycznego, teratogennego ani innego działania na reprodukcję.

Zagrożenie dla człowieka nie jest znane.


Laktacja

Nie wiadomo, czy oktreotyd jest wydzielany z mlekiem kobiecym. Badania na zwierzętach wykazały, że oktreotyd przenika do mleka karmiącyh zwierząt. Decyzję, czy kontynuować/przerwać karmienie piersią lub czy kontynuować/przerwać leczenie octretydem, należy podjąć mając na uwadze korzyść karmienia piersią dla dziecka oraz stosowania produktu leczniczego Siroctid u kobiety.


4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu


Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu leczniczego Siroctid na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu.


4.8 Działania niepożądane


Częstość wymienionych poniżej działań niepożądanych została określona według następującej konwencji: bardzo często (1/10); często (1/100 do <1/10); niezbyt często (1/1000 do <1/100); rzadko (1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000), łącznie z pojedynczymi przypadkami.

Dalsze szczegóły podano w tabeli

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA

Bardzo często

Często

Niezbyt często

Rzadko

Bardzo rzadko

Zaburzenia serca



 

 

 

Bradykardia

Tachykardia

 

 

 


Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia





Duszność

Zaburzenia żołądka i jelit (1)

 

 

Biegunka, stolce tłuszczowe, wzdęcia z oddawaniem wiatrów, luźne stolce, nudności, ból brzucha i wzdęcia w podbrzuszu.

Anoreksja, wymioty, bóle w nadbrzuszu

Ostra niedrożność jelit, silny ból w nadbrzuszu, tkliwość i napięcie w podbrzuszu.

Ostre zapalenie trzustki.

Przypadki zapalenia trzustki wywołanego kamicą żółciową (2).

 

 

 

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

 

 

 

 

Przemijające wyłysienie.

 

Skórne reakcje nadwrażliwości, wysypka.




 

 

Zaburzenia endokrynologiczne

 

 

Hiperglikemia, upośledzona tolerancja glukozy po posiłku, w niektórych przypadkach utrzymująca się hiperglikemia. Hipoglikemia

 

 

 


 

 

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania (3)

 

 

Ból w miejscu podania, uczucie kłucia, pulsowania lub pieczenia z zaczerwienieniem, opuchlizna i podrażnienie


 

 

 

 


Zaburzenia układu immunologicznego




Nadwrażliwość, wysypka

Reakcje anafilaktyczne

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych (4)

kamienie żółciowe

 


Zaburzenia czynności wątroby

kamienie żółciowe

 

 

Odwracalne ostre zapalenie wątroby, powolny rozwój hiperbilirubinemii w połączeniu z podniesieniem poziomu fosfatazy alkalicznej, gammaglutamylotransferazy i, w mniejszym stopniu, transaminaz.

Kolka żółciowa.

(1) W celu zredukowania reakcji niepożądanych ze strony żołądka i jelit, produkt Siroctid należy podawać między posiłkami lub przed udaniem się na spoczynek.

(2) To działanie obserwuje się zwykle w ciągu pierwszych godzin lub dni leczenia octreotydem; ustępuje ono po przerwaniu leczenia. Dodatkowo odnotowano przypadki zapalenia trzustki wywołanego kamicą żółciową u pacjentów długo leczonych okreotydem.

(3) Reakcje w miejscu wstrzyknięcia są zwykle łagodne i krótkotrwałe. Miejscowy dyskomfort można zredukować doprowadzając roztwór przed podaniem do temperatury pokojowej lub wstrzykując mniejszą objętość bardziej stężonego roztworu.

(4) Tworzenie się kamieni żółciowych przy długotrwałym stosowaniu (patrz punkt 4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania).

Zgłaszano pojedyncze przypadki kolki żółciowej po nagłym odstawieniu leku u pacjentów z akromegalią, u których powstało tzw. błotko żółciowe lub kamienie żółciowe.


Nadzór po wprowadzeniu leku do obrotu: Następujące działania niepożądane zgłaszano po wprowadzeniu oktreotydu do obrotu:

Rzadko zgłaszano zaburzenia czynności tarczycy, zarówno niedoczynności, jak i nadczynności.

Zgłoszono kilka przypadkaów wystąpienia objawów niestrawności u pacjentów leczonych octanem oktreotydu.

Zgłoszono przypadki i objawy arytmii u pacjentów leczonych octanem okreotydu. Podczas terpii octanem okreotydu zgłoszono inne zmiany w EKG, takie, jak wydłużenie odstępu QT, zmiany osi serca, wczesna repolaryzacja, niski woltaż, przejście załamka R/S, wczesna progresja załamków R oraz niespecyficzne zmiany odcinka ST. Jednakże nie udowodniono związku tych zmian z leczeniem octanem okreotydu, ponieważ u wielu z tych pacjentów występują choroby serca, które mogą być przyczyną takich zmian (patrz punkt 4.4).


    1. Przedawkowanie


Okreotyd w dawkach do 2000 mikrogramów, podawany podskórnie trzy razy na dobę przez kilka miesięcy był dobrze tolerowany.

Maksymalna jednorazowa dawka podana dotychczas osobie dorosłej wynosiła 1000 mikrogramów we wstrzyknięciu dożylnym. Zaobserwowane odwracalne objawy przedawkowania obejmowały łagodną bradykardię, zaczerwienienie twarzy, bóle brzucha o charakterze kolki, biegunkę, uczucie pustki w żołądku oraz nudności, które ustępowały w ciągu 24 godzin po podaniu leku.

Nie stwierdzono reakcji zagrażających życiu po ostrym przedawkowaniu.

W razie przedawkowania należy stosować leczenie objawowe.

Zgłoszono przypadkowe przedawkowanie okreotydu u jednego pacjenta w wyniku wlewu ciągłego (250 mikrogramów na godzinę przez 48 godzin zamiast 25 mg na godzinę). U pacjenta nie wystąpiły działania niepożądane.



5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

    1. Właściwości farmakodynamiczne


Grupa farmakoterapeutyczna: Hormony hamujące wzrost, kod ATC: H01CB02


Oktreotyd jest syntetycznym oktapeptydem, pochodną naturalnie występującej somatostatyny, o podobnych właściwościach farmakologicznych, ale znacząco dłuższym okresie działania. Hamuje patologicznie zwiększone wydzielanie hormonu wzrostu (GH) oraz peptydów i serotoniny uwalnianych przez wewnątrzwydzielniczy układ żołądkowo-jelitowo-trzustkowy (GEP) układ endokrynny, żołądek, jelita i trzustkę (na przykład gastryna, insulina i glukagon).

Oktreotyd powoduje łagodzenie objawów wywołanych czynnymi guzami żołądkowo-jelitowo-trzustkowego (GEP) układu endokrynnego (żołądek, jelita i trzustka) u pacjentów, u których nie uzyskano złagodzenia objawów za pomocą innych sposobów leczenia, takich jak operacja, embolizacja tętnic wątrobowych lub chemoterapia.

Dotychczas nie udowodniono jasno wpływu oktreotydu na rozmiary guza, szybkość rozrostu ani powstawanie przerzutów. U zdrowych ochotników udowodniono hamowanie uwalniania GH stymulowane przez argininę, ćwiczenia oraz hipoglikemię indukowaną przez insulinę oraz uwalnianie hormonu tyreotropowego (TSH) stymulowane przez tyreoliberynę (TRH).

W przeciwieństwie do somatostatyny, oktreotyd hamuje preferencyjnie hormon wzrostu (GH) i glukagon przed insuliną.

Po przerwaniu leczenia nie występuje efekt odbicia połączony z nadmiernym wydzielaniem hormonów.

U pacjentów z rakowiakami oktreotyd może powodować łagodzenie objawów, szczególnie zaczerwienienie twarzy i biegunkę. W wielu przypadkach jednocześnie występuje spadek stężenia serotoniny w osoczu oraz zmniejszenie wydalania kwasu 5-hydroksyindolooctowego (5-HIAA) z moczem.

U pacjentów z wipoma charakterystyczna pod względem biochemicznym jest nadmierna produkcja wazoaktywnego peptydu jelitowego (VIP). W większości przypadków stosowanie oktreotydu łagodzi przebieg ostrych sekrecyjnych biegunek typowych dla tej choroby, co daje poprawę jakości życia. Jednocześnie obserwuje się zmniejszenie zaburzeń elektrolitowych, takich jak hipokaliemia. Następuje zmniejszenie zapotrzebowania na podawanie płynów i elektrolitów. U niektórych pacjentów tomografia komputerowa wskazuje na spowolnienie lub zatrzymanie wzrostu guza, a nawet zmniejszenie się rozmairów guza, szczególnie w przypadku przerzutów do wątroby. Poprawie klinicznej z reguły towarzyszy obniżenie stężenia VIP w osoczu, który może osiągnąć wartości prawidłowe.

W przypadku glukagonom, podawanie oktreotydu powoduje w większości przypadków znaczną poprawę nekrolitycznego rumienia wędrującego charakterystycznego dla tej choroby. Często występujący wpływ oktreotydu na łagodną cukrzycę jest niezaznaczony i zwykle nie powoduje zmniejszonego zapotrzebowania na insulinę i doustne środki hipoglikemiczne. Oktreotyd łagodzi przebieg biegunek, co sprzyja zwiększeniu masy ciała u dotkniętych chorobą pacjentów. Pomimo że podawanie oktreotydu często prowadzi do natychmiastowego obniżenia stężenia glukagonu w osoczu, efekt ten nie utrzymuje się w czasie długotrwałego leczenia mimo stałej poprawy klinicznej.

U pacjentów z akromegalią oktreotyd obniża stężenie GH i IGF-1 w osoczu. Obniżenie stężenia GH o około 50% lub więcej występuje u 90% pacjentów, a obniżenie stężenia GH do < 5 ng/ml można uzyskać w około połowie przypadków. W większości przypadków oktreotyd znacznie zmniejsza nasilenie objawów chorobowych takich jak ból głowy, obrzęk skóry i tkanek miękkich, nadmierne pocenie się, bóle stawów i parestezje. U pacjentów z makrogruczolakami przysadki leczenie oktreotydem może prowadzić do zmniejszenia masy guza.

Dla pacjentów przechodzących operację trzustki podawanie oktreotydu przed i po zabiegu zwykle zmniejsza częstotliwość występowania typowych powikłań pooperacyjnych (np. przetoka trzustkowa, ropień trzustki z następową posocznica, pooperacyjne ostre zapalenie trzustki).

U pacjentów z krwawieniami z żylaków przełyku w przebiegu marskości wątroby, podawanie oktreotydu w połączeniu z innym specjalnym leczeniem, takim jak skleroterapia, pozwala lepiej opanować krwawienia i zapobiega wczesnym nawrotom krwawień. Liczba niezbędnych przetoczeń krwi zostaje zmniejszona oraz zwiekszony 5-dniowy wskaźnik przeżycia. Mimo że dokładny mechanizm działania oktreotydu nie jest w pełni wyjaśniony, uważa się, że oktreotyd zmniejsza trzewny przepływ krwi poprzez hamowanie hormonów działających na naczynia, takich jak VIP i glukagon.


5.2 Właściwości farmakokinetyczne


Wchłanianie

Po podaniu podskórnym oktreotyd jest szybko i całkowicie wchłaniany. Maksymalne stężenie w osoczu osiągane jest w ciągu 30 minut.

Dystrybucja

Objętość dystrybucji wynosi około 0,27 l/kg, a całkowity klirens 160 ml/min. Wiązanie z białkami osocza wynosi około 65%. W nieznacznym stopniu wiąże się z krwinkami.

Wydalanie

Po podaniu podskórnym okres półtrwania wynosi 100 minut.

Po podaniu dożylnym wydalanie ma przebieg dwufazowy, z okresami półtrwania wynoszącymi odpowiednio 10 i 90 minut. Większość podanej dawki jest wydalana z kałem, a około 32% jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem.

Po podaniu podskórnym zaburzenia czynności nerek nie wpływają na całkowite oddziaływanie oktreotydu na organizm (AUC).

Szybkość wydalania może być zmniejszona u pacjentów z marskością wątroby, ale nie u pacjentów z otłuszczoną wątrobą.


    1. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie


Toksyczność ostra

Badania toksyczności ostrej oktreotydu przeprowadzone na świnkach morskich wykazały, że LD50 wynosi 72 mg/kg po podaniu dożylnym i 470 mg/kg po podaniu podskórnym. U myszy, LD50 wynosiło 18 mg/kg (podanie dożylne). Octan oktreotydu był dobrze tolerowany przez psy, które otrzymywały do 1 mg/kg jako szybkie wstrzyknięcie dożylne.

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

26-tygodniowe badanie toksyczności u psów, przy podawanych dożylnie w dawkach do 0,5 mg/kg, dwa razy na dobę, wykazało narastające zmiany w kwasochłonnych komórkach przysadki zawierających prolaktynę. Dalsze badania wykazały, że zmiany te mieściły się w zakresie zmienności fizjologicznej i nie miały wyraźnego związku z podawaniem oktreotydu. Nie zaobserwowano istotnych zmian w stężeniu hormonów w osoczu. U samic małp Rhesus otrzymujących 0,5 mg/kg dwa razy na dobę, przez 3 tygodnie, nie stwierdzono zmian w przysadce ani zmian stężenia GH, prolaktyny i glukozy w osoczu.

Tolerancja miejscowa

Kwasowe podłoże powodowało stan zapalny i rozrost włóknistej tkanki łącznej u myszy po wielokrotnym wstrzyknięciu, ale nie udowodniono, że octan oktreotydu powoduje reakcje nadwrażliwości u świnek morskich po podaniu przezskórnym.

W badaniu toksykologicznym z udziałem głównie samców szczura, obserwowano powstawanie mięsaków w miejscu wstrzyknięcia podskórnego po 52 tygodniach, ale tylko po zastosowaniu najwyższej dawki (około czterdziestokrotność maksymalnej dawki stosowanej u ludzi). W 52-tygodniowym badaniu toksyczności u psów, nie obserwowano żadnych zmian rozrostowych ani nowotworowych w miejscu wstrzyknięcia podskórnego. Nie zgłoszono przypadków tworzenia guza w miejscu wstrzyknięcia u pacjentów leczonych oktreotydem przez okres do 15 lat. Wszelkie dostępne do tej pory informacje wskazują na to, że wyniki uzyskane u szczurów są specyficzne dla tego gatunku i nie odnoszą się do stosowania leku u ludzi.

Mutagenność

Oktreotyd i (lub) jego metabolity nie wykazywały działania mutagennego w standardowych badaniach in vitro.

Zaobserwowano wzrost częstości mutacji chromosomowych w komórkach V79 chomika chińskiego, in vitro, jednak tylko w przypadku wysokich i cytotoksycznych stężeń. W przypadku limfocytów ludzkich inkubowanych z octanem oktreotydu in vitro nie następowało zwiększenie zmian chromosomalnych. Nie zaobserwowano blastogenicznej aktywności in vivo (badania mikrojądrowe na świnkach morskich).

Rakotwórczość

W badaniach na myszach leczonych podskórnie oktreotydem w dawkach dobowych do 1,25 mg/kg masy ciała, u niektórych osobników, zwłaszcza samców, obserwowano występowanie włókniakomięsaków, po 52, 104 i 113/116 tygodniach. Występowały również miejscowe guzy w grupie kontrolnej myszy, jednak były one związane z niezorganizowanym rozrostem włóknistej tkanki łącznej spowodowanym drażniącym działaniem podłoża kwaśnego. U świnek morskich, którym codziennie wstrzykiwano podskórnie oktreotyd w dawkach do 2 mg/kg przez 98 tygodni, nie obserwowano zmian nowotworowych.

W badaniu rakotwórczości u myszy także stwierdzono raka endometrialnego, istotnego statystycznie dla najwyższej dawki podskórnej wynoszącej 1,25 mg/kg/dobę. Ta obserwacja połączona była z większą częstością występowania zapalenia śluzówki macicy, zmniejszoną liczbą ciałek żółtych, zmniejszeniem gruczolaków piersi i obecnością rozszerzenia światła i gruczołowatej macicy, co sugeruje zakłócenia równowagi hormonalnej. Dostępne dane wskazują na to, że obserwowane guzy hormonozależne u myszy są specyficzne dla gatunku i z tego względu nie odnoszą się do ludzi.

Szkodliwość dla reprodukcji

Badanie płodności, jak również badania skutków prenatalnych, perinatalnych i postnatalnych u szczurów nie wykazały działań niepożądanych na zdolność do rozmnażania ani rozwoju płodu w dawkach do 1 mg/kg/dobę podawanych podskórnie. Obserwowano pewne spowolnienie wzrostu u potomstwa, które było przejściowe i mogło być spowodowane hamowaniem GH z powodu nadmiernej aktywności farmakodynamicznej.

Dane niekliniczne, uzyskane na podstawie konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności i potencjalnego działania rakotwórczego, nie ujawniają występowania szczególnego zagrożenia dla człowieka. Badania na zwierzętach wykazały przejściowe opóźnienie wzrastania u potomstwa, prawdopodobnie spowodowane działaniem farmakodynamicznym oktreotydu, nie udowodniono jednak toksyczności dla płodu, teratogenności ani innego wpływu na reprodukcję.



  1. DANE FARMACEUTYCZNE


    1. Wykaz substancji pomocniczych


Kwas (S)-mlekowy

Sodu chlorek

Sodu wodorotlenek w celu dostosowania pH

Woda do wstrzykiwań.


6.2 Niezgodności farmaceutyczne


Produktu leczniczego nie wolno mieszać z innymi lekami poza podanymi w punkcie 6.6.


    1. Okres ważności


2 lata

Warunki przechowywania po rozcieńczeniu w 0,9% roztworze chlorku sodu przy przechowywaniu w szklanych butelkach:


Udowodniona chemiczna i fizyczna stabilność rozcieńczonego roztworu wynosi 24 godziny w temperaturze 25°C.

Z mikrobiologicznego punktu widzenia, produkt należy zużyć natychmiast po przygotowaniu.


6.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu


Przechowywać w lodówce (2°C - 8°C). Nie zamrażać. Ampułkostrzykawki należy przechowywać w blistrze w celu ochrony przed światłem.

W celu zapoznania się z warunkami przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3.


6.5 Rodzaj i zawartość opakowania


1 ml roztworu w szklanym cylindrze strzykawki z igłą, sztywną osłoną igły i tłoczkiem (bromobutyl).

Pięć, sześć lub trzydzieści ampułkostrzykawek zapakowanych w formowany termicznie, biały, nieprzezroczysty blister PCW, uszczelniony folią aluminiową.


Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie.


6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania


Przed podaniem roztwór należy obejrzeć, czy nie zmienił koloru i nie ma w nim zanieczyszczeń.

Nie zaleca się mieszania lub rozcieńczania roztworów do wstrzykiwań Siroctid, z wyjątkiem 0,9% roztworu chlorku sodu.


Do jednorazowego użytku.


Podanie podskórne:

Produkt leczniczy Siroctid należy podawać przez wstrzyknięcie podskórne bez wcześniejszego rozpuszczania czy rozcieńczania.


Infuzja dożylna:

Guzy GEP kiedy wymagana jest szybka odpowiedź (podanie w bolusie):

Produkt leczniczy Siroctid należy rozcieńczyć w 0,9% (w/v) roztworze chlorku sodu do podania w postaci wstrzyknięcia dożylnego w proporcji nie przekraczającej 1:100.


Krwawienia z żylaków przełyku: Jeśli produkt leczniczy jest podawany w infuzji dożylnej, zawartość 500 mikrogramów ampułki powinna być rozcieńczona w 60 ml roztworu chlorku sodu, a roztwór podany za pomocą pompy infuzyjnej. Czynność tę należy powtarzać tak często, jak to konieczne do podania przepisanej dawki. Oktreotyd można podawać stosując mniejsze stężenia.


Wszelkie resztki niewykorzystanego produktu lub jego odpady należy usunąć w sposób zgodny z lokalnymi przepisami.



7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

CHEMI S.p.A.

Via dei Lavoratori, 54

20092 Cinisello Balsamo (MI)

Tel. + 39 02 612 84 31

Fax. + 39 02 61 28 960

e-mail: [email protected]



8. NUMER(-Y) POZWOLENIA(Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU 16691


9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU/DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA 2010-04-12


  1. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO 2010-04-12

10