CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO



1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO


Trozel, 2,5 mg, tabletki powlekane



2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY


Każda tabletka powlekana zawiera 2,5 mg letrozolu (Letrozolum).


Substancje pomocnicze: żółcień pomarańczowa FCF (E110).


Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.



3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA


Tabletka powlekana


Żółte, okrągłe, dwuwypukłe, tabletki powlekane z wytłoczoną liczbą "2,5" po jednej stronie, gładkie po drugiej stronie.



4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Nie stwierdzono skuteczności produktu leczniczego u pacjentek z rakiem piersi nie posiadającym receptorów dla hormonów.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania


Podanie doustne


Pacjentki dorosłe oraz w podeszłym wieku

Zalecana dawka produktu leczniczego Trozel wynosi 2,5 mg raz na dobę. Nie jest konieczne modyfikowanie dawkowania u pacjentek w podeszłym wieku.


W leczeniu uzupełniającym podawanie leku należy kontynuować przez 5 lat lub do nawrotu choroby nowotworowej. W leczeniu uzupełniającym doświadczenie kliniczne wynosi 2 lata (mediana czasu leczenia wynosiła 25 miesięcy).


W przedłużonym leczeniu uzupełniającym doświadczenie kliniczne wynosi 4 lata (mediana czasu leczenia).


U pacjentek z zaawansowanym lub przerzutowym rakiem piersi leczenie produktem leczniczym Trozel należy prowadzić do czasu pojawienia się objawów świadczących o progresji procesu nowotworowego.


Dzieci

Nie dotyczy.


Pacjentki z zaburzoną czynnością wątroby i (lub) nerek

Nie ma konieczności modyfikowania dawkowania u pacjentek z zaburzoną czynnością nerek, u których klirens kreatyniny jest większy niż 30 ml/min.


Brak wystarczających danych dotyczących pacjentek z niewydolnością nerek, u których klirens kreatyniny jest mniejszy niż 30 ml/min oraz u pacjentek z ciężką niewydolnością wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2).


4.3 Przeciwwskazania



4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania


U pacjentek, u których nie jest ustalone, czy są w okresie po menopauzie, przed rozpoczęciem leczenia należy oznaczyć aktywność LH, FSH i (lub) stężenie estradiolu w celu jednoznacznego określenia statusu menopauzalnego pacjentki.


Niewydolność nerek


Nie wykonano badań produktu leczniczego Trozel u wystarczającej ilości pacjentek z klirensem kreatyniny mniejszym niż 10 ml/min. Należy dokładnie rozważyć stosunek ryzyka do korzyści dla każdej pacjentki przed zastosowaniem produktu leczniczego Trozel.


Niewydolność wątroby


Produkt leczniczy Trozel był badany u ograniczonej liczby pacjentek bez przerzutów nowotworu z różnym stopniem niewydolności wątroby: małym, umiarkowanym oraz ciężkim zaburzeniem czynności wątroby. U mężczyzn, ochotników, bez choroby nowotworowej, z ciężką niewydolnością wątroby (marskość wątroby, C wg skali Child-Pugh), dostępność leku i okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji zwiększyły się 2 do 3-krotnie w porównaniu do zdrowych ochotników. Dlatego u takich pacjentek, produkt leczniczy Trozel powinien być stosowany ostrożnie po wnikliwym rozważeniu ryzyka i korzyści (patrz punkt 5.2).


Wpływ na układ kostny


Produkt leczniczy Trozel silnie obniża stężenie estrogenu. W leczeniu uzupełniającym oraz przedłużonym leczeniu uzupełniającym mediana obserwacji to odpowiednio 30 i 49 miesiące jest niewystarczająca dla pełnej oceny ryzyka złamań związanego z długotrwałym stosowaniem produktu leczniczego Trozel. U kobiet, u których stwierdzono w wywiadzie osteoporozę i (lub) złamania lub, które są w grupie podwyższonego ryzyka wystąpienia osteoporozy należy wykonać badanie gęstości kości w badaniu densytometrycznym przed rozpoczęciem leczenia uzupełniającego lub przedłużonego leczenia uzupełniającego oraz powinny być monitorowane w kierunku rozwoju osteoporozy podczas leczenia i po leczeniu letrozolem. Leczenie lub zapobieganie osteoporozie powinno być wprowadzone i dokładnie monitorowane, gdy jest to uzasadnione (patrz punkt 4.8).


4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji


Badania kliniczne interakcji produktu leczniczego Trozel podawanego jednocześnie z cymetydyną i warfaryną wskazują na brak istotnych klinicznie interakcji.


Dodatkowo, na podstawie przeglądu badań klinicznych z baz danych, nie znaleziono dowodów na klinicznie istotne interakcje z innymi powszechnie stosowanymi lekami.


Dotychczas brak doświadczenia klinicznego dotyczącego stosowania produktu leczniczego Trozel w skojarzeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi.


W badaniach in vitro letrozol hamuje aktywność izoenzymów 2A6 oraz jest słabym inhibitorem izoenzymu 2C19 cytochromu P450. Dlatego należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania leków, które są metabolizowane głównie przez te izoenzymy i które mają wąski indeks terapeutyczny.


4.6 Ciąża i laktacja


Kobiety w wieku okołomenopauzalnym lub rozrodczym


Lekarz powinien omówić konieczność wykonania testu ciążowego przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Trozel oraz stosowania skutecznych metod zapobiegania ciąży z pacjentkami, które mogą zajść w ciążę (np. kobiety w wieku okołomenopauzalnym oraz pacjentki, które od niedawna są po menopauzie) do chwili, gdy osiągną pewny status menopauzalny (patrz punkty 4.4 i 5.3).


Ciąża


Produkt leczniczy Trozel jest przeciwwskazany u kobiet w ciąży (patrz punkt 4.3).


Laktacja


Produkt leczniczy Trozel jest przeciwwskazany u kobiet w okresie karmienia piersią (patrz punkt 4.3).


4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu


Należy zachować ostrożność w czasie obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu lub prowadzenia pojazdów mechanicznych, ponieważ w czasie stosowania produktu leczniczego Trozel obserwowano uczucie zmęczenia i zawroty głowy, a jednym z niezbyt często występujących działań niepożądanych jest senność.


4.8 Działania niepożądane


Produkt leczniczy Trozel był dobrze tolerowany we wszystkich badaniach jako lek pierwszego i drugiego rzutu w leczeniu zaawansowanego raka piersi oraz w leczeniu uzupełniającym raka piersi we wczesnym stadium. U około 1/3 pacjentek leczonych produktem leczniczym Trozel, u których występowały przerzuty, u około 70-75% pacjentek w trakcie leczenia uzupełniającego (w grupie otrzymującej zarówno produkt leczniczy Trozel jak i tamoksyfen) oraz u około 40% pacjentek w trakcie przedłużonego leczenia uzupełniającego (zarówno w grupie przyjmującej produkt leczniczy Trozel jak i placebo) obserwowano działania niepożądane. Obserwowano zwykle działania niepożądane o małym lub umiarkowanym nasileniu. Większość działań niepożądanych jest konsekwencją farmakologicznego obniżenia stężenia estrogenów (np. uderzenia gorąca).


Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi w badaniach klinicznych były uderzenia gorąca, bóle stawów, nudności i uczucie zmęczenia. Wiele działań niepożądanych jest konsekwencją farmakologicznego obniżenia estrogenów (np. uderzenia gorąca, łysienie i krwawienia z pochwy).


Po standardowym leczeniu uzupełniającym tamoksyfenem, mediana obserwacji wynosiła 28 miesięcy, następujące działania niepożądane były zgłoszone, niezależnie od związku przyczynowego, częściej w grupie przyjmującej produkt leczniczy Trozel niż placebo – uderzenia gorąca (50,7% w porównaniu do 44,3%), bóle stawów/zapalenie stawów (28,5% w porównaniu do 23,2%) i bóle mięśniowe (10,2% w porównaniu do 7,0%). Większość tych działań niepożądanych obserwowano w pierwszym roku leczenia. Częstość występowania osteoporozy i złamań kości była nieistotnie większa u pacjentek leczonych produktem leczniczym Trozel niż w grupie pacjentek otrzymujących placebo (odpowiednio 7,5% w porównaniu do 6,3% i 6,7% w porównaniu do 5,9%).


W uaktualnionej analizie przedłużonego leczenia uzupełniającego, mediana obserwacji wynosiła 47 miesięcy dla letrozolu i 28 miesięcy dla placebo, następujące działania niepożądane były zgłoszone, niezależnie od związku przyczynowego, istotnie częściej w grupie przyjmującej produkt leczniczy Trozel niż placebo – uderzenia gorąca (60,3% w porównaniu do 52,6%, bóle stawów/zapalenie stawów (37,9% w porównaniu do 26,8%) oraz bóle mięśniowe (15,8% w porównaniu do 8,9%). Większość tych działań niepożądanych obserwowano w pierwszym roku leczenia. U pacjentek w grupie leczonej placebo, którym zmieniono leczenie na produkt leczniczy Trozel, obserwowano podobny profil głównych działań niepożądanych. U pacjentek przyjmujących produkt leczniczy Trozel, częstość występowania osteoporozy i złamań kości była wyższa, w każdym czasie po randomizacji, niż u pacjentek otrzymujących placebo (12,3% w porównaniu do 7,4% i 10,9% w porównaniu do 7,2%). U pacjentek, u których zmieniono leczenie na produkt leczniczy Trozel, nowo rozpoznaną osteoporozę zgłoszono u 3,6 % pacjentek, niezależnie od momentu zmiany leczenia, a złamania zgłoszono u 5,1% pacjentek, niezależnie od momentu zmiany leczenia.


W leczeniu uzupełniającym, niezależnie od związku przyczynowego, występowały następujące działania niepożądane, w każdym czasie po randomizacji, odpowiednio w grupie otrzymującej produkt leczniczy Trozel i w grupie otrzymującej tamoksyfen: zdarzenia zakrzepów z zatorami (1,5% w porównaniu do 3,2%, p<0,001), dusznica bolesna (0,8% w porównaniu do 0,8%), zawał mięśnia sercowego (0,7% w porównaniu do 0,4%) i niewydolność serca (0,9% w porównaniu do 0,4%, p=0,006).


Działania niepożądane zgłaszane w badaniach klinicznych oraz w badaniach po wprowadzeniu do obrotu produktu leczniczego Trozel zebrano w Tabeli 1.


Tabela 1

Działania niepożądane zostały sklasyfikowane zgodnie z częstością występowania, najczęściej występujące podano jako pierwsze. Zastosowano następującą skalę:


bardzo często (≥ 1/10)

często (≥ 1/100 do < 1/10)

niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100)

rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000)

bardzo rzadko (< 1/10 000)

nie znana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych)


Zakażenia i zarażenia pasożytnicze


Niezbyt często:

zakażenia układu moczowego

Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)

Niezbyt często:

ból nowotworowy (nie dotyczy pacjentek otrzymujących leczenie uzupełniające i przedłużone leczenie uzupełniające)

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Niezbyt często:

leukopenia

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Często:

brak łaknienia, zwiększenie łaknienia, hipercholesterolemia

Niezbyt często:

obrzęki ogólne

Zaburzenia psychiczne

Często:

depresja

Niezbyt często:

lęk w tym nerwowość i drażliwość

Zaburzenia układu nerwowego

Często:

bóle głowy, zawroty głowy

Niezbyt często:

senność, bezsenność, zaburzenia pamięci, nieprawidłowe odczuwanie bodźców w tym zaburzenia odczuwania bodźców skórnych, zaburzenia dotyku, zaburzenia smaku, udar naczyniowo-mózgowy

Zaburzenia oka

Niezbyt często:

zaćma, podrażnienie oka, niewyraźne widzenie

Zaburzenia serca

Niezbyt często:

kołatanie serca, tachykardia

Zaburzenia naczyniowe

Niezbyt często:

zakrzepowe zapalenie żył w tym zakrzepowe zapalenie żył powierzchownych i głębokich, nadciśnienie, choroba niedokrwienna serca

Rzadko:

zator tętnicy płucnej, zakrzepica tętnic, udar niedokrwienny mózgu

Zaburzenia oddechowe, klatki piersiowej i śródpiersia

Niezbyt często:

duszność, kaszel

Zaburzenia żołądka i jelit

Często:

nudności, wymioty, niestrawność, zaparcie, biegunka

Niezbyt często:

ból brzucha, zapalenie jamy ustnej, suchość w jamie ustnej

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Niezbyt często:

zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Często:

łysienie, wysypka w tym wysypka rumieniowa, wysypka plamisto-grudkowa, wysypka przypominająca zmiany łuszczycowe, wysypka pęcherzykowa

Niezbyt często:

świąd, suchość skóry, pokrzywka

Nie znana:

obrzęk naczynioruchowy, odczyn anafilaktyczny

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej

Bardzo często:

bóle stawów

Często:

bóle mięśni, bóle kości, osteoporoza, złamania kości

Niezbyt często:

zapalenie stawów

Zaburzenia nerek i dróg moczowych

Niezbyt często:

zwiększenie częstości oddawania moczu

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi

Niezbyt często:

krwawienia z dróg rodnych, upławy, suchość pochwy, bóle piersi

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Bardzo często:

uderzenia gorąca, uczucie zmęczenia w tym astenia

Często:

złe samopoczucie, obrzęki obwodowe

Niezbyt często:

gorączka, suchość śluzówek, pragnienie

Badania diagnostyczne

Często:

zwiększenie masy ciała

Niezbyt często:

zmniejszenie masy ciała


4.9 Przedawkowanie


Odnotowano pojedyncze przypadki przedawkowania produktu leczniczego Trozel.


Nie jest znane specyficzne postępowanie w przypadku przedawkowania. Należy zastosować leczenie objawowe oraz podtrzymujące.



5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE


5.1 Właściwości farmakodynamiczne


Grupa farmakoterapeutyczna:

Inhibitor enzymu. Niesteroidowy inhibitor aromatazy (inhibitor biosyntezy estrogenów), lek przeciwnowotworowy, kod ATC: L02B G04


Działanie farmakodynamiczne:

Zahamowanie pobudzania wzrostu guza przez estrogeny ma podstawowe znaczenie w leczeniu nowotworów, w przypadku, gdy rozrost tkanki nowotworowej zależy od obecności estrogenów i jest stosowane leczenie hormonalne. U kobiet po menopauzie, estrogeny powstają głównie w wyniku działania enzymu - aromatazy, który przekształca androgeny nadnerczowe - przede wszystkim androstendion i testosteron w estron i estradiol. Zahamowanie biosyntezy estrogenów w tkankach obwodowych i w samej tkance nowotworowej można osiągnąć przez wybiórcze zahamowanie aromatazy.


Letrozol jest niesteroidowym inhibitorem aromatazy. Hamuje on aromatazę, konkurując o miejsce wiązania w grupie hemowej kompleksu aromataza-cytochrom P450. Prowadzi to do zmniejszenia biosyntezy estrogenów we wszystkich tkankach, w których występuje aromataza.


U zdrowych kobiet po menopauzie, jednorazowe podanie dawki 0,1 mg, 0,5 mg i 2,5 mg letrozolu, zmniejsza stężenie estronu i estradiolu w surowicy krwi odpowiednio o 75 - 78% i 78% w porównaniu do wartości podstawowych. Maksymalne zmniejszenie jest osiągane w ciągu 48 - 78h.


U kobiet po menopauzie z zaawansowanym rakiem piersi, dawki dobowe od 0,1 do 5 mg na dobę zmniejszają stężenie estradiolu, estronu i siarczanu estronu w osoczu o 75 - 95% w porównaniu do wartości podstawowych u wszystkich leczonych pacjentek. Po zastosowaniu dawek 0,5 mg i większych, w wielu przypadkach stężenie estronu i siarczanu estronu były poniżej granicy oznaczalności, co wskazuje na mniejsze tworzenie estrogenów po tych dawkach. Zahamowanie produkcji estrogenów utrzymywało się przez cały okres leczenia u wszystkich pacjentek.


Letrozol wykazuje dużą specyficzność w hamowaniu aktywności aromatazy. Nie zaobserwowano zaburzenia nadnerczowej produkcji steroidów. U pacjentek po menopauzie, leczonych dawką dobową letrozolu 0,1 do 5 mg, nie zarejestrowano klinicznie istotnych zmian w stężeniach kortyzolu, aldosteronu, 11-deoksykortyzolu, 17-hydroksyprogesteronu i ACTH w osoczu, ani w aktywności reninowej osocza. Test pobudzania ACTH, przeprowadzony po 6 i 12 tygodniach leczenia dobowymi dawkami 0,1 mg; 0,25 mg; 0,5 mg; 1 mg; 2,5 mg oraz 5 mg, nie wykazał zmniejszenia wytwarzania aldosteronu czy kortyzolu. W związku z tym, nie ma konieczności stosowania suplementacji glikokortykoidami czy mineralokortykoidami.


U zdrowych kobiet po menopauzie, po jednorazowym podaniu dawki 0,1 mg; 0,5 mg i 2,5 mg letrozolu, nie obserwowano zmian w stężeniach androgenów (androstendionu i testosteronu) w osoczu. U pacjentek po menopauzie, leczonych dobową dawką 0,1- 5 mg, nie stwierdzono zmian w stężeniach androstendionu w osoczu, co świadczy o tym, że zablokowanie syntezy estrogenów nie prowadzi do gromadzenia się prekursorów androgenów. Letrozol nie wywiera wpływu na aktywność LH i FSH w osoczu pacjentek, ani czynność tarczycy ocenianej za pomocą testu wychwytu TSH, T4 i T3.


Leczenie uzupełniające

W wieloośrodkowym, podwójnie ślepym, randomizowanym badaniu, wzięło udział ponad 8 000 kobiet po menopauzie i po resekcji wczesnego raka piersi z receptorami dla hormonów, pacjentki przydzielono losowo do jednej z następujących grup badania:


Opcja 1:

A. tamoksyfen przez 5 lat

B. letrozol przez 5 lat

C. tamoksyfen przez 2 lata, a następnie letrozol przez 3 lata

D. letrozol przez 2 lata, a następnie tamoksyfen przez 3 lata


Opcja 2:

A. tamoksyfen przez 5 lat

B. letrozol przez 5 lat


Dane umieszczone w Tabeli 2 przedstawiają wyniki z poszczególnych grup badania po zastosowaniu monoterapii, grupy A i B z obu opcji randomizacji oraz wyniki po 30 dniach po zmianie leczenia, grupy C i D. Analiza porównawcza monoterapii i sekwencyjnego leczenia hormonalnego zostanie przeprowadzona po uzyskaniu odpowiedniej liczby przypadków.


Mediana czasu obserwacji wynosiła 26 miesięcy, 76% pacjentek pozostawało pod obserwacją przez ponad 2 lata, a 16% (1252 pacjentek) przez 5 lat lub dłużej.


Pierwszorzędowym punktem końcowym badania był czas przeżycia bez nawrotu choroby (DFS - ang. disease-free survival), który określano jako czas od randomizacji do pierwszego nawrotu choroby podstawowej zlokalizowanego miejscowo lub w miejscu odległym (przerzuty), rozwój inwazyjnego raka w drugiej piersi, wystąpienie drugiego pierwotnego guza innego narządu niż pierś lub zgon z jakiejkolwiek przyczyny, nie poprzedzony zdiagnozowaniem raka. Letrozol zmniejszał ryzyko nawrotu choroby o 19% w porównaniu z tamoksyfenem (współczynnik ryzyka 0,81; p=0,003). Współczynnik 5-letniego czasu przeżycia bez nawrotu choroby wynosił 84,0% dla letrozolu oraz 81,4% dla tamoksyfenu. Poprawa w zakresie czasu przeżycia bez nawrotu choroby dla letrozolu widoczna jest już po 12 miesiącach i utrzymuje się przez okres dłuższy niż 5 lat. Letrozol równie istotnie zmniejsza ryzyko nawrotu choroby w porównaniu z tamoksyfenem, niezależnie od tego, czy wcześniej zastosowano chemioterapię (współczynnik ryzyka 0,72; p=0,018) czy chemioterapii nie stosowano (współczynnik ryzyka 0,84; p=0,044).


W przypadku drugorzędowego punktu końcowego, czyli całkowitego przeżycia, odnotowano w sumie 358 zgonów (166 w grupie letrozolu i 192 w grupie tamoksyfenu). Nie zaobserwowano istotnej różnicy pomiędzy grupami leczenia w zakresie całkowitego przeżycia (współczynnik ryzyka 0,86; p=0,15).


Czas przeżycia bez nawrotu choroby (bez odległych przerzutów), parametr zastępczy dla przeżycia całkowitego, różnił się istotnie dla całej grupy (współczynnik ryzyka 0,73; p=0,001) jak również we wcześniej określonych podgrupach. Letrozol istotnie ograniczał ryzyko niewydolności układowej - o 17% w porównaniu z tamoksyfenem (współczynnik ryzyka 0,83; p=0,02).


Jednak, na korzyść letrozolu obserwowano różnicę w występowaniu raka drugiej piersi, chociaż różnica ta była nieistotna (współczynnik ryzyka 0,61; p=0,09). Analiza czasu przeżycia bez nawrotu choroby w zależności od stanu węzłów chłonnych wykazała, że letrozol powodował istotne zmniejszenie ryzyka nawrotu choroby u pacjentek z przerzutami do węzłów chłonnych (współczynnik ryzyka 0,71; 95% CI 0,59; 0,85; p=0,0002) w porównaniu z tamoksyfenem, natomiast nie zaobserwowano znaczącej różnicy pomiędzy grupami leczenia u pacjentek bez przerzutów do węzłów chłonnych (współczynnik ryzyka 0,98; 95% CI 0,77; 1,25; p=0,89). Tę mniejszą korzyść u pacjentek bez przerzutów do węzłów chłonnych potwierdzono w analizie interakcji (p=0,03). U pacjentek otrzymujących letrozol, w porównaniu z grupą otrzymującą tamoksyfen, stwierdzono mniej innych nowotworów złośliwych (1,9% w porównaniu do 2,4%). W szczególności częstość występowania raka endometrium była niższa w grupie letrozolu w porównaniu z tamoksyfenem (0,2% w porównaniu do 0,4%).


Patrz Tabele 2 i 3 podsumowujące wyniki badań. Analizy podsumowane w Tabeli 4 pomijają dwie kolejne grupy badania z opcji 1 randomizacji, tzn. uwzględniają tylko grupy badania z zastosowaniem monoterapii.


Tabela 2 Przeżycie bez nawrotu choroby oraz przeżycie całkowite (populacja ITT)



Letrozol n=4003

Tamoksyfen n=4007

Współczynnik ryzyka (95% CI)

Wartość p1

Przeżycie bez nawrotu choroby (kryterium pierwszorzędowe)-zdarzenia (definicja protokołu, razem)

351

428

0,81 (0,70, 0,93)

0,003

Odległe przeżycie bez nawrotu choroby (bez przerzutów) (kryterium drugorzędowe)

184

249

0,73 (0,60, 0,88)

0,0012

Przeżycie całkowite (kryterium drugorzędowe)

-liczba zgonów (razem)

166

192

0,86 (0,70, 1,06)

0,1546

323





Przeżycie bez choroby układowej

(drugorzędowy)


323

383

0,83 (0,72, 0,97)

0,0172

Rak drugiej piersi (inwazyjny) (drugorzędowy)

19

31

0,61 (0,35, 1,08)

0,091

CI = przedział ufności

1 Test log-rang, z uwzględnieniem opcji randomizacji i wcześniejszego zastosowania jednoczesnej chemioterapii


Tabela 3 Przeżycie bez nawrotu choroby i przeżycie całkowite, z uwzględnieniem stanu węzłów i wcześniejszej jednoczesnej chemioterapii (populacja ITT)



Współczynnik ryzyka, 95% CI dla współczynnika ryzyka

Wartość p1

Przeżycie bez nawrotu choroby

Stan węzłów

- Z przerzutami

0,71 (0,59, 0,85)

0,0002

- Bez przerzutów

0,98 (0,77, 1,25)

0,8875

Wcześniejsza jednoczesna chemioterapia

- Tak

0,72 (0,55, 0,95)

0,0178

- Nie

0,84 (0,71, 1,00)

0,0435

Całkowite przeżycie

Stan węzłów

- Z przerzutami

0,81 (0,63, 1,05)

0,1127

- Bez przerzutów

0,88 (0,59, 1,30)

0,5070

Wcześniejsza jednoczesna chemioterapia

- Tak

0,76 (0,51, 1,14)

0,1848

- Nie

0,90 (0,71, 1,15)

0,3951

Odległe przeżycie bez nawrotu choroby

Stan węzłów

- Z przerzutami

0,67 (0,54, 0,84)

0,0005

- Bez przerzutów

0,90 (0,60, 1,34)

0,5973

Wcześniejsza jednoczesna chemioterapia

- Tak

0,69 (0,50, 0,95)

0,0242

- Nie

0,75 (0,60, 0,95)

0,0184

CI = przedział ufności

1 Poziom istotności w modelu Coxa


Tabela 4 Główne wyniki analizy: Punkty końcowe dotyczące skuteczności według opcji randomizacji grup monoterapii (populacja ITT)


Punkt końcowy

Opcja

Statystyka

Letrozol

Tamoksyfen

Przeżycie bez nawrotu choroby (kryterium pierwszorzędowe,

definicja protokołu)

1

Zdarzenia / n

100/1546

137/1548



Współczynnik ryzyka

(95% CI), p

0,73 (0,56; 0,94); 0,0159


2

Zdarzenia / n

177/917

202/911



Współczynnik ryzyka

(95% CI), p

0,85 (0,69; 1,04); 0,1128


Razem

Zdarzenia / n

277/2463

339/2459



Współczynnik ryzyka

(95% CI), p

0,80 (0,68; 0,94); 0,0061






Przeżycie bez nawrotu choroby (z wyłączeniem drugiego nowotworu złośliwego)


1

Zdarzenia / n

80/1546

110/1548



Współczynnik ryzyka

(95% CI), p

0,73 (0,54; 0,97); 0,0285


2

Zdarzenia / n

159/917

187/911



Współczynnik ryzyka

(95% CI), p

82 (0,67; 1,02); 0,0753


Razem

Zdarzenia / n

239/2463

297/2459



Współczynnik ryzyka

(95% CI), p

0,79 (0,66; 0,93); 0,0063






Odległe przeżycie bez nawrotu choroby (kryterium

drugorzędowe)


1

Zdarzenia / n

57/1546

72/1548



Współczynnik ryzyka

(95% CI), p

0,79 (0,56; 1,12); 0,1913


2

Zdarzenia / n

98/917

124/911



Współczynnik ryzyka

(95% CI), p

0,77 (0,59; 1,00); 0,0532


Razem

Zdarzenia / n

155/2463

196/2459



Współczynnik ryzyka

(95% CI), p

0,78 (0,63; 0,96); 0,0195






Przeżycie całkowite

(kryterium drugorzędowe)

1

Zdarzenia / n

41/1546

48/1548



Współczynnik ryzyka

(95% CI), p

0,86 (0,56; 1,30); 0,4617


2

Zdarzenia / n

98/917

116/911



Współczynnik ryzyka

(95% CI), p

0,84 (0,64; 1,10); 0,1907


Razem

Zdarzenia / n

139/2463

164/2459



Współczynnik ryzyka

(95% CI), p

0,84 (0,67; 1,06); 0,1340

Podaną wartość p uzyskano w oparciu o test log-rang, z uwzględnieniem jednoczesnej chemioterapii dla każdej opcji randomizacji i jednoczesnej chemioterapii dla analizy całościowej.


Mediana czasu leczenia (populacja bezpieczeństwa) wynosiła 25 miesięcy, 73% pacjentek było leczonych przez ponad 2 lata, 22% pacjentek było leczonych przez ponad 4 lata. Mediana czasu obserwacji wynosiła 30 miesięcy zarówno dla letrozolu jak i tamoksyfenu.


Działania niepożądane, które kojarzono z badanym lekiem obserwowano u 78% pacjentek leczonych letrozolem i u 73% pacjentek otrzymujących tamoksyfen. Do najczęstszych działań niepożądanych po zastosowaniu letrozolu należały uderzenia gorąca, poty nocne, bóle stawów, zwiększenie masy ciała i nudności. Z tych działań niepożądanych jedynie bóle stawów występowały istotnie częściej w grupie letrozolu niż w grupie tamoksyfenu (20% w porównaniu z 13% dla tamoksyfenu). Leczenie letrozolem było związane z wyższym ryzykiem osteoporozy (2,2% w porównaniu z 1,2% dla tamoksyfenu). W sumie, niezależnie od związku przyczynowego, zdarzenia w układzie krążenia/w układzie naczyń mózgowych zgłaszano w różnym czasie po randomizacji u podobnego procenta pacjentek w obu grupach badania (10,8% dla letrozolu, 12,2% dla tamoksyfenu). Wśród tych zdarzeń, występowanie zakrzepu z zatorami zgłaszano istotnie rzadziej w grupie letrozolu (1,5%) niż w grupie tamoksyfenu (3,2%) (p<0,001), natomiast niewydolność serca zgłaszano istotnie częściej w grupie letrozolu (0,9%) niż w grupie tamoksyfenu (0,4%) (p=0,006). Wśród pacjentek, u których wartości wyjściowe cholesterolu całkowitego w surowicy mieściły się w granicach normy, wzrost cholesterolu całkowitego w surowicy przekraczający 1,5-krotność górnej granicy normy obserwowano u 5,4% pacjentek w grupie letrozolu w porównaniu do 1,1% pacjentek w grupie tamoksyfenu.


Przedłużone leczenie uzupełniające

W wieloośrodkowym, podwójnie ślepym, randomizowanym badaniu kontrolowanym placebo, z udziałem ponad 5100 pacjentek po menopauzie z rakiem piersi posiadającym receptory hormonalne lub o nieznanym statusie receptorowym, pacjentki pozostające w okresie remisji po ukończeniu terapii uzupełniającej tamoksyfenem (4,5 - 6 lat) zostały losowo przydzielone do grupy letrozolu lub placebo.


Główna analiza przeprowadzona po medianie obserwacji trwającej około 28 miesięcy (25% pacjentek pozostawało pod obserwacją do 38 miesięcy) wykazała, że leczenie letrozolem zmniejszyło ryzyko nawrotu o 42% w porównaniu z placebo (wskaźnik ryzyka 0,58; p=0,00003). Analiza czułości testu potwierdziła rzetelność danych. Statystycznie istotną przewagę letrozolu nad placebo w zakresie czasu przeżycia bez nawrotu choroby obserwowano niezależnie od stanu węzłów - pacjentki bez przerzutów do węzłów, wskaźnik ryzyka 0,48, p=0,002; pacjentki z przerzutami do węzłów, wskaźnik ryzyka 0,61, p=0,002.


W analizie kryterium drugorzędowego czyli całkowitego przeżycia, odnotowano łącznie 113 zgonów (51 w grupie letrozolu, 62 w grupie placebo). Nie stwierdzono istotnej różnicy w zakresie całkowitego przeżycia pomiędzy obiema grupami (wskaźnik ryzyka 0,82; p=0,29).


Następnie badanie kontynuowano w sposób niezaślepiony a pacjentki w grupie placebo, jeśli wyraziły taką wolę mogły kontynuować leczenie letrozolem. Po rozkodowaniu badania ponad 60% pacjentek z grupy placebo kwalifikujących się do zmiany terapii wybrało przejście na leczenie letrozolem (tj. populacja późnego przedłużonego leczenia uzupełniającego). Pacjentki, którym zmieniono leczenie z placebo na letrozol, pozostawały bez leczenia uzupełniającego tamoksyfenem przez średnio 31 miesięcy (zakres od 14 do 79 miesięcy).


Kolejną analizę przeprowadzano średnio po medianie obserwacji 49 miesiącach. W grupie letrozolu, co najmniej 30% pacjentek ukończyło 5-letni okres obserwacji, a 4-letni okres obserwacji ukończyło 59% pacjentek. Po rozkodowaniu badania, 56% pacjentek z grupy placebo wybrało przejście na leczenie letrozolem (tj. populacja późnego przedłużonego leczenia uzupełniającego). W analizie czasu przeżycia bez nawrotu choroby (DFS - ang. disease-free survival) letrozol istotnie zmniejszał ryzyko nawrotu raka piersi w porównaniu z placebo (współczynnik ryzyka 0,68; 95% CI 0,55, 0,83; p=0,0001). Letrozol istotnie zmniejszał również iloraz szans wystąpienia nowego inwazyjnego raka drugiej piersi o 41% w porównaniu z placebo (iloraz szans 0,59; 95% CI 0,36, 0,96; p=0,03). Nie obserwowano istotnych różnic w długości czasu przeżycia bez nawrotu choroby lub w odniesieniu do całkowitego przeżycia.


W uaktualnionej analizie, wyniki (mediana obserwacji wynosiła 40 miesięcy) badania mineralnej gęstości kości (BMD) (do badania włączono 226 pacjentki) wykazały, że po 2 latach u pacjentek otrzymujących letrozol występował większy spadek BMD całej kości biodrowej (mediana spadku wyniosła 3,8% w BMD kości biodrowej w porównaniu z medianą 2,0% w grupie placebo (p=0,012, dostosowane w zależności od użycia bisfosfonianów, p=0,018). U pacjentek otrzymujących letrozol obserwowano większe zmniejszenie BMD lędźwiowego odcinka kręgosłupa, jednak różnica nie była statystycznie istotna.


W badaniu z BMD konieczne było prowadzenie jednoczesnej suplementacji wapniem i witaminą D.


W uaktualnionej analizie, wyniki (mediana obserwacji wyniosła 50 miesięcy) badania profilu lipidowego (do badania włączono 347 pacjentek) nie wykazały istotnej różnicy w stężeniu cholesterolu całkowitego i którejkolwiek frakcji lipidów pomiędzy grupą letrozolu i placebo.


W uaktualnionej analizie badania głównego 11,1% pacjentek z grupy letrozolu zgłosiło występowanie działań niepożądanych ze strony układu krążenia podczas leczenia, w porównaniu do 8,6% pacjentek z grupy placebo do czasu zmiany leczenia. Wśród działań niepożądanych obserwowano zawał mięśnia sercowego (letrozol 1,3%, placebo 0,9%); dusznicę wymagającą interwencji chirurgicznej (letrozol 1,0%, placebo 0,8%), nowe przypadki dusznicy lub nasilenie dusznicy już istniejącej (letrozol 1,7% w porównaniu do placebo 1,2%), występowanie zakrzepu z zatorem (letrozol 1,0%, placebo 0,6%) i udaru mózgu (letrozol 1,7% w porównaniu do placebo 1,3%).


Nie obserwowano istotnych różnic w zakresie całościowej oceny stanu fizycznego i psychicznego pacjentek, co sugeruje, że letrozol nie pogarszał jakości życia w porównaniu do placebo. Różnice na korzyść placebo w ocenie pacjentek dotyczyły zwłaszcza oceny czynności fizycznych, bólu cielesnego, witalności, funkcji seksualnych i objawów naczynioruchowych. Mimo istotności statystycznej różnic tych nie uważano za klinicznie istotne.


Leczenie pierwszego rzutu

Przeprowadzono jedno, podwójnie ślepe, kontrolowane badanie kliniczne, porównujące letrozol w dawce 2,5 mg i tamoksyfen w dawce 20 mg jako leczenie pierwszego rzutu zaawansowanego raka piersi u kobiet po menopauzie. U 907 badanych kobiet wykazano, że letrozol był skuteczniejszy od tamoksyfenu w zakresie czasu do progresji choroby (główny punkt końcowy) i całkowitej obiektywnej odpowiedzi na leczenie, czasu do stwierdzenia niepowodzenia leczenia oraz korzyści klinicznej.


Wyniki zebrano w tabeli 5:


Tabela 5. Wyniki dla mediany obserwacji wynoszącej 32 miesiące


Zmienna

Statystyka

Letrozol n=453


Tamoksyfen

n=454

Czas do progresji choroby

Mediana


(95% CI dla mediany)

9,4 miesiąca


(8,9; 11,6 miesiąca)


6 miesięcy


(5,4; 6,3 miesiąca)


Wskaźnik ryzyka (HR)


(95% CI dla HR)


0,72



(0,62, 0,83)



Wartość p


<0,0001


Wskaźnik całkowitej obiektywnej odpowiedzi na leczenie (ORR)

CR+PR


(95% CI dla wskaźnika)

145 (32%)


(28,36%)


95 (21%)


(17,25 %)



Iloraz szans (Odds ratio)


(95% CI dla ilorazu szans)


1,78



(1,32; 2,40)



Wartość p


0,0002


Wskaźnik całkowitej korzyści klinicznej

CR+PR+NC≥24 tygodnie

226 (50%)


173 (38%)


Iloraz szans (Odds ratio)


(95% CI dla ilorazu szans)


1,62



(1,24; 2,11)



Wartość p


0,0004


Czas do stwierdzenia niepowodzenia leczenia

Mediana


(95% CI dla mediany)

9,1 miesiąca


(8,6; 9,7 miesiąca)



5,7 miesiąca


(3,7; 6,1 miesiąca)


Wskaźnik ryzyka (HR)


(95% CI dla HR)


0,73



(0,64; 0,84)



Wartość p


<0,0001



Czas do progresji choroby był istotnie dłuższy a wskaźnik odpowiedzi na leczenie był istotnie większy po zastosowaniu letrozolu w porównaniu z tamoksyfenem u pacjentek z nowotworem o nieznanym statusie receptorowym oraz posiadającym receptory hormonalne. Podobnie, czas do progresji choroby był istotnie dłuższy a wskaźnik odpowiedzi na leczenie był istotnie większy dla letrozolu niezależnie, czy stosowano jednocześnie leczenie przeciwestrogenowe czy też nie. Czas do progresji choroby był istotnie dłuższy dla letrozolu niezależnie od głównego miejsca wystąpienia choroby. Mediana czasu do wystąpienia progresji choroby była prawie dwa razy dłuższa dla letrozolu u pacjentek z chorobą ograniczoną do tkanek miękkich (mediana 12,1 miesiąca dla letrozolu, 6,4 miesiąca dla tamoksyfenu) i dla pacjentek z przerzutami do narządów trzewnych (mediana 8,3 miesiąca dla letrozolu, 4,6 miesiąca dla tamoksyfenu). Wskaźnik odpowiedzi był istotnie wyższy dla letrozolu u pacjentek z chorobą ograniczoną do tkanek miękkich (50% w porównaniu do 34% odpowiednio dla letrozolu i dla tamoksyfenu) i dla pacjentek z przerzutami do narządów trzewnych (28% miesiąca dla letrozolu w porównaniu do 17% dla tamoksyfenu).


Plan badania pozwalał pacjentkom na zmianę leczenia lub jego zaprzestanie w momencie progresji choroby. Około 50% pacjentek zmieniło grupę badania, przed upływem 36 miesiąca. Mediana czasu do zmiany leczenia wynosiła 17 miesięcy (zmiana z letrozolu na tamoksyfen) i 13 miesięcy (zmiana z tamoksyfenu na letrozol).


Podawanie letrozolu w pierwszym rzucie leczenia zaawansowanego nowotworu piersi spowodowało, że mediana całkowitego okresu przeżycia wynosiła 34 miesiące w porównaniu z 30 miesiącami dla tamoksyfenu (log-rank test p=0,53, nie istotne). Wskaźnik przeżycia był wyższy dla letrozolu stosowanego co najmniej 24 miesiące. Wskaźnik przeżycia w 24 miesiącu wynosił 64% dla grupy leczonej letrozolem w porównaniu z 58% dla grupy leczonej tamoksyfenem. Brak korzyści stosowania letrozolu na całkowity okres przeżycia można wyjaśnić naprzemiennym modelem badania.


Całkowity czas leczenia hormonalnego (czas do rozpoczęcia chemioterapii) był istotnie dłuższy dla letrozolu (mediana 16,3 miesiąca, 95% CI 15 do 18 miesięcy) niż dla tamoksyfenu (mediana 9,3 miesiąca, 95% CI 8 do 12 miesięcy) (log-rank p=0,0047).


Leczenie drugiego rzutu

W dwóch dobrze kontrolowanych badań klinicznych porównano dwie dawki letrozolu (0,5 mg i 2,5 mg) z octanem megestrolu i aminoglutetymidem. Substancje te stosowano u kobiet po menopauzie z zaawansowanym rakiem piersi, leczonych wcześniej lekami o działaniu przeciwestrogenowym.


Czas do progresji choroby nie był znamiennie różny miedzy letrozolem w dawce 2,5 mg i octanem megestrolu (p=0,07). Statystycznie znamienne różnice na korzyść letrozolu w dawce 2,5 mg w porównaniu z octanem megestrolu stwierdzono w odniesieniu do wskaźnika całkowitej obiektywnej odpowiedzi guza na leczenie (24% w stosunku do 16%, p=0,04) oraz czasu do stwierdzenia niepowodzenia leczenia (p=0,04). Nie stwierdzono znamiennej różnicy w całkowitym czasie przeżycia w obu badanych grupach (p=0,2).


W drugim badaniu wskaźnik odpowiedzi na leczenie nie był znamiennie różny między letrozolem w dawce 2,5 mg i aminoglutetymidem (p=0,06). Letrozol w dawce 2,5 mg był statystycznie skuteczniejszy od aminoglutetymidu w zakresie czasu do progresji choroby (p=0,008), czasu do stwierdzenia niepowodzenia leczenia (p=0,003) i całkowitego czasu przeżycia (p=0,002).


5.2 Właściwości farmakokinetyczne


Wchłanianie

Letrozol jest szybko i całkowicie wchłaniany z przewodu pokarmowego (średnia całkowita

biodostępność: 99,9%). Posiłek zmniejsza nieznacznie szybkość wchłaniania (mediana tmax: 1 godzina na czczo w porównaniu do 2 godzin po posiłku; a średnia Cmax: 129 ± 20,3 nmol/l na czczo i 98,7 ± 18,6 nmol/l po posiłku), ale wielkość wchłaniania (AUC) jest niezmieniona. Nieznaczny wpływ posiłku na szybkość wchłaniania letrozolu nie powinien mieć znaczenia klinicznego, dlatego uważa się, że letrozol może być przyjmowany bez względu na porę posiłku.


Dystrybucja

Letrozol wiąże się z białkami osocza krwi w około 60%, głównie z albuminami (55%). Stężenie letrozolu w erytrocytach stanowi około 80% stężenia w osoczu. Po podaniu 2,5 mg letrozolu znakowanego izotopem węgla 14C, nie zmieniony letrozol wykazywał około 82% radioaktywności w osoczu. Dlatego ekspozycja ogólnoustrojowa na metabolity jest niska. Letrozol jest szybko i w szerokim zakresie rozprowadzany do tkanek. Jego pozorna objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi około 1,87 ± 0,47 l/kg mc.


Metabolizm i wydalanie

Główną drogą eliminacji letrozolu jest przemiana do farmakologicznie nieaktywnego metabolitu karbinolowego (CLm=2,1 l/h), ale jest stosunkowo wolna, w porównaniu do przepływu krwi w wątrobie (około 90 l/h). Stwierdzono, ze izoenzymy 3A4 i 2A6 cytochromu P450 odpowiadają za przekształcanie letrozolu w ten metabolit. Tworzenie innych, mniej istotnych, niezidentyfikowanych metabolitów oraz ich bezpośrednie wydalanie w moczu i z kałem ma niewielkie znaczenie w całkowitej eliminacji letrozolu. W ciągu 2 tygodni od podania 2,5 mg letrozolu znakowanego izotopem węgla 14C zdrowym ochotniczkom po menopauzie, 88,2 ± 7,6% radioaktywności zostało wykryte w moczu, a 3,8 ± 0,9% w kale. Co najmniej 75% radioaktywności wykrytej w moczu w ciągu 216 godzin (84,7 ± 7,8% dawki) było w postaci pochodnej glukuronidowej metabolitu karbinolowego, około 9% stanowiły dwa niezidentyfikowane metabolity a 6% stanowił niezmieniony letrozol.


Okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji z osocza wynosi około 2 dni. Po podawaniu 2,5 mg na dobę stan stacjonarny osiągany jest w ciągu 2 do 6 tygodni. Stężenie w osoczu w stanie stacjonarnym jest około 7 razy wyższe niż stężenie mierzone po podaniu pojedynczej dawki 2,5 mg, oraz 1,5 do 2 razy wyższe niż wartości w stanie stacjonarnym szacowane na podstawie stężenia mierzonego po podaniu pojedynczej dawki. Wskazuje to tym samym na nieznaczną nieliniowość farmakokinetyki letrozolu po podaniu dawki dobowej 2,5 mg. Ponieważ stężenie w stanie stacjonarnym utrzymuje się na stałym poziomie przez cały czas podawania leku, można przyjąć, że nie występuje ciągła kumulacja letrozolu.


Wiek nie ma wpływu na farmakokinetykę letrozolu.


Specjalne populacje

W badaniu z udziałem 19 ochotników o zróżnicowanej wydolności nerek (24-godzinny klirens kreatyniny 9-116 ml/min), nie obserwowano wpływu na farmakokinetykę letrozolu po podaniu pojedynczej dawki 2,5 mg. W podobnym badaniu u osób o zróżnicowanej wydolności wątroby, średnie wartości AUC u ochotników z umiarkowaną niewydolnością wątroby (B wg skali Child-Pugh) były 37% większe niż u osób zdrowych, ale nadal w podobnym zakresie, jak u osób bez zaburzenia czynności wątroby.


W badaniu porównującym farmakokinetykę letrozolu po podaniu doustnie jednorazowej dawki 8 mężczyznom z marskością wątroby i ostrą niewydolnością wątroby (C wg skali Child-Pugh) oraz zdrowym ochotnikom (N=8) stwierdzono, że wartości AUC i t1/2 były wyższe odpowiednio o 95% i 187%. Dlatego w tej grupie pacjentek, letrozol powinien być stosowany ostrożnie biorąc pod uwagę, potencjalne ryzyko i korzyści.


5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie


W wielu badaniach nieklinicznych, prowadzonych na typowych gatunkach zwierząt, nie stwierdzono ogólnoustrojowej lub narządowej toksyczności letrozolu.


W badaniach toksyczności przewlekłej prowadzonych na szczurach i psach przez 12 miesięcy, główne zaobserwowane objawy można przypisać farmakologicznemu mechanizmowi działania leku. Dawka bez działań niepożądanych wynosiła 0,3 mg/kg u obu gatunków.


Badania nad mutagennością letrozolu przeprowadzane zarówno in vitro jak i in vivo nie wykazały żadnej genotoksyczności.


W badaniu rakotwórczości trwającym 104 tygodnie prowadzonym na samcach szczurów, nie zaobserwowano powstawania nowotworów związanych z podawaniem letrozolu. U samic szczurów stwierdzono zmniejszenie częstości występowania łagodnych i złośliwych nowotworów piersi we wszystkich zastosowanych dawkach.


Po podaniu doustnym letrozolu ciężarnym szczurom zaobserwowano nieznaczny wzrost częstości występowania wad rozwojowych płodu wśród badanych zwierząt. Jednakże, nie stwierdzono, czy wynikało to pośrednio z właściwości farmakologicznych leku (zahamowanie biosyntezy estrogenu), czy też z bezpośredniego działania samego letrozolu (patrz zalecenia w punktach 4.3 i 4.6).


Obserwacje niekliniczne ograniczały się do tych związanych ze znanym działaniem farmakologicznym, gdyż na podstawie badań na zwierzętach tylko takie mają znaczenie dla bezpiecznego stosowania u człowieka.



6. DANE FARMACEUTYCZNE


6.1 Wykaz substancji pomocniczych


Rdzeń tabletki

Celuloza mikrokrystaliczna

Krzemionka koloidalna bezwodna

Karboksymetyloskrobia sodowa (Typ A)

Magnezu stearynian


Otoczka tabletki:

Opadry II 85F38026 Yellow zawierająca:

Alkohol poliwinylowy

Glikol polietylenowy

Tytanu dwutlenek (E171)

Talk

Żelaza tlenek żółty (E172)

Żółcień pomarańczowa FCF (E110)



6.2 Niezgodności farmaceutyczne


Nie dotyczy.


6.3 Okres ważności


2 lata.



6.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu


Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.


6.5 Rodzaj i zawartość opakowania


Blistry z folii PVC/PVdC i twardej folii aluminium.

Pudełko tekturowe zawiera 10, 14, 28, 30 lub 100 tabletek powlekanych w blistrach.


Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie.


6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania


Brak szczególnych wymagań.



7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU


Medicamenta a.s, Bělohorská 39/260, 169 00, Praga 6, Republika Czeska



8. NUMER(-Y) POZWOLENIA(Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU


17059



9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU / DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

2010-08-10




10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO


2010-08-10



16