CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO



1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO


Irinotecan Hospira, 20 mg/ml, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji



2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY SUBSTANCJI CZYNNYCH


Każdy ml zawiera 20 mg trójwodnego chlorowodorku irynotekanu, co odpowiada 17,33 mg irynotekanu.


Każde Każda fiolka z 2 ml zawiera 40 mg chlorowodorku irynotekanu trójwodnego.

Każda fiolka z Każde 5 ml zawiera 100 mg chlorowodorku irynotekanu trójwodnego.

Każda fiolka zKażde 25 ml zawiera 500 mg chlorowodorku irynotekanu trójwodnego.


Substancja pomocnicza:

Zawiera sorbitol (E420), 45,0 mg/ml.


Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.



3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA


Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji.

Przezroczysty roztwór, bezbarwny do jasnożółtego.



  1. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE


    1. Wskazania do stosowania


Irynotekan jest wskazany w leczeniu zaawansowanego raka okrężnicy i odbytnicy:
- w skojarzeniu z 5-fluorouracylem i kwasem folinowym u pacjentów, którzy nie otrzymywali uprzednio chemioterapii w związku z zaawansowanym rakiem,
- w monoterapii u pacjentów po niepowodzeniu leczenia 5-fluorouracylem.


W skojarzeniu z cetuksymabem, irynotekan jest wskazany w leczeniu u pacjentów z rakiem okrężnicy i odbytnicy z przerzutami wykazującym ekspresję receptora nabłonkowego czynnika wzrostu (EGRF, ang. Epidermal Growth Factor Receptor), z genem KRAS typu dzikiego, nie otrzymujących uprzednio leczenia w związku z przerzutami lub po niepowodzeniu terapią cytotoksyczną zawierającą irynotekan (patrz punkt 5.1).


W skojarzeniu z 5-fluorouracylem, kwasem folinowym i bewacyzumabem, irynotekan jest wskazany jako leczenie pierwszego rzutu u pacjentów z rakiem okrężnicy i odbytnicy

z przerzutami.

W skojarzeniu z kapecytabiną i z lub bez bewacyzumabu, irynotekan jest wskazany jako leczenie pierwszego rzutu u pacjentów z rakiem okrężnicy i odbytnicy z przerzutami.




    1. Dawkowanie i sposób podawania


Lek przeznaczony wyłącznie do leczenia dorosłych. Rozcieńczony roztwór irynotekanu do infuzji należy podawać do żyły obwodowej lub głównej.

Zalecane dawkowanie

Dawkowanie irynotekanu podane w tej Charakterystyce produktu leczniczego odnosi się do mg trójwodnego chlorowodorku irynotekanu.


Monoterapia (u pacjentów wcześniej leczonych):

Zalecana dawka irynotekanu wynosi 350 mg/m2 pc. podawana raz na trzy tygodnie, we wlewie dożylnym trwającym od 30 do 90 minut (patrz punkt 4.4 „Specjalne ostrzeżenia

i środki ostrożności dotyczące stosowania”) i punkt 6.6 „Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania leku do stosowania”).


Terapia wielolekowa (u pacjentów wcześniej nie leczonych):

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność chlorowodorku irynotekanu w skojarzeniu

z 5-fluorouracylem (5FU) i kwasem folinowym (FA) zostało ocenione w poniższych schematach dawkowania (patrz punkt 5.1):


Zalecana dawka chlorowodorku irynotekanu wynosi 180 mg/m2 pc., podawana raz na

2 tygodnie we wlewie dożylnym trwającym od 30 do 90 minut, po zakończeniu którego podaje się we wlewie dożylnym kwas folinowy i 5-fluorouracyl.


W celu ustalenia dawkowania i sposobu podawania w przypadku leczenia skojarzonego

z

cetuksymabem, należy zapoznać się z Charakterystyką produktu leczniczego tego produktu.

Zazwyczaj stosuje się taką samą dawkę irynotekanu, jaka była stosowana w ostatnim cyklu poprzedniego kursu leczenia irynotekanem. Nie wolno podawać irynotekanu wcześniej, niż przed upływem 1 godziny po zakończeniu wlewu cetuksymabu.


W celu ustalenia dawkowania i sposobu podawania w przypadku leczenia skojarzonego

z

bewacyzumabem, należy zapoznać się z Charakterystyką produktu leczniczego tego produktu.


W celu ustalenia dawkowania i sposobu podawania w przypadku leczenia skojarzonego

z

kapectytabiną, należy zapoznać się z informacją podaną w punkcie 5.1 oraz odpowiednimi punktami Charakterystyki produktu leczniczego zawierającego kapecytabinę.


Modyfikacje dawkowania

Irynotekan należy podawać po odpowiednim zmniejszeniu się nasilenia działań nniepożądanych do stopnia 0 lub 1 według skali toksyczności NCI-CTC (ang. National Cancer Institute Common Toxicity Criteria) i całkowitym ustąpieniu biegunki, związanej

z podawaniem leku.


Dawkę chlorowodorku irynotekanu i 5-FU, jeśli jest stosowany, należy zmniejszyć

w kolejnym kursie chemioterapii, w zależności od najwyższego stopnia działań niepożądanych, które wystąpiły podczas poprzedniego cyklu leczenia.


Dawkę chlorowodorku irynotekanu i (lub) 5-FU należy zmniejszyć o 15-20% w przypadku wystąpienia
:

(neutropenia stopień 3-4 i gorączka stopień 2-4), trombocytopenii i leukopenii

(stopień 4);

Należy stosować się do zaleceń dotyczących modyfikacji dawki cetuksymabu podawanego

w skojarzeniu z irynotekanem, zawartych w Charakterystyce produktu leczniczego tego produktu.


Należy stosować się do zaleceń dotyczących modyfikacji dawki bewacyzumabu podawanego w skojarzeniu z irynotekanem i 5FU/FA, patrz informacja o produkcie leczniczym zawierającym bewacyzumab.


W przypadku leczenia skojarzonego z kapecytabiną u pacjentów w wieku 65 lat i powyżej zaleca się zmniejszenie dawki początkowej kapecytabiny do 80 mg/m2 dwa razy na dobę, zgodnie z dawkowaniem podanym w Charakterystyce produktu leczniczego tego produktu.

Należy zapoznać się także z zaleceniami dotyczących dotyczącymi modyfikacji dawki kapecytabiny podawanej w leczeniu skojarzonym, zawartymi w Charakterystyce produktu leczniczego tego produktu.


Czas leczenia

Leczenie chlorowodorkiem irynotekanu należy kontynuować aż do wystąpienia obiektywnie stwierdzonej progresji choroby lub niedopuszczalnej toksyczności.

Szczególne grupy pacjentów


Zaburzenia czynności wątroby:

W monoterapii

W przypadku stężenia bilirubiny nie większego niż trzykrotna wartość górnej granicy normy, u pacjentów w stanie ogólnym mniejszym lub równym 2 wg klasyfikacji WHO, należy określić początkową dawkę irynotekanu. U tych tych pacjentów, z hiperbilirubinemią i czasem protrombinowym powyżej 50%, klirens irynotekanu jest zmniejszony (patrz punkt 5.2 „Właściwości farmakokinetyczne”). W związku z tym istnieje większe ryzyko wystąpienia toksyczności hematologicznej. Co tydzień należy wykonywać pełne badanie morfologiczne krwi u pacjentów:


W leczeniu skojarzonym

Brak dostępnych danych dotyczących pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby leczonych irynotekanem w leczeniu skojarzonym.


Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek:

Nie zaleca się leczenia irynotekanem pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, ponieważ produktu nie badano w tej grupie pacjentów (patrz punkty 4.4 „Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania” i punkt 5.2 „Właściwości farmakokinetyczne”).


Pacjenci w podeszłym wieku:

Nie prowadzono specjalnych badań farmakokinetycznych z udziałem pacjentów w podeszłym wieku. Niemniej jednak należy ostrożnie ustalać dawkę leku w tej grupie pacjentów

w związku z częstszym pogorszeniem czynności narządów, a szczególnie wątroby. Pacjenci

z tej grupy wymagają bardziej intensywnego monitorowania (patrz punkt 4.4 „Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).


    1. Przeciwwskazania


Przewlekła choroba zapalna jelit i (lub) niedrożność jelit (patrz punkt 4.4 „Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).


Ciężkie reakcje nadwrażliwości na trójwodny chlorowodorek irynotekanu lub na którąkolwiek substancję pomocniczą w wywiadzie.


Ciąża i laktacja (patrz punkt 4.6 „Ciąża i laktacja).


Stężenie bilirubiny w surowicy ponad 3 razy większe niż wartość górnej granicy normy (patrz punkt 4.4 „Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”.).


Ciężkie zaburzenie czynności szpiku kostnego.


Stan ogólny wg klasyfikacji WHO > 2.


Leczenie skojarzone z produktami zawierającymi dziurawiec (patrz punkt 4.5 „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).


Dodatkowe przeciwwskazania, patrz informacja o produkcie leczniczym zawierającym cetuksymab, bewacyzumab lub kapecytabinę.


    1. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania


Irynotekan należy podawać wyłącznie pod kontrolą lekarza mającego odpowiednie kwalifikacje do prowadzenia chemioterapii przeciwnowotworowej, na oddziałach wyspecjalizowanych w podawaniu chemioterapii cytotoksycznej.


Ze względu na rodzaj i częstość powodowanych działań niepożądanych, irynotekan należy podawać w poniższych przypadkach wyłącznie wtedy, gdy spodziewane korzyści z jego stosowania przewyższają możliwe ryzyko:




Irynotekan w monoterapii jest zwykle stosowany w schemacie dawkowania raz na 3 tygodnie. Niemniej jednak, w przypadku pacjentów wymagających ściślejszej kontroli lub szczególnie zagrożonych wystąpieniem ciężkiej neutropenii można rozważać schemat podawania leku raz na tydzień (patrz punkt 5.1 „Właściwości farmakologiczne”).


Opóźniona biegunka

Pacjentów należy poinformować o możliwości wystąpienia opóźnionej biegunki, która może pojawić się po upływie ponad 24 godzin po podaniu irynotekanu, w dowolnym momencie przed kolejnym podaniem produktu leczniczego. W monoterapii pierwszy płynny stolec występował średnio piątego dnia po wlewie irynotekanu. Pacjenci powinni niezwłocznie poinformować lekarza prowadzącego o wystąpieniu biegunki i natychmiast rozpocząć odpowiednie leczenie.


Do grupy pacjentów o zwiększonym ryzyku wystąpienia biegunki należą pacjenci po uprzedniej radioterapii okolic brzucha i (lub) miednicy, z hiperleukocytozą w badaniu wyjściowym, pacjenci w stanie ogólnym ≥ 2 i kobiety. Niewłaściwie leczona biegunka może zagrażać życiu pacjenta, szczególnie w przypadku występującej jednocześnie neutropenii.


Natychmiast po wystąpieniu pierwszego płynnego stolca pacjent powinien rozpocząć picie dużych ilości napojów zawierających elektrolity oraz zastosować odpowiednią terapię przeciwbiegunkową. Należy poczynić odpowiednie przygotowania, aby upewnić się, że szpital, w którym będzie podany irynotekan wypisze choremu receptę na lek przeciwbiegunkowy. Po wypisaniu ze szpitala pacjent powinien zakupić przepisane leki, aby w razie wystąpienia biegunki móc natychmiast rozpocząć jej leczenie. Ponadto, w przypadku pojawienia się biegunki pacjent musi poinformować o tym lekarza prowadzącego lub szpital, w którym podano irynotekan.


Aktualnie zalecana terapia przeciwbiegunkowa obejmuje duże dawki loperamidu (dawka początkowa 4 mg, następnie dawka 2 mg podawana co 2 godziny). Terapię należy kontynuować przez 12 godzin po wystąpieniu ostatniego płynnego stolca. Nie wolno modyfikować dawki. W żadnym przypadku nie powinno się podawać loperamidu dłużej niż przez 48 godzin w takich dawkach, ze względu na niebezpieczeństwo wystąpienia niedrożności porażennej jelit, jak i przez okres krótszy niż 12 godzin.


Oprócz leczenia przeciwbiegunkowego należy stosować profilaktycznie antybiotyki

o szerokim spektrum działania w przypadku, gdy biegunce towarzyszy ciężka neutropenia (liczba granulocytów obojętnochłonnych < 500 komórek/mm3).


Oprócz leczenia antybiotykami zaleca się leczenie szpitalne biegunki w następujących przypadkach:


Nie należy podawać loperamidu profilaktycznie, nawet u pacjentów, u których opóźnione biegunki występowały w czasie poprzednich cyklów leczenia.


U pacjentów, u których wystąpiła ciężka biegunka zaleca się zmniejszenie dawki w kolejnych cyklach leczenia (patrz punkt 4.2, „Dawkowanie i sposób podawania").

Hematologia

Podczas leczenia irynotekanem zaleca się cotygodniowe badanie pełnej morfologii krwi. Pacjenci powinni być poinformowani o ryzyku wystąpienia neutropenii

i znaczeniu gorączki. W przypadku neutropenii z gorączką (temperatura > 38°C i liczba granulocytów obojętnochłonnych ≤ 1000 komórek/mm3) należy natychmiast podjąć leczenie szpitalne, stosując dożylnie antybiotyki o szerokim spektrum działania.


U pacjentów, u których wystąpiły ciężkie hematologiczne działania niepożądane, zaleca się zmniejszenie dawki w kolejnych cyklach leczenia (patrz punkt 4.2, „Dawkowanie i sposób podawania”).


U pacjentów z ciężką biegunką istnieje większe ryzyko zakażeń i toksyczności hematologicznej. U pacjentów z ciężką biegunką należy wykonać pełne badanie morfologii krwi.


Pacjenci ze zmniejszeniem aktywnością UGT1A1

Aktywny metabolit irynotekanu SN-38 jest przekształcany przez UGT1A1 do nieaktywnego glukuronidu SN-38. Osoby z wrodzonym niedoborem UGT1A1 (zespół Criglera-Najjara typu 1 oraz 2) oraz homozygoci dla allelu genu UTG1A1*28 (Zespół Gillberta) znajdują się

w grupie zwiększonego ryzyka toksyczności po podaniu irynotekanu. Należy rozważyć zmniejszenie dawki początkowej u tych pacjentów.


Zaburzenia czynności wątroby

Przed rozpoczęciem terapii oraz przed każdym cyklem chemioterapii należy wykonać badanie parametrów czynności wątroby.


Co tydzień należy wykonywać pełne badanie morfologiczne krwi u pacjentów ze stężeniem bilirubiny w zakresie od 1,5 do 3 razy większym, niż górna granica normy, ponieważ tolerancja irynotekanu jest zmniejszona oraz w tej populacji występuje zwiększone ryzyko toksyczności hematologiczne. Pacjenci ze stężeniem bilirubiny 3 razy większym, niż górna granica normy patrz punkt 4.3 „Przeciwwskazania”.


Nudności i wymioty

Przed każdym podaniem irynotekanu zaleca się profilaktyczne podanie leku przeciwwymiotnego i zapobiegającego nudnościom. Nudności i wymioty występują często. Pacjenci, u których wystąpią wymioty i opóźniona biegunka powinni być natychmiast hospitalizowani.


Ostry zespół cholinergiczny

W przypadku wystąpienia ostrego zespołu cholinergicznego (wczesna biegunka oraz inne objawy, takie jak pocenie, skurcze brzucha, łzawienie, zwężenie źrenic i zwiększone wydzielanie śliny), o ile nie ma ku temu przeciwwskazań, należy podać siarczan atropiny (podskórnie w dawce 0,25 mg) (patrz punkt 4.8 „Działania niepożądane”).


Należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów z astmą. W przypadku wystąpienia ostrego i ciężkiego zespołu cholinergicznego zaleca się profilaktyczne podanie siarczanu atropiny z podaniem chlorowodorku irynotekanu.


Zaburzenia oddechowe

Podczas leczenia irynotekanem, niezbyt często występuje śródmiąższowe zapalenie płuc

w postaci nacieków płucnych. Śródmiąższowe zapalenie płuc może zakończyć się zgonem. Czynniki ryzyka, które mogą być związane z wystąpieniem śródmiąższowego zapalenia płuc obejmują stosowanie innych leków toksycznych dla płuc, radioterapię i stosowanie czynników wzrostu kolonii. Pacjentów z czynnikami ryzyka należy uważnie obserwować przed oraz w trakcie leczenia irynotekanem w kierunku objawów z układu oddechowego.


Pacjenci w podeszłym wieku

W związku z częstszym występowaniem zaburzeń czynności biologicznych, np. czynności wątroby u pacjentów w podeszłym wieku, należy zachować ostrożność podczas leczenia irynotekanem tej populacji pacjentów (patrz punkt 4.2 „Dawkowanie i sposób podawania”).


Niedrożność jelit

Przed ustąpieniem niedrożności jelit (patrz punkt 4.3 „Przeciwwskazania”) nie wolno rozpoczynać leczenia pacjentów irynotekanem.


Zaburzenia czynności nerek

Nie prowadzono badań w tej grupie pacjentów (patrz punkt 4.2 „Dawkowanie i sposób podawania” i punkt 5.2 „Właściwości farmakokinetyczne”).

Inne

Ze względu na zawartość sorbitolu, produkt nie jest właściwy u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją fruktozy.


W niezbyt częstych przypadkach występowała niewydolność nerek, niedociśnienie lub zapaść krążeniowa u pacjentów z objawami odwodnienia wskutek biegunki i (lub) wymiotów lub posocznicy.


Kobiety w wieku rozrodczym oraz mężczyźni muszą stosować skuteczną antykoncepcję

w trakcie i co najmniej przez 3 miesiące po zakończeniu terapii (patrz punkt 4.6 „Ciąża

i laktacja”„).


U pacjentów przyjmujących jednocześnie irynotekan i silne inhibitory (np. ketokonazol) lub produkty indukujące CYP3A4 (np. karbamazepina, fenobarbiton, fenytoina, ryfampicyna lub dziurawiec) metabolizm irynotekanu może być zmieniony, z tego względu należy unikać równoczesnego podawania irynotekanu z tymi produktami.


4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji


Nie można wykluczyć możliwości występowania interakcji irynotekanu z lekami hamującymi przewodnictwo nerwowo-mięśniowe. Irynotekan wykazuje działanie hamujące aktywność cholinoesterazy, a leki hamujące aktywność cholinoesterazy mogą wydłużać czas trwania blokady nerwowo-mięśniowej wywołanej przez suksametonium i usuwać blokadę nerwowo-mięśniową po niedepolaryzujących lekach zwiotczających mięśnie.


Wyniki wielu badań wykazały, że równoczesne podawanie leków przeciwdrgawkowych indukujących cytochrom CYP3A (np. karbamazepiny, fenobarbitalu lub fenytoiny) może zmniejszać dostępność układową irynotekanu, metabolitu SN-38 i glukuronidu SN-38

i zmniejszać właściwości farmakodynamiczne produktu. To działanie produktów przeciwdrgawkowych jest wyrażone jako zmniejszenie wartości AUC metabolitu SN-38

i glukuronidu SN-38 o 50% lub więcej. Dodatkowo, na zmniejszenie dostępności układowej irynotekanu i jego metabolitów, oprócz indukcji enzymów cytochromu P450 3A, może mieć wpływ nasilona glukuronidacja oraz zwiększone wydalanie produktu z żółcią.


Badanie wykazało, że jednoczesne podawanie irynotekanu i ketokonazolu powodowało zmniejszenie wartości AUC substancji czynnej (APC) o 87% i wzrost wartości AUC dla

SN-38 o 109%, w porównaniu do wartości dla irynotekanu podawanego osobno. Należy zachować ostrożność u pacjentów jednocześnie przyjmujących leki wykazujące działanie hamujące (np. ketokonazol) lub indukujące (np. karbamazepinę, fenobarbital, fenytoinę, rifampicynę) metabolizm leku przez cytochrom P450 3A4. Należy unikać równoczesnego podawania irynotekanu z inhibitorami i (lub) produktami indukującymi tą ścieżkę metaboliczną, gdyż może to wpłynąć na zmianę metabolizmu irynotekanu (patrz punkt 4.4 „Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).


W małym badaniu farmakokinetycznym (n=5) podczas jednoczesnego podawania irynotekanu w dawce 350 mg/m2 pc. i dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum)

w dawce 900 mg obserwowano zmniejszenie stężenia czynnego metabolitu irynotekanu,

SN-38 w osoczu o 42%.

Dziurawiec zwyczajny zmniejsza stężenie SN-38 w osoczu. W związku z tym nie należy podawać produktów dziurawca zwyczajnego jednocześnie z irynotekanem (patrz punkt 4.3. „Przeciwwskazania”).


Jednoczesne podawanie 5-fluorouracylu i (lub) kwasu folinowego w leczeniu skojarzonym nie wpływa na farmakokinetykę irynotekanu.


Brak dowodów, aby cetuksymab wpływał na profil bezpieczeństwa irynotekanu lub odwrotnie.


Jedno badanie wykazało, że u pacjentów otrzymujących schemat leczenia skojarzonego irynotekan/5FU/FA sam lub w połączeniu z bewacyzumabem, stężenia irynotekanu były podobne. Analizowano stężenia SN-38, czynnego metabolitu irynotekanu w podzbiorze pacjentów (około 30 w ramieniu leczenia). Stężenie SN-38 było średnio o 33% większe

u pacjentów otrzymujących leczenie skojarzone irynotekan/5FU/FA w połączeniu

z bewacyzumabem w porównaniu do pacjentów otrzymujących tylko irynotekan/5FU/FA.

Ze względu na dużą zmienność osobniczą pacjentów oraz ograniczoną liczbę prób, nie jest pewne, czy zwiększenie stężenia SN-38 związane jest z podawaniem bewacyzumabu. Obserwowano niewielkie zwiększenie częstości występowania działań niepożądanych

w postaci biegunki i leukopenii. U pacjentów otrzymujących leczenie skojarzone irynotekan/5FU/FA w połączeniu z bewacyzumabem odnotowano zmniejszenie dawki irynotekanu większego stopnia.


U pacjentów otrzymujących bewacyzumab w skojarzeniu z irynotekanem, u których wystąpiły ciężka biegunka, leukopenia lub neutropenia należy zmodyfikować dawkę irynotekanu, zgodnie z zaleceniami podanymi w punkcie 4.2 „ Dawkowanie i sposób podawania”.


4.6 Ciąża i laktacja


Ciąża

Brak informacji o stosowaniu chlorowodorku irynotekanu u kobiet w ciąży. W badaniach na królikach i szczurach wykazano, że irynotekan ma działanie embriotoksyczne i teratogenne oraz działa toksycznie na płód. Dlatego nie wolno stosować irynotekanu w okresie ciąży, chyba że jest to bezwzględnie konieczne.


Kobiety w wieku rozrodczym:

Kobiety w wieku rozrodczym przyjmujące irynotekan należy poinformować o konieczności niezwłocznego poinformowania lekarza w przypadku zajścia w ciążę (patrz punkt 4.3 „Przeciwwskazania” i punkt 4.4 „Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”). Kobiety w wieku rozrodczym oraz pacjenci płci męskiej muszą stosować antykoncepcję podczas leczenia oraz przez co najmniej 3 miesiące po zakończeniu leczenia.


Laktacja

W mleku samic szczurów wykryto irynotekan znakowany C14. Nie wiadomo, czy irynotekan jest wydzielanyprzenika do mleka kobiecego. Karmienie piersią musi być przerwane podczas leczenia irynotekanem w związku z możliwością wystąpienia działań niepożądanych u karmionych niemowląt (patrz punkt 4.3 „Przeciwwskazania").







    1. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń

mechanicznych w ruchu


Należy ostrzec pacjentów o możliwości wystąpienia zawrotów głowy i zaburzeń widzenia, które mogą wystąpić w ciągu 24 godzin po podaniu irynotekanu. Jeśli te objawy wystąpią pacjenci nie powinni prowadzić pojazdów ani obsługiwać urządzeń mechanicznych.


    1. Działania niepożądane


Działania niepożądane wymienione w tym punkcie dotyczą irynotekanu. Brak dowodów,

aby cetuksymab wpływał na profil bezpieczeństwa irynotekanu lub odwrotnie. Działania niepożądane odnotowane dodatkowo po podaniu leczenia skojarzonego z cetuksymabem (takie jak 88% wysypki trądzikowej) są spodziewanymi działaniami niepożądanymi cetuksymabu. Z tego względu należy zapoznać się także z Charakterystyką produktu leczniczego cetuksymabu.


W celu uzyskania informacji o działaniach niepożądanych w przypadku leczenia skojarzonego z bewacyzumabem, należy zapoznać się z Charakterystyką produktu leczniczego tego produktu.


Działania niepożądane zaobserwowane u pacjentów leczonych kapecytabiną w skojarzeniu

z irynotekanem dodatkowo w stosunku do działań niepożądanych odnotowanych podczas monoterapii kapecytabiną lub kwalifikujących się do wyższej grupy pod względem częstości występowania w porównaniu z monoterapią kapecytabiną obejmują:

Bardzo często, działania niepożądane wszystkich stopni: zakrzepica/zatorowość

Często, działania niepożądane wszystkich stopni: reakcje nadwrażliwości, niedokrwienie mięśnia sercowego/zawał serca

Często, działania niepożądane 3. i 4. stopnia: gorączka neutropeniczna.

W celu uzyskania pełnej informacji o działaniach niepożądanych kapecytabiny należy zapoznać się z Charakterystyką produktu leczniczego tego produktu.


Działania niepożądane 3. i 4. stopnia zaobserwowane u pacjentów leczonych kapecytabiną

w skojarzeniu z irynotekanem i bewacyzumabem dodatkowo w stosunku do działań niepożądanych odnotowanych podczas monoterapii kapecytabiną lub kwalifikujących się do wyższej grupy pod względem częstości występowania w porównaniu z monoterapią kapecytabiną obejmują:

Często, działania niepożądane 3. i 4. stopnia: neutropenia, zakrzepica/zatorowość, nadciśnienie tętnicze i niedokrwienie mięśnia sercowego/zawał serca. W celu uzyskania pełnej informacji o działaniach niepożądanych kapecytabiny i bewacyzumabu należy zapoznać się z Charakterystyką produktu leczniczego tych produktów.


Poniżej podano reakcje niepożądane, których związek z podaniem chlorowodorku irynotekanu jest uważany za możliwy lub prawdopodobny, odnotowane u 765 pacjentów po podaniu zalecanej dawki 350 mg/m2 pc. w monoterapii i u 145 pacjentów leczonych chlorowodorkiem irynotekanu w leczeniu skojarzonym z 5FU/FA co dwa tygodnie

w zalecanej dawce 180 mg/m2 pc.


W tabeli poniżej działania niepożądane podsumowano zgodnie z częstością występowania według klasyfikacji MedDRA.

W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.


Bardzo często: ≥ 1/10

Często: > 1/100 do < 1/10

Niezbyt często: ≥ 1/1000 do < 1/100

Rzadko: ≥ 1/10 000 do < 1/1000

Bardzo rzadko: < 1/1000); nie znane (nie można ocenić na podstawie dostępnych danych).


Klasyfikacja narządów i układów

Częstość występowania

Działanie niepożądane

Infekcje i zakażenia pasożytami


Niezbyt często


U pacjentów z posocznicą obserwowano zaburzenie czynności nerek, niedociśnienie lub niewydolność układu sercowo-naczyniowego.


Zaburzenia krwi i układu chłonnego


Bardzo często


Neutropenia (odwracalna i nie kumulująca się);

Niedokrwistość;

Podczas leczenia skojarzonego, małopłytkowość;

Podczas monoterapii, epizody zakażeń.


Często


Gorączka z neutropenią;

Podczas leczenia skojarzonego, epizody zakażenia;

Epizody zakażenia połączone z ciężką neutropenią, która była przyczyną zgonu w trzech przypadkach;

Podczas monoterapii, małopłytkowość


Bardzo rzadko

Odnotowano jeden przypadek obwodowej trombocytopenii z obecnością przeciwciał przeciwpłytkowych.


Zaburzenia układu immunologicznego

Niezbyt często


Łagodne reakcje alergiczne.

Rzadko


Reakcje anafilaktyczne/ rzekomoanafilaktyczne.


Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Bardzo rzadko

Objawy Zespół rozpadu guza.

Zaburzenia układu nerwowego

Bardzo rzadko

Przejściowe Przemijające zaburzenia mowy.


Zaburzenia serca

Rzadko


Nadciśnienie tętnicze krwi podczas podawania infuzji lub po jej zakończeniu.


Zaburzenia oddechowe, klatki piersiowej i śródpiersia

Niezbyt często


Śródmiąższowe zapalenie płuc w postaci nacieków płucnych;

Wczesne objawy, jak duszność.


Zaburzenia żołądka i jelit

Bardzo często


Ciężka opóźniona biegunka;

Podczas monoterapii, ciężkie nudności i wymioty.


Często


Podczas leczenia skojarzonego, ciężkie nudności i wymioty;

Epizody odwodnienia (połączone z biegunką i (lub) wymiotami);

Zaparcia zależne od chlorowodorku irynotekanu i (lub) loperamidu.


Niezbyt często


Rzekomobłoniaste zapalenie okrężnicy (jeden przypadek udokumentowany bakteriologiczne spowodowany był Clostridium difficile);

Niewydolność nerek, niedociśnienie tętnicze krwi lub niewydolność sercowo – naczyniowa w wyniku odwodnienia;

Niedrożność jelita lub krwawienie z przewodu pokarmowego.


Rzadko


Zapalenie okrężnicy, w tym jelita ślepego, niedokrwienne i wrzodziejące zapalenie okrężnicy;

Perforacja jelita;

Inne łagodne działania niepożądane obejmują jadłowstręt, ból brzucha i zapalenie błon śluzowych;

Objawowe lub bezobjawowe zapalenie trzustki.


Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Bardzo często

Wyłysienie (odwracalne)


Niezbyt często

Łagodne reakcje skórne


Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe

Rzadko


Wczesne objawy jak kurcze i skurcze mięśni oraz parestezje.


Zaburzenia ogólne i w miejscu podawania leku


Bardzo często


Podczas monoterapii, gorączka bez zakażenia i bez ciężkiej neutropenii.


Często















Ciężki, przejściowy, ostry zespół cholinergiczny (główne objawy to wczesna biegunka i różne inne objawy, jak ból brzucha, zapalenie spojówek, nieżyt nosa, niedociśnienie tętnicze krwi, rozszerzenie naczyń, pocenie się, dreszcze, złe samopoczucie, zawroty głowy, zaburzenia widzenia, zwężenie źrenicy, łzawienie i zwiększone wydzielanie śliny;

Astenia;

Podczas leczenia skojarzonego, gorączka bez zakażenia i bez ciężkiej neutropenii.


Niezbyt często

Reakcje w miejscu infuzji.

Badania laboratoryjne

Bardzo często


Podczas leczenia skojarzonego, przejściowe zwiększenie aktywności (stopnia 1 i 2) AspAT, AlAT, fosfatazy zasadowej lub bilirubiny, bez obecności progresywnych przerzutów do wątroby.

Często


Podczas monoterapii, przejściowe zwiększenie aktywności AspAT, AlAT, fosfatazy zasadowej lub bilirubiny, bez obecności progresywnych przerzutów do wątroby;

Przejściowe, łagodne do umiarkowanego zwiększenie stężenie kreatyniny w surowicy;

Podczas leczenia skojarzonego, przejściowe zwiększenie stężenia bilirubiny 3. stopnia.


Rzadko


Hipokaliemia;

Hiponatremia.


Bardzo rzadko

Zwiększenie aktywności amylazy i (lub) lipazy


Opóźniona biegunka (występująca ponad 24 godziny po podaniu) oraz zaburzenia krwi,

w tym neutropenia, niedokrwistość i małopłytkowość są najczęściej występującymi (≥ 1/10), , działaniami niepożądanymi ograniczającymi wielkość dawki irynotekanu.


Często obserwowano ciężki, przejściowy, ostry zespół cholinergiczny. Główne objawy obejmowały wczesną biegunkę i różne inne objawy, takie, jak ból brzucha, zapalenie spojówek, nieżyt nosa, niedociśnienie tętnicze, rozszerzenie naczyń krwionośnych, pocenie się, dreszcze, złe samopoczucie, zawroty głowy, zaburzenia widzenia, zwężenie źrenic, łzawienie i nasilone wydzielanie śliny występujące w ciągu pierwszych 24 godzin po infuzji chlorowodorku irynotekanu. Ustępowały po podaniu atropiny (patrz punkt 4.4 „Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).


Opóźniona biegunka
Podczas monoterapii: ciężką biegunkę obserwowano u 20% pacjentów, którzy przestrzegali zaleceń postępowania podczas biegunki. Spośród ocenianych cykli leczenia ciężką biegunkę obserwowano w 14% cykli. Średni czas wystąpienia pierwszego płynnego stolca po wlewie chlorowodorku irynotekanu wynosił pięć dni.


Podczas leczenia skojarzonego: ciężką biegunkę obserwowano u 13,1% pacjentów, którzy przestrzegali zaleceń dotyczących leczenia tego objawu. Spośród ocenianych cykli leczenia ciężką biegunkę obserwowano w 3,9% cykli.
Zaburzenia krwi


Neutropenia

Neutropenia była odwracalna i nie kumulowała się wraz z dawką; średni czas do jej największego nasilenia wynosił 8 dni, zarówno w przypadku monoterapii jak i w leczeniu skojarzonym.

Podczas monoterapii: neutropenię obserwowano u 78,7% pacjentów, a u 22,6% pacjentów była ciężka (liczba granulocytów obojętnochłonnych wynosiła < 500 /mm3). Spośród ocenionych cykli leczenia u 18% pacjentów liczba granulocytów obojętnochłonnych była mniejsza niż 1000/mm3, w tym u 7,6% liczba granulocytów obojętnochłonnych była mniejsza niż 500 /mm3. Całkowite wyleczenie uzyskano po 22 dniach. Gorączkę z ciężką neutropenią odnotowano u 6,2% pacjentów i w 1,7% cykli leczenia. Przypadki infekcji wystąpiły u 10,3% pacjentów (2,5% cykli leczenia). Towarzyszyła im ciężka neutropenia u około 5,3% pacjentów (1,1% cykli leczenia), która była przyczyną zgonu w dwóch przypadkach.


Podczas leczenia skojarzonego: neutropenię obserwowano u 82,5% pacjentów, a u 9,8% pacjentów była ciężka (liczba granulocytów obojętnochłonnych < 500 /mm3). Spośród ocenionych cykli leczenia u 67,3% pacjentów liczba granulocytów obojętnochłonnych byłą mniejsza niż 1000/mm3, w tym u 2,7% liczba granulocytów obojętnochłonnych była mniejsza niż 500 /mm3. Całkowite wyleczenie uzyskano po 7-8 dniach.


Gorączkę z ciężką neutropenią odnotowano u 3,4% pacjentów i w 0,9% cykli leczenia. Przypadki zakażenia wystąpiły u około 2% pacjentów (0,5% cykli leczenia) z ciężką neutropenią u około 2,1% pacjentów (0,5% cykli leczenia), która była przyczyną śmierci

w jednym przypadku.


Niedokrwistość

Podczas monoterapii: niedokrwistość odnotowano u 58,7% pacjentów (8% ze stężeniem hemoglobiny < 80 g/l i 0,9% ze stężeniem hemoglobiny < 65 g/l).


Podczas leczenia skojarzonego: niedokrwistość odnotowano u 97,2% pacjentów (2,1% ze stężeniem hemoglobiny < 80 g/l).


Małopłytkowość

Podczas monoterapii: małopłytkowość (≤ 100 000 /mm3) odnotowano u 7,4% pacjentów

i w 1,8% cykli leczenia, w tym liczbę płytek krwi ≤ 50 000/mm3 u 0,9% pacjentów i w 0,2% cykli leczenia. W ciągu 22 dni wyleczenie nastąpiło u prawie wszystkich pacjentów.


Podczas leczenia skojarzonego: małopłytkowość (≤ 100 000/mm3) obserwowano u 32,6% pacjentów i w 21,8% cykli leczenia. Nie obserwowano ciężkiej małopłytkowości (< 50 000/mm3). Odnotowano jeden przypadek obwodowej małopłytkowości z obecnością przeciwciał przeciwpłytkowych.


    1. Przedawkowanie


Istnieją doniesienia o przedawkowaniu po podaniu dawki leku około dwukrotnie większej niż zalecana dawka terapeutyczna, które może zakończyć się zgonem. W przypadku przedawkowania najczęściej opisywano ciężką neutropenię i biegunkę. Nie ma antidotum dla chlorowodorku irynotekanu. Należy rozpocząć leczenie podtrzymujące, zapobiegające odwodnieniu w wyniku biegunki oraz leczyć powikłania związane z zakażeniami.





5. WŁAŚciwOŚCI FARMAKOLOGICZNE


    1. Właściwości farmakodynamiczne


Grupa farmakoterapeutyczna: inne leki przeciwnowotworowe;

Kod ATC: L01X X19

Dane doświadczalne

Irynotekan jest półsyntetyczną pochodną kamptotecyny. Jest lekiem przeciwnowotworowym, który działa jako swoisty inhibitor topoizomerazy I DNA. W większości tkanek jest metabolizowany przez karboksyloesterazę do SN-38, związku który jest bardziej aktywny niż irynotekan w stosunku do oczyszczonej topoizomerazy I oraz wykazuje silniejsze działanie cytotoksyczne niż irynotekan wobec kilku linii komórkowych nowotworów mysich

i ludzkich. Hamowanie topoizomerazy I przez irynotekan lub SN-38 powoduje powstanie jednoniciowych uszkodzonych odcinków DNA blokujących replikację DNA

i odpowiedzialnych za cytotoksyczne działanie leku. Działanie cytotoksyczne obu związków jest zależne od czasu i swoiste dla fazy S.


In vitro irynotekan i SN-38 nie są rozpoznawane przez glikoproteinę P (MDR), a irynotekan wykazuje także działanie cytotoksyczne w stosunku do linii komórkowych opornych na doksorubicynę i winblastynę.


Ponadto irynotekan wykazuje szerokie działanie przeciwnowotworowe in vivo przeciwko modelowym nowotworom mysim (gruczolakorak przewodów trzustkiowych P03, gruczolakorak sutka MA16/C, gruczolakoraki okrężnicy C38 i C51) i przeciwko nowotworom ludzkim przeszczepionym zwierzętom (gruczolakorak okrężnicy Co-4, gruczolakorak sutka MX-1, gruczolakoraki żołądka ST-15 i SC-16). Irynotekan jest aktywny w przypadku nowotworów wykazujących ekspresję glikoproteiny P (MDR) (białaczki P388 oporne na winkrystynę i doksorubicynę).


Oprócz działania przeciwnowotworowego chlorowodorku irynotekanu najważniejszym jego działaniem farmakologicznym jest działanie hamujące acetylocholinoesterazę.


Dane kliniczne


W monoterapii jako leczenie drugiego rzutu u pacjentów z rakiem okrężnicy i odbytnicy
z przerzutami.
Ponad 980 pacjentów z rakiem okrężnicy i odbytnicy z przerzutami, u których wcześniejsze leczenie 5FU zakończyło się niepowodzeniem zostało zakwalifikowanych do badań klinicznych II/III fazy. Skuteczność irynotekanu przy włączaniu do badania oceniono u 765 pacjentów z postępem choroby podczas leczenia 5FU.










Przeżycie bezobjawowe po 6 miesiącach (%)

Przeżycie po 12 miesiącach (%)

Mediana czasu przeżycia (miesiące)

Faza III

Leczenie irynotekanem w porównaniu do leczenia podtrzymującego

Leczenie irynotekanem w porównaniu do leczenia 5-FU

Irynotekan

Leczenie podtrzymujące

wartości p

Irynotekan

5-FU

wartości p

n = 183

n = 90

n = 127

n = 129

N. d.


36,2


9,2

N. d.


13,8


6,5



p=0,0001


p=0,0001

33,5


44,8


10,8

26,7


32,4


8,5

p=0,03


p=0,0351


p=0,0351


N. d.: Nie dotyczy


W badaniu II fazy obejmującym 455 pacjentów, otrzymujących irynotekan w schemacie dawkowania co 3 tygodnie, przeżycie bez objawów choroby po 6 miesiącach wynosiło 30%, a mediana czasu przeżycia wynosiła 9 miesięcy. Mediana czasu do progresji choroby wynosiła 18 tygodni.


Dodatkowo przeprowadzono badania II fazy bez udziału grupy kontrolnej z udziałem 304 pacjentów z zastosowaniem schematu dawkowania obejmującym podawanie co tydzień

125 mg/m2 pc. we wlewie dożylnym trwającym 90 minut przez 4 kolejne tygodnie, po których następowała 2 tygodniowa przerwa w podawaniu leku. W tych badaniach mediana czasu do wystąpienia progresji choroby wynosiła 17 tygodni, a średni mediana czasu przeżycia wynosiła 10 miesięcy. Podobny profil bezpieczeństwa obserwowano podczas zastosowania tygodniowego schematu leczenia u 193 pacjentów u których stosowano początkową dawkę leku 125 mg/m2 pc., w porównaniu do 3-tygodniowego schematu dawkowania. Mediana czasu do pojawienia się płynnego stolca wynosiła 11 dni.


W leczeniu skojarzonym jako leczenie pierwszego rzutu u pacjentów z rakiem okrężnicy

i odbytnicy z przerzutami.

W leczeniu skojarzonym z kwasem folinowym i 5-fluorouracylem

Badanie III fazy przeprowadzono z udziałem 385 pacjentów z rakiem okrężnicy i odbytnicy

z przerzutami, którzy otrzymali irynotekan jako leczenie pierwszego rzutu w schemacie dawkowania dwutygodniowym (patrz punkt 4.2 „Dawkowanie i sposób podawania”) lub tygodniowym. W grupie leczonej wg schematu dwutygodniowego, pierwszego dnia po podaniu irynotekanu w dawce 180 mg/m2 pc. raz na dwa tygodnie, pacjenci otrzymali kwas folinowy (200 mg/m2 pc. we wlewie trwającym 2 godziny) i 5-fluorouracyl (400 mg/m2 pc.

w bezpośrednim wstrzyknięciu dożylnym - bolus), po którym podano 600 mg/m2 pc. we wlewie dożylnym trwającym 22 godziny). W drugim dniu kwas folinowy i 5-fluorouracyl podano w tych samych dawkach i według tego samego schematu podawania. W schemacie tygodniowym, po podaniu irynotekanu w dawce 80 mg/m2 pc. następował wlew kwasu folinowego (500 mg/m2 pc. we wlewie dożylnym trwającym dwie godziny) a następnie

5-fluorouracyl (2300 mg/m2 pc. we wlewie 24 godzinnym) przez sześć tygodni.


Skuteczność irynotekanu w leczeniu skojarzonym wg. schematów dawkowania opisanych powyżej oceniono u 198 pacjentów:



Schematy leczenia skojarzonego

(n=198)

Schemat tygodniowy

(n=50)

Schemat dwutygodniowy (n=148)

Iryn. +5FU/FA

5FU/FA

Iryn. +5FU/FA

5FU/FA

Iryn. +5FU/FA

5FU/FA

Odsetek odpowiedzi (%) wartości p

40,8 *

23,1 *

51,2 *

28.6 *

37.5 *

21.6 *

p<0,001

p=0,045

p=0,005

Mediana czasu do wystąpienia objawów choroby (miesiące) wartości p

6,7

4,4

7.2

6.5

6.5

3.7

p<0,001

Nz

p=0,001

Mediana czasu trwania odpowiedzi na leczenie (miesiące) wartości p

9,3

8,8

8,9

6.7

9.3

9.5

Nz

p=0,043

Nz

Średni czas trwania odpowiedzi na leczenie i stabilizacji choroby (miesiące)

wartości p

8,6

6,2

8,3

6.7

8.5

5.6

p<0,001

Nz

p=0,003

Mediana czasu do niepowodzenia leczenia (miesiące)

wartości p

5,3

3,8

5,4

5,0

5,1

3,0

p=0,0014

Nz

p<0,001

Mediana czasu przeżycia (miesiące)

wartości p

16,8

14,0

19,2

14,1

15,6

13,0

p=0,028

Nz

p=0,041


Iryn: irynotekan

FU: 5-fluorouracyl,

FA: kwas folinowy,

Nz: nieznaczący,

*: wg analizy populacji zgodnie z protokołem


W schemacie tygodniowym częstość występowania ciężkiej biegunki wynosiła 44.4%

u pacjentów leczonych irynotekanem w leczeniu skojarzonym z 5FU/FA i 25,6% u pacjentów leczonych tylko 5FU/FA. Częstość występowania ciężkiej neutropenii (liczba granulocytów obojętnochłonnych < 500 komórek/mm3) wynosiła 5,8% u pacjentów leczonych irynotekanem w leczeniu skojarzonym z 5FU/FA i 2,4% u pacjentów leczonych tylko 5FU/FA.


Ponadto mediana czasu do definitywnego pogorszenia stanu ogólnego była znacząco dłuższa w grupie otrzymującej irynotekan w leczeniu skojarzonym z 5FU/FA niż w grupie otrzymującej tylko 5FU/FA (p=0,046).


Jakość życia oceniano w badaniu III fazy przy użyciu kwestionariusza EORTC QLQ-C30. Definitywne pogorszenie zawsze występowało później w grupach leczonych irynotekan. Ogólny stan zdrowia/jakość życia była nieznacznie lepsza w grupie otrzymującej irynotekan w leczeniu skojarzonym, jednak różnica była nieznamienna. Wykazano tym samym,

że skuteczność irynotekanu w leczeniu skojarzonym nie wpływa na pogorszenie jakości życia.


W leczeniu skojarzonym z cetuksymabem

EMR 62 202-013: W tym randomizowanym badaniu z udziałem pacjentów z rakiem

jelita grubego z przerzutami, którzy nie otrzymywali wcześniejszego leczenia choroby

przerzutowej, porównano skojarzenie cetuksymabu z irynotekanem i podawanym we wlewie

5-fluorouracylem/kwasem folinowym (5-FU/FA) (599 pacjentów) z samą chemioterapią

(599 pacjentów). Stosunek Odstetek pacjentów z nowotworami z genem KRAS typu dzikiego do

populacji pacjentów, u których możliwe było wykrycie genu KRAS, wynosił 64%.


Dane dotyczące skuteczności uzyskane w tym badaniu są podsumowane w tabeli poniżej:



Ogólna populacja

Populacja z genem KRAS typu dzikiego

Zmienna/ statystyczna

Cetuksymab

plus FOLFIRI

(N=599)

FOLFIRI


(N=599)

Cetuksymab

plus FOLFIRI

(N=172)

FOLFIRI


(N=176)

ORR





% (95% CI)

46,9 (42,9; 51,0)

38,7 (34,8; 42,8)

59,3 (51,6; 66,7)

43,2 (35,8; 50,9)

Wartość p

0,0038

0,0025

PFS





Współczynnik ryzyka (95%

CI)

0,85 (0,726; 0,998)

0,68 (0,501; 0,934)

Wartość p

0,0479

0,0167


CI (confidence interval) = przedział ufności, FOLFIRI = irynotekan plus podawany we wlewie 5-FU/FA, ORR (objective response rate) = obiektywny odsetek odpowiedzi (pacjenci z odpowiedzią całkowitą lub częściową), PFS (progression-free survival) = czas przeżycia bez progresji choroby


W leczeniu skojarzonym z cetuksymabem po niepowodzeniu terapią cytotoksyczną zawierającą irynotekan

Skuteczność leczenia skojarzonego cetuksymabem i irynotekanem oceniano w dwóch badaniach klinicznych. Całkowita liczba wynosiła 356 pacjentów z rakiem okrężnicy

i odbytnicy i obecnym receptorem EGFR, u których wystąpiło niedawno niepowodzenie

po terapii irynotekanem, w tym terapii cytotoksycznej oraz u których minimalna punktacja

w skali Karnowskiego wynosiła 60 punktów, ale u większości pacjentów, którzy byli leczeni leczeniem skojarzonym, punktacja w skali Karnowskiego wynosiła powyżej 80.


EMR 62 202-007: to randomizowane badanie porównywało leczenie skojarzone cetuksymabem i irynotekanem (218 pacjentów) z monoterapią cetuksymabem (111 pacjentów).


IMCL CP02-9923: to jednoramienne, otwarte badanie oceniało leczenie skojarzone u 138 pacjentów.


Wyniki skuteczności leczenia z tych badań są podsumowane w tabeli poniżej:


Badanie

N

OCR

DCR

PFS (miesiące)

OS (miesiące)



n (%)

CI 95%

n (%)

CI 95%

średnio

CI 95%

średnio

CI 95%

cetuksymab + irynotekan

EMR 62 202-007

218

50 (22,9)

17,5 – 29,1

121 (55,5)

48,6 – 62,2

4,1

2,8 – 4,3

8,6

7,6 – 9,6

IMCL CP02-9923

138

21(15,2)

9,7 – 22,3

84 (60,9)

52,2 – 69,1

2,9

2,6 – 4,1

8,4

7,2 – 10,3

cetuksymab

EMR 62 202-007

111

12 (10,8)

5,7 – 18,1

36 (32,4)

23,9 – 42,0

1,5

1,4 – 2,0

6,9

5,6 – 9,1


CI – przedział ufności (ang. confidence interval); DCR – wskaźnik kontroli choroby (ang. disease control rate) (pacjenci z całkowitą odpowiedzią, częściową odpowiedzią lub stabilną chorobą przez co najmniej 6 tygodni); ORR wskaźnik obiektywnej odpowiedzi (ang. objective response rate) (pacjenci z całkowitą lub częściową odpowiedzią); OS – średni czas przeżycia (ang. overall survival rate); PFS – przeżycie bez progresji (ang. progression – free survival);


Skuteczność leczenia skojarzonego cetuksymabem i irynotekanem była większa

w porównaniu do monoterapii cetuksymabem, w znaczeniu obiektywnej odpowiedzi (ORR), wskaźnika kontroli choroby (DCR) i przeżycia bez progresji (PFS). W randomizowanym badaniu nie wykazano wpływu na średnie przeżycie (współczynnik ryzyka, ang. hazard ratio, 0,91, p=0,48).


W leczeniu skojarzonym z bewacyzumabem

W randomizowanym badaniu II fazy, z podwójnie ślepą próbą i aktywną kontrolą oceniano zastosowanie w skojarzeniu ze schematem irynotekan/5-FU/FA jako leczenie pierwszego rzutu w raku okrężnicy i odbytnicy z przerzutami. (badanie AVF2107g). Dodanie bezwacyzumabu do schematu irynotekan/5-FU/FA spowodowało statystycznie znamienne wydłużenie całkowitego czasu przeżycia. Kliniczne korzyści, mierzone jako wydłużenie całkowitego czasu przeżycia były widoczne we wszystkich opisanych wcześniej podgrupach pacjentów, wyodrębnionych ze względu na wiek, płeć, stopień sprawności, lokalizację pierwotnej zmiany nowotworowej, liczbę narządów objętych procesem chorobowym i czas od pojawienia się przerzutów. Należy zapoznać się także z Charakterystyką produktu leczniczego bezwacyzumabu.


Wyniki oceny skuteczności leczenia dla badania AVF2107g są podsumowane w tabeli poniżej:



AVF2107g


Ramię 1

Irynotecan/5-FU/FA + placebo

Ramię 2

Irynotecan/5-FU/FA + bewacyzumaba

Liczba pacjentów

411

402

Całkowity czas przeżycia



Mediana czasu przeżycia (miesiące)

15,6

20,3

95% przedział ufności

14,29 – 16,99

18,46 – 24,18

Współczynnik ryzykab

  

0,660

Wartości p

  

0,00004

Czas przeżycia bez progresji

  

  

Mediana czasu przeżycia (miesiące)

6,2

10,6

Współczynnik ryzyka

  

0,54

Wartości p

  

<0,0001

Czas trwania odpowiedzi



Odsetek odpowiedzi (%)

34,8

44,8

95% przedział ufności

30,2 – 39,6

39,9 – 49,8

Wartości p

  

0,0036

Czas trwania odpowiedzi na leczenie

  

  

Mediana czasu trwania odpowiedzi na leczenie

7,1

10,4

27-75 percentyl (w miesiącach)

4,7 – 11,8

6,7 – 15,0


a 5 mg/kg co dwa tygodnie

b w stosunku do ramienia kontrolnego


W leczeniu skojarzonym z kapecytabiną

Dane z randomizowanego, kontrolowanego badania III fazy (CAIRO) potwierdzają zasadność

stosowania kapecytabiny w dawce początkowej 1000 mg/m2 przez 2 tygodnie w cyklach

3-tygodniowych, w skojarzeniu z irynotekanem, w leczeniu pierwszego rzutu pacjentów

z rakiem jelita grubego i odbytnicy z przerzutami. 820 Ośmiuset dwudziestu pacjentów zostało losowo przydzielonych do ramienia z zastosowaniem leczenia sekwencyjnego (n=410) lub do ramienia z zastosowaniem leczenia skojarzonego (n=410). Na leczenie sekwencyjne składały się: kapecytabina w pierwszym rzucie (1250 mg/m22 dwa razy na dobę przez 14 dni), irynotekan w drugim rzucie (350 mg/m22 pierwszego dnia) oraz w trzecim rzucie skojarzenie kapecytabiny (1000 mg/m22 dwa razy na dobę przez 14 dni) z oksaliplatyną (130 mg/m22 pierwszego dnia). Na leczenie skojarzone składały się: kapecytabina w pierwszym rzucie (1000 mg/m22 dwa razy na dobę przez 14 dni) w skojarzeniu z irynotekanem (250 mg/m22 pierwszego dnia) (XELIRI) oraz kapecytabina w drugim rzucie (1000 mg/m22 dwa razy na dobę przez 14 dni) w skojarzeniu z oksaliplatyną (130 mg/m22 pierwszego dnia). Wszystkie cykle terapeutyczne trwały 3 tygodnie. W pierwszym rzucie leczenia mediana czasu przeżycia wolnego od progresji choroby w populacji ITT (intent-to-treat) wyniosła 5,8 miesiąca (95%CI 5,1 - 6,2 miesiąca) w przypadku monoterapii kapecytabiną oraz 7,8 miesiąca (95%CI 7,0 - 8,3 miesiąca; p=0,0002) w przypadku terapii schematem XELIRI.


Dane z analizy przejściowej wieloośrodkowego, randomizowanego, kontrolowanego badania II fazy (AIO KRK0604) potwierdzają zasadność stosowania kapecytabiny w dawce początkowej 800 mg/m22 przez 2 tygodnie w cyklach 3-tygodniowych, w skojarzeniu

z irynotekanem i bewacyzumabem, w leczeniu pierwszego rzutu pacjentów z rakiem jelita grubego i odbytnicy z przerzutami. 115 pacjentów przydzielono losowo do leczenia kapecytabiną w skojarzeniu z irynotekanem (XELIRI) i bewacyzumabem: kapecytabina

(800 mg/m22 dwa razy na dobę przez dwa tygodnie a następnie 7- dniowa przerwa), irynotekan (200 mg/m22 jako 30 minutowy wlew pierwszego dnia cyklu co 3 tygodnie) oraz bewacyzumab (7,5 mg/kg jako 30-90 minutowy wlew pierwszego dnia cyklu co 3

tygodnie); 118 pacjentów przydzielono losowo do leczenia kapecytabiną w skojarzeniu

z oksaliplatyną i bewacyzumabem: kapecytabina (1000 mg/m22 dwa razy na dobę przez dwa tygodnie a następnie 7-dniowa przerwa), oksaliplatyna (130 mg/m22 jako 2-godzinny wlew pierwszego dnia cyklu co 3 tygodnie) oraz bewacyzumab (7,5 mg/kg jako 30-90 minutowy wlew pierwszego dnia cyklu co 3 tygodnie). Przeżycie wolne od progresji choroby w 6. miesiącu w populacji ITT (intent-to-treat) wyniosło 80% (XELIRI plus bewacyzumab)

vs. 74% (XELOX plus bewacyzumab). Całkowity współczynnik odpowiedzi (odpowiedź całkowita i częściowa) wyniósł 45% (XELOX plus bewacyzumab) vs. 47% (XELIRI plus bewacyzumab).


Dane farmakokinetyczne/farmakodynamiczne


Nasilenie głównych działań toksycznych występujących podczas leczenia irynotekanem (np. leukopenia, neutropenia i biegunka) jest związane z ekspozycją (AUC – obszar pod krzywą) na działanie leku i jego metabolitu - SN-38. W monoterapii zauważono znaczącą korelację pomiędzy nasileniem toksyczności hematologicznej (zmniejszenie liczby białych krwinek

i granulocytów obojętnochłonnych w nadir) lub nasileniem biegunki, a wartościami AUC (obszar pod krzywą) zarówno irynotekanu jak i jego metabolitu SN-38.



    1. Właściwości farmakokinetyczne


Podczas badania I fazy z udziałem 60 pacjentów przy stosowaniu zalecanego schematu dawkowania, tj. od 100 do 750 mg/m2 pc. we wlewie dożylnym trwającym 30 minut co trzy tygodnie eliminacja irynotekanu z osocza była dwu- lub trójfazowa. Średnia wartość klirensu wynosiła 15 l/h/m2 pc a objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym (Vdss) - 157 l/m2.

Średni okres półtrwania w fazie pierwszej w modelu trójfazowym wynosił 12 minut, w fazie drugiej – 2,5 godziny, a w końcowej fazie eliminacji - 14,2 godziny.

Okres półtrwania w osoczu SN-38 był dwufazowy, a średnia wartość okresu półtrwania

w fazie końcowej wynosiła 13,8 godzin. Średnie maksymalne stężenia irynotekanu i SN-38

w osoczu, osiągnięte pod koniec wlewu w zalecanej dawce 350 mg/m2 pc., wynosiły odpowiednio 7,7 µg/ml i 56 ng/ml, z odpowiadającymi wartościami obszaru pod krzywą (AUC) 34 µg.h/ml i 451 ng.h/ml. Dużą zmienność międzyosobniczą parametrów farmakokinetycznych obserwowano głównie w przypadku SN-38.


Analizę parametrów farmakokinetycznych populacji przeprowadzono u 148 pacjentów

z rakiem okrężnicy i odbytnicy i przerzutami leczonych z zastosowaniem różnych schematów i różnych dawek w badaniu II fazy. Parametry farmakokinetyczne oceniane za pomocą

3-kompartmentowego modelu były podobne do obserwowanych w badaniach I fazy. Wszystkie badania wykazały, że ekspozycja na irynotekan (CPT-11) i SN-38 wzrasta proporcjonalnie do podanej dawki CPT-11, a ich parametry farmakokinetyczne są niezależne od liczby wcześniejszych cykli i schematu podawania.


In vitro irynotekan wiąże się z białkami osocza w 65%, a SN-38 w 95%.


Bilans masy i badania metabolizmu prowadzone z użyciem leku znakowanego C14 wykazały, że ponad 50% dawki podanej dożylnie wydala się w postaci niezmienionej, 33% z kałem głównie przez żółć, a 22% z moczem.


Każdy z dwóch szlaków metabolicznych dotyczy przynajmniej 12% dawki:


W osoczu irynotekan występuje głównie w postaci niezmienionej, następnie w postaci pochodnej APC, pochodnej glukuronowej SN-38 i w postaci metabolitu SN-38. Jedynie metabolit SN-38 wykazuje istotne działanie cytotoksyczne.


Klirens irynotekanu jest obniżony o 40% u pacjentów z bilirubinemią 1,5-3 razy większą niż wartość górnej granicy normy. U tych pacjentów podanie irynotekanu w dawce 200 mg/m2 pc. prowadzi do ekspozycji na lek porównywalnej do ekspozycji obserwowanej po podaniu 350 mg/m2 pc. u pacjentów chorych na raka z prawidłowymi parametrami czynności wątroby.


    1. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie


Wykazano mutagenne działanie irynotekanu i SN-38 in vitro w teście aberracji chromosomowych na komórkach jajnika chomika chińskiego (CHO) oraz in vivo w teście mikrojądrowym na myszach. Nie wykazano działania mutagennego w teście Amesa.

U szczurów, którym podawano raz w tygodniu przez 13 tygodni maksymalną dawkę

150 mg/m2 pc. (mniej niż połowę zalecanej dawki dla człowieka) nie odnotowano guzów będących następstwem leczenia w ciągu 91 tygodni po zakończeniu leczenia.


Badania toksyczności po podaniu pojedynczej dawki i podaniu wielokrotnym prowadzono na myszach, szczurach i psach. Główne działania toksyczne obserwowano w układzie krwiotwórczym i limfatycznym. U psów odnotowano opóźnioną biegunkę z towarzyszącą atrofią i martwicą ogniskową błon śluzowych jelit. Ponadto u psów obserwowano wyłysienie. Nasilenie tych działań było zależne od podanej dawki i odwracalne.



6. Dane farmaceutyczne


6.1 Wykaz substancji pomocniczych



Sorbitol (E420)

Kwas mlekowy (E270)

Sodu wodorotlenek i (lub) kwas solny (do dostosowania pH)

Woda do wstrzykiwań


    1. Niezgodności farmaceutyczne


Produktu leczniczego nie wolno mieszać z innymi lekami poza podanymi w punkcie 6.6.


    1. Okres ważności


Nie otwarteNieotwarte fiolki: 3 lata.

Po otwarciu fiolki produkt należy natychmiast zużyć, ponieważ nie zawiera żadnych antybakteryjnych środków konserwujących.


Stabilność po rozcieńczeniu:

Wykazano stabilność chemiczną i fizyczną po rozcieńczeniu produktu w 5% roztworze glukozy i 0,9% roztworze chlorku sodu przez 72 godziny w temperaturze 2-8 °C.

Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy zużyć natychmiast. Jeśli nie jest zastosowany natychmiast, użytkownik ponosi odpowiedzialność za dalszy okres i warunki przechowywania produktu przed zastosowaniem, co zwykle nie powinno przekraczać

24 godzin w temperaturze 2 - 8°C, jeśli rozcieńczenie zostało wykonane w kontrolowanych

i zwalidowanych warunkach aseptycznych.


    1. Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu


Przechowywać fiolki w opakowaniu zewnętrznym. Nie zamrażać.

Fiolki zawierające koncentrat chlorowodorku irynotekanu do sporządzania roztworu do infuzji należy chronić od światła.


Przechowywanie rozcieńczonego produktu, patrz punkt 6.3 „Okres ważności”.


    1. Rodzaj i zawartość opakowania



Każde opakowanie zawiera 1 fiolkę. Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się

w sprzedaży.


    1. Instrukcja dotycząca przygotowania leku do stosowania i usuwania jego pozostałości


Przed podaniem rozcieńczyć. Wyłącznie do jednorazowego użycia. Niewykorzystane resztki roztworu należy usunąć.


Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwnowotworowych musi być zachowana ostrożność podczas przygotowania i stosowania produktu Irinotecan Hospira. Konieczne jest noszenie okularów ochronnych, maski i rękawic. W przypadku kontaktu ze skórą koncentratu Irinotecan Hospira lub roztworów do infuzji, należy skórę natychmiast i dokładnie zmyć wodą z mydłem. W przypadku kontaktu z błonami śluzowymi koncentratu Irinotecan Hospira lub roztworów do infuzji, należy je natychmiast zmyć wodą.


Przygotowanie produktu leczniczego do podania dożylnego w infuzji.

Podobnie jak w przypadku innych leków do wstrzykiwań, roztwór produktu Irinotecan Hospira należy przygotować z zachowaniem zasad aseptyki (patrz punkt 6.3 „Okres ważności”).


W przypadku zauważenia osadu w fiolkach lub w roztworze do infuzji, produkt należy usunąć zgodnie ze standardowymi procedurami usuwania odpadów po lekach cytotoksycznych.


Aseptycznie pobrać wymaganą ilość koncentratu Irinotecan Hospira z fiolki za pomocą skalibrowanej strzykawki i wstrzyknąć do worka lub butelki z płynem infuzyjnym

o pojemności 250 ml zawierającej wyłącznie 0,9% roztwór chlorku sodu lub 5% roztwór glukozy. Następnie roztwór do infuzji należy dokładnie wymieszać ręcznie obracając.


Usuwanie. Wszystkie materiały używane do rozcieńczenia i podania należy zniszczyć zgodnie z obowiązującymi procedurami usuwania odpadów leków cytotoksycznych.

cytotoksycznych.




  1. podmiot odpowiedzialny posiadający pozwolenie na dopuszczenie do obrotu


Hospira UK Ltd, Queensway, Royal Leamington Spa, Warwickshire CV31 3RW,

Wielka Brytania



  1. numer pozwolenia na dopuszczenie do obrotu


Pozwolenie Nr: 11132



9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU/DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA


09.12.2004



  1. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO 19.02.2010 r.

23