CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO


1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO


Topiramat Pfizer, 100 mg, tabletki powlekane


2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY SUBSTANCJI CZYNNYCH


Jedna tabletka powlekana zawiera 100 mg topiramatu.

Substancja pomocnicza: laktoza 80,4 mg (w postaci laktozy jednowodnej).


Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.


3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA


Tabletki powlekane.


Ciemnożółte, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane, z wytłoczonym oznakowaniem „E” po jednej stronie oraz „23” po drugiej stronie.


4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE


4.1 Wskazania do stosowania


Monoterapia u dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku powyżej 6 lat z padaczką z napadami częściowymi, z wtórnymi uogólnionymi napadami lub bez wtórnych uogólnionych napadów i z pierwotnymi uogólnionymi napadami toniczno-klonicznymi.


Leczenie wspomagające u dzieci w wieku 2 lat i powyżej, młodzieży i dorosłych z częściowymi początkowymi napadami padaczkowymi z wtórnym uogólnieniem lub bez wtórnego uogólnienia, lub z pierwotnie uogólnionymi napadami toniczno-klonicznymi oraz w leczeniu napadów padaczkowych związanych z zespołem Lennoxa-Gastauta.


Topiramat jest wskazany u dorosłych w profilaktyce migrenowych bólów głowy po starannym rozważeniu innych możliwych metod leczenia. Topiramat nie jest przeznaczony do leczenia stanów nagłych.


4.2 Dawkowanie i sposób podawania


Ogólne:

Zaleca się rozpoczynanie leczenia od małych dawek, a następnie jej zwiększanie aż do osiągnięcia dawki skutecznej. Dawkę i jej zwiększanie należy dostosować w zależności od efektu klinicznego.

Tabletek Topiramat Pfizer nie należy dzielić i można je przyjmować niezależnie od posiłków.


Monitorowanie stężenia leku w osoczu nie jest konieczne do optymalizacji leczenia topiramatem. W rzadkich przypadkach dodanie topiramatu do leczenia fenytoiną może wymagać dostosowania dawki fenytoiny w celu uzyskania optymalnej skuteczności leczenia. Dodanie lub odstawienie fenytoiny lub karbamazepiny podczas leczenia uzupełniającego lekiem Topiramat Pfizer może wymagać dostosowania dawki topiramatu.


U pacjentów z lub bez historii napadów padaczkowych i padaczki w wywiadzie, leki przeciwpadaczkowe, w tym topiramat, należy odstawiać stopniowo w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia lub wzrostu częstości napadów padaczkowych. W badaniach klinicznych dawki dobowe zmniejszano w odstępach tygodniowych o 50 do 100 mg u dorosłych z padaczką oraz o 25 do 50 mg u dorosłych przyjmujących topiramat w dawkach do 100 mg na dobę w profilaktyce migreny. W badaniach klinicznych u dzieci topiramat odstawiano stopniowo w ciągu 2-8 tygodni.


Monoterapia w leczeniu padaczki

Ogólne

Podczas odstawiania jednocześnie stosowanych leków przeciwpadaczkowych, w celu uzyskania monoterapii topiramatem, należy wziąć pod uwagę wpływ odstawienia leku na kontrolę napadów padaczkowych. Zaleca się stopniowe odstawianie, zmniejszając dawki jednocześnie stosowanego leku przeciwpadaczkowego co 2 tygodnie, mniej-więcej o jedną trzecią, chyba że obawy o bezpieczeństwo wymagają szybkiego odstawienia jednocześnie stosowanego leku przeciwpadaczkowego.


Podczas odstawiania produktów leczniczych indukujących enzymy, stężenia topiramatu wzrastają. Konieczne może być zmniejszenie dawki produktu Topiramat Pfizer, jeżeli będzie to klinicznie wskazane.


Dorośli

Dawkę i jej zwiększanie należy dostosować w zależności od efektu klinicznego. Leczenie należy rozpocząć od dawki 25 mg podawanej wieczorem przez 1 tydzień. Następnie dawki należy zwiększać w odstępach 1- lub 2-tygodniowych o 25 lub 50 mg na dobę, podawane w dwóch dawkach podzielonych. Jeżeli pacjent nie toleruje tego schematu dawkowania, dawkę można zwiększać o mniejsze ilości lub stosować dłuższe przerwy pomiędzy zwiększeniami dawki.


Zalecana docelowa dawka początkowa topiramatu w monoterapii u dorosłych wynosi 100 mg na dobę do 200 mg na dobę w dwóch dawkach podzielonych. Maksymalna zalecana dawka dobowa wynosi 500 mg na dobę w 2 dawkach podzielonych. Niektórzy pacjenci z padaczką oporną na leczenie tolerowali dawki topiramatu w monoterapii do 1000 mg na dobę. Powyższe zalecenia odnośnie dawkowania dotyczą wszystkich dorosłych, w tym pacjentów w podeszłym wieku bez objawowej choroby nerek.

Populacja dziecięca (dzieci w wieku powyżej 6 lat)

Dawkę i jej zwiększanie u dzieci należy dostosować w zależności od efektu klinicznego. Leczenie dzieci w wieku powyżej 6 lat należy rozpoczynać od dawki 0,5 do 1 mg/kg mc. na dobę, podawanej wieczorem przez pierwszy tydzień. Następnie dawkę należy zwiększać w odstępach 1- lub 2-tygodniowych o 0,5 do 1 mg/kg mc. na dobę i podawać w dwóch dawkach podzielonych. Jeżeli dziecko nie toleruje tego schematu dawkowania, dawkę można zwiększać o mniejsze ilości lub stosować dłuższe przerwy pomiędzy zwiększeniami dawki.


Zalecany zakres docelowej dawki początkowej w monoterapii topiramatem u dzieci w wieku powyżej 6 lat wynosi 100 mg na dobę w zależności od odpowiedzi klinicznej (odpowiada to dawce dobowej 2,0 mg/kg mc. u dzieci w wieku 6-16 lat).


Leczenie wspomagające padaczki (napady padaczkowe początkowo częściowe z wtórnym uogólnieniem lub bez wtórnego uogólnienia, pierwotnie uogólnione napady toniczno-kloniczne oraz napady padaczkowe związane z zespołem Lennoxa-Gastauta)


Dorośli

Leczenie należy rozpocząć od dawki 25 do 50 mg, podawanej wieczorem przez jeden tydzień. Opisywano stosowanie mniejszych dawek początkowych, ale nie było to przedmiotem systematycznych badań. Następnie w odstępach 1- lub 2-tygodniowych dawkę należy zwiększać o 25 do 50 mg na dobę, podawane w dwóch dawkach podzielonych. U niektórych pacjentów można osiągnąć skuteczność leczenia w przypadku dawkowania raz na dobę.


W badaniach klinicznych leczenia wspomagającego najniższa skuteczna dawka wynosiła 200 mg. Zazwyczaj stosowana dawka dobowa wynosi 200 do 400 mg w dwóch dawkach podzielonych.


Powyższe zalecenia odnośnie dawkowania dotyczą wszystkich dorosłych, w tym pacjentów w podeszłym wieku bez objawowej choroby nerek (patrz punkt 4.4).



Populacja dziecięca (dzieci w wieku 2 lat i powyżej)

Zalecana całkowita dawka dobowa leku Topiramat Pfizer w leczeniu wspomagającym wynosi około 5 do 9 mg/kg masy ciała na dobę w dwóch dawkach podzielonych. Zwiększanie dawki należy rozpocząć od 25 mg (lub mniej, w zakresie 1 do 3 mg/kg masy ciała na dobę) wieczorem przez pierwszy tydzień. Następnie dawkę należy zwiększać w odstępach 1- lub 2-tygodniowych o 1 do 3 mg/kg masy ciała na dobę (w dwóch dawkach podzielonych), do osiągnięcia optymalnej odpowiedzi klinicznej.


Badano dawki dobowe do 30 mg/kg masy ciała na dobę i były one ogólnie dobrze tolerowane.


Migrena

Dorośli

Zalecana całkowita dawka dobowa topiramatu w profilaktyce migreny wynosi 100 mg na dobę, podawane w dwóch dawkach podzielonych. Leczenie należy rozpocząć od dawki 25 mg podawanej wieczorem przez 1 tydzień. Następnie dawkę należy zwiększać o 25 mg na dobę w odstępach 1 tygodniowych. Jeżeli pacjent nie toleruje tego schematu dawkowania, można zastosować dłuższe przerwy pomiędzy zwiększeniami dawki. Niektórzy pacjenci mogą osiągać dobre wyniki leczenia w przypadku całkowitej dawki dobowej 50 mg. Pacjenci otrzymywali całkowitą dawkę dobową wynoszącą do 200 mg na dobę. Taka dawka może być korzystna u niektórych pacjentów, niemniej jednak zaleca się zachowanie ostrożności ze względu na zwiększoną częstość występowania działań niepożądanych.


Populacja dziecięca

Z powodu niewystarczających danych o bezpieczeństwie i skuteczności, topiramat nie jest zalecany w leczeniu lub profilaktyce migreny u dzieci.


Ogólne zalecenia dotyczące dawkowania leku Topiramat Pfizer w specjalnych grupach pacjentów

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny ≤ 60 ml/min) należy zachować ostrożność podczas stosowania topiramatu, ze względu na zmniejszenie klirensu osoczowego i nerkowego topiramatu. U pacjentów ze stwierdzonym zaburzeniem czynności nerek czas do momentu uzyskania stanu stacjonarnego po każdej dawce może być dłuższy.


Topiramat jest usuwany z osocza podczas hemodializy. Dlatego u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek w dniu zabiegu hemodializy należy podawać dodatkową dawkę topiramatu w przybliżeniu równą połowie dawki dobowej. Dodatkową dawkę należy podawać w dwóch dawkach podzielonych na początku i po zabiegu hemodializy. Dawka uzupełniająca może być różna w zależności od charakterystyki sprzętu używanego do dializy.


Zaburzenie czynności wątroby

U pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby topiramat należy podawać ostrożnie ze względu na ewentualne zmniejszenie klirensu topiramatu.


Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku z prawidłową czynnością nerek dostosowanie dawki nie jest konieczne.


4.3 Przeciwwskazania


Nadwrażliwość na topiramat lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.


Leczenie profilaktyczne migreny w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznych metod antykoncepcyjnych.





4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania


W przypadku, gdy szybkie odstawienie topiramatu jest konieczne ze względów medycznych, zaleca się odpowiednie monitorowanie pacjenta (szczegółowe informacje, patrz punkt 4.2).


Podobnie jak w przypadku pozostałych leków przeciwpadaczkowych, u niektórych pacjentów przyjmujących topiramat może wystąpić wzrost częstości napadów padaczkowych lub mogą wystąpić nowe rodzaje napadów padaczkowych. Powyższe zjawiska mogą być następstwem przedawkowania, zmniejszenia stężenia osoczowego jednocześnie stosowanych leków przeciwpadaczkowych, postępu choroby lub efektu paradoksalnego.


W trakcie stosowania topiramatu ważne jest odpowiednie nawodnienie organizmu. Nawodnienie może zmniejszyć ryzyko powstawania kamicy nerkowej (patrz poniżej). Odpowiednie nawodnienie organizmu podczas wysiłku fizycznego lub przy wysokiej temperaturze otoczenia może zmniejszać ryzyko działań niepożądanych związanych z przegrzaniem (patrz punkt 4.8).


Zaburzenia nastroju i (lub) depresja

Zaburzenia nastroju oraz depresja występują z większą częstością podczas leczenia topiramatem.


Samobójstwa i (lub) myśli samobójcze

U pacjentów, u których stosowano leki przeciwpadaczkowe w poszczególnych wskazaniach, odnotowano przypadki myśli i zachowań samobójczych. Meta-analiza randomizowanych, kontrolowanych placebo badań leków przeciwpadaczkowych wskazuje na niewielkie zwiększenie ryzyka myśli i zachowań samobójczych. Nie jest znany mechanizm powstawania tego ryzyka, a dostępne dane nie wykluczają możliwości, że zwiększone ryzyko występuje także podczas stosowania topiramatu.


W badaniach klinicznych z podwójnie ślepą próbą przypadki związane z samobójstwem (wyobrażenia i (lub) myśli samobójcze, próby samobójcze i samobójstwo) u pacjentów leczonych topiramatem występowały z częstotliwością 0,5% (46 przypadków na 8652 leczonych pacjentów) i 3 razy częściej niż u pacjentów, którym podawano placebo (0,2%; 8 przypadków na 4045 leczonych pacjentów).


W związku z tym należy uważnie obserwować, czy u pacjenta nie występują myśli i zachowania samobójcze i w razie konieczności rozważyć zastosowanie odpowiedniego leczenia. Pacjentów (oraz ich opiekunów) należy poinformować, że w razie wystąpienia myśli lub zachowań samobójczych należy poradzić się lekarza.


Kamica nerkowa

U pacjentów, szczególnie z predyspozycją do kamicy nerkowej, występuje zwiększone ryzyko powstawania kamieni nerkowych i związanych z nimi objawów przedmiotowych i podmiotowych, takich jak kolka nerkowa, ból nerek lub ból w boku.


Czynnikami ryzyka kamicy nerkowej są: wcześniejsze występowanie kamieni, kamica nerkowa w wywiadzie rodzinnym i hiperkalciuria. Jednakże żaden z tych czynników ryzyka nie przesądza o rozwoju kamicy w trakcie leczenia topiramatem. Ponadto pacjenci przyjmujący inne produkty lecznicze powodujące kamicę nerkową są w grupie podwyższonego ryzyka.


Pacjenci z niewydolnością wątroby

U pacjentów z niewydolnością wątroby topiramat należy podawać ostrożnie ze względu na ewentualne zmniejszenie klirensu topiramatu.


Ostra krótkowzroczność i wtórna jaskra z zamkniętym kątem przesączania

U pacjentów przyjmujących topiramat obserwowano zespół składający się z ostrej krótkowzroczności w połączeniu z wtórną jaskrą z zamkniętym kątem przesączania. Objawy obejmują nagłe zmniejszenie ostrości widzenia i (lub) ból oczu. W badaniach okulistycznych można stwierdzić: krótkowzroczność, spłycenie przedniej komory oka, przekrwienie gałki ocznej (zaczerwienienie) oraz zwiększone ciśnienie wewnątrzgałkowe. Może występować rozszerzenie źrenic. Powyższym objawom może towarzyszyć wysięk nadrzęskowy, powodujący przesunięcie do przodu soczewki i tęczówki z wtórną jaskrą z zamkniętym kątem przesączania. Objawy zwykle występują w ciągu 1 miesiąca od rozpoczęcia leczenia topiramatem. W przeciwieństwie do pierwotnej jaskry z wąskim kątem przesączania, która występuje rzadko u pacjentów poniżej 40 roku życia, wtórna jaskra z zamkniętym kątem przesączania związana z leczeniem topiramatem była opisywana u dzieci oraz u dorosłych. Leczenie obejmuje przerwanie podawania topiramatu tak szybko, jak to jest klinicznie możliwe w ocenie lekarza prowadzącego, i odpowiednie postępowanie zmierzające do zmniejszenia ciśnienia wewnątrzgałkowego. Takie postępowanie na ogół prowadzi do zmniejszenia ciśnienia wewnątrzgałkowego.


Nieleczone zwiększone ciśnienie wewnątrzgałkowe bez względu na etiologię może prowadzić do ciężkich następstw, w tym trwałej utraty wzroku.


Należy określić, czy pacjenci z chorobami oczu w wywiadzie powinni być leczeni topiramatem.


Kwasica metaboliczna

Z leczeniem topiramatem może być związana hiperchloremiczna kwasica metaboliczna (tj. zmniejszenie stężenia wodorowęglanów w surowicy krwi poniżej dolnej granicy normy, przy braku zasadowicy oddechowej). Zmniejszenie stężenia wodorowęglanów w surowicy jest spowodowane hamującym działaniem topiramatu na nerkową anhydrazę węglanową. Na ogół zmniejszenie stężenia wodorowęglanów występuje w początkowej fazie leczenia, jednak może wystąpić w każdym jego momencie. Spadki te są na ogół łagodne lub umiarkowane (średnie zmniejszenie stężenia o 4 mmol/l po dawkach 100 mg na dobę lub większych u dorosłych i po dawkach około 6 mg/kg masy ciała na dobę u dzieci). Rzadko pacjenci doświadczyli zmniejszenia stężenia do wartości poniżej 10 mmol/l. Stany lub terapie sprzyjające powstawaniu kwasicy (takie jak choroby nerek, ciężkie choroby układu oddechowego, stan padaczkowy, biegunka, operacja chirurgiczna, dieta ketogenna lub niektóre leki) mogą dodatkowo przyczynić się do zmniejszenia stężenia wodorowęglanów przez topiramat.


Przewlekła kwasica metaboliczna zwiększa ryzyko powstawania kamieni nerkowych i może potencjalnie prowadzić do osteopenii.


Przewlekła kwasica metaboliczna u dzieci może spowalniać wzrost. Nie przeprowadzono systematycznych badań wpływu topiramatu na wzrost i jego następstwa dotyczące kości w populacjach dzieci i osób dorosłych.


W zależności od choroby zasadniczej, podczas leczenia topiramatem zaleca się odpowiednie badania, w tym badanie stężenia wodorowęglanu w osoczu. W przypadku rozwoju i utrzymywania się kwasicy metabolicznej należy rozważyć zmniejszenie dawki lub odstawienie topiramatu (stosując stopniowe zmniejszanie dawki).


Należy zachować ostrożność podczas stosowania topiramatu u pacjentów ze stanami lub terapiami stanowiącymi czynnik ryzyka wystąpienia kwasicy metabolicznej.


Dieta uzupełniająca

U niektórych pacjentów przyjmujących topiramat może wystąpić zmniejszenie masy ciała. Zaleca się monitorowanie masy ciała u pacjentów otrzymujących topiramat. U pacjentów leczonych topiramatem, u których występuje zmniejszenie masy ciała, można rozważyć zwiększenie ilości spożywanego pokarmu lub stosowanie diety uzupełniającej.


Nietolerancja laktozy

Lek Topiramat Pfizer zawiera laktozę. Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lappa) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.



4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji


Wpływ topiramatu na inne leki przeciwpadaczkowe

Rozpoczęcie stosowania topiramatu jednocześnie z innymi lekami przeciwpadaczkowymi (fenytoina, karbamazepina, kwas walproinowy, fenobarbital, primidon) nie wpływa na stężenie tych leków w stanie nasycenia. U niektórych pacjentów jednoczesne stosowanie topiramatu z fenytoiną może powodować zwiększenie osoczowego stężenia fenytoiny. Możliwe, że spowodowane jest to hamowaniem aktywności swoistej izoformy polimorficznego enzymu (CYP2C19). Z tego powodu u pacjentów leczonych fenytoiną, u których występują podmiotowe lub przedmiotowe objawy toksyczności, zaleca się monitorowanie stężenia fenytoiny.


Badania nad interakcjami farmakokinetycznymi u pacjentów z padaczką wykazały, że dodanie topiramatu do leczenia lamotryginą nie wpływa na stężenia lamotryginy w stanie stacjonarnym w osoczu, po dawkach topiramatu od 100 do 400 mg na dobę. Ponadto nie stwierdzono zmian stężenia topiramatu w stanie stacjonarnym w osoczu podczas odstawiania lamotryginy ani po jej odstawieniu (średnia dawka 327 mg na dobę).


Topiramat jest inhibitorem enzymu CYP 2C19 i może mieć wpływ na inne substancje metabolizowane przez ten enzym (np. diazepam, imipramina, moklobemid, proguanil, omeprazol).


Wpływ innych leków przeciwpadaczkowych na topiramat

Fenytoina i karbamazepina powodują zmniejszenie stężenia topiramatu w osoczu. Dodanie lub odstawienie fenytoiny lub karbamazepiny podczas leczenia topiramatem może wymagać dostosowania dawki topiramatu. Dawkę należy dostosowywać stopniowo z uwzględnieniem działania klinicznego. Dodanie lub odstawienie kwasu walproinowego nie powoduje klinicznie znaczących zmian stężeń topiramatu w osoczu i dlatego nie wymaga dostosowania dawki topiramatu. Interakcje przedstawiono w poniższej tabeli:


Jednocześnie stosowane LPP

Stężenie LPP

Stężenie topiramatu

Fenytoina

**

Karbamazepina

Kwas walproinowy

Lamotrygina

Fenobarbital

NB

Prymidon

NB

= Brak wpływu na stężenie osoczowe (zmiana ≤ 15%)

** = Zwiększenie stężenia w osoczu u pojedynczych pacjentów

= Zmniejszenie stężenia w osoczu

NB = nie badano

LPP = lek przeciwpadaczkowy


Interakcje z innymi lekami


Digoksyna:

W badaniu dotyczącym podania pojedynczej dawki pole pod krzywą stężenia digoksyny w osoczu (AUC) zmniejszyło się o 12% ze względu na jednoczesne podanie topiramatu. Nie ustalono znaczenia klinicznego tej obserwacji. U pacjentów leczonych digoksyną, którym jednocześnie podaje się lub odstawia topiramat, zaleca się rutynowe monitorowanie stężenia digoksyny w surowicy.


Leki działające hamująco na OUN

Jednoczesne podawanie topiramatu i alkoholu lub leków działających hamująco na OUN nie było przedmiotem badań klinicznych. Zaleca się, aby nie stosować topiramatu jednocześnie z innymi lekami wpływającymi hamująco na OUN lub z alkoholem.


Dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum)

Podczas jednoczesnego stosowania topiramatu z dziurawcem zwyczajnym obserwowano zniesienie skuteczności topiramatu, będące wynikiem zmniejszenia jego stężenia we krwi. Nie przeprowadzono żadnych badań klinicznych oceniających tę możliwą interakcję.


Doustne środki antykoncepcyjne

W badaniu interakcji farmakokinetycznych ze złożonymi doustnymi środkami antykoncepcyjnymi u zdrowych ochotniczek, w którym użyto produktu zawierającego 1 mg noretyndronu (NET) i 35 μg etynyloestradiolu (EE), topiramat stosowany jako jedyny lek przeciwpadaczkowy w dawce od 50 do 200 mg na dobę nie powodował statystycznie istotnych zmian w średniej ekspozycji (pole pod krzywą – AUC) dla żadnego ze składników środka antykoncepcyjnego. W innym badaniu ekspozycja na etynylestradiol uległa istotnemu zmniejszeniu po dawkach topiramatu 200, 400 i 800 mg na dobę (odpowiednio o 18%, 21% i 30%), w przypadku podawania go w terapii uzupełniającej u pacjentek przyjmujących kwas walproinowy. W obu badaniach topiramat (w dawce od 50 do 200 mg na dobę u zdrowych ochotniczek i 200-800 mg na dobę u pacjentek z padaczką) nie wpływał znamiennie na ekspozycję na NET. Chociaż w przedziale dawek topiramatu od 200 do 800 mg na dobę (u pacjentek z padaczką) zaobserwowano zależne od dawki zmniejszenie ekspozycji na EE, nie stwierdzono istotnych, zależnych od dawki zmian w ekspozycji na EE dla dawek od 50 do 200 mg na dobę (u zdrowych ochotniczek). Znaczenie kliniczne obserwowanych zmian nie jest znane. Należy liczyć się z ryzykiem zmniejszonej skuteczności działania antykoncepcyjnego oraz z częstszym występowaniem krwawień międzymiesiączkowych u pacjentek przyjmujących środki antykoncepcyjne zawierające estrogen w skojarzeniu z topiramatem. Pacjentki stosujące środki antykoncepcyjne zawierające estrogen powinny zgłaszać wszelkie zmiany w rytmie krwawień miesiączkowych. Skuteczność antykoncepcji u tych pacjentek może być zmniejszona, nawet gdy nie występują krwawienia międzymiesiączkowe.


Preparaty litu

U zdrowych ochotników zaobserwowano zmniejszenie wartości pola pod krzywą (AUC) o 18% układowej ekspozycji na lit w czasie jednoczesnego podawania z topiramatem w dawce 200 mg na dobę. U pacjentów z zaburzeniem dwubiegunowym farmakokinetyka litu nie była zaburzona w czasie leczenia topiramatem w dawce 200 mg na dobę, jednakże zaobserwowano zwiększenie ekspozycji układowej wartości pola pod krzywą (AUC) o 26% po dawkach topiramatu do 600 mg na dobę. Podczas jednoczesnego podawania z topiramatem należy monitorować stężenia litu.


Rysperydon

Badania interakcji leków prowadzone z zastosowaniem dawki jednorazowej u zdrowych ochotników i dawek wielokrotnych u pacjentów z zaburzeniem afektywnym dwubiegunowym wykazały podobne wyniki. Podczas jednoczesnego stosowania z topiramatem w zwiększanych dawkach, wynoszących 100, 250 i 400 mg na dobę, stwierdzono zmniejszenie układowej ekspozycji (zmniejszenie wartości AUC w stanie stacjonarnym o 16% i 33%, odpowiednio po dawkach 250 i 400 mg na dobę) na rysperydon (podawany w dawkach wynoszących od 1 do 6 mg na dobę). Jednakże różnice w wartości AUC dla całej aktywnej frakcji między leczeniem samym rysperydonem oraz leczeniem skojarzonym z topiramatem nie były istotne statystycznie. Zaobserwowano minimalne zmiany w farmakokinetyce całkowitej aktywnej frakcji (rysperydon plus 9-hydroksyrysperydon) oraz brak zmian dla 9-hydroksyrysperydonu. Nie stwierdzono istotnych zmian układowej ekspozycji na całą aktywną frakcję czy na topiramat. Po dodaniu topiramatu do leczenia rysperydonem (1-6 mg na dobę) działania niepożądane zgłaszano częściej niż przed włączeniem topiramatu (250-400 mg na dobę) – odpowiednio 90% i 54%. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi po dodaniu topiramatu do leczenia rysperydonem były: senność (27% i 12%), zaburzenia czucia (22% i 0%) oraz nudności (odpowiednio 18% i 9%).


Hydrochlorotiazyd (HCTZ)

W badaniach interakcji z innymi lekami prowadzonymi z udziałem zdrowych ochotników, oceniano w stanie stacjonarnym parametry farmakokinetyczne HCTZ (stosowanego w dawce 25 mg raz na dobę) i topiramatu (stosowanego w dawce 96 mg co 12 godzin), zarówno wówczas, gdy leki te były stosowane pojedynczo, jak i jednocześnie. Wyniki tego badania wskazują, że maksymalne stężenie (Cmax) topiramatu zwiększało się o 27%, a wartość AUC zwiększała się o 29%, gdy do leczenia topiramatem dodano HCTZ. Znaczenie kliniczne tych obserwacji nie jest znane. Dodanie HCTZ do terapii topiramatem może wymagać dostosowania dawek topiramatu. Jednoczesne podawanie z topiramatem nie miało istotnego wpływu na farmakokinetykę HCTZ w stanie stacjonarnym. Wyniki klinicznych badań laboratoryjnych wskazują na zmniejszenie stężenia potasu w surowicy krwi po podawaniu topiramatu lub HCTZ, które nasilało się po jednoczesnym podawaniu HCTZ i topiramatu.


Metformina

W badaniu interakcji leków przeprowadzonym u zdrowych ochotników oceniano w stanie stacjonarnym farmakokinetykę metforminy i topiramatu, gdy podawano samą metforminę oraz w przypadku jednoczesnego podawania metforminy i topiramatu. Wyniki tego badania wykazały, że średnie maksymalne stężenie metforminy (Cmax) i średnie wartości pola pod krzywą zależności stężenia metforminy w osoczu od czasu (AUC0-12h) zwiększyły się odpowiednio o 18% i 25%, podczas gdy średni klirens leku CL/F zmniejszył się o 20%, gdy metformina była podawana jednocześnie z topiramatem. Topiramat nie miał wpływu na czas osiągnięcia stężenia maksymalnego metforminy tmax. Znaczenie kliniczne wpływu topiramatu na farmakokinetykę metforminy nie jest jasne. Po doustnym podaniu topiramatu jednocześnie z metforminą, klirens topiramatu w osoczu uległ zmniejszeniu. Nie jest znany zakres zmian klirensu topiramatu. Znaczenie kliniczne wpływu metforminy na farmakokinetykę topiramatu nie jest jasne.


Gdy topiramat jest dodawany lub odstawiany u pacjentów leczonych metforminą, należy zwrócić szczególną uwagę na rutynowe monitorowanie pacjentów w celu zapewnienia odpowiedniej kontroli cukrzycy.


Pioglitazon

W badaniu interakcji leków u zdrowych ochotników oceniano w stanie stacjonarnym parametry farmakokinetyczne topiramatu i pioglitazonu, gdy leki były podawane oddzielnie oraz gdy topiramat i pioglitazon podawano jednocześnie. Zaobserwowano zmniejszenie o 15% pola pod krzywą AUCτ,ss dla pioglitazonu i brak zmian wartości Cmax,ss. Wyniki te nie były istotne statystycznie. Ponadto stwierdzono zmniejszenie o 13% i 16% odpowiednio wartości Cmax,ss i AUCτ,ss w odniesieniu do aktywnego hydroksymetabolitu, jak również zmniejszenie o 60% wartości Cmax,ss i AUCτ,ss. Znaczenie kliniczne tych obserwacji nie jest znane. W przypadku uzupełniania leczenia pioglitazonem o topiramat lub leczenia topiramatem o pioglitazon należy prowadzić dokładne i systematyczne monitorowanie pacjentów w kierunku odpowiedniej kontroli stanu cukrzycy.


Gliburyd

W badaniu interakcji pomiędzy lekami, przeprowadzonym u pacjentów z cukrzycą typu 2, oceniano parametry farmakokinetyczne gliburydu w stanie nasycenia (5 mg na dobę) w monoterapii oraz w skojarzeniu z topiramatem (150 mg na dobę). Podczas jednoczesnego podawania topiramatu obserwowano zmniejszenie powierzchni pola pod krzywą AUC24 gliburydu o 25%. Obserwowano także zmniejszenie ekspozycji ogólnoustrojowej na czynne metabolity, 4-trans-hydroksygliburyd (M1) oraz 3-cis-hydroksygliburyd (M2) odpowiednio o 13% i 15%. Jednoczesne podawanie gliburydu nie wpływało na parametry farmakokinetyczne topiramatu w stanie nasycenia.

W przypadku uzupełniania leczenia gliburydu o topiramat lub leczenia topiramatem o gliburyd należy prowadzić dokładne i systematyczne monitorowanie pacjentów w kierunku odpowiedniej kontroli stanu cukrzycy.


Inne rodzaje interakcji

Środki predysponujące do wystąpienia kamicy nerkowej

Topiramat stosowany w skojarzeniu z innymi lekami predysponującymi do występowania kamicy nerkowej może zwiększać ryzyko wystąpienia kamicy nerkowej. Podczas stosowania topiramatu należy unikać stosowania tego typu leków, ponieważ mogą one stwarzać warunki fizjologiczne zwiększające ryzyko tworzenia się kamieni nerkowych.


Kwas walproinowy

Jednoczesne podawanie topiramatu z kwasem walproinowym było związane z występowaniem hiperamonemii z encefalopatią lub bez encefalopatii u pacjentów tolerujących każdy z tych leków podawanych oddzielnie. W większości przypadków objawy ustępowały po odstawieniu jednego z leków. Powyższe działanie niepożądane nie jest spowodowane występowaniem interakcji farmakokinetycznych. Nie ustalono związku przyczynowego pomiędzy występowaniem hiperamonemii a stosowaniem topiramatu w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami przeciwpadaczkowymi.

Dodatkowe badania interakcji farmakokinetycznych pomiędzy lekami

Przeprowadzono badania kliniczne mające na celu ocenę możliwych interakcji farmakokinetycznych pomiędzy topiramatem a innymi lekami. Zmiany pod względem Cmax oraz AUC, występujące na skutek interakcji, podsumowano poniżej. W drugiej kolumnie (stężenie jednocześnie stosowanego leku) opisano wpływ na stężenie jednocześnie stosowanego leku, wymienionego w kolumnie pierwszej, w przypadku dodania topiramatu. W trzeciej kolumnie (stężenie topiramatu) opisano wpływ jednocześnie stosowanego leku, wymienionego w kolumnie pierwszej, na stężenie topiramatu.



Podsumowanie wyników dodatkowych badań interakcji farmakokinetycznych pomiędzy lekami

Jednocześnie stosowany lek

Stężeniea jednocześnie stosowanego leku

Stężeniea topiramatu

Amitryptylina

zwiększenie Cmax i AUC metabolitu nortryptyliny o 20%

NB

Dihydroergotamina (doustnie i podskórnie)

Haloperydol

zwiększenie AUC zredukowanego metabolitu o 31%

NB

Propranolol

wzrost Cmax 4-OH propranololu (TPM 50 mg co 12 godz.) o 17%

zwiększenie Cmax o 9% i 16%, zwiększenie AUC o 9% i 17% (odpowiednio 40 i 80 mg propranololu co 12 godz.)

Sumatryptan (doustnie i podskórnie)

NB

Pizotifen

Diltiazem

zmniejszenie wartości AUC diltiazemu o 25% oraz zmniejszenie wartości dla DEA o 18% i ↔ dla DEM*

zwiększenie wartości AUC o 20%

Wenlafaksyna

Flunaryzyna

zwiększenie wartości AUC o 16%

TPM 50 mg co 12 godz.)b

a wartości % to zmiany średniego Cmax lub AUC w przypadku monoterapii

= Brak wpływu na Cmax i AUC (zmiana ≤ 15%) leku macierzystego

NB = nie badano

*DEA = deacetylodiltiazem, DEM = N-demetylodiltiazem

b Flunaryzyna: zwiększenie AUC o 14% u osób przyjmujących flunaryzynę w monoterapii. Zwiększenie może być spowodowane akumulacją leku podczas osiągania stanu stacjonarnego.


4.6 Ciąża i laktacja


Topiramat wykazywał działanie teratogenne u myszy, szczurów i królików. U szczurów topiramat przenika przez barierę łożyska.

Nie przeprowadzono odpowiednich i dobrze kontrolowanych badań topiramatu u kobiet w ciąży.

Dane pochodzące z rejestru ciąż wskazują, że może istnieć związek między stosowaniem topiramatu w czasie ciąży a występowaniem wrodzonych wad rozwojowych (np. wady twarzoczaszki, takie jak rozszczep wargi i (lub)podniebienia, spodziectwo i anomalie dotyczące różnych części ciała). Odnotowano takie przypadki po zastosowaniu topiramatu zarówno w monoterapii, jak i w politerapii. Doniesienia te należy interpretować ostrożnie, gdyż potrzeba więcej danych, aby wykazać zwiększone ryzyko wad wrodzonych.

Dodatkowo dane z rejestrów i wyniki innych badań sugerują zwiększone ryzyko wystąpienia działania teratogennego leków przeciwpadaczkowych stosowanych w terapii skojarzonej w porównaniu z monoterapią.

Zaleca się, aby kobiety w wieku rozrodczym stosowały skuteczne metody antykoncepcji.

W badaniach na zwierzętach obserwowano przenikanie topiramatu do mleka. Nie badano przenikania topiramatu do mleka kobiecego w badaniach klinicznych. Nieliczne przypadki obserwacji pacjentek wskazują na znaczące przenikanie topiramatu do mleka karmiących kobiet. Ponieważ wiele produktów leczniczych przenika do mleka, należy podjąć decyzję, czy zaniechać karmienia piersią, czy przerwać terapię topiramatem lub z niej zrezygnować, mając na uwadze korzyści dla matki wynikające z przyjmowania produktu leczniczego (punkt 4.4).


Padaczka

Topiramat powinien być zalecany do stosowania w czasie ciąży po przekazaniu pacjentce pełnej informacji o znanym ryzyku wystąpienia niekontrolowanych napadów padaczkowych oraz potencjalnym zagrożeniu dla płodu wynikającym ze stosowania produktu leczniczego.

Profilaktyka migreny

Topiramat jest przeciwwskazany do stosowania w ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują skutecznych metod antykoncepcji (patrz punkt 4.3 i 4.5: Doustne środki antykoncepcyjne).


4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu


Topiramat wywiera wpływ na ośrodkowy układ nerwowy i może powodować senność, zawroty głowy oraz inne zaburzenia. Może także powodować zaburzenia widzenia i (lub) niewyraźne widzenie. Te działania niepożądane mogą być niebezpieczne dla pacjentów kierujących pojazdami mechanicznymi i obsługujących maszyny, zwłaszcza do czasu ustalenia indywidualnej reakcji pacjenta na produkt leczniczy.

Nie prowadzono badań wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu.


4.8 Działania niepożądane


Bezpieczeństwo stosowania topiramatu ustalono na podstawie informacji pochodzących z bazy danych badania klinicznego obejmującej 4111 pacjentów (3182 leczonych topiramatem i 929 placebo), którzy wzięli udział w 20 badaniach klinicznych z podwójnie ślepą próbą, oraz z danych na temat 2847 pacjentów uczestniczących w 34 badaniach otwartych. Badanie dotyczyło zastosowania topiramatu odpowiednio w terapii wspomagającej pierwotnie uogólnionych napadów toniczno-klonicznych, częściowych napadów padaczkowych i napadów padaczkowych związanych z zespołem Lennoxa-Gestauta, jak i w monoterapii w przypadku świeżo rozpoznanej padaczki lub profilaktyce migreny. Większość występujących w badaniach klinicznych działań niepożądanych miało nasilenie łagodne do umiarkowanego. Działania niepożądane zidentyfikowane podczas badań klinicznych, jak i w trakcie obserwacji w okresie porejestracyjnym (oznaczone “*”) wymieniono w tabeli 1 wg częstości ich występowania w badaniach klinicznych. Częstości występowania określono następująco:

bardzo często >1/10

często >1/100 do <1/10

niezbyt często ≥ 1/1000 do <1/100

rzadko ≥ 1/10 000 do < 1/1 000

nieznane (nie można ocenić częstości występowania na podstawie dostępnych danych)

Najczęstsze działania niepożądane (o częstości występowania >5%, oraz większej od obserwowanej w badaniach z podwójnie ślepą próbą i kontrolą placebo dla topiramatu stosowanego w co najmniej jednym wskazaniu) są następujące: jadłowstręt, zmniejszenie apetytu, spowolnienie czynności psychicznych, depresja, zaburzenia ekspresji werbalnej, bezsenność, nieprawidłowa koordynacja ruchowa, zaburzenia koncentracji, zawroty głowy, zaburzenia mowy i smaku, przeczulica, letarg, zaburzenia pamięci, oczopląs, parestezje, senność, drżenia, podwójne widzenie, nieostre widzenie, biegunka, nudności, zmęczenie, rozdrażnienie i zmniejszenie masy ciała.

Populacja dziecięca

Działania niepożądane zgłaszane częściej u dzieci (≥2-krotnie) niż u osób dorosłych, podczas badań z podwójnie ślepą próbą i kontrolą placebo, obejmują: zmniejszony apetyt, zwiększony apetyt, kwasicę hiperchloremiczną, hipokaliemię, zaburzenia zachowania, napady agresji, apatię, trudności z zaśnięciem, myśli samobójcze, zaburzenia koncentracji, letarg, zaburzenia rytmu okołodobowego, sen niskiej jakości, nasilone łzawienie, bradykardię zatokową, nieprawidłowe odczucia i zaburzenia chodu.

Działania niepożądane, które odnotowano tylko u dzieci podczas badań z podwójnie ślepą próbą i kontrolą placebo, obejmują: eozynofilię, nadaktywność psychoruchową, zawroty głowy, wymioty, hipertermię, gorączkę i problemy w uczeniu się.


Tabela 1: Działania niepożądane topiramatu

Klasyfikacja układów i narządów

Bardzo często

Często

Niezbyt często

Rzadko

Nieznane

Badania diagnostyczne

Zmniejszenie masy ciała

Zwiększenie masy ciała*

Kryształy obecne w moczu, nieprawidłowy test ułożenia stóp jedna za drugą (tandem), zmniejszona liczba białych krwinek


Zmniejszenie stężenia wodorowęglanu sodu we krwi

Zaburzenia serca

Bradykardia, bradykardia zatokowa, kołatanie serca

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Niedokrwistość

Leukopenia, małopłytkowość, powiększenie węzłów chłonnych, eozynofilia

Neutropenia*

Zaburzenia układu nerwowego

Parestezje, senność, zawroty głowy

Zaburzenia uwagi, zaburzenia pamięci, amnezja, zaburzenia kognitywne, upośledzenie umysłowe, zaburzenia funkcji psychomotoryczych, drgawki, zaburzenia koordynacji ruchowej, drżenie, letarg, niedoczulica, oczopląs, zaburzenia smaku, zaburzenia równowagi, upośledzenie wymowy, drżenie zamiarowe, uspokojenie

Zmniejszony poziom świadomości, drgawki typu grand mal, zaburzenie pola widzenia, zespół napadów częściowych, zaburzenia mowy, nadaktywność psychomotoryczna, omdlenia, zaburzenia czucia, nadmierna produkcja śliny, nadmierna senność, afazja, powtarzanie, hipokinezja, dyskinezja, posturalne zawroty głowy, niska jakość snu, uczucie pieczenia, utrata czucia, węch opaczny, zespół móżdżkowy, dysestezja, upośledzenie smaku, stupor, niezdarność, aura migrenowa, brak smaku, dysgrafia, dysfazja, neuropatia obwodowa, stany przedomdleniowe, dystonia, mrowienie

Apraksja, zaburzenia rytmu okołodobowego, hiperestezja, osłabienie węchu, brak węchu, drżenie samoistne, akinezja, brak reakcji na bodźce

Zaburzenia oka

Nieostre widzenie, podwójne widzenie, zaburzenia widzenia

Zmniejszona ostrość widzenia, mroczki, krótkowzroczność*, nieprawidłowe odczucia w oku*, suchość oka, światłowstręt, kurcz powiek, wzmożone łzawienie, błyski, rozszerzenie źrenic, starczowzroczność

Ślepota jednostronna, ślepota przemijająca, jaskra, zaburzenia akomodacji, uszkodzenie postrzegania głębi obrazu, mroczki iskrzące, obrzęk powiek*, ślepota zmierzchowa, niedowidzenie

Jaskra z zamkniętym kątem przesączania*, zwyrodnienie plamki żółtej*,

zaburzenia ruchu gałek ocznych *

Zaburzenia ucha i błędnika

Zawroty głowy, szumy uszne, ból ucha

Głuchota, głuchota jednostronna, głuchota neurosensoryczna, poczucie dyskomfortu w uchu, uszkodzenie słuchu

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

Duszność, krwawienie z nosa, przekrwienie błon śluzowych nosa, wodnisty wyciek z nosa

Duszność wysiłkowa, nadmierne wydzielanie z zatok przynosowych, dysfonia

Zaburzenia żołądka i jelit

Nudności, biegunka

Wymioty, zaparcia, bolesność w nadbrzuszu, niestrawność, ból brzucha, uczucie suchości w jamie ustnej, uczucie dyskomfortu w żołądku, parestezje w okolicy ust, zapalenie błony śluzowej żołądka, dyskomfort brzuszny

Zapalenie trzustki, wzdęcia, choroba refluksowa, ból w dolnej części brzucha, niedoczulica okolicy ust, krwawienia z dziąseł, wzdęcie brzucha, dyskomfort w nadbrzuszu, tkliwość w obrębie brzucha, nadmierne wydzielanie śliny, ból w jamie ustnej, nieprzyjemny zapach z ust, ból języka

Zaburzenia nerek i dróg moczowych

Kamica nerkowa, częstomocz, dyzuria

Kamienie w drogach moczowych, nietrzymanie moczu, krwinkomocz, nagłe uczucie parcia na pęcherz, kolka nerkowa, ból nerki

Kamienie moczowodowe, nerkowa kwasica cewkowa*


Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Łysienie, wysypka, świąd

Brak potu, niedoczulica twarzy, pokrzywka, rumień, świąd uogólniony, wysypka plamista, przebarwienia skóry, alergiczne zapalenie skóry, obrzęk twarzy

Zespół Stevensa-Johnsona*, rumień wielopostaciowy*, patologiczny odór skórny,

obrzęk wokół oczu*, lokalna pokrzywka

Toksyczna nekroliza naskórka*

Zaburzenia mięśniowo–szkieletowe i tkanki łącznej

Artralgia, skurcze mięśni, bóle mięśni, drżenia mięśniowe, słabość mięśniowa, ból struktur mięśniowo-szkieletowych klatki piersiowej



Obrzęk stawów*, sztywność mięśniowo-szkieletowa, ból w boku, zmęczenie mięśni



Uczucie dyskomfortu w kończynach*

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Jadłowstręt, zmniejszenie apetytu

Kwasica metaboliczna,

hipokaliemia, zwiększony apetyt, polidypsia

Kwasica hiperchloremiczna

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze

Zapalenie nosogardła*

Zaburzenia naczyniowe

Niedociśnienie, hipotonia ortostatyczna zaczerwienienie, uderzenia gorąca

Zespół Raynauda

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Zmęczenie

Gorączka, astenia, drażliwość, zaburzenia chodu, złe samopoczucie



Hipertermia, nadmierne pragnienie, dolegliwości grypopodobne*, spowolnienie, peryferyjne uczucie chłodu, uczucie upojenia, uczucie niepokoju

Obrzęk twarzy, kalcynoza

Uwarunkowania społeczne

Trudności w uczeniu się

Zaburzenia układu immunologicznego

Nadwrażliwość

Obrzęk alergiczny*, obrzęk spojówek*

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi

Zaburzenia erekcji, dysfunkcja seksualna

Zaburzenia psychiczne

Depresja

Spowolnienie procesów myślowych, bezsenność, zaburzenie ekspresji mowy, lęk, stan splątania, dezorientacja, agresja, zmiany nastroju, pobudzenie, chwiejny nastrój, nastrój depresyjny, gniew, nieprawidłowe zachowanie

Myśli samobójcze, próby samobójcze, omamy, zaburzenia psychotyczne, omamy słuchowe, omamy wzrokowe, apatia, brak spontanicznej mowy, zaburzenia snu, chwiejność afektu, obniżenie libido, niepokój ruchowy, płacz, zacinanie się w mowie, euforyczny nastrój, paranoja, perseweracja, lęk napadowy, płaczliwość, trudności z czytaniem, bezsenność początkowa, płaski afekt, nieprawidłowe myślenie, utrata libido, obojętność, bezsenność środkowa, rozproszenie, wczesne budzenie się rano, reakcja paniczna, podwyższony nastrój

Mania, anorgazmia, zaburzenia lękowe, zaburzenia w pobudzeniu seksualnym, poczucie braku nadziei/rozpaczy*, zaburzenia orgazmu, hipomania, obniżenie doznań z osiągnięcia orgazmu

* zidentyfikowane jako działania niepożądane zgłoszone spontanicznie po wprowadzeniu leku do obrotu. Częstość ich występowania obliczono na podstawie danych z badania klinicznego.


4.9 Przedawkowanie


Objawy przedmiotowe i podmiotowe

Opisywano przypadki przedawkowania topiramatu. Objawy przedmiotowe i podmiotowe obejmowały drgawki, senność, zaburzenia mowy, niewyraźnie widzenie, podwójne widzenie, zaburzenia myślenia, letarg, nieprawidłową koordynację, osłupienie, niedociśnienie, bóle brzucha, pobudzenie, zawroty głowy i depresję. W większości przypadków następstwa kliniczne nie były ciężkie, ale opisywano przypadki śmiertelne po przedawkowaniu wielu leków jednocześnie, w tym topiramatu.

Przedawkowanie topiramatu może prowadzić do ciężkiej kwasicy metabolicznej (patrz punkt 4.4).

Leczenie

W przypadku ostrego przedawkowania topiramatu, jeśli lek został przyjęty niedawno, należy natychmiast zastosować płukanie żołądka lub wywołać wymioty. Wykazano, że aktywowany węgiel adsorbuje topiramat in vitro. Leczenie powinno być wspomagające, a pacjent dobrze nawodniony. Wykazano, że hemodializa jest skutecznym sposobem usuwania topiramatu z organizmu.


5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne


Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwdrgawkowe, inne

Kod ATC: N 03 AX 11


Topiramat jest sklasyfikowany jako monosacharyd z podstawnikiem sulfaminianowym. Nie jest znany dokładny mechanizm działania przeciwpadaczkowego topiramatu ani zapobiegającego migrenie. W badaniach elektrofizjologicznych i biochemicznych w hodowli neuronów zidentyfikowano trzy właściwości mogące warunkować przeciwpadaczkowe działanie topiramatu.

Potencjały czynnościowe wielokrotnie wywoływane przez podtrzymywaną depolaryzację neuronów były blokowane przez topiramat w sposób czasowo zależny, co wskazuje na blokowanie zależnych od napięcia kanałów sodowych. Topiramat zwiększa częstość z jaką kwas γ-amino masłowy (GABA) aktywuje receptory GABAA i zwiększa zdolność GABA do indukowania przepływu jonów chlorkowych do neuronów, co może wskazywać, że topiramat nasila hamujące działanie tego neuroprzekaźnika.

Działanie to nie było blokowane przez flumazenil, antagonistę benzodiazepin. Ponadto topiramat nie wydłużał czasu otwarcia kanałów, co odróżnia topiramat od barbituranów, które modulują receptory GABAA.

Ponieważ profil działania przeciwpadaczkowego topiramatu różni się znacznie od działania benzodiazepin, topiramat może modulować czynność niewrażliwego na benzodiazepiny podtypu receptora GABAA. Topiramat antagonizuje działanie kwasu kainowego w zakresie pobudzania działania kwasu glutaminowego w obrębie receptora kwas kainowy/ kwas α-amino-3-hydroksy-5-metyloizoksazolo-4-propionowego (AMPA) bez widocznego wpływu na aktywność N-metylo-D-asparaginianu (NMDA) w podtypie receptora NMDA. To działanie topiramatu było zależne od stężenia w zakresie od 1 μM do 200 μM, a minimalną aktywność stwierdzano dla stężeń od 1 μM do 10 μM.

Ponadto topiramat jest inhibitorem niektórych izoenzymów anhydrazy węglanowej. Jego działanie farmakologiczne jest znacznie słabsze od acetazolamidu, znanego inhibitora anhydrazy węglanowej, jednak nie jest to istotny składnik aktywności przeciwpadaczkowej topiramatu.

W badaniach na zwierzętach topiramat wykazywał działanie przeciwdrgawkowe u szczurów i u myszy w testach drgawek wywołanych przez maksymalny wstrząs elektryczny. Wykazywał również skuteczność w modelach padaczki u gryzoni, w tym w przypadku spontanicznej padaczki u szczurów z napadami tonicznymi i napadami podobnymi do napadów absence oraz w drgawkach tonicznych i klonicznych, wywołanych pobudzeniem ciała migdałowatego lub ogólnym niedotlenieniem. Topiramat tylko nieznacznie blokuje drgawki kloniczne wywołane przez pentetrazol, antagonistę receptora GABAA.

Badania na myszach, którym podawano jednocześnie topiramat i karbamazepinę lub fenobarbital, wykazały występowanie synergistycznego działania przeciwdrgawkowego, zaś podawanie fenytoiny powodowało dodatkowe działanie przeciwdrgawkowe. W kontrolowanych badaniach klinicznych z wykorzystaniem terapii skojarzonej nie stwierdzono korelacji między stężeniem topiramatu w osoczu i działaniem klinicznym. Brak danych dotyczących tolerancji u ludzi.



5.2 Właściwości farmakokinetyczne


Profil farmakokinetyczny topiramatu, w porównaniu do innych leków przeciwpadaczkowych, charakteryzuje się długim okresem półtrwania, liniową farmakokinetyką, wydalaniem głównie przez nerki, brakiem znaczącego wiązania z białkami osocza oraz brakiem klinicznie znaczących aktywnych metabolitów.

Topiramat nie jest silnym induktorem enzymów metabolizujących leki. Topiramat może być stosowany niezależnie od posiłków i rodzaju pokarmu. Nie jest wymagane rutynowe monitorowanie stężenia topiramatu w osoczu. W badaniach klinicznych nie stwierdzono związku pomiędzy stężeniem leku w osoczu a jego skutecznością lub występowaniem działań niepożądanych.


Wchłanianie

Topiramat jest szybko i dobrze wchłaniany. Po doustnym podaniu 100 mg topiramatu zdrowym ochotnikom maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) wynosiło 1,5 μg/ml i występowało w ciągu 2 do 3 godzin (Tmax).

Odzysk substancji radioaktywnej z moczu wskazuje, że średni stopień wchłaniania dawki 100 mg topiramatu znakowanego l4C wyniósł co najmniej 81%. Nie wykazano znaczącego wpływu pokarmu na dostępność biologiczną topiramatu.

Dystrybucja

Ogólnie, 13–17% topiramatu wiąże się z białkami osocza. Stwierdzono występowanie słabych miejsc wiązania topiramatu na i (lub) w erytrocytach, które są wysycane, jeżeli in vitro stężenie topiramatu w osoczu było większe niż 4 μg/ml. Objętość dystrybucji zmieniała się odwrotnie proporcjonalnie do dawki. Średnia względna objętość dystrybucji wynosiła od 0,8 do 0,55 l/kg po podaniu pojedynczej dawki w zakresie od 100 do 1200 mg. Objętość dystrybucji zależy od płci, u kobiet objętość dystrybucji jest o około 50% mniejsza niż u mężczyzn. Jest to związane z większą procentową zawartością tkanki tłuszczowej w organizmie kobiet i nie ma następstw klinicznych.


Metabolizm

U zdrowych ochotników topiramat był umiarkowanie metabolizowany (około 20%). Metabolizm topiramatu może zwiększyć się nawet o 50% u pacjentów stosujących jednocześnie terapię przeciwpadaczkową znanymi induktorami enzymów metabolizujących lek. Z osocza, moczu i kału wyizolowano i zidentyfikowano sześć metabolitów topiramatu powstających w wyniku hydroksylacji, hydrolizy lub łączenia z kwasem glukuronowym. Każdy metabolit występował w ilości mniejszej niż 3% całkowitej aktywności promieniotwórczej wydzielanej po podaniu topiramatu znakowanego 14C. Przebadano dwa metabolity o strukturze bardzo podobnej do topiramatu i stwierdzono, że wykazują one słabe działanie lub nie wykazują działania przeciwpadaczkowego.


Wydalanie

U ludzi topiramat i jego metabolity wydalane są głównie przez nerki (co najmniej 81% dawki). Około 66% dawki topiramatu znakowanego 14C było wydalone w moczu w postaci niezmienionej w okresie 4 dni. Po stosowaniu topiramatu w dawce 50 mg i 100 mg dwa razy na dobę klirens nerkowy wynosił odpowiednio 18 ml/min i 17 ml/min. Istnieją dowody na kanalikową reabsorpcję topiramatu. Dane te potwierdzono w badaniach na szczurach, u których po jednoczesnym stosowaniu topiramatu i probenecydu stwierdzono zwiększenie nerkowego klirensu topiramatu. Ogólnie, po podaniu doustnym u ludzi, klirens osoczowy wynosi ok. 20 do 30 ml/min.

Topiramat charakteryzuje się niską zmiennością międzyosobniczą pod względem stężenia w osoczu, w związku z czym jego właściwości farmakokinetyczne są przewidywalne. Farmakokinetyka topiramatu jest liniowa, ze stałym klirensem osoczowym oraz polem powierzchni pod krzywą rosnącą w sposób zależny od dawki w zakresie pojedynczej dawki doustnej w wysokości 100 do 400 mg u zdrowych ochotników. Pacjenci z prawidłową czynnością nerek mogą potrzebować 4 do 8 dni, aby osiągnąć stan stacjonarny stężeń w osoczu. Średnia wartość Cmax po podaniu wielokrotnym dawki doustnej dwa razy dziennie w wysokości 100 mg u zdrowych ochotników wyniosła 6,76 µg/ml. Po wielokrotnym podawaniu dwa razy na dobę dawek 50 i 100 mg topiramatu, średni okres półtrwania w osoczu wynosił około 21 godzin.

Po wielokrotnym stosowaniu topiramatu w dawkach od 100 do 400 mg dwa razy na dobę jednocześnie z fenytoiną lub karbamazepiną stwierdzono zależne od dawki zwiększenie stężenia topiramatu w osoczu.

Klirens osoczowy i nerkowy topiramatu zmniejsza się u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≤60 ml/min), klirens osoczowy topiramatu zmniejsza się także u pacjentów z ciężkimi chorobami nerek. W rezultacie, u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek po podaniu określonej dawki topiramatu jego stężenie w osoczu w stanie stacjonarnym może być większe niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Topiramat jest skutecznie usuwany z osocza podczas hemodializy.

Klirens osoczowy topiramatu jest zmniejszony u pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem czynności wątroby.

Klirens osoczowy topiramatu nie zmienia się u pacjentów w podeszłym wieku z prawidłową czynnością nerek.

Populacja dziecięca (farmakokinetyka, w wieku powyżej 12 lat)

Farmakokinetyka topiramatu u dzieci, tak jak u osób dorosłych w leczeniu uzupełniającym, jest liniowa; klirens jest niezależny od dawki, natomiast stężenia w osoczu w stanie stacjonarnym zwiększają się proporcjonalnie do dawki. U dzieci klirens jest jednak większy, a okres półtrwania w fazie eliminacji krótszy. Dlatego też stężenia topiramatu w osoczu po tej samej dawce w mg/kg masy ciała mogą być niższe u dzieci niż u osób dorosłych. Tak jak u osób dorosłych, leki przeciwpadaczkowe pobudzające enzymy wątrobowe zmniejszają stężenia topiramatu w osoczu w stanie stacjonarnym.


5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie


W nieklinicznych badaniach wpływu na rozród, mimo toksyczności u matek i ojców po podaniu dawki tak niskiej jak 8 mg/kg masy ciała na dobę, nie zaobserwowano wpływu topiramatu na płodność samców i samic szczurów do dawki 100 mg/kg masy ciała na dobę.

W badaniach przedklinicznych wykazano teratogenne działanie topiramatu u badanych gatunków (myszy, szczury i króliki). U myszy topiramat podawany w dawce 500 mg/kg masy ciała na dobę powodował zmniejszenie masy płodu oraz hamował proces kostnienia szkieletu, przy jednoczesnym wystąpieniu działania toksycznego na organizm matki. Całkowita liczba wad wrodzonych występujących u płodu myszy wzrosła we wszystkich badanych grupach, którym podawano produkt w dawkach: 20, 100 i 500 mg/kg masy ciała na dobę.

U szczurów toksyczność zależną od dawki, występującą u matki i u zarodka lub płodu (zmniejszona masa ciała płodu i (lub) hamowanie procesu kostnienia szkieletu), obserwowano w dawce do 20 mg/kg masy ciała na dobę, a w dawce równej lub większej niż 400 mg/kg masy ciała na dobę obserwowano dodatkowo działanie teratogenne (deformacja palców i kończyn). U królików wykazano zależność między dawkowaniem a toksycznością występującą u matki, w dawce do 10 mg/kg masy ciała na dobę. W dawce do 35 mg/kg masy ciała na dobę zaobserwowano toksyczność u płodu lub zarodka (zwiększona śmiertelność), natomiast po dawce 120 mg/kg masy ciała na dobę stwierdzono efekt teratogenny (deformacje żeber i kręgosłupa).

Zaobserwowane u szczurów i królików działanie teratogenne było podobne do występującego po inhibitorach anhydrazy węglanowej, któremu nie towarzyszyły deformacje płodu u ludzi. Wpływ na wzrost ujawnił się poprzez zmniejszoną masę ciała zarówno przy urodzeniu, jak i u młodych karmionych mlekiem matki, która otrzymywała topiramat w dawce 20 lub 100 mg/kg masy ciała na dobę w trakcie ciąży lub w okresie karmienia. U szczurów topiramat przenika przez barierę łożyska.

Topiramat podawany doustnie w dawce do 300 mg/kg masy ciała na dobę podczas całego okresu rozwoju (okres niemowlęcy, dzieciństwo, wiek dojrzewania), wywoływał u dorastających szczurów podobne działanie toksyczne, jak u dorosłych osobników (zmniejszone przyjmowanie pokarmów skojarzone z zahamowaniem zwiększenia masy ciała, hipertrofia centralnej części zrazików wątrobowych). Nie wykazano istotnego wpływu leku na wzrost kości długich (kość piszczelowa), na gęstość mineralną kości udowej, przedwczesne odstawienie od piersi oraz rozwój reprodukcyjny, zmiany neurologiczne (włącznie z wpływem na pamięć i uczenie), krycie, płodność oraz parametry histerotomii.

W serii badań in vitro i in vivo oceniających mutagenność topiramat nie wykazywał potencjału genotoksycznego.


6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych


Rdzeń tabletki:

Celuloza mikrokrystaliczna

Laktoza jednowodna

Skrobia żelowana, kukurydziana

Karboksymetyloskrobia sodowa (typ A)

Magnezu stearynian


Otoczka tabletki 100 mg (Opadry yellow 15B52070):

Hypromeloza

Tytanu dwutlenek (E171)

Makrogol 400

Polisorbat 80

Żelaza tlenek żółty (E172)


6.2 Niezgodności farmaceutyczne


Nie dotyczy


6.3 Okres ważności


2 lata


6.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności przy przechowywaniu


Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C.


6.5 Rodzaj i zawartość opakowania


Butelki z HDPE z polipropylenową (PP) zakrętką, zawierającą saszetkę z żelem krzemionkowym, w tekturowym pudełku

60 tabletek powlekanych.


6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania


Brak szczególnych zaleceń.


7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Pfizer Europe MA EEIG

Ramsgate Road, Sandwich

Kent  CT13 9NJ

Wielka Brytania


8. NUMER(-Y) POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Pozwolenie nr 17136



9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU / DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA 2010-08-04




10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO 2010-08-04