CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO


1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO


Symquel, 25 mg, tabletki powlekane



2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY


Symquel, 25 mg, tabletki powlekane:

Każda tabletka powlekana zawiera kwetiapiny fumaran, co odpowiada 25 mg kwetiapiny.


Substancje pomocnicze:

Jedna tabletka zawiera 1 mg laktozy jednowodnej.


Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.



3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA


Tabletka powlekana


Symquel, 25 mg, tabletki powlekane:

Tabletki powlekane koloru brzoskwiniowego, okrągłe, dwuwypukłe.



4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE


4.1 Wskazania do stosowania


Leczenie schizofrenii.

Leczenie epizodów maniakalnych o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego. Nie wykazano, aby produkt leczniczy Symquel zapobiegał nawrotom epizodów maniakalnych lub depresyjnych (patrz punkt 5.1).



4.2 Dawkowanie i sposób podawania


Produkt leczniczy Symquel należy podawać dwa razy na dobę, niezależnie od posiłków.


Dorośli

W leczeniu schizofrenii:

Całkowita dawka dobowa przez pierwsze cztery dni leczenia wynosi: 50 mg kwetiapiny (dzień 1), 100 mg kwetiapiny (dzień 2), 200 mg kwetiapiny (dzień 3) i 300 mg kwetiapiny (dzień 4).


Począwszy od dnia 4. dawkę należy zwiększać do zazwyczaj stosowanej skutecznej dawki w zakresie od 300 do 450 mg kwetiapiny na dobę. W zależności od indywidualnej odpowiedzi klinicznej

i tolerancji, dawkę można dostosowywać w zakresie od 150 do 750 mg kwetiapiny na dobę.


W leczeniu epizodów maniakalnych w przebiegu zaburzenia dwubiegunowego:

Całkowita dawka dobowa przez pierwsze cztery dni leczenia wynosi: 100 mg (dzień 1), 200 mg (dzień 2), 300 mg (dzień 3) i 400 mg (dzień 4). Następnie dawka powinna być zwiększana nie więcej niż o 200 mg na dobę do dawki 800 mg kwetiapiny na dobę, do dnia 6. W zależności od indywidualnej odpowiedzi klinicznej na leczenie oraz tolerancji, dawkę należy dostosowywać w zakresie od 200

do 800 mg kwetiapiny na dobę. Zazwyczaj stosowana skuteczna dawka mieści się w zakresie od 400 do 800 mg na dobę.


Osoby w podeszłym wieku

Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych, produkt leczniczy Symquel należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów w podeszłym wieku, szczególnie w początkowej fazie leczenia. W zależności od indywidualnej odpowiedzi klinicznej i tolerancji, konieczne może być wolniejsze zwiększanie dawki niż u pacjentów młodszych i wybór mniejszej dawki terapeutycznej. Średni klirens osoczowy kwetiapiny u pacjentów w podeszłym wieku był od 30 do 50 % mniejszy niż u pacjentów młodszych.


Nie zaleca się stosowania kwetiapiny u pacjentów w podeszłym wieku z psychozą związaną z otępieniem.


Dzieci i młodzież

Nie oceniano bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego Symquel u dzieci i młodzieży.


Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Zaburzenie czynności nerek nie powoduje konieczności dostosowania dawki.


Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Kwetiapina jest w znacznym stopniu metabolizowana w wątrobie, należy więc zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego Symquel u pacjentów ze stwierdzonymi zaburzeniami czynności wątroby, szczególnie w początkowej fazie leczenia.

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby leczenie należy rozpoczynać od dawki 25 mg kwetiapiny na dobę. W zależności od indywidualnej odpowiedzi klinicznej i tolerancji, dawkę należy zwiększać codziennie o 25 do 50 mg, aż do osiągnięcia skutecznej dawki.



4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie inhibitorów izoenzymu 3A4 cytochromu P-450, takich jak inhibitory proteazy HIV, azolowe leki przeciwgrzybicze, erytromycyna, klarytromycyna i nefazodon (patrz punkt 4.5).


4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania


Choroby układu sercowo-naczyniowego

Produkt leczniczy Symquel należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów z rozpoznaną chorobą układu sercowo-naczyniowego, chorobą naczyniową mózgu lub innymi chorobami predysponującymi do niedociśnienia tętniczego. Kwetiapina może wywoływać niedociśnienie ortostatyczne, szczególnie w początkowym okresie zwiększania dawki. W takim przypadku należy rozważyć zmniejszenie dawki lub stopniowe zwiększanie dawki.


Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa

Podczas stosowania leków przeciwpsychotycznych zgłaszano incydenty żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ang. venous thromboembolism, VTE). U pacjentów leczonych lekami przeciwpsychotycznymi często występują nabyte czynniki ryzyka zakrzepicy z zatorami w układzie żylnym, z tego względu przed rozpoczęciem oraz w trakcie leczenia produktem Symquel należy rozpoznać wszystkie możliwe czynniki ryzyka VTE oraz podjąć odpowiednie działania prewencyjne.


Napady drgawkowe

W kontrolowanych badaniach klinicznych nie wykazano różnicy częstości występowania napadów drgawkowych u pacjentów leczonych kwetiapiną lub otrzymujących placebo. Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych, należy zachować ostrożność w leczeniu pacjentów z napadami padaczkowymi w wywiadzie.


Pozapiramidowe zaburzenia ruchowe

W kontrolowanych badaniach klinicznych nie wykazano różnicy częstości występowania pozapiramidowych zaburzeń ruchowych u pacjentów leczonych kwetiapiną podawaną w zalecanym zakresie dawek lub otrzymujących placebo.


Dyskinezy późne

W razie wystąpienia przedmiotowych i podmiotowych objawów dyskinez późnych, należy rozważyć zmniejszenie dawki lub odstawienie produktu leczniczego Symquel (patrz punkt 4.8).


Złośliwy zespół neuroleptyczny

Występowanie złośliwego zespołu neuroleptycznego jest związane z leczeniem lekami przeciwpsychotycznymi, w tym kwetiapiną (patrz punkt 4.8). Objawy kliniczne obejmują hipertermię, zmiany stanu psychicznego, sztywność mięśni, zaburzenia czynności układu autonomicznego i zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej. W tym przypadku należy przerwać stosowanie produktu leczniczego Symquel i zastosować odpowiednie leczenie.


Interakcje

Patrz również punkt 4.5.

Jednoczesne stosowanie kwetiapiny z silnymi lekami indukującymi enzymy wątrobowe, takimi jak karbamazepina lub fenytoina, znacznie zmniejsza stężenie kwetiapiny w osoczu. Może to mieć wpływ na skuteczność leczenia produktem leczniczym Symquel.

Pacjenci otrzymujący leki indukujące enzymy wątrobowe mogą być leczeni produktem leczniczym Symquel jedynie w sytuacji, gdy lekarz prowadzący zadecyduje, że potencjalne korzyści wynikające z leczenia produktem leczniczym Symquel przewyższają ryzyko związane z odstawieniem leków indukujących enzymy wątrobowe. Ważne jest, aby wszelkie zmiany w leczeniu lekami indukującymi enzymy wątrobowe były wprowadzane stopniowo. W razie konieczności lek można zastąpić lekiem nie indukującym enzymów wątrobowych (np. walproinianem sodu).


Hiperglikemia

W bardzo rzadkich przypadkach zgłaszano hiperglikemię i zaostrzenie istniejącej cukrzycy podczas leczenia kwetiapiną. Wskazane jest odpowiednie monitorowanie stanu klinicznego u pacjentów z cukrzycą i pacjentów z czynnikami ryzyka rozwoju cukrzycy (patrz punkt 4.8).


Wydłużenie odstępu QT

Kwetiapinę należy stosować ostrożnie u pacjentów z wydłużeniem odstępu QT w wywiadzie rodzinnym. W badaniach klinicznych oraz podczas stosowania zgodnie z ChPL nie wykazano utrzymującego się wydłużenia całkowitego odstępu QT związanego ze stosowaniem kwetiapiny. Wydłużenie odstępu QT obserwowano jednak w przypadku przedawkowania (patrz punkt 4.9).

Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych, należy zachować ostrożność, gdy kwetiapina jest przepisywana z lekami wydłużającymi odstęp QTc, szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku, pacjentów z wrodzonym zespołem wydłużonego odstępu QT, zastoinową niewydolnością serca, przerostem mięśnia sercowego, hipokaliemią lub hipomagnezemią. Należy unikać jednoczesnego stosowania z innymi lekami neuroleptycznymi.


Ostre reakcje odstawienne

Po nagłym zaprzestaniu podawania leków przeciwpsychotycznych, w tym kwetiapiny, opisywano ostre objawy odstawienne, takie jak nudności, wymioty i bezsenność. Wskazane jest stopniowe odstawianie.


Pacjenci w podeszłym wieku z psychozą związaną z otępieniem

Kwetiapina nie jest dopuszczona do stosowania w leczeniu pacjentów z psychozą związaną

z otępieniem.


W randomizowanych, kontrolowanych placebo badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z otępieniem, leczonych niektórymi atypowymi lekami przeciwpsychotycznymi, obserwowano około 3-krotne zwiększenie ryzyka występowania naczyniowo-mózgowych zdarzeń niepożądanych. Mechanizm zwiększenia ryzyka nie jest znany. Nie można wykluczyć zwiększenia ryzyka

w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych lub innych populacji pacjentów. Kwetiapinę należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów z czynnikami ryzyka udaru.


W metaanalizie dotyczącej atypowych leków przeciwpsychotycznych stwierdzono, że u pacjentów

w podeszłym wieku, z psychozą związaną z otępieniem, występuje zwiększone ryzyko zgonu

w porównaniu z grupą placebo. Jednak w 10-tygodniowym kontrolowanym placebo badaniu przeprowadzonym w tej samej populacji pacjentów (n=710; średni wiek: 83 lata; przedział wieku: 56-99 lat) częstość występowania zgonu u pacjentów leczonych kwetiapiną wynosiła 5,5 % w porównaniu z 3,2 % w grupie otrzymującej placebo. W tych badaniach zgony pacjentów następowały z różnych przyczyn zgodnych z przewidywaniami dla tej populacji. Dane te nie potwierdzają związku przyczynowo-skutkowego między leczeniem kwetiapiną i zgonem u pacjentów w podeszłym wieku z otępieniem.


Nietolerancja laktozy

Pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego.


Informacje dodatkowe

Dane z badań dotyczących produktu leczniczego Symquel ,stosowanego w skojarzeniu z walproinianem sodu lub litem u pacjentów z epizodami maniakalnymi o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, są ograniczone; jednak leczenie skojarzone było dobrze tolerowane (patrz punkty 4.8 i 5.1). Dane z badania wykazują działanie addycyjne w trzecim tygodniu leczenia. Drugie badanie nie wykazało działania addycyjnego w szóstym tygodniu leczenia. Brak dostępnych danych dotyczących leczenia skojarzonego po szóstym tygodniu leczenia.


4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji


Ze względu na fakt, iż kwetiapina wpływa głównie na czynność ośrodkowego układu nerwowego, należy zachować ostrożność, stosując produkt leczniczy Symquel jednocześnie z innymi lekami działającymi na ośrodkowy układ nerwowy oraz z alkoholem.


Zaleca się zachowanie ostrożności w przypadku jednoczesnego leczenia innymi produktami leczniczymi, które mogą wydłużać odstęp QT, np. inne leki neuroleptyczne, leki przeciwarytmiczne klasy IA i III, halofantryna, octan lewometadylu, mezorydazyna, tiorydazyna, pimozyd, sparfloksacyna, gatyfloksacyna, moksyfloksacyna, mezylan dolansetronu, meflochina, sertyndol

lub cyzapryd. Zaleca się zachowanie ostrożności w razie jednoczesnego stosowania kwetiapiny z innymi produktami leczniczymi, które mogą powodować zaburzenia elektrolitowe, np. tiazydowe leki moczopędne (hipokaliemia), ponieważ zwiększają one ryzyko złośliwych zaburzeń rytmu serca.


Izoenzym 3A4 cytochromu P450 (CYP3A4) jest głównym enzymem odpowiedzialnym za metabolizm kwetiapiny z udziałem układu cytochromu P450. W badaniu dotyczącym interakcji, przeprowadzonym z udziałem zdrowych ochotników, jednoczesne podawanie kwetiapiny (w dawce 25 mg) z ketokonazolem (inhibitor CYP3A4), spowodowało pięcio- do ośmiokrotnego zwiększenie AUC kwetiapiny. Ze względu na to, jednoczesne stosowanie kwetiapiny z inhibitorami CYP3A4 jest przeciwwskazane. Nie zaleca się również przyjmowania kwetiapiny razem z sokiem grejpfrutowym.


W badaniu z zastosowaniem dawek wielokrotnych, przeprowadzonym u pacjentów w celu oceny farmakokinetyki kwetiapiny podawanej przed leczeniem lub w trakcie leczenia karbamazepiną (znanym induktorem enzymów wątrobowych), jednoczesne podawanie karbamazepiny znacząco zwiększało klirens kwetiapiny. To zwiększenie klirensu powodowało zmniejszenie układowej ekspozycji na kwetiapinę (mierzonej jako AUC) do średnio 13% ekspozycji w trakcie podawania samej kwetiapiny; jednak u niektórych pacjentów obserwowano silniejszy efekt. W wyniku tej interakcji może wystąpić zmniejszenie stężenia kwetiapiny w osoczu. Może to mieć wpływ na skuteczność leczenia produktem leczniczym Symquel.


Jednoczesne stosowanie kwetiapiny z fenytoiną (inny lek indukujący enzymy mikrosomalne) spowodowało zwiększenie klirensu kwetiapiny o około 450%. Pacjenci przyjmujący leki indukujące enzymy wątrobowe mogą być leczeni produktem leczniczym Symquel tylko wtedy, gdy lekarz prowadzący zadecyduje, że potencjalne korzyści wynikające z leczenia produktem leczniczym Symquel przewyższają ryzyko związane z odstawieniem leków indukujących enzymy wątrobowe. Ważne jest, aby wszelkie zmiany w leczeniu lekami indukującymi enzymy wątrobowe były wprowadzane stopniowo. W razie konieczności ten produkt leczniczy można zastąpić innym, nie indukującym enzymów (np. walproinianem sodu), (patrz punkt 4.4).


Farmakokinetyka kwetiapiny nie uległa znaczącym zmianom po jednoczesnym podaniu z lekami przeciwdepresyjnymi – imipraminą (znanym inhibitorem CYP2D6) lub fluoksetyną (znanym inhibitorem CYP3A4 i CYP2D6).


Farmakokinetyka kwetiapiny nie uległa znaczącym zmianom po jednoczesnym podaniu z lekami przeciwpsychotycznymi – rysperydonem lub haloperydolem. Jednak jednoczesne podawanie kwetiapiny i tiorydazyny spowodowało zwiększenie klirensu kwetiapiny o około 70%.


Farmakokinetyka kwetiapiny nie uległa zmianie po jednoczesnym podaniu z cymetydyną.


Farmakokinetyka litu nie uległa zmianie w przypadku jednoczesnego podawania z kwetiapiną.


Farmakokinetyka walproinianu sodu i kwetiapiny nie uległa klinicznie znaczącym zmianom w przypadku jednoczesnego stosowania obu leków.


Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z lekami zwykle stosowanymi w leczeniu chorób układu sercowo-naczyniowego.


4.6 Ciąża i laktacja


Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności kwetiapiny u kobiet w ciąży. Badania przeprowadzone na zwierzętach nie wykazały działania teratogennego kwetiapiny, jednakże nie badano potencjalnego wpływu na oczy płodu. Dlatego też produkt leczniczy Symquel należy stosować w czasie ciąży tylko wówczas, gdy korzyści przewyższają potencjalne ryzyko. Obserwowano objawy odstawienne u noworodków, których matki stosowały kwetiapinę w czasie ciąży.

Nie wiadomo, w jakim stopniu kwetiapina przenika do mleka kobiecego. Dlatego też kobietom karmiącym piersią należy doradzić, aby unikały karmienia piersią w trakcie przyjmowania produktu leczniczego Symquel.


4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu


Ze względu na wpływ kwetiapiny głównie na czynność ośrodkowego układu nerwowego, czynności wymagające czujności mogą być zaburzone. Z tego powodu pacjentów należy ostrzec, aby nie prowadzili pojazdów ani nie obsługiwali maszyn do czasu ustalenia indywidualnej reakcji na kwetiapinę.


4.8 Działania niepożądane


Najczęściej zgłaszane działania niepożądane podczas leczenia kwetiapiną, to: senność, zawroty głowy, suchość błony śluzowej w jamie ustnej, niewielkie osłabienie, zaparcia, tachykardia, niedociśnienie ortostatyczne i niestrawność.

Tak jak w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych, ze stosowaniem kwetiapiny związane było: zwiększenie masy ciała, omdlenia, złośliwy zespół neuroleptyczny, leukopenia, neutropenia oraz obrzęki obwodowe.


W ocenie działań niepożądanych stosowane są następujące kategorie częstości występowania:


Bardzo często: (1/10)

Często: (1/100 do <1/10)

Niezbyt często: (1/1000 do <1/100)

Rzadko: (1/10 000 do <1/1000)

Bardzo rzadko: (<1/10 000), w tym pojedyncze przypadki.

Nieznana: (nie można określić na podstawie dostępnych danych).



W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.


Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Często: leukopenia3

Niezbyt często: eozynofilia

Bardzo rzadko: neutropenia3


Zaburzenia układu immunologicznego

Niezbyt często: nadwrażliwość


Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Bardzo rzadko: hiperglikemia1,6,7, cukrzyca1,6,7


Zaburzenia układu nerwowego

Bardzo często: zawroty głowy5, senność2, ból głowy

Często: omdlenia5

Niezbyt często: napady drgawkowe1

Bardzo rzadko: dyskinezy późne7


Zaburzenia serca

Często: tachykardia5, przypadki wydłużenia odstępu QT, komorowe zaburzenia rytmu, nagłe zgony z niewyjaśnionych przyczyn, zatrzymanie akcji serca oraz torsade de pointes były zgłaszane w trakcie stosowania leków neuroleptycznych i uważane są za działania charakterystyczne dla tej grupy leków.


Zaburzenia naczyniowe

Często: niedociśnienie ortostatyczne5

Nieznana: podczas stosowania leków przeciwpsychotycznych obserwowano incydenty żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, w tym zator płucny i zakrzepicę żył głębokich.


Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

Często: zapalenie błony śluzowej nosa


Zaburzenia żołądka i jelit

Często: suchość błony śluzowej w jamie ustnej, zaparcia, niestrawność


Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Rzadko: żółtaczka7

Bardzo rzadko: zapalenie wątroby7


Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Bardzo rzadko: obrzęk naczynioruchowy7, zespół Stevensa-Johnsona7


Zaburzenia układu rozrodczego i piersi

Rzadko: priapizm


Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Często: niewielkie osłabienie, obrzęki obwodowe

Rzadko: złośliwy zespół neuroleptyczny1


Badania diagnostyczne

Często: zwiększenie masy ciała, zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy (AlAT, AspAT)4

Niezbyt często: zwiększenie aktywności gamma-GT4, zwiększenie stężenia triglicerydów w surowicy po posiłku, zwiększenie stężenia cholesterolu całkowitego


  1. Patrz punkt 4.4

  2. Senność może wystąpić zazwyczaj podczas pierwszych dwóch tygodni leczenia i zwykle ustępuje w trakcie dalszego podawania produktu leczniczego Symquel.

  3. W kontrolowanych badaniach klinicznych z zastosowaniem produktu leczniczego Symquel nie odnotowano żadnego przypadku ciężkiej, przewlekłej neutropenii bądź agranulocytozy. W badaniach przeprowadzonych po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu neutropenia i (lub) leukopenia ustępowały po zakończeniu leczenia produktem leczniczym Symquel. Prawdopodobne czynniki ryzyka leukopenii i (lub) neutropenii obejmują małą liczbę białych komórek krwi przed rozpoczęciem leczenia oraz wywołana przyjmowaniem leków leukopenia i (lub) neutropenia w wywiadzie.

  4. U niektórych pacjentów stosujących Symquel obserwowano bezobjawowe zwiększenie aktywności aminotransferaz (AlAT, AspAT) lub gamma-GT w surowicy. Zmiany te zazwyczaj ustępowały w czasie dalszego stosowania produktu leczniczego Symquel.

  5. Podobnie jak inne leki przeciwpsychotyczne blokujące receptory alfa-1-adrenergiczne, produkt leczniczy Symquel może powodować niedociśnienie ortostatyczne związane z zawrotami głowy, tachykardią, a u niektórych pacjentów z omdleniami, szczególnie podczas początkowego okresu zwiększania dawki (patrz punkt 4.4).

  6. W bardzo rzadkich przypadkach notowano hiperglikemię i zaostrzenie wcześniej istniejącej cukrzycy.

  7. Częstości występowania tych działań niepożądanych jest obliczona na podstawie danych uzyskanych po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu.


Leczenie kwetiapiną było związane z niewielkim, zależnym od dawki, zmniejszeniem stężenia hormonów tarczycy, zwłaszcza całkowitej T4 i wolnej T4. Zmniejszenie stężenia całkowitej i wolnej T4 było największe w ciągu pierwszych dwóch do czterech tygodni leczenia kwetiapiną; podczas długotrwałego leczenia nie odnotowano dalszego zmniejszenia stężenia hormonów tarczycy.

W prawie każdym przypadku przerwanie leczenia kwetiapiną było związane z powrotem stężenia całkowitej i wolnej T4 do wartości prawidłowych, niezależnie od czasu trwania leczenia. Mniejsze zmniejszenia stężenia całkowitej T3 i odwróconej T3 obserwowano jedynie po stosowaniu większych dawek. Stężenia TBG pozostawały bez zmian i na ogół nie obserwowano zwiększenia stężenia TSH; nie było również wskazań, aby kwetiapina powodowała kliniczne znaczącą niedoczynność tarczycy.


4.9 Przedawkowanie


Dane z badań klinicznych dotyczące przedawkowania kwetiapiny są ograniczone. Po zażyciu kwetiapiny w szacowanych dawkach do 20 g nie obserwowano zgonów i pacjenci zostali wyleczeni bez następstw klinicznych. Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu opisywano bardzo rzadkie przypadki przedawkowania samej kwetiapiny, które zakończyły się śmiercią, śpiączką wydłużeniem odstępu QT.


Na ogół raportowano objawy tj. ospałość i senność, tachykardia i niedociśnienie, które

wynikały z nasilonych, znanych działań farmakologicznych leku.

Nie istnieje swoiste antidotum dla kwetiapiny. W razie ciężkiego zatrucia, należy uwzględnić możliwość zażycia kilku leków. Zaleca się leczenie na oddziale intensywnej opieki medycznej, w tym zapewnienie i utrzymanie drożności dróg oddechowych, zapewnienie odpowiedniego natlenowania

i wentylacji oraz monitorowanie i podtrzymywanie czynności układu sercowo-naczyniowego.

Chociaż brak dostępnych danych dotyczących zapobiegania wchłaniania w razie przedawkowania, należy rozważyć płukanie żołądka (po zaintubowaniu pacjentów nieprzytomnych) oraz podanie węgla leczniczego w skojarzeniu z lekiem przeczyszczającym.


Uważną obserwację medyczną oraz monitorowanie należy kontynuować do czasu powrotu pacjenta do zdrowia.



5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE


5.1 Właściwości farmakodynamiczne


Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwpsychotyczne, pochodne diazepiny, oksazepiny oraz tiazepiny

Kod ATC: N05A H04


Mechanizm działania

Kwetiapina jest substancją o atypowym działaniu przeciwpsychotycznym, wpływającą na wiele receptorów neuroprzekaźników. Kwetiapina wykazuje powinowactwo do receptorów serotoninergicznych (5HT2) oraz do receptorów dopaminergicznych D1 i D2 w mózgu. Zakłada się, że to skojarzenie działania antagonistycznego na receptory z wysoką selektywnościa w stosunku do 5HT2 w porównaniu do receptorów D2 jest odpowiedzialne za właściwości przeciwpsychotyczne i za mniejsze nasilenie pozapiramidowych działań niepożądanych kwetiapiny. Kwetiapina wykazuje także duże powinowactwo do receptorów histaminergicznych i α-1-adrenergicznych, ale mniejsze do receptorów alfa-2-adrenergicznych oraz minimalne powinowactwo do muskarynowych receptorów cholinergicznych i receptorów benzodiazepinowych. Kwetiapina wykazuje aktywność w testach oceny potencjalnego działania przeciwpsychotycznego, takich jak test odruchu unikania. Hamuje również aktywność agonistów dopaminy, mierzoną metodą elektrofizjologiczną lub ocenianą przez obserwację zachowania. Ponadto, zwiększa stężenie metabolitów dopaminy, neurochemiczny wskaźnik blokady receptora D2.


Działanie farmakodynamiczne

W badaniach przedklinicznych pozwalających wyciągnąć wnioski dotyczące pozapiramidowych działań niepożądanych, kwetiapina wykazuje profil atypowy, który różni się od profilu standardowych leków przeciwpsychotycznych. Długotrwałe stosowanie kwetiapiny nie prowadzi do nadwrażliwości receptora D2. Kwetiapina powoduje jedynie słabe działanie kataleptyczne w dawkach skutecznie blokujących receptor D2. Po długotrwałym stosowaniu, kwetiapina wykazuje wybiórcze hamowanie układu limbicznego, ponieważ powoduje depolaryzację blokady w neuronach mezolimbicznych, ale nie w neuronach układu nigrostriatalnego zawierających dopaminę. Doraźne lub długotrwałe podawanie kwetiapiny w minimalnym stopniu wywołuje dystonię u małp kapucynek wrażliwych

lub nie wrażliwych na działanie haloperydolu. Na podstawie wyników tych badań można stwierdzić, że kwetiapina prawdopodobnie tylko w minimalnym stopniu wywołuje pozapiramidowe działania niepożądane. Co więcej, przyjmuje się, że substancje z minimalną tendencją do wywoływania pozapiramidowych działań niepożądanych wykazują również niewielką możliwość wywoływania dyskinez późnych (patrz punkt 4.8).


Skuteczność kliniczna

Wyniki trzech kontrolowanych placebo badań klinicznych przeprowadzonych u pacjentów ze schizofrenią, przyjmujących różne dawki kwetiapiny, nie wykazały różnicy między grupami otrzymującymi kwetiapinę i placebo, pod względem częstości wywoływania pozapiramidowych działań niepożądanych lub dodatkowego stosowania leków przeciwcholinergicznych. W jednym badaniu kontrolowanym placebo z zastosowaniem stałych dawek dobowych od 75 do 750 mg kwetiapiny, nie wykazano różnicy między kwetiapiną a placebo pod względem częstości wywoływania objawów pozapiramidowych lub dodatkowego stosowania leków przeciwcholinergicznych. W czterech kontrolowanych placebo badaniach, dwóch z zastosowaniem kwetiapiny w monoterapii i dwóch z zastosowaniem kwetiapiny w skojarzeniu z litem lub walproinianem sodu, oceniano podawanie dobowych dawek do 800 mg kwetiapiny w leczeniu epizodów maniakalnych o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego. Nie wykazano różnicy między grupą leczoną kwetiapiną i grupą otrzymującą placebo pod względem częstości występowania objawów pozapiramidowych lub dodatkowego stosowania leków przeciwcholinergicznych. Brak tendencji do wywoływania objawów pozapiramidowych jest uważany za cechę charakterystyczną atypowych leków przeciwpsychotycznych.

W przeciwieństwie do wielu innych leków przeciwpsychotycznych, kwetiapina nie powoduje trwałego zwiększenia stężenia prolaktyny, co również jest uważane za cechę charakterystyczną atypowych leków przeciwpsychotycznych. W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów ze schizofrenią przyjmujących różne, stałe dawki leku, pod koniec badania nie było różnic w stężeniach prolaktyny u pacjentów otrzymujących kwetiapinę (w zalecanym zakresie dawek) i placebo.

Dwa badania z udziałem pacjentów z epizodami o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego wykazały, że kwetiapina podawana w monoterapii wykazywała większą aktywność niż placebo w łagodzeniu objawów manii po 3 i 12 tygodniach leczenia. Obecnie nie ma wyników badań długoterminowych dotyczących skuteczności kwetiapiny w zapobieganiu epizodom maniakalnym lub depresyjnym. Dostępne są ograniczone dane z 3- i 6-tygodniowych badań, dotyczących stosowania kwetiapiny w skojarzeniu z walproinianem sodu lub litem, w leczeniu epizodów maniakalnych o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego. Niemniej jednak leczenie skojarzone było dobrze tolerowane. Dane pochodzące z badania wskazywały na działanie addycyjne w trzecim tygodniu leczenia. Drugie badanie nie wykazało działania addycyjnego w szóstym tygodniu leczenia. Brak danych dotyczących leczenia skojarzonego po szóstym tygodniu leczenia. Średnia dawka kwetiapiny u pacjentów reagujących na leczenie w ostatnim tygodniu leczenia wynosiła około 600 mg na dobę. Dawka dobowa dla około 85% pacjentów reagujących na leczenie wynosiła od 400 do 800 mg.

Badania kliniczne wykazały, że kwetiapina jest aktywna po podaniu dwa razy na dobę, chociaż okres półtrwania kwetiapiny wynosi około 7 godzin. Zostało to potwierdzone w badaniu z zastosowaniem pozytronowej tomografii emisyjnej (PET), które wykazało, że kwetiapina wiąże się z receptorami 5HT2 i D2 przez okres do 12 godzin. Nie badano bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności dawek większych niż 800 mg.

W badaniach kontrolowanych placebo, przeprowadzonych z udziałem pacjentów w podeszłym wieku z psychozą związaną z otępieniem, częstość występowania naczyniowo-mózgowych zdarzeń niepożądanych w przeliczeniu na 100 pacjentolat nie była większa u pacjentów leczonych kwetiapiną niż u pacjentów otrzymujących placebo.

W badaniach klinicznych z zastosowaniem ślepej próby nie oceniano skuteczności długotrwałego stosowania kwetiapiny w zapobieganiu nawrotom. W otwartych badaniach przeprowadzonych z udziałem pacjentów chorych na schizofrenię skuteczność kwetiapiny utrzymywała się, gdy leczenie kontynuowano u pacjentów, u których początkowo występowała reakcja na leczenie, co wskazuje na skuteczność długotrwałego leczenia.



5.2 Właściwości farmakokinetyczne


Kwetiapina po podaniu doustnym jest dobrze wchłaniana i w znacznym stopniu podlega metabolizmowi. Główne metabolity w osoczu ludzkim nie wykazują znaczącej aktywności farmakologicznej. Jednoczesne przyjmowanie pokarmu nie zmniejsza znacząco biodostępności kwetiapiny. Okres półtrwania kwetiapiny w fazie eliminacji wynosi około 7 godzin. Kwetiapina wiąże się w około 83% z białkami osocza.

Farmakokinetyka kwetiapiny jest liniowa i jednakowa u mężczyzn i kobiet. Średni klirens kwetiapiny u osób w podeszłym wieku jest mniejszy o 30 do 50% w porównaniu z osobami dorosłymi w wieku od 18 do 65 lat.

U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min/1,73 m2) średni klirens osoczowy był zmniejszony o około 25%, jednak poszczególne wartości klirensu mieściły się w prawidłowym zakresie dla zdrowych ochotników.

Kwetiapina jest w znacznym stopniu metabolizowana w wątrobie. Po podaniu znakowanej radioaktywnie kwetiapiny, mniej niż 5% podanej substancji wydalane jest w postaci niezmienionej z moczem lub kałem. Około 73% radioaktywności wydalane jest w moczu, a 21% w kale. U osób z zaburzeniami czynności wątroby (stabilna poalkoholowa marskość wątroby), średni klirens osoczowy kwetiapiny zmniejszył się o około 25%. Ze względu na fakt, iż kwetiapina jest w znacznym stopniu metabolizowana w wątrobie, u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby należy się spodziewać zwiększenia stężenia w osoczu, tak więc u tych pacjentów konieczne może być dostosowanie dawki (patrz punkt 4.2).

Badania in vitro potwierdziły, że CYP 3A4 jest głównym enzymem odpowiedzialnym za metabolizm kwetiapiny z udziałem układu enzymatycznego cytochromu P450. Wykazano, że kwetiapina i niektóre jej metabolity powodują niewielkie zahamowanie aktywności izoenzymów 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 i 3A4 cytochromu P450, ale tylko w stężeniach co najmniej 10 do 50 razy większych niż występujące po zastosowaniu zazwyczaj skutecznych dawek dobowych od 300 do 450 mg. W związku z tymi wynikami badań in vitro, jest mało prawdopodobne, aby kwetiapina mogła powodować klinicznie istotne zahamowanie zależnego od cytochromu P450 metabolizmu innych równocześnie podawanych leków. Badania na zwierzętach wskazują, że kwetiapina może indukować enzymy cytochromu P450. Z drugiej jednak strony, kierunkowe badanie dotyczące interakcji u pacjentów z psychozą nie wykazało zwiększenia aktywności cytochromu P450 po podaniu kwetiapiny.



5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie


W szeregu badań in vitro i in vivo dotyczących genotoksyczności nie wykazano dowodów na działanie genotoksyczne. Badania na zwierzętach wykazały zmiany następujące po klinicznie znaczącym narażeniu, jednak zmiany te nie zostały potwierdzone w długoterminowych badaniach klinicznych. Nadmierną pigmentację wykryto w tarczycy szczurów. U małp Cynomolgus obserwowano przerost komórek pęcherzykowych gruczołu tarczowego, występujący jednocześnie ze zmniejszeniem stężenia T3, stężenia hemoglobiny oraz liczby erytrocytów i leukocytów w osoczu. U psów obserwowano zmętnienie soczewki oraz zaćmę. Wyniki te należy brać pod uwagę rozważając korzyści i potencjalne ryzyko u pacjentów leczonych kwetiapiną.


Obserwowano statystycznie znamienne zwiększenie częstości występowania gruczolaka sutka u samic szczura, po podaniu wszystkich badanych dawek 0,3, 0,9 i 3,0-krotnie większych od maksymalnej dawki zalecanej u ludzi, w przeliczeniu na mg/m2. Pomiary wykonane w surowicy, w trwającym 1 rok badaniu dotyczącym toksyczności, wykazały, że kwetiapina zwiększała średnie stężenie prolaktyny w surowicy maksymalnie 32- i 13-krotnie, odpowiednio u samców i samic szczura. Zwiększenie częstości występowania nowotworów sutka wykazano u gryzoni, po długotrwałym podawaniu innych leków przeciwpsychotycznych i uważa się, że zmiany te są zależne od prolaktyny. Znaczenie zwiększonej częstości występowania guzów sutka zależnych od prolaktyny u szczurów dla oceny ryzyka u ludzi nie jest znane.



6. DANE FARMACEUTYCZNE


6.1 Wykaz substancji pomocniczych


Symquel, 25 mg, tabletki powlekane


Rdzeń tabletki:

Wapnia wodorofosforan, bezwodny

Laktoza jednowodna

Celuloza mikrokrystaliczna

Karboksymetyloskrobia sodowa (typ A)

Powidon

Magnezu stearynian

 

Otoczka tabletki:

Hypromeloza

Tytanu dwutlenek (E 171)

Makrogol 400

Żelaza tlenek żółty (E 172)

Żelaza tlenek czerwony (E 172)




6.2 Niezgodności farmaceutyczne


Nie dotyczy.


6.3 Okres ważności


4 lata.


    1. Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu


Brak specjalnych wymagań dotyczących przechowywania.



6.5 Rodzaj i zawartość opakowania


Blistry PVC/PE/PVDC/Aluminium.

Butelki z HDPE.



Wielkości opakowań:


Symquel, 25 mg, tabletki powlekane

1, 3, 6, 10, 20, 28, 30, 50, 60, 90, 98, 100, 120, 180, 240 tabletek (opakowania blistrowe)

30 x 1, 100 x 1 (blistry podzielne na dawki pojedyncze)

60, 100 tabletek (butelki z HDPE)

 


Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie.


6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania


Brak szczególnych wymagań.



7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU


SymPhar Sp. z o.o.

ul. Włoska 1

00-777 Warszawa



8. NUMER(-Y) POZWOLENIA(Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU


14357



  1. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU / DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA


11.02.2008



DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO 2010-10-11

12