CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO



1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO


Montelukast Sunfarm, 4 mg, tabletki do rozgryzania i żucia



2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY


Jedna tabletka do rozgryzania i żucia zawiera 4 mg montelukastu w postaci montelukastu sodowego.


Substancja pomocnicza: aspartam (E 951) 1,6 mg w tabletce.


Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.



3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA


Tabletka do rozgryzania i żucia.


Różowe, owalne, obustronnie wypukłe tabletki, z wytłoczonym napisem MOK 4 z jednej strony i PHD471 z drugiej strony.



4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE


4.1 Wskazania do stosowania


Montelukast Sunfarm wskazany jest pomocniczo w leczeniu astmy u tych dzieci w wieku 2 do 5 lat z przewlekłą astmą łagodną do umiarkowanej, u których efekty leczenia astmy wziewnymi kortykosteroidami i „doraźnie" stosowanymi krótko działającymi lekami β-2-mimetycznymi są niezadowalające.


Montelukast Sunfarm może być również stosowany zamiast małych dawek wziewnych kortykosteroidów u dzieci od 2 do 5 lat z przewlekłą astmą łagodną, u których w ostatnim okresie nie występowały ciężkie napady astmy wymagające leczenia doustnymi kortykosteroidami oraz które nie potrafią stosować wziewnych kortykosteroidów (patrz punkt 4.2).


Montelukast Sunfarm jest również wskazany w zapobieganiu astmie u dzieci w wieku od 2 lat i starszych, w której dominującym objawem jest skurcz oskrzeli wywoływany wysiłkiem fizycznym.


4.2 Dawkowanie i sposób podawania


Ten produkt leczniczy należy podawać dziecku pod nadzorem osoby dorosłej. Dawką dla dzieci w wieku 2 do 5 lat jest 1 tabletka do rozgryzania i żucia 4 mg na dobę, przyjmowana wieczorem. Jeśli o tej porze przyjmowany jest posiłek, Montelukast Sunfarm należy przyjmować 1 godzinę przed posiłkiem lub 2 godziny po posiłku. W tej grupie wiekowej nie jest konieczne dostosowanie dawki. Stosowanie produktu Montelukast Sunfarm w postaci tabletek do rozgryzania i żucia 4 mg nie jest zalecane u dzieci w wieku poniżej 2 lat.


Ogólne zalecenia

Wpływ terapeutyczny produktu Montelukast Sunfarm na wskaźniki kontroli astmy występuje w pierwszej dobie. Należy wyjaśnić pacjentom, że przyjmowanie produktu Montelukast Sunfarm powinno być kontynuowane zarówno w czasie, kiedy objawy astmy są pod kontrolą, jak i w okresach zaostrzenia astmy.


Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z niewydolnością nerek lub z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby. Brak danych dotyczących stosowania produktu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Dawkowanie jest takie samo zarówno dla pacjentów płci męskiej, jak i żeńskiej.


Stosowanie produktu Montelukast Sunfarm zamiast małych dawek kortykosteroidów wziewnych u pacjentów z przewlekłą astmą łagodną


Montelukast Sunfarm nie jest zalecany do stosowania w monoterapii u pacjentów z przewlekłą astmą umiarkowaną. Stosowanie montelukastu zamiast małych dawek wziewnych kortykosteroidów u dzieci z przewlekłą astmą łagodną należy rozpatrywać jedynie wtedy, gdy nie występowały u nich ostatnio epizody ciężkich napadów astmy wymagające stosowania doustnych kortykosteroidów oraz jeśli nie potrafią stosować wziewnych kortykosteroidów (patrz punkt 4.1). Zgodnie z definicją, przewlekła astma łagodna charakteryzuje się występowaniem objawów częściej niż raz w tygodniu, ale rzadziej niż raz na dobę, występowaniem objawów nocnych częściej niż dwa razy w miesiącu, ale rzadziej niż raz na tydzień oraz prawidłową czynnością płuc pomiędzy epizodami. Jeżeli podczas leczenia kontrola objawów astmy nie jest zadowalająca (zwykle w ciągu jednego miesiąca), należy rozważyć zastosowanie leczenia dodatkowego lub innego leczenia przeciwzapalnego, zgodnie ze schematem leczenia astmy. Stopień kontroli astmy należy oceniać okresowo.


Stosowanie produktu Montelukast Sunfarm w zapobieganiu astmie u pacjentów w wieku 2 do 5 lat, u których dominującym objawem jest skurcz oskrzeli wywoływany wysiłkiem fizycznym.


U pacjentów w wieku 2 do 5 lat, skurcz oskrzeli wywołany wysiłkiem fizycznym może być głównym objawem przewlekłej astmy wymagającej leczenia wziewnymi kortykosteroidami. Po 2 do 4 tygodni leczenia montelukastem należy ocenić stan pacjentów. Jeżeli nie została osiągnięta zadowalająca odpowiedź, należy rozważyć dodatkowe lub inne leczenie.


Leczenie produktem Montelukast Sunfarm w odniesieniu do innych metod leczenia astmy.


Podczas stosowania produktu Montelukast Sunfarm jako leczenia wspomagającego do wziewnych kortykosteroidów, nie należy nagle zastępować kortykosteroidów w postaci wziewnej produktem Montelukast Sunfarm (patrz punkt 4.4).


Dla pacjentów w wieku15 lat i starszych dostępne są 10 mg tabletki powlekane.

Dla dzieci w wieku 6 do 14 lat dostępne są 5 mg tabletki do rozgryzania i żucia.


4.3 Przeciwwskazania


Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.


4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania


Należy poinformować pacjentów, że montelukastu w postaci doustnej nie można stosować w leczeniu ostrych napadów astmy i do tego celu powinni mieć przygotowany łatwo dostępny zwykle stosowany przez nich doraźnie odpowiedni lek. Jeśli wystąpi ostry napad astmy, należy stosować produkt krótko działającego β-agonisty w postaci wziewnej. Jeśli pacjenci potrzebują większej niż zwykle dawki krótko działającego wziewnego beta-agonisty, powinni jak najszybciej zgłosić się po poradę do lekarza.


Nie należy nagle zastępować montelukastem kortykosteroidów podawanych wziewnie lub doustnie.


Brak danych wskazujących na to, że w przypadku jednoczesnego stosowania montelukastu można zmniejszyć dawkę kortykosteroidów przyjmowanych doustnie.


W rzadkich przypadkach, u pacjentów przyjmujących leki przeciwastmatyczne, w tym montelukast, może wystąpić układowa eozynofilia, niekiedy z objawami klinicznymi zapalenia naczyń, co odpowiada rozpoznaniu zespołu Churga-Strauss, często leczonego kortykosteroidami stosowanymi ogólnie. Przypadki te zazwyczaj, lecz nie zawsze, były związane ze zmniejszeniem dawki lub odstawieniem terapii kortykosteroidami stosowanymi doustnie. Nie można wykluczyć ani potwierdzić, że stosowanie antagonisty receptora leukotrienowego jest związane z pojawieniem się zespołu Churga-Strauss. Lekarz powinien zwrócić szczególną uwagę na występujące u pacjentów eozynofilię, wysypkę pochodzenia naczyniowego, nasilenie objawów płucnych, powikłania kardiologiczne i (lub) neuropatie. Pacjenci z takimi objawami powinni być ponownie przebadani, a stosowany u nich schemat leczenia ponownie oceniony.


Montelukast Sunfarm zawiera aspartam, źródło fenyloalaniny. Może być szkodliwy dla osób (w tym dzieci) z fenyloketonurią. U pacjentów chorych na fenyloketonurię należy wziąć pod uwagę, że każda tabletka do rozgryzania i żucia 4 mg zawiera fenyloalaninę w ilości odpowiadającej 0,898 mg fenyloalaniny na dawkę.


4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji


Montelukast Sunfarm można stosować jednocześnie z innymi lekami zwykle stosowanymi w zapobieganiu i długotrwałym leczeniu astmy. W badaniach nad interakcjami leków zalecana kliniczna dawka montelukastu nie wpływała klinicznie istotnie na farmakokinetykę następujących produktów leczniczych: teofiliny, prednizonu, prednizolonu, doustnych środków antykoncepcyjnych (etynyloestradiol z noretyndronem w stosunku 35:l), terfenadyny, digoksyny i warfaryny.


U osób otrzymujących jednocześnie fenobarbital pole pod krzywą stężenia montelukastu w osoczu (AUC) zmniejszyło się o około 40%. Ze względu na to, że montelukast jest metabolizowany z udziałem izoenzymu CYP 3A4, należy zachować ostrożność, szczególnie u dzieci, podczas jednoczesnego podawania montelukastu z lekami pobudzającymi aktywność CYP 3A4, takimi jak: fenytoina, fenobarbital i ryfampicyna.


Badania in vitro wykazały, że montelukast jest silnym inhibitorem CYP 2C8. Jednakże, dane z badania klinicznego dotyczącego interakcji montelukastu z rozyglitazonem (substrat badawczy reprezentatywny dla produktów leczniczych metabolizowanych głównie z udziałem CYP 2C8) wskazywały, że montelukast nie hamuje izoenzymu CYP 2C8 in vivo. Dlatego nie uważa się, że montelukast znacząco zmienia metabolizm produktów leczniczych metabolizowanych przez ten enzym (np. paklitaksel, rozyglitazon i repaglinid).


4.6 Ciąża i laktacja


Stosowanie w czasie ciąży


Badania na zwierzętach nie wykazują szkodliwego wpływu na przebieg ciąży lub rozwój zarodka i (lub) płodu.


Ograniczona ilość danych z dostępnych baz danych dotyczących zastosowań leku w okresie ciąży nie wskazuje na istnienie związku przyczynowo-skutkowego między przyjmowaniem montelukastu a występowaniem wad rozwojowych (np. wad kończyn), które rzadko były zgłaszane na całym świecie po wprowadzeniu produktu do obrotu.


Montelukast Sunfarm może być stosowany w ciąży jedynie wówczas, gdy zostanie to uznane za bezwzględnie konieczne.


Stosowanie w czasie laktacji


Badania na szczurach wykazały, że montelukast przenika do mleka (patrz punkt 5.3). Nie wiadomo, czy montelukast przenika do mleka kobiecego.


Montelukast Sunfarm może być stosowany u kobiet karmiących piersią jedynie wówczas, gdy zostanie to uznane za bezwzględnie konieczne.


4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn


Nie przewiduje się, by montelukast wpływał na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania maszyn. Jednak w bardzo rzadkich przypadkach zgłaszano występowanie senności i zawrotów głowy.


Działania niepożądane


Montelukast był oceniony w następujących badaniach klinicznych:

10 mg tabletki powlekane u około 4000 dorosłych pacjentów w wieku 15 lat i starszych.

5 mg tabletki do rozgryzania i żucia u około 1750 dzieci w wieku 6 do 14 lat oraz

4 mg tabletki do rozgryzania i żucia u około 851 dzieci w wieku 2 do 5 lat.


W badaniach klinicznych u pacjentów leczonych montelukastem zgłaszano często (>1/100 do <1/10) wymienione poniżej działania niepożądane i częściej niż u pacjentów otrzymujących placebo:


Klasyfikacja układów
i narządów

Pacjenci w wieku 15 lat i starsi

(dwa badania 12 tygodniowe;

n=795)

Dzieci w wieku

6 do 14 lat

(jedno badanie
8-tygodniowe; n=201)

(dwa badania
56-tygodniowe; n=615)

Dzieci w wieku

2 do 5 lat

(jedno badanie
12-tygodniowe; n=461)

(jedno badanie
48-tygodniowe; n=278)

Zaburzenia układu nerwowego

Ból głowy

Ból głowy


Zaburzenia żołądka i jelit

Ból brzucha


Ból brzucha

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania



Pragnienie



Podczas długotrwałego stosowania leku w badaniach klinicznych z udziałem ograniczonej liczby pacjentów, przez okres do 2 lat u osób dorosłych oraz przez okres do 12 miesięcy u dzieci w wieku 6 do 14 lat nie stwierdzono zmian profilu bezpieczeństwa.

Łącznie 502 dzieci w wieku 2 do 5 lat przyjmowało montelukast przez okres co najmniej 3 miesięcy, 338 przez okres 6 miesięcy lub dłużej, a 534 pacjentów przez 12 miesięcy lub dłużej. Podczas długotrwałego leczenia nie stwierdzono zmian profilu bezpieczeństwa.


Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano następujące działania niepożądane:


Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: zakażenie górnych dróg oddechowych.


Zaburzenia krwi i układu chłonnego: zwiększona skłonność do krwawień.


Zaburzenia układu immunologicznego: reakcje nadwrażliwości, w tym anafilaksja, nacieki eozynofilów w wątrobie.


Zaburzenia psychiczne: zaburzenia snu, w tym koszmary senne, omamy, bezsenność, somnambulizm (lunatyzm), drażliwość, niepokój, pobudzenie, w tym zachowanie agresywne lub wrogie nastawienie, drżenie, depresja, w bardzo rzadkich przypadkach myśli i zachowania samobójcze (skłonności samobójcze).


Zaburzenia układu nerwowego: zawroty głowy, senność, parestezje, hipoestezje, drgawki (napady drgawkowe).


Zaburzenia serca: kołatanie serca.


Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: krwawienie z nosa.


Zaburzenia żołądka i jelit: biegunka, suchość w jamie ustnej, niestrawność, nudności, wymioty.


Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: zwiększenie stężenia aminotransferaz w surowicy (AlAT, AspAT), zapalenie wątroby (w tym cholestatyczne, wątrobowokomórkowe i uszkodzenie wątroby o mieszanej etiologii).


Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: obrzęk naczynioruchowy, siniaczenie, pokrzywka, świąd, wysypka, rumień guzowaty.


Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: bóle stawów, bóle mięśni, w tym skurcze mięśni.


Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: osłabienie i (lub) zmęczenie, złe samopoczucie, obrzęk, gorączka.


Podczas leczenia montelukastem u pacjentów z astmą zgłaszano bardzo rzadkie przypadki zespołu Churga-Strauss (ang. Churg-Strauss Syndrome, CSS) (patrz punkt 4.4).


4.9 Przedawkowanie


Brak szczegółowych informacji dotyczących leczenia przedawkowania montelukastu. W badaniach dotyczących leczenia przewlekłej astmy, w których dorosłym pacjentom podawano montelukast w dawkach do 200 mg na dobę przez 22 tygodnie, a w badaniach krótkotrwałych w dawkach do 900 mg na dobę przez około tydzień, nie stwierdzono klinicznie istotnych działań niepożądanych.


Po wprowadzeniu leku do obrotu oraz podczas badań klinicznych z zastosowaniem montelukastu zgłaszano przypadki ostrego przedawkowania. Zgłoszenia te dotyczą dorosłych i dzieci stosujących dawkę tak dużą jak 1000 mg (około 61 mg/kg mc. u dziecka w wieku 42 miesięcy). Obserwacje kliniczne i laboratoryjne były zgodne z profilem bezpieczeństwa leku zarówno u pacjentów dorosłych, jak i u dzieci. W większości przypadków przedawkowania nie wystąpiły działania niepożądane. Najczęściej występujące działania niepożądane były zgodne z profilem bezpieczeństwa montelukastu i należały do nich: ból brzucha, senność, nadmierne pragnienie, ból głowy, wymioty i nadmierna aktywność psychoruchowa.


Nie wiadomo czy montelukast jest usuwany w trakcie dializy otrzewnowej lub hemodializy.



5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE


5.1 Właściwości farmakodynamiczne


Grupa farmakoterapeutyczna: INNE LEKI STOSOWANE W CHOROBACH OBTURACYJNYCH DRÓG ODDECHOWYCH DO STOSOWANIA WEWNĘTRZNEGO. Antagoniści receptora leukotrienowego.


Kod ATC: R03D C03


Leukotrieny cysteinylowe (LTC4, LTD4, LTE4) to eikozanoidy o silnym działaniu zapalnym, uwalniane z różnych komórek, w tym z komórek tucznych i granulocytów kwasochłonnych (eozynofilów). Te ważne mediatory uczestniczące w rozwoju astmy wiążą się z receptorami leukotrienów cysteinylowych (CysLT), występującymi w drogach oddechowych u ludzi, wywołując skurcz oskrzeli, wydzielanie śluzu, zmianę przepuszczalności naczyń krwionośnych oraz napływ granulocytów kwasochłonnych.


Montelukast jest aktywnym związkiem, który po podaniu doustnym z dużym powinowactwem i selektywnością wiąże się z receptorem CysLT1. W badaniach klinicznych wykazano, że montelukast w dawkach tak małych jak 5 mg hamuje skurcz oskrzeli wywołany wdychaniem LTD4. Rozszerzenie oskrzeli obserwowano w ciągu 2 godzin po podaniu doustnym. Działanie rozszerzające oskrzela wywołane przez ß-agonistę było addytywne z działaniem powodowanym przez montelukast. Leczenie montelukastem powodowało hamowanie zarówno wczesnej, jak i późnej fazy reakcji skurczowej oskrzeli po ekspozycji na alergen.

W porównaniu z placebo, montelukast zmniejszał liczbę granulocytów kwasochłonnych we krwi obwodowej u pacjentów dorosłych oraz u dzieci. W osobnym badaniu leczenie montelukastem powodowało znamienne zmniejszenie liczby eozynofilów w drogach oddechowych (pomiar w plwocinie). U osób dorosłych oraz u dzieci w wieku 2 do 14 lat montelukast, w porównaniu z placebo, spowodował zmniejszenie liczby granulocytów kwasochłonnych we krwi obwodowej wraz z poprawą klinicznej kontroli astmy.


W badaniach z udziałem osób dorosłych montelukast w dawce 10 mg raz na dobę, w porównaniu z placebo, spowodował znaczącą poprawę mierzonej rano, natężonej objętości wydechowej pierwszosekundowej (FEV1; 10,4% vs 2,7%, względem wartości początkowej), porannego szczytowego przepływu wydechowego (PEFR; 24,5 l/min vs 3,3 l/min, względem wartości początkowej) oraz powodował znamienne zmniejszenie całkowitego zużycia β-agonisty (odpowiednio o -26,l% i -4,6%, względem wartości początkowej). Poprawa w zakresie zgłaszanych przez pacjentów dziennych i nocnych objawów astmy była znamiennie większa niż w grupie placebo.


Badania u osób dorosłych wykazały, że montelukast przynosi dodatkowe korzyści kliniczne podczas stosowania w skojarzeniu z kortykosteroidami w postaci wziewnej (procentowa zmiana FEV1 w porównaniu do wartości początkowych podczas jednoczesnego stosowania beklometazonu w postaci wziewnej i montelukastu w porównaniu ze zmianą podczas stosowania samego beklometazonu w postaci wziewnej o odpowiednio 5,43% i 1,04%; zmiana zużycia β-agonisty: odpowiednio o -8,70% i 2,64%). W porównaniu z beklometazonem w postaci wziewnej (200 µg, dwa razy na dobę; dozownik ciśnieniowy z komorą inhalacyjną) montelukast umożliwił uzyskanie szybszej reakcji początkowej na leczenie, chociaż podczas l2-tygodniowego badania, beklometazon zapewnił większą średnią skuteczność leczenia (odsetek zmiany względem wartości początkowej odpowiednio podczas stosowania montelukastu lub beklometazonu wynosił: w odniesieniu do FEV1: odpowiednio 7,49% i 13,3%; w odniesieniu do zużycia β-agonisty: odpowiednio -28,28% i -43,89%). Jednakże w porównaniu do beklometazonu znaczny odsetek pacjentów leczonych montelukastem osiągnął podobną reakcję kliniczną (np. u 50% pacjentów leczonych beklometazonem stwierdzono poprawę FEV1 o około 11% lub więcej względem wartości początkowej podczas gdy u około 42% pacjentów leczonych montelukastem uzyskano taką samą odpowiedź).

W badaniu klinicznym trwającym 12 tygodni, kontrolowanym placebo, w którym uczestniczyły dzieci w wieku 2 do 5 lat, montelukast w dawce 4 mg raz na dobę spowodował poprawę wskaźników kontroli astmy w porównaniu z grupą placebo, niezależnie od jednocześnie stosowanego leczenia kontrolującego astmę (kortykosteroidy lub kromoglikan sodowy w postaci wziewnej lub z nebulizatora). Sześćdziesiąt procent pacjentów nie stosowało innego leczenia kontrolującego astmę. Montelukast spowodował zmniejszenie nasilenia objawów w ciągu dnia (w tym kaszlu, świstów, trudności w oddychaniu i ograniczenia aktywności fizycznej) i w nocy, w porównaniu z placebo. Montelukast również powodował zmniejszenie zużycia ß-agonisty i kortykosteroidu stosowanych "doraźnie" w przypadku nasilenia się objawów astmy, w porównaniu z placebo. U pacjentów przyjmujących montelukast przez dłuższy okres ilość dni wolnych od objawów astmy była większa niż u otrzymujących placebo. Działanie lecznicze wystąpiło po podaniu pierwszej dawki.


W badaniu klinicznym trwającym 12 miesięcy, kontrolowanym placebo, w którym uczestniczyły dzieci w wieku 2 do 5 lat z astmą łagodną i epizodami zaostrzenia, montelukast w dawce 4 mg jeden raz na dobę znamiennie (p≤0,001) zmniejszył częstość występowania epizodów zaostrzenia (EZ) astmy w ciągu roku, w porównaniu z placebo (odpowiednio 1,60 EZ względem 2,34 EZ), [EZ został zdefiniowany jako utrzymywanie się przez 3 kolejne dni objawów astmy wymagających stosowania β-agonisty lub kortykosteroidów (doustnie lub wziewnie) lub hospitalizacja z powodu astmy]. Procentowe zmniejszenie częstości występowania zaostrzeń astmy w ciągu roku wynosiło 31,9% przy 95% CI od 16,9 do 44,l.

W badaniu klinicznym trwającym 8 tygodni, w którym uczestniczyły dzieci w wieku 6 do 14 lat, w grupie przyjmującej montelukast w dawce 5 mg raz na dobę, w porównaniu z grupą placebo, stwierdzono znamienną poprawę wskaźników czynności układu oddechowego (zmiana FEV1 odpowiednio o 8,71% i o 4,16%, względem wartości początkowej; zmiana porannego PEFR odpowiednio o 27,9 l/min i o 17,8 l/min, względem wartości początkowej) oraz zmniejszenie zużycia "doraźnie" podawanego β-agonisty (odpowiednio o -11,7% i +8,2%, względem wartości początkowej).


W badaniu trwającym 12 miesięcy, w którym uczestniczyły dzieci w wieku 6 do 14 lat z przewlekłą astmą łagodną porównano skuteczność montelukastu i wziewnego flutykazonu w kontroli astmy. Montelukast nie wykazał mniejszej skuteczności w stosunku do flutykazonu pod względem procentowego zwiększenia liczby dni bez konieczności doraźnego stosowania leków przerywających napad astmy (ang. asthma rescue-free days, RFD), pierwszorzędowy punkt końcowy. Po 12 miesiącach leczenia wyrażona w procentach średnia RFD zwiększyła się z 61,6 do 84,0 w grupie otrzymującej montelukast oraz z 60,9 do 86,7 w grupie otrzymującej flutykazon. Średnia różnica pomiędzy grupami pod względem wyrażonej w procentach RFD obliczona metodą najmniejszych kwadratów była istotna statystycznie ( -2,8 przy 95% CI od -4,7 do -0,9), ale utrzymała się w granicach uprzednio zdefiniowanych jako brak różnicy klinicznej. W l2-miesięcznym okresie leczenia zarówno montelukast, jak i flutykazon poprawiły stopień opanowania objawów astmy w odniesieniu do następujących drugorzędowych kryteriów oceny:






Istotne zmniejszenie powysiłkowego skurczu oskrzeli obserwowano u dorosłych w trwającym 12 tygodni badaniu ( maksymalny spadek FEV1 dla montelukastu wyniósł 22,33% w porównaniu z 32,40% dla placebo; czas powrotu wskaźnika FEV1 do wartości mieszczących się w granicach 5% FEV1 mierzonego przed wysiłkiem wyniósł w obu grupach odpowiednio 44,22 min i 60,64 min). Działanie leku utrzymywało się przez 12 tygodni trwania badania. Zmniejszenie powysiłkowego skurczu oskrzeli wykazano także w krótkotrwałym badaniu z udziałem dzieci w wieku 6 do 14 lat (maksymalny spadek FEV1 odpowiednio o 18,27% i 26,11%; czas powrotu wskaźnika FEV1 do wartości mieszczących się w granicach 5% FEV1 mierzonego przed wysiłkiem wyniósł odpowiednio 17,76 min i 27,98 min). W obu wspomnianych badaniach działanie leku oceniano pod koniec okresu oddzielającego dawkowanie raz na dobę.


U pacjentów z astmą i nadwrażliwością na aspirynę przyjmujących jednocześnie wziewne i (lub) doustne kortykosteroidy, leczenie montelukastem, w porównaniu z placebo, spowodowało znamienną poprawę kontroli astmy (FEV1 odpowiednio o 8,55% i -1,74%, względem wartości początkowej; zmniejszenie całkowitego zużycia β-agonistów odpowiednio o -27,78% i 2,09%, względem wartości początkowej).


5.2 Właściwości farmakokinetyczne


Wchłanianie

Montelukast jest szybko wchłaniany po podaniu doustnym. Dla tabletki powlekanej 10 mg średnie maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiągane jest w ciągu 3 godzin (tmax) u pacjentów dorosłych po podaniu na czczo. Średnia biodostępność po podaniu doustnym wynosi 64%. Standardowy posiłek nie ma wpływu na biodostępność ani na Cmax po podaniu doustnym. Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność wykazano w badaniach klinicznych, w których tabletki powlekane 10 mg były podawane niezależnie od czasu przyjmowania posiłków.

U dorosłych po podaniu na czczo tabletki do rozgryzania i żucia 5 mg Cmax osiągane jest w ciągu 2 godzin. Średnia dostępność biologiczna po podaniu doustnym wynosi 73%, a standardowy posiłek wpływa na jej zmniejszenie do 63%.


U dzieci w wieku 2 do 5 lat po podaniu doustnym na czczo tabletki do rozgryzania i żucia 4 mg, Cmax jest osiągane w ciągu 2 godzin po podaniu leku. Średnie Cmax jest o 66% większe, natomiast średnie Cmin jest mniejsze niż u dorosłych przyjmujących tabletki 10 mg.


Dystrybucja

Montelukast w ponad 99% wiąże się z białkami osocza. Objętość dystrybucji montelukastu w stanie stacjonarnym wynosi przeciętnie 8-11 litrów. Badania na szczurach z zastosowaniem znakowanego promieniotwórczo montelukastu wykazują minimalne przenikanie przez barierę krew-mózg. Ponadto, stężenia materiału promieniotwórczego po 24 godzinach po podaniu dawki leku we wszystkich pozostałych tkankach były minimalne.


Biotransformacja

Montelukast jest intensywnie metabolizowany. W badaniach z zastosowaniem dawek terapeutycznych u dorosłych i dzieci stężenia metabolitów w osoczu w stanie stacjonarnym były nieoznaczalne.

W badaniach in vitro z zastosowaniem mikrosomów ludzkiej wątroby wykazano, że w przemianach metabolicznych montelukastu biorą udział izoenzymy 3A4, 2A6 oraz 2C9 cytochromu P450. Dalsze badania in vitro wykazały, że terapeutyczne stężenia montelukastu w osoczu nie hamują izoenzymów 3A4, 2C9, lA2, 2A6, 2C19 ani 2D6 cytochromu P450. Udział metabolitów w działaniu terapeutycznym montelukastu jest minimalny.


Eliminacja

Klirens osoczowy montelukastu u zdrowych osób dorosłych wynosi przeciętnie 45 ml/min. Po doustnym podaniu znakowanego promieniotwórczo montelukastu 86% promieniotwórczości wykryto w kale z 5-dobowej zbiórki, a < 0,2% w moczu. Wyniki te w połączeniu z wynikami oceny biodostępności montelukastu po podaniu doustnym wskazują na to, że montelukast i jego metabolity są wydalane niemal wyłącznie z żółcią.


Stosowanie leku w różnych grupach pacjentów

Nie jest konieczna zmiana dawki u osób w podeszłym wieku ani u pacjentów z łagodną do umiarkowanej niewydolnością wątroby. Nie przeprowadzono badań z udziałem pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Ze względu na to, że montelukast i jego metabolity są wydalane z żółcią, można założyć, że nie jest konieczna zmiana dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Brak danych na temat farmakokinetyki montelukastu u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (w skali Child-Pugh > 9 punktów).

Podczas stosowania dużych dawek montelukastu (20 i 60 razy większych od zalecanych do stosowania u osób dorosłych) obserwowano zmniejszenie stężenia teofiliny w osoczu krwi. Nie stwierdzono takiego działania podczas stosowania leku w zalecanej dawce 10 mg raz na dobę.


5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie


W badaniach dotyczących działania toksycznego leku, przeprowadzonych na zwierzętach, stwierdzono nieznaczne, przemijające zmiany aktywności aminotransferazy alaninowej, stężenia glukozy, fosforu i triglicerydów w surowicy. Objawami toksycznego działania leku u zwierząt były: zwiększenie wydzielania śliny, objawy ze strony przewodu pokarmowego, luźne stolce i zaburzenia równowagi elektrolitowej. Objawy takie występowały po podaniu leku w dawce, po której ekspozycja ogólnoustrojowa jest 17 razy większa niż po dawce klinicznej stosowanej u ludzi. W badaniach na małpach działania niepożądane wystąpiły po podaniu leku w dawkach od 150 mg/kg mc. na dobę (dawka powodująca ekspozycję ogólnoustrojową 232 razy większą niż dawka kliniczna stosowana u ludzi). W badaniach na zwierzętach montelukast nie miał wpływu na płodność ani na zdolność do reprodukcji podczas stosowania dawki, po której ekspozycja ogólnoustrojowa jest 24 razy większa niż po zastosowaniu dawki klinicznej. W badaniach na samicach szczura, którym podawano montelukast w dawce 200 mg/kg mc. na dobę (powodująca ekspozycję ogólnoustrojową 69 razy większą niż ekspozycja po zastosowaniu dawki klinicznej u ludzi) stwierdzono niewielkie zmniejszenie masy ciała potomstwa. W badaniach na królikach stwierdzono większą częstość występowania niepełnego kostnienia w porównaniu do grupy kontrolnej dla ekspozycji ogólnoustrojowej większej 24 razy niż ekspozycja po zazwyczaj stosowanej dawce klinicznej. Nie stwierdzono żadnych nieprawidłowości u szczurów. Wykazano, że montelukast przenika przez barierę łożyskową i jest wydzielany do mleka u zwierząt.

Po jednorazowym podaniu montelukastu sodowego myszom i szczurom w maksymalnej dawce do 5000 mg/kg mc. (co odpowiada 15 000 mg/m2 pc. u myszy i 30 000 mg/m2 pc. u szczurów) nie stwierdzono przypadków padnięć. Taka dawka odpowiada w przeliczeniu dawce 25 000 razy większej od zalecanej dawki dobowej u osób dorosłych (przyjmując, że masa ciała pacjenta wynosi 50 kg).

Montelukast w dawkach do 500 mg/kg mc. na dobę (dawka powodująca około 200 razy większą ekspozycję ogólnoustrojową niż dawka kliniczna stosowana u ludzi) nie wykazuje działania fototoksycznego podczas naświetlania UVA, UVB lub światłem widzialnym u myszy.

Nie wykazano działania mutagennego montelukastu w testach in vitro i in vivo ani działania rakotwórczego u gryzoni.



6. DANE FARMACEUTYCZNE


6.1 Wykaz substancji pomocniczych


Mannitol

Celuloza mikrokrystaliczna

Kroskarmeloza sodowa

Hydroksyproplyloceluloza niskopodstawiona

Aspartam (E 951)

Żelaza tlenek czerwony (E172)

Aromat wiśniowy (zawiera: Glicerolu trioctan E 1518, sodu oktenylobursztynian E 1450)

Magnezu stearynian


6.2 Niezgodności farmaceutyczne


Nie dotyczy.


6.3 Okres ważności


2 lata


6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania


Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem i wilgocią.


6.5 Rodzaj i zawartość opakowania


Blistry OPA/Aluminium/PVC/Aluminium w tekturowym pudełku.

Wielkości opakowań 14, 20, 28, 30, 50, 98 i 100 tabletek do rozgryzania i żucia.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.


6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania


Bez szczególnych wymagań.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.



7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU


SUN-FARM Sp. z o.o.

Człekówka 75

05-340 Kołbiel



8. NUMER(-Y) POZWOLENIA(Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU


Pozwolenie nr 17503



9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU / DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA


2010-11-16


10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO


2010-11-16