CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO



1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO


Kventiax 100 mg tabletki powlekane



2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY


Każda tabletka powlekana zawiera 100 mg kwetiapiny (w postaci kwetiapiny hemifumaranu).


Substancja pomocnicza: każda tabletka powlekana zawiera 18,00 mg laktozy jednowodnej.


Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.



3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA


Tabletka powlekana.


Okrągłe, żółto-brązowe tabletki powlekane.



4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE


4.1 Wskazania do stosowania


Leczenie schizofrenii.

Leczenie epizodów maniakalnych, o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego. Nie wykazano, aby kwetiapina zapobiegała nawrotom epizodów maniakalnych lub depresyjnych (patrz punkt 5.1).


4.2 Dawkowanie i sposób podawania


Kventiax należy podawać dwa razy na dobę, z posiłkiem lub bez posiłku.


Dorośli:

W leczeniu schizofrenii całkowita dawka dobowa przez pierwsze cztery dni leczenia wynosi 50 mg w pierwszym dniu, 100 mg w drugim dniu, 200 mg w trzecim dniu i 300 mg w czwartym dniu leczenia.


Od czwartego dnia dawka powinna być stopniowo zwiększana do zazwyczaj skutecznej dawki, w zakresie 300-450 mg na dobę. W zależności od indywidualnej odpowiedzi klinicznej i tolerancji leku przez pacjenta, dawkę można dostosowywać w zakresie 150-750 mg na dobę.


W leczeniu epizodów maniakalnych związanych z zaburzeniami dwubiegunowymi, całkowita dawka dobowa w ciągu pierwszych czterech dni leczenia wynosi: 100 mg w pierwszym dniu, 200 mg w drugim dniu, 300 mg w trzecim dniu i 400 mg w czwartym dniu.


Następnie dawkę można zwiększać maksymalnie o 200 mg na dobę do dawki 800 mg na dobę w dniu szóstym. W zależności od odpowiedzi klinicznej i tolerancji leku przez pacjenta, dawkę można dostosowywać w zakresie 200-800 mg na dobę. Zazwyczaj dawka skuteczna mieści się w zakresie 400-800 mg na dobę.




Stosowanie u pacjentów w podeszłym wieku:

Podobnie jak inne leki przeciwpsychotyczne, Kventiax należy stosować ostrożnie u osób w podeszłym wieku, zwłaszcza w początkowym okresie stosowania leku. W zależności od odpowiedzi klinicznej i tolerancji leku przez pacjenta, okres zwiększania dawki może być dłuższy, a dawka dobowa może być mniejsza niż u młodszych pacjentów.

Średni klirens osoczowy kwetiapiny był zmniejszony o 30-50% u osób w podeszłym wieku, w porównaniu do młodszych pacjentów.


Dzieci i młodzież:

Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu Kventiax u dzieci i młodzieży.

Zaburzenia czynności nerek:

Dostosowanie dawki leku u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie jest konieczne.


Zaburzenia czynności wątroby:

Kwetiapina w dużym stopniu jest metabolizowana w wątrobie. Dlatego też produkt Kventiax należy ostrożnie stosować u pacjentów z rozpoznanymi zaburzeniami czynności wątroby.

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby leczenie należy rozpoczynać od dawki 25 mg na dobę. W zależności od odpowiedzi klinicznej i tolerancji leku przez pacjenta, dawkę należy zwiększać o 25-50 mg na dobę, aż do uzyskania skutecznej dawki.


    1. Przeciwwskazania


Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

Równoczesne stosowanie inhibitorów cytochromu P450 3A4, takich jak inhibitory proteazy HIV, azolowe leki przeciwgrzybiczne, erytromycyna, klarytromycyna i nefazodon jest przeciwwskazane. Patrz również punkt 4.5.


    1. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania


Choroby układu krążenia

Kventiax należy stosować z ostrożnością u pacjentów z rozpoznaną chorobą układu krążenia, chorobą naczyń mózgowych lub innymi zaburzeniami predysponującymi do niedociśnienia tętniczego.

Kwetiapina może powodować niedociśnienie ortostatyczne, zwłaszcza podczas początkowego okresu zwiększania dawki. W takim przypadku należy rozważyć zmniejszenie dawki lub stopniowe jej zwiększanie.


Napady drgawkowe

W kontrolowanych badaniach klinicznych nie wykazano różnicy w częstości występowania napadów drgawkowych u pacjentów leczonych kwetiapiną lub otrzymujących placebo. Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych, należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów z napadami drgawkowymi w wywiadzie.


Objawy pozapiramidowe

W kontrolowanych badaniach klinicznych częstość występowania objawów pozapiramidowych u pacjentów stosujących kwetiapinę w zalecanym zakresie dawek terapeutycznych nie różniła się od częstości występowania tych objawów u pacjentów stosujących placebo.


Późne dyskinezy

Jeśli pojawią się przedmiotowe i podmiotowe objawy późnych dyskinez, należy rozważyć zmniejszenie dawki lub zaprzestanie leczenia produktem Kventiax (patrz punkt 4.8).


Złośliwy zespół neuroleptyczny

Złośliwy zespół neuroleptyczny związany jest ze stosowaniem leków przeciwpsychotycznych, w tym kwetiapiny (patrz punkt 4.8). Objawy kliniczne obejmują hipertermię, zmieniony stan psychiczny, sztywność mięśni, niestabilność układu autonomicznego oraz zwiększenie aktywnosci kinazy kreatynowej.

W takim przypadku należy przerwać stosowanie produktu Kventiax oraz rozważyć odpowiednie leczenie.


Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa

Podczas stosowania leków przeciwpsychotycznych zgłaszano inceydenty żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ang. venous thromboembolism, VTE). U pacjentów leczonych lekami przeciwpsychotycznymi często występują nabyte czynniki ryzyka zakrzepicy z zatorami w układzie żylnym, z tego względu przed rozpoczęciem oraz w trakcie leczenia produktem Kventiax należy rozpoznać wszystkie możliwe czynniki ryzyka VTE oraz podjąć odpowiednie działania prewencyjne.


Interakcje

Patrz również punkt 4.5.


Równoczesne stosowanie produktu Kventiax z silnymi induktorami enzymów wątrobowych, takimi jak karbamazepina lub fenytoina, może znacząco zmniejszyć stężenie kwetiapiny w osoczu, co może wpływać na skuteczność leczenia produktem Kventiax.

Leczenie produktem Kventiax u pacjentów stosujących induktory enzymów wątrobowych powinno być rozpoczynane jedynie po rozważeniu korzyści z leczenia produktem Kventiax w stosunku do ryzyka związanego z przerwaniem stosowania leków indukujących enzymy wątrobowe. Ważne jest, aby wszelkie zmiany w stosowaniu leków indukujących enzymy wątrobowe wprowadzane były stopniowo. W razie konieczności, lek indukujący enzymy wątrobowe należy zastąpić lekiem nieindukującym enzymów (np. walproinianem sodu). Należy unikać równoczesnego stosowania innych neuroleptyków.


Hiperglikemia

Hiperglikemia lub zaostrzenie uprzednio istniejącej cukrzycy było zgłaszane bardzo rzadko podczas leczenia kwetiapiną. U pacjentów z cukrzycą oraz u pacjentów z czynnikami ryzyka rozwoju cukrzycy zalecane jest odpowiednie monitorowanie stanu klinicznego (patrz również punkt 4.8).


Wydłużenie odstępu QT

W badaniach klinicznych oraz podczas stosowania produktu zgodnie z informacją dotyczącą produktu, kwetiapina nie wpływała na wydłużenie całkowitego odstępu QT. Jednakże wydłużenie odstępu QT obserwowane było po przedawkowaniu (patrz punkt 4.9). Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwspychotycznych, konieczne jest zachowanie ostrożności podczas stosowania produktu Kventiax w skojarzeniu z lekami o znanym działaniu wydłużającym odstęp QT (patrz punkt 4.5). Te środki ostrożności są szczególnie ważne w przypadku stosowania u osób w podeszłym wieku, u pacjentów z wrodzonym wydłużeniem odstępu QT, jak również u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca, przerostem mięśnia sercowego, hipokaliemią lub hipomagnezemią.


Ostre reakcje odstawienia

Ostre objawy odstawienia, w tym nudności, wymioty oraz bezsenność były bardzo rzadko opisywane po nagłym przerwaniu stosowania dużych dawek leków przeciwpsychotycznych. Może również dojść do nawrotu objawów psychotycznych, zgłaszano też występowanie mimowolnych zaburzeń ruchowych (jak akatyzja, dystonia i dyskinezy). Dlatego też wskazane jest stopniowe odstawianie leku.


Pacjenci w podeszłym wieku z psychozą związaną z otępieniem

Kwetiapina nie została zatwierdzona do leczenia pacjentów z psychozą związaną z otępieniem.


W randomizowanych, kontrolowanych placebo badaniach wśród populacji pacjentów z otępieniem, stosujących niektóre atypowe leki przeciwpsychotyczne, wykazano około 3-krotne zwiększenie ryzyka naczyniowo-mózgowych zdarzeń niepożądanych. Mechanizm tego zwiększenia ryzyka nie jest znany. Zwiększenia ryzyka nie można wykluczyć w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych lub w innych populacjach pacjentów. Kwetiapinę należy ostrożnie stosować u pacjentów z czynnikami ryzyka udaru mózgu.


W metaanalizie dotyczącej atypowych leków przeciwpsychotycznych wykazano, że u pacjentów w podeszłym wieku z psychozą związaną z otępieniem ryzyko zgonu jest zwiększone w porównaniu z grupą placebo. Jednakże, w dwóch, 10-tygodniowych, kontrolowanych placebo badaniach dotyczących kwetiapiny, przeprowadzonych w tej samej populacji pacjentów (n=710; średni wiek: 83 lata; przedział wiekowy: 56-99 lat), częstość zgonów pacjentów leczonych kwetiapiną wynosiła 5,5% w porównaniu z 3,2% w grupie placebo. Pacjenci biorący udział w tych badaniach umierali z powodu różnych przyczyn, które były zgodne z przewidywaniami dla tej populacji. Powyższe dane nie określają związku przyczynowego pomiędzy leczeniem kwetiapiną a zgonami pacjentów w podeszłym wieku z otępieniem.


Inne informacje

Dostępna jest jedynie ograniczona ilość informacji dotyczących równoczesnego stosowania kwetiapiny i walproinianu lub litu w leczeniu umiarkowanych i ciężkich epizodów maniakalnych; jednakże leczenie skojarzone było dobrze tolerowane (patrz punkty 4.8 i 5.1). Dane wskazywały na efekt addytywny w 3. tygodniu leczenia. Inne badanie nie wykazało efektu addytywnego po leczeniu trwającym 6 tygodni. Nie ma danych dotyczących leczenia skojarzonego trwającego dłużej niż 6 tygodni.


Ten produkt leczniczy zawiera laktozę. Pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, z niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni stosować tego leku.


4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji


Ze względu na to, że kwetiapina działa głównie na ośrodkowy układ nerwowy, należy zachować ostrożność stosując Kventiax w skojarzeniu z innymi lekami działającymi ośrodkowo oraz z alkoholem.


Cytochrom P450 (CYP) 3A4 jest głównym enzymem odpowiedzialnym za metabolizm kwetiapiny. W badaniu prowadzonym u zdrowych ochotników, równoczesne podawanie kwetiapiny z ketokonazolem (inhibitor CYP 3A4) powodowało 5-8-krotne zwiększenie AUC kwetiapiny. Dlatego też równoczesne stosowanie kwetiapiny z silnymi inhibitorami CYP 3A4 jest przeciwwskazane. Nie zaleca się również przyjmowania kwetiapiny razem z sokiem grejpfrutowym.


W badaniu farmakokinetycznym z zastosowaniem wielokrotnych dawek zaobserwowano, że podawanie karbamazepiny (znany induktor enzymów wątrobowych) w trakcie leczenia kwetiapiną znacznie zwiększało klirens kwetiapiny. Zwiększenie klirensu zmniejszało ogólnoustrojową ekspozycję na kwetiapinę (mierzoną jako AUC) do średnio 13% w porównaniu do wartości występujących u pacjentów otrzymujących wyłącznie kwetiapinę. W wyniku tej interakcji mogą występować mniejsze stężenia leku w osoczu, co może wpływać na skuteczność leczenia produktem Kventiax.


Równoczesne podawanie kwetiapiny i fenytoiny (inny induktor enzymów mikrosomalnych) powodowało zwiększenie klirensu kwetiapiny o około 450%.

Leczenie produktem Kventiax u pacjentów stosujących leki indukujące enzymy wątrobowe powinno być rozpoczynane jedynie po rozważeniu korzyści z leczenia produktem Kventiax w stosunku do ryzyka związanego z przerwaniem leczenia lekami indukującymi enzymy wątrobowe. Ważne jest, aby wszelkie zmiany dotyczące stosowania leków indukujących enzymy wątrobowe były przeprowadzane stopniowo. Jeśli to konieczne, lek indukujący enzymy wątrobowe należy zastąpić lekiem nieindukującym enzymów (np. walproinianem sodu) (patrz również punkt 4.4).

Farmakokinetyka kwetiapiny nie zmieniała się znacząco podczas równoczesnego stosowania z lekami przeciwdepresyjnymi: imipraminą (znany inhibitor CYP 2D6) lub fluoksetyną (znany inhibitor CYP 3A4 oraz CYP 2D6).

Farmakokinetyka kwetiapiny nie zmieniała się znacząco podczas równoczesnego stosowania z lekami przeciwpsychotycznymi: rysperydonem lub haloperydolem. Jednakże równoczesne przyjmowanie kwetiapiny i tiorydazyny zwiększało klirens kwetiapiny o około 70%.


Farmakokinetyka kwetiapiny nie zmieniała się podczas równoczesnego podawania z cymetydyną.


Farmakokinetyka litu nie ulegała zmianie podczas jednoczesnego podawania z kwetiapiną.


Farmakokinetyka walproinianu sodu i kwetiapiny nie zmieniała się w stopniu mającym znaczenie kliniczne podczas jednoczesnego podawania tych leków.


Oficjalne badania dotyczące interakcji z lekami zwykle stosowanymi w chorobach układu krążenia nie zostały zakończone.


Należy zachować ostrożność podczas równoczesnego stosowania z innymi lekami, które mogą wydłużać odstęp QT. Również należy zachować ostrożność w trakcie podawania kwetiapiny jednocześnie z innymi lekami, które mogą powodować zaburzenia elektrolitowe, np. diuretyki tiazydowe (hipokaliemia), ponieważ zwiększają one ryzyko złośliwej arytmii.


4.6 Ciąża i laktacja


Nie zbadano bezpieczeństwa i skuteczności stosowania kwetiapiny u kobiet podczas ciąży. Badania prowadzone na zwierzętach do tej pory nie wykazały szkodliwego działania. Możliwy wpływ na oczy płodu nie został zbadany. Dlatego też Kventiax należy stosować w ciąży jedynie w sytuacji, kiedy korzyści przewyższają potencjalne ryzyko. Obserwowano objawy odstawienne u noworodków, których matki stosowały kwetiapinę w czasie ciąży.


Nie wiadomo w jakim stopniu kwetiapina przenika do ludzkiego mleka. Dlatego też należy unikać karmienia piersią podczas stosowania produktu Kventiax.


4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu


Ze względu na działanie kwetiapiny głównie na ośrodkowy układ nerwowy, kwetiapina może wpływać na czynności wymagające zachowania czujności. Dlatego też pacjenci powinni unikać prowadzenia pojazdów lub obsługiwania urządzeń mechanicznych do czasu określenia indywidualnej wrażliwości na lek.


4.8 Działania niepożądane


Najczęściej zgłaszane działania niepożądane związane ze stosowaniem kwetiapiny to: senność, zawroty głowy, suchość w jamie ustnej, niewielkie osłabienie, zaparcia, tachykardia, niedociśnienie ortostatyczne i niestrawność.


Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych, stosowanie kwetiapiny związane jest ze zwiększeniem masy ciała, omdleniami, złośliwym zespołem neuroleptycznym, leukopenią, neutropenią i obrzękami obwodowymi.


Częstość występowania działań niepożądanych jest określona następująco: bardzo często (>1/10), często (≥1/100 i <1/10), niezbyt często (≥1/1000 i <1/100), rzadko (≥1/10 000 i <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.


Badania diagnostyczne

Często:

Zwiększenie masy ciała, zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy (AlAT lub AspAT)4

Niezbyt często:

Zwiększenie aktywności gamma-GT4 w surowicy, zwiększenie (po posiłku) stężenia trójglicerydów w surowicy, zwiększenie stężenia całkowitego cholesterolu

Zaburzenia serca

Często:

Tachykardia5

Rzadko:

Wydłużenie odstępu QT8, komorowe zaburzenia rytmu (migotanie komór, częstoskurcz komorowy)8, nagły zgon z niewyjaśnionych przyczyn8, zatrzymanie akcji serca8, torsade de pointes8

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Często:

Leukopenia3

Niezbyt często:

Eozynofilia

Bardzo rzadko:

Neutropenia3

Zaburzenia układu nerwowego

Bardzo często:

Zawroty głowy5, senność2, ból głowy

Często:

Omdlenia5

Niezbyt często:

Napady drgawkowe1

Bardzo rzadko:

Późne dyskinezy7

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

Często:

Nieżyt nosa

Zaburzenia żołądka i jelit

Często:

Suchość w jamie ustnej, zaparcia, niestrawność

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Bardzo rzadko:

Obrzęk naczynioruchowy7, zespół Stevensa-Johnsona7

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Bardzo rzadko:

Hiperglikemia1,6,7, cukrzyca1,6,7

Zaburzenia naczyniowe

Często:

Niedociśnienie ortostatyczne5

Nieznana

Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa9

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Często:

Niewielkie osłabienie, obrzęki obwodowe

Rzadko:

Złośliwy zespół neuroleptyczny

Zaburzenia układu immunologicznego

Niezbyt często:

Nadwrażliwość

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Rzadko:

Żółtaczka7

Bardzo rzadko:

Zapalenie wątroby7

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi

Rzadko:

Priapizm


1. Patrz punkt 4.4.

2. Senność może występować szczególnie podczas pierwszych dwóch tygodni leczenia i zazwyczaj ustępuje podczas dalszego stosowania kwetiapiną.

3. W kontrolowanych badaniach klinicznych z zastosowaniem kwetiapiny nie odnotowano utrzymującej się, ciężkiej neutropenii lub agranulocytozy. Podczas monitorowania po wprowadzeniu leku do obrotu, leukopenia i (lub) neutropenia ustępowały po przerwaniu leczenia kwetiapiną. Do możliwych czynników ryzyka leukopenii i (lub) neutropenii należą: mała liczba krwinek białych przed leczeniem oraz wywołana lekami leukopenia i (lub) neutropenia w wywiadzie.

4. U niektórych pacjentów otrzymujących kwetiapinę obserwowano bezobjawowe zwiększenie aktywności aminotransferaz (AlAT, AspAT) lub gamma-GT w surowicy. Zwiększenie to było zwykle odwracalne w trakcie kontynuacji leczenia kwetiapiną.

5. Podobnie jak inne leki przeciwpsychotyczne o działaniu blokującym receptor adrenergiczny alfa 1, kwetiapina może powodować niedociśnienie ortostatyczne, wiążące się z zawrotami głowy, tachykardią oraz u niektórych pacjentów z omdleniami, zwłaszcza podczas początkowego okresu zwiększania dawki leku (patrz punkt 4.4).

6. W bardzo rzadkich przypadkach obserwowano hiperglikemię lub zaostrzenie cukrzycy.

7. Częstość występowania objawów niepożądanych podano na podstawie doświadczenia po wprowadzeniu leku do obrotu.

8. Te efekty działania są charakterystyczne dla leków z grupy neuroleptyków.

9. Obserwowano przypadki żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, w tym przypadki zatoru płucnego oraz zakrzepicy żył głębokich, związane z przyjmowaniem leków przeciwpsychotycznych.


Stosowanie kwetiapiny związane było z niewielkim, zależnym od dawki zmniejszeniem stężenia hormonów tarczycy, zwłaszcza całkowitej T4 i wolnej T4. Zmniejszenie stężenia całkowitej T4 i wolnej T4 było największe w ciągu pierwszych dwóch do czterech tygodni leczenia, bez dalszego zmniejszania podczas długotrwałego leczenia. Niemal we wszystkich przypadkach przerwanie leczenia kwetiapiną związane było z ustąpieniem wpływu na stężenie całkowitej i wolnej T4, niezależnie od czasu trwania leczenia.

Mniejsze zmniejszenia stężenia całkowitej T3 oraz „odwróconej T3” (rT3) obserwowane były jedynie w przypadku stosowania większych dawek. Stężenia globuliny wiążącej tyroksynę (TBG) pozostawały niezmienione i na ogół nie obserwowano zwiększenia stężenia tyreotropiny (hormon tyreotropowy, TSH). Nie wykazano, by kwetiapina powodowała znaczącą klinicznie niedoczynność tarczycy.


4.9 Przedawkowanie


Doświadczenia dotyczące przedawkowania kwetiapiny w trakcie badań klinicznych są ograniczone.

Szacuje się, że przyjęcie dawek kwetiapiny do 20 g nie powodowało zgonów, a pacjenci wyzdrowieli bez następstw. W obserwacjach po wprowadzeniu leku do obrotu, w bardzo rzadkich przypadkach donoszono o przedawkowaniu samej kwetiapiny, powodującym zgon, śpiączkę lub wydłużenie odstępu QT.


Na ogół, obserwowane objawy wynikały z nasilenia znanych działań farmakologicznych leku, tj. senności, uspokojenia, tachykardii i niedociśnienia tętniczego.


Nie ma specyficznego antidotum dla kwetiapiny. W przypadkach ciężkiego zatrucia, należy wziąć pod uwagę możliwość zażycia kilku leków; zalecane jest leczenie na oddziale intensywnej opieki medycznej, w tym utrzymanie drożności dróg oddechowych, zapewnienie odpowiedniej ilości tlenu i wentylacji oraz monitorowanie i podtrzymywanie czynności układu krążenia. Chociaż nie prowadzono badań dotyczących hamowania wchłaniania w trakcie przedawkowania, należy rozważyć zastosowanie płukania żołądka (po zaintubowaniu pacjentów nieprzytomnych) oraz podanie węgla aktywowanego razem z lekami przeczyszczającymi.

Intensywny nadzór medyczny oraz monitorowanie należy kontynuować do momentu, aż pacjent wyzdrowieje.



5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE


    1. Właściwości farmakodynamiczne


Grupa farmakologiczna: diazepiny, oksazepiny i tiazepiny, kod ATC: N05AH04.



Mechanizm działania:

Kwetiapina jest atypowym lekiem przeciwpsychotycznym, który wpływa na wiele receptorów neuroprzekaźników. Kwetiapina ma powinowactwo do receptorów serotoninowych (5-HT2) oraz dopaminowych D1 i D2 w mózgu. Kwetiapina wykazuje większe powinowactwo do receptorów serotoninowych (5-HT2) niż do receptorów dopaminowych D2, co uważa się za cechę mającą wpływ na działanie przeciwpsychotyczne kwetiapiny oraz na małą częstość wywoływania pozapiramidowych objawów niepożądanych. Kwetiapina ma również duże powinowactwo do receptorów histaminergicznych i α1-adrenergicznych, oraz mniejsze powinowactwie do receptorów α2-adrenergicznych, natomiast nie ma znaczącego powinowactwa do receptorów cholinergicznych muskarynowych lub receptorów benzodiazepinowych.

Kwetiapina wykazuje aktywność w testach aktywności przeciwpsychotycznej, takich jak test odruchu unikania. Kwetiapina odwraca działanie agonistów dopaminy, co oceniane jest poprzez obserwację zachowania lub neurofizjologicznie, oraz zwiększa stężenie metabolitów dopaminy, co jest neurochemicznym objawem blokowania receptora D2.


Działanie farmakodynamiczne:

W predykcyjnych, przedklinicznych badaniach dotyczących pozapiramidowych działań niepożądanych kwetiapina wykazywała profil różniący się od tradycyjnych leków przeciwpsychotycznych. Kwetiapina nie zwiększa wrażliwości receptorów dopaminowych D2, nawet po długotrwałym stosowaniu. Kwetiapina powoduje jedynie słabą katalepsję w dawkach skutecznie blokujących receptor dopaminowy D2. Kwetiapina wykazuje wybiórcze działanie na układ limbiczny, ponieważ po długotrwałym stosowaniu leku, następuje hamowanie depolaryzacji w obszarze mezolimbicznym, ale nie w obrębie neuronów istoty czarnej zawierających dopaminę. Kwetiapina w bardzo małym stopniu wywołuje objawy dystonii u pacjentów wrażliwych na haloperydol lub u nieleczonych małp Cebus (kapucynki), po krótko- lub długotrwałym leczeniu. Wyniki tych badań przewidują, że kwetiapina ma bardzo mały potencjał wywoływania pozapiramidowych działań niepożądanych. Zakłada się, że w przypadku leków, które wywołują mniej pozapiramidowych działań niepożądanych, prawdopodobieństwo wystąpienia późnych dyskinez będzie mniejsze (patrz punkt 4.8).


Skuteczność kliniczna:

Wyniki trzech, kontrolowanych placebo badań klinicznych, przy użyciu różnych zakresów dawek kwetiapiny u pacjentów ze schizofrenią, nie wykazały różnic między kwetiapiną i placebo pod względem częstości wywoływania pozapiramidowych działań niepożądanych lub równoczesnego stosowania leków przeciwcholinergicznych.

Wyniki kontrolowanego placebo badania klinicznego z ustaloną dawką, z zastosowaniem kwetiapiny w dawkach od 75 do 750 mg na dobę, nie wykazały różnicy między kwetiapiną i placebo pod względem częstości wywoływania pozapiramidowych działań niepożądanych lub równoczesnego stosowania leków przeciwcholinergicznych.


W czterech kontrolowanych placebo badaniach klinicznych oceniających dawki kwetiapiny do 800 mg na dobę w leczeniu umiarkowanych lub ciężkich epizodów manii (w dwóch kwetiapinę stosowano w monoterapii i w dwóch jako lek dodatkowy w leczeniu litem lub walproinianem), nie zaobserwowano różnic pomiędzy grupami otrzymującymi kwetiapinę i placebo, pod względem częstości występowania pozapiramidowych działań niepożądanych lub równoczesnego stosowania leków przeciwcholinergicznych.


Brak zdolności do wywołania pozapiramidowych działań niepożądanych uważany jest za cechę charakterystyczną atypowych leków przeciwpsychotycznych. W przeciwieństwie do wielu innych atypowych leków przeciwpsychotycznych, kwetiapina nie wywołuje utrzymującego się zwiększenia stężenia prolaktyny, co jest jedną z cech charakterystycznych atypowych substancji przeciwpsychotycznych. W kontrolowanym placebo badaniu klinicznym z zastosowaniem wielokrotnych ustalonych dawek u pacjentów ze schizofrenią, w momencie zakończenia badania nie stwierdzono różnic w stężeniach prolaktyny pomiędzy grupą otrzymującą kwetiapinę (w granicach zalecanych dawek) oraz grupą otrzymującą placebo.

W dwóch badaniach klinicznych, kwetiapina stosowana w monoterapii była skuteczniejsza od placebo w zmniejszeniu nasilenia objawów maniakalnych u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi epizodami maniakalnymi. Oceny dokonywano po 3 i 12 tygodniach leczenia. Nie ma wyników z długoterminowego monitorowania skuteczności kwetiapiny w zapobieganiu pojawiającym się później epizodom maniakalnym lub depresyjnym. Istnieje tylko ograniczona ilość danych dotyczących równoczesnego stosowania kwetiapiny i walproinianu lub litu po okresie trzech lub sześciu tygodni leczenia w przypadku umiarkowanych i ciężkich epizodów maniakalnych. Jednakże, równoczesne stosowanie było dobrze tolerowane. Wyniki tych badań wskazują na efekt addytywny leków podczas trzeciego tygodnia leczenia. W innym badaniu nie wykazano efektu addytywnego podczas szóstego tygodnia leczenia. Nie ma dostępnych informacji dotyczących równoczesnego stosowania kwetiapiny i walproinianu lub litu dłużej niż sześć tygodni. Średnia dawka dobowa kwetiapiny podczas ostatniego tygodnia leczenia wynosiła 600 mg na dobę u pacjentów reagujących na leczenie, a około 85% tych pacjentów otrzymywało dawkę 400 do 800 mg na dobę.


Wyniki badań klinicznych pokazują, że kwetiapina jest skuteczna podczas podawania dwa razy na dobę, chociaż farmakokinetyczny okres półtrwania kwetiapiny wynosi około siedmiu godzin. Potwierdzają to również wyniki badania z zastosowaniem pozytronowej tomografii emisyjnej (PET), które pokazało, że działanie kwetiapiny na receptory 5-HT2 i D2 trwa dwanaście godzin. Skuteczność i bezpieczeństwo dawek dobowych większych niż 800 mg nie było badane.


Długoterminowa skuteczność kwetiapiny w zapobieganiu nawrotom choroby nie została zweryfikowana w badaniach klinicznych z zastosowaniem ślepej próby. W otwartych badaniach pacjentów ze schizofrenią wykazano, że kwetiapina podtrzymuje uzyskaną kliniczną poprawę przy dalszym stosowaniu u pacjentów, którzy zareagowali na lek już we wczesnym okresie leczenia. Te wyniki wskazują na długoterminową skuteczność kwetiapiny.


5.2 Właściwości farmakokinetyczne


Kwetiapina jest dobrze wchłaniana i w dużym stopniu metabolizowana po podaniu doustnym. Główne metabolity obecne w ludzkim osoczu nie wykazują znaczącej aktywności farmakologicznej. Przyjmowanie pokarmu nie ma znaczącego wpływu na biodostępność. Okres półtrwania kwetiapiny w fazie eliminacji wynosi w przybliżeniu 7 godzin. Kwetiapina wiąże się w około 83% z białkami osocza.


Farmakokinetyka kwetiapiny jest liniowa, nie różni się u mężczyzn i kobiet.


Średni klirens kwetiapiny u osób w podeszłym wieku jest około 30 do 50% mniejszy niż u dorosłych w wieku 18-65 lat.


Średni klirens osoczowy kwetiapiny był zmniejszony o około 25% u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny mniejszy niż 30 ml/min/1,73 m2), ale poszczególne wartości klirensu mieszczą się w zakresie wartości stwierdzanych u osób zdrowych.

Kwetiapina jest intensywnie metabolizowana w wątrobie. Po podaniu znakowanej radioaktywnie kwetiapiny mniej niż 5% podanej substancji wydalane jest w postaci niezmienionej z moczem i kałem. Około 73% radioaktywności jest wydalane w moczu, a 21% w kale. Średni osoczowy klirens kwetiapiny jest zmniejszony o około 25% u osób z zaburzeniami czynności wątroby (stabilna marskość poalkoholowa). Ponieważ kwetiapina jest intensywnie metabolizowana w wątrobie, można oczekiwać większych stężeń w osoczu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby i w konsekwencji może być konieczne dostosowanie dawki dobowej (patrz punkt 4.2).


Badania in vitro pokazały, że CYP3A4 jest głównym enzymem odpowiedzialnym za zależny od cytochromu P450 metabolizm kwetiapiny.


Ustalono, że kwetiapina oraz kilka jej metabolitów są słabymi inhibitorami ludzkiego cytochromu P450 1A2, 2C9,2C19, 2D6 i 3A4, ale jedynie w stężeniach co najmniej 10-50 razy większych niż wartości obserwowane po zastosowaniu zazwyczaj skutecznych dawek w zakresie 300-450 mg na dobę u ludzi. Na podstawie wyników badania in vitro, jest mało prawdopodobne, że równoczesne podawanie kwetiapiny z innymi lekami spowoduje znaczące klinicznie hamowanie zależnego od cytochromu P450 metabolizmu tego drugiego leku. W badania na zwierzętach wykazano, że kwetiapina może indukować enzymy cytochromu P450. Jednakże specyficzne badanie dotyczące interakcji u pacjentów z psychozą nie wykazało zwiększenia aktywności cytochromu P450 po podaniu kwetiapiny.


5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie


Przedłużone podawanie kwetiapiny związane było z przewidywanym wpływem na ośrodkowy układ nerwowy u szczurów, psów i małp, po narażeniu podobnym lub większym niż występujące w warunkach klinicznych. U myszy, szczurów i małp obserwowano odwracalne zmiany morfologiczne i czynnościowe w wątrobie, co jest zgodne z indukcją enzymów wątrobowych. U szczurów i małp wystąpiła hipertrofia komórek pęcherzykowych tarczycy z równoczesnym zmniejszeniem stężenia T3 w osoczu. Zmniejszenie stężenia hemoglobiny oraz zmniejszenie liczby czerwonych i białych krwinek było również stwierdzone u małp z gatunku Cynomolgus. Nadmierna pigmentacja licznych tkanek, zwłaszcza tarczycy, nie była związana z jakimikolwiek zmianami morfologicznymi lub czynnościowymi i znaczenie tych obserwacji dla wystąpienia ryzyka u ludzi nie jest znane. Obserwowana u psów zaćma tylna trójkątna była związana z zahamowaniem syntezy cholesterolu w soczewkach. Nie obserwowano występowania zaćmy u małp Cynomolgus ani u gryzoni; jednakże po dawce 5,5 razy większej od maksymalnej dawki dla człowieka stwierdzano zmętnienie soczewek u samic małp. Podczas obserwacji prowadzonych w badaniach klinicznych nie wykazano zmętnienia rogówki związanego z przyjmowaniem leku u ludzi.

Nie znaleziono dowodów na genotoksyczność w szeregu badań dotyczących działania mutagennego, ani in vitro, ani in vivo.

Badania dotyczące działania rakotwórczego wykazały zwiększenie częstości gruczolakoraków sutka u samic szczurów po narażeniu podobnym lub większym od występującego w warunkach klinicznych, co było efektem wtórnym przedłużonej hiperprolaktynemii. U samców szczurów i myszy wystąpiło zwiększenie częstości łagodnych gruczolaków komórek pęcherzykowych tarczycy, co jest zgodne ze znanymi, specyficznymi dla gryzoni, mechanizmami będącymi wynikiem zwiększonego klirensu wątrobowego tyroksyny.

Kwetiapina nie wykazuje działania teratogennego u szczurów i królików po zastosowaniu w dawkach odpowiadających 0,3-2,4- oraz 0,6- 2,4-krotności maksymalnej dawki dla ludzi.

Nie jest znany związek działań niepożądanych, których nie obserwowano w badaniach klinicznych, a które występowały u zwierząt po narażeniu podobnym lub większym niż występujące w warunkach klinicznych, z wystąpieniem ryzyka u ludzi.



6. DANE FARMACEUTYCZNE


6.1 Wykaz substancji pomocniczych


Rdzeń tabletki:

Laktoza jednowodna

Wapnia wodorofosforan dwuwodny

Celuloza mikrokrystaliczna (E 460)

Powidon

Karboksymetyloskrobia sodowa (typ A)

Magnezu stearynian


Otoczka:

Hypromeloza

Tytanu dwutlenek (E 171)

Makrogol 4000

Żelaza tlenek żółty (E 172)


6.2 Niezgodności farmaceutyczne


Nie dotyczy.


6.3 Okres ważności


2 lata.


Pojemnik z HDPE

Okres ważności po pierwszym otwarciu wynosi 3 miesiące.


    1. Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu


Brak specjalnych wymagań.


    1. Rodzaj i zawartość opakowania


Opakowanie blistrowe (PVC/Al): 10, 20, 30, 30 x 1, 50, 60, 90, 98, 100 lub 100 x 1 tabletek w tekturowym pudełku.


Plastikowy pojemnik polietylenowy (HDPE): 250 tabletek.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą być w obrocie.


6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania leku do stosowania


Brak szczególnych wymagań.

Wszelkie resztki niewykorzystanego produktu lub jego odpady należy usunąć w sposób zgodny z lokalnymi przepisami.



7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU


KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia



8. NUMER(Y) POZWOLENIA(Ń) NA DOPUSZCZENIE DOOBROTU


Pozwolenie nr 14110



9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU/ DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA


01.10.2007 r.



  1. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO.


2010-10-07

11