CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO



1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO


Promixin, 1 milion jednostek międzynarodowych (j.m.), proszek do sporządzania roztworu do nebulizacji



2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY


Każda fiolka zawiera 1 milion j.m., co odpowiada 80 mg kolistymetatu sodowego (Colistimethatum natricum).



3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA


Proszek do sporządzania roztworu do nebulizacji. Proszek ma barwę białą lub prawie białą.



4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania


Promixin wskazany jest do leczenia metodą nebulizacji pacjentów z mukowiscydozą, u których występuje kolonizacja płuc wrażliwymi szczepami Pseudomonas aeruginosa lub zakażenie płuc wywołane przez wrażliwe szczepy tych bakterii.


Należy uwzględnić oficjalne wytyczne dotycząca właściwego stosowania leków przeciwbakteryjnych.


4.2 Dawkowanie i sposób podawania


Przed rozpoczęciem leczenia produktem Promixin należy wykonać posiew plwociny w celu potwierdzenia kolonizacji szczepem Pseudomonas aeruginosa wrażliwym na kolistymetat sodowy.


Poniższe informacje dotyczą zalecanych dawek, które należy dostosować do odpowiedzi klinicznej pacjenta na lek.


Zalecane dawki


Dzieci w wieku powyżej 2 lat i dorośli: 1-2 miliony j.m. 2 do 3 razy na dobę.


Dawkowanie zależy od ciężkości i rodzaju zakażenia oraz od czynności nerek pacjenta.


Dawkę można zmieniać w całym zakresie dawek, w zależności od stanu pacjenta.


Początkowa kolonizacja szczepami Pseudomonas aeruginosa wrażliwymi na kolistymetat sodowy. Można zastosować 3-tygodniową kurację, polegającą na podawaniu 2 milionów j.m. 2 razy na dobę, w skojarzeniu z innymi antybiotykami stosowanymi pozajelitowo lub doustnie.


Częste, nawracające zakażenia (mniej niż trzy pozytywne kultury bakterii Pseudomonas aeruginosa wrażliwe na kolistymetat sodowy w ciągu 6 miesięcy). Dawkę można zwiększyć maksymalnie do 2 milionów j.m. podawanych 3 razy na dobę przez 3 miesiące, w skojarzeniu z innymi antybiotykami stosowanymi pozajelitowo lub doustnie.


Przewlekła kolonizacja (trzy lub więcej pozytywnych kultur bakterii Pseudomonas aeruginosa wrażliwych na kolistymetat sodowy w ciągu 6 miesięcy). Może być konieczne długotrwałe podawanie 1 do 2 milionów j.m. dwa razy na dobę. Jeśli wystąpi zaostrzenie zakażenia płuc, może być konieczne dodatkowe stosowanie antybiotyków pozajelitowo lub doustnie.


Promixin w nebulizacji należy stosować po fizjoterapii i po inhalacji innych leków, jeśli są stosowane. Inne leki stosowane do inhalacji mogą zawierać środki zmniejszające lepkosprężystość plwociny oraz rozszerzające oskrzela (patrz punkt 4.4).


Kolistymetat sodowy jest wydalany przez nerki i działa nefrotoksycznie, jeśli występuje duże stężenie w surowicy. Działanie takie jest mało prawdopodobny podczas leczenia wziewnego, jednak zaleca się oznaczanie stężenia w surowicy, szczególnie u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek.


U osób z zaburzoną czynnością nerek wydalenie może być opóźnione, a dobowe dawkowanie (wielkość dawki i przerwa między dawkami) należy dostosować w zależności od czynności nerek, aby zapobiec nagromadzeniu się w organizmie kolistymetatu sodowego, jak wskazano w tabeli.

Sugerowana modyfikacja dawkowania produktu Promixin dla pacjentów z zaburzoną czynnością nerek



Czynność nerek

prawidłowa

lekie zaburzenie

umiarkowane zaburzenie

ciężkie zaburzenie

Kreatynina

(mmol/l)

60 do 105

106 do 129

130 do 214

215 do 340

Klirens kreatyniny

(% prawidłowego poziomu)

76 do 100

40 do 75

25 do 40

mniej niż 25

Dawka





Dawka jednostkowa

(milion j.m.)

1,3 do 2

1 do 1,5

1

1 do 1,5

Częstotliwość (liczba dawek w ciągu doby)

3

2

1 lub 2

co 36 godzin

Całkowita dawka dobowa

(milion j.m.)

4 do 6

2 do 3

1 do 2

0,6 do 1


Promixin podaje się metodą nebulizacji za pomocą odpowiedniego nebulizatora. Informacje dotyczące rozpuszczania produktu przed użyciem znajdują cię w punkcie 6.6. Produkt należy zużyć natychmiast po przygotowaniu.


4.3 Przeciwwskazania


Promixin jest przeciwwskazany u pacjentów ze stwierdzoną nadwrażliwością na kolistymetat sodowy.


Kolistymetat sodowy zmniejsza ilość acetylocholiny uwalnianej z presynaptycznych połączeń nerwowo-mięśniowych, dlatego też nie należy go stosować u pacjentów chorych na miastenię.


4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania


Podanie kolistymetatu sodowego metodą nebulizacji może wywoływać u pacjenta kaszel lub skurcze oskrzeli. Wskazane jest, aby pierwszą dawkę podać pod nadzorem lekarza. Wcześniejsze zastosowanie leków rozszerzających oskrzela jest zalecane i powinno być standardem, szczególnie jeśli jest częścią aktualnego schematu leczenia. Należy mierzyć wartość FEV1 zarówno przed rozpoczęciem, jak i po zakończeniu stosowania leku. Jeśli kolistymetat sodowy wywołuje nadreaktywność oskrzeli u pacjentów nieprzyjmujących wcześniej leków rozszerzających oskrzela, należy powtórzyć pomiar innym razem, po zastosowaniu leku rozszerzającego oskrzela. Nadreaktywności oskrzeli występująca po zastosowaniu leku rozszerzającego oskrzela może świadczyć o nadwrażliwości i wówczas podawanie produktu Promixin należy przerwać. Występujący skurcz oskrzeli należy leczyć, jeśli jest to wskazane.


Nadreaktywność oskrzeli jako reakcja na leczenie kolistymetatem sodowym może rozwinąć się wraz z kontynuowaniem leczenia i zaleca się mierzenie wartości FEV1 podczas regularnych wizyt lekarskich przed rozpoczęciem i po zakończeniu leczenia.


Produkt należy stosować ze szczególną ostrożnością u osób z zaburzoną czynnością nerek, gdyż kolistymetat sodowy wydalany jest przez nerki.


Zaburzenia czynności nerek notowano zwykle po podaniu dożylnym lub domięśniowym większych niż zalecane dawek pacjentom z prawidłową czynnością nerek lub po niewłaściwym zmniejszeniu dawek podawanych dożylnie lub domięśniowo pacjentom z osłabioną czynnością nerek, lub jeśli pacjent jednocześnie przyjmował inne antybiotyki o działaniu nefrotoksycznym. Działanie to zwykle ustępuje po zaprzestaniu leczenia.


Po przedawkowaniu lub niewłaściwemu zmniejszeniu dawki u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek wystąpić duże stężenie kolistymetatu sodowego w surowicy po podaniu dożylnym lub domięśniowym, co może prowadzić do neurotoksyczności. Jednoczesne stosowanie z niedepolaryzującymi środkami rozkurczającymi mięśnie lub z antybiotykami wykazującymi podobne działanie neurotoksyczne może również prowadzić do neurotoksyczności. Zmniejszenie dawki kolistymetatu sodowego może zmniejszyć takie objawy. Notowane objawy neurotoksyczności obejmują: zawroty głowy, przemijające drętwienie twarzy, niewyraźna mowa, niestabilność naczynioruchowa, zaburzenia widzenia, splątanie, psychoza i bezdech (patrz także punkt 4.5).


Zachować szczególną ostrożność stosując produkt u pacjentów z porfirią.


4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji


Ze względu na wpływ kolistymetatu sodowego na uwalnianie acetylocholiny, niedepolaryzujące leki rozkurczające mięśnie należy stosować u pacjentów przyjmujących Promixin z zachowaniem szczególnej ostrożności, gdyż ich działanie może być wydłużone.


Należy zachować szczególną ostrożność podczas jednoczesnego stosowania kolistymetatu sodowego podawanego drogą wziewną i innych leków o działaniu nefrotoksycznym lub neurotoksycznym (np. cefalotyna sodowa, aminoglikozydy, niedepolaryzujące leki rozkurczające mięśnie), w tym podawanych dożylnie i domięśniowo.


4.6 Ciąża i laktacja


Bezpieczeństwo stosowania u kobiet w ciąży nie zostało ustalone. Udowodniono, że kolistymetat sodowy przenika przez łożysko i w konsekwencji istnieje ryzyko toksycznego wpływu na płód, jeśli lek stosowany jest w ciąży. Badania na zwierzętach nie są wystarczające, aby określić wpływ leku na reprodukcję. Promixin należy stosować w czasie ciąży jedynie wtedy, gdy korzyści przewyższają ryzyko.


Kolistymetat sodowy przenika do mleka matki; nie zaleca się karmienia piersią podczas terapii lekiem.


4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn


Po pozajelitowym podaniu kolistymetatu sodowego notowano neurotoksyczność, charakteryzującą się zawrotami głowy, splątaniem czy zaburzeniami widzenia. Jeśli takie objawy występują, pacjent nie powinien prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn.


4.8 Działania niepożądane


Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi po nebulizacji kolistymetatu sodowego są kaszel i skurcz oskrzeli (objawiające się uciskiem w klatce piersiowej zwiększeniem wartości FEV1), odnotowane u około 10% pacjentów (patrz także punkt 4.4).


Działania niepożądane przedstawione są zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz z częstością występowania. Częstość występowania działań niepożądanych jest następująca:


Klasyfikacja układów i narządów

Częstość występowania

Notowane działania niepożądane

Zaburzenia układu immunologicznego

Nieznana

Reakcje nadwrażliwości, takie jak wysypka skórna

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

Bardzo często

Kaszel, ucisk w klatce piersiowej, zwężenie oskrzeli lub skurcz oskrzeli

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Nieznana

Owrzodzenie (ból) gardła lub jamy ustnej


Jeśli wystąpi reakcja nadwrażliwości, taka jak wysypka skórna, leczenie kolistymetatem sodowym należy przerwać.

Owrzodzenie gardła lub jamy ustnej może być spowodowane nadwrażliwością lub nadkażeniem drożdżakami z gatunku Candida.


4.9 Przedawkowanie


Przedawkowanie może powodować bezdech, osłabienie mięśni, zawroty głowy, przemijające drętwienie twarzy, niewyraźną mowę, niestabilność naczynioruchową, zaburzenia widzenia, splątanie, psychozę lub niewydolność nerek.


Nie ma antidotum. Leczenie przedawkowania polega na podtrzymywaniu czynności życiowych i działaniach zwiększających klirens kolistymetatu sodowego, tj. wymuszona diureza osmotyczna z zastosowaniem mannitolu, dializa otrzewnowa lub przedłużona hemodializa.



5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne


Grupa farmakoterapeutyczna: inne leki przeciwbakteryjne, polimiksyny.

Kod ATC: J01XB01


Ogólne właściwości

Kolistymetat sodowy jest antybiotykiem polimiksynowym uzyskiwanym ze szczepu Bacillus polymyxa var. colistinus. Jest to polipeptyd działający na wiele tlenowych bakterii Gram-ujemnych.


Antybiotyki polimiksynowe są substancjami powierzchniowo czynnymi, działającymi poprzez wiązanie z błoną komórkową, co prowadzi do zmiany jej przepuszczalności oraz śmierci komórki bakteryjnej. Polimiksyny działają bakteriobójczo na bakterie Gram-ujemne, z hydrofobową błoną zewnętrzną.


Stężenia graniczne

Wrażliwe (S) ≤4 mg/l; oporne (R) ³8 mg/l.


Wrażliwość

W poniższej tabeli przedstawia wykaz szczepów bakterii uważanych za wrażliwe na kolistymetat sodowy. Oporność bakterii może różnić się w zależności od regionu i pożądane jest uzyskanie informacji o oporności szczepów na danym obszarze, szczególnie podczas leczenia ciężkich zakażeń. Wymienione są jedynie te bakterie, które mogą prawdopodobnie odnosić się do wskazań klinicznych.


WRAŻLIWE BAKTERIE

OPORNE BACTERIE

Acinetobacter species

Haemophilus influenzae

Klebsiella species

Pseudomonas aeruginosa

Brucella species.

Burkholderia cepacia i gatunki związane

Serratia species

Proteus mirabilis


Oporność

Nabytą oporność śluzowego szczepu Pseudomonas aeruginosa na kolistymetat sodowy notowano w około 3% przypadków. U pacjentów leczonych długotrwale należy przeprowadzić badanie wrażliwości.


Oporność krzyżowa

Polimiksyny, w tym kolistymetat sodowy, różnią się od innych antybiotyków mechanizmem działania. Istnieją dowody na to, że bakterie Gram-ujemne oporne na inne antybiotyki mogą być wrażliwe na kolistymetat sodowy. Nie występuje oporność krzyżowa bakterii między polimiksynami i innymi grupami antybiotyków.


5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Wchłanianie w przewodzie pokarmowym jest nieznaczne, toteż jest mało prawdopodobne, aby połknięcie kolistymetatu sodowego znajdującego się w części nosowej gardła zwiększało stopień narażenia ogólnoustrojowego. Wchłanianie leku po podaniu wziewnym jest zróżnicowane, a badania kliniczne wykazały, że stężenie leku z w surowicy może się wahać od nieoznaczalnego do wartości rzadko przekraczających 4 mg/l (50 000 j.m./l), w porównaniu do stężenia w surowicy w granicach 10–20 mg/l (około 125 000-250 000 j.m./l) po podaniu dożylnym. Wchłanianie leku po podaniu wziewnym związane jest z rodzajem nebulizatora, wielkością kropelki aerozolu oraz zmianami chorobowymi w płucach. Badania u pacjentów z mukowiscydozą wykazały, że kolistymetat sodowy był niewykrywalny w moczu po wziewnym podawaniu 1 miliona j.m. dwa razy na dobę przez okres 3 miesięcy, mimo że lek jest wydalany głównie z moczem.


Dystrybucja

Kolistymetat sodowy wiąże się w białkami w niewielkim stopniu. Wiadomo, że antybiotyki polimiksynowe utrzymują się w tkance mięśniowej, wątrobie, nerkach, sercu i mózgu.


Farmakokinetyka

Stężenie w surowicy i farmakokinetyka u 5 pacjentów przyjmujących wziewnie kolistymetat sodowy.


Parametr

160 mg (ok. 2 milionów j.m.) nebulizowanego kolistymetatu sodowego

AUC0-4 (h/mg/l)

165,9 ± 76,5

Cmax (mg/l)

0,051 ± 0,0244

Tmax (h)

1,9 ± 1,2

Ka (h-1)

3,0 ± 1,8

t½ (h)

10,4 ± 3,6

Cl/F

0,27 ± 0,15


W pojedynczym badaniu u pacjentów z mukowiscydozą obliczono, że objętość dystrybucji wynosi 0,09 l/kg.


Metabolizm

W warunkach in vivo kolistymetat sodowy przekształca się do postaci zasadowej. W przybliżeniu 80% dawki podanej pozajelitowo wykrywa się w moczu w postaci niezmienionej. Nie stwierdza się wydalania leku z żółcią.


Eliminacja

Nie ma danych na temat eliminacji kolistymetatu sodowego po podaniu metodą nebulizacji.


Po podaniu dożylnym, lek jest wydalany głównie przez nerki; 40% dawki podanej pozajelitowo pojawia się w moczu w ciągu 8 godzin, a około 80% - w ciągu 24 godzin. Toteż u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek należy zmniejszyć dawkę, aby zapobiec kumulacji leku. Patrz punkt 4.2.


Okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi w przybliżeniu 1,5 godziny po podaniu dożylnym u zdrowych dorosłych osób. Dla porównania, okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi 3,4 ± 1,4 godzin, jeśli pacjenci z mukowiscydozą otrzymują pojedynczą 30-minutową infuzję dożylną.


Kinetyka kolistymetatu sodowego wydaje się być podobna we wszystkich grupach pacjentów, o ile czynność nerek jest prawidłowa.


5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie


Badania na zwierzętach, dotyczące wpływu na reprodukcję, nie są wystarczające.


Dane dotyczące potencjalnej genotoksyczności są ograniczone oraz brak danych dotyczących rakotwórczości kolistymetatu sodowego. W badaniach in vitro wykazano, iż kolistymetat sodowy indukuje aberrację chromosomów w ludzkich limfocytach. Działanie takie może być powiązane z redukcją w indeksie mitotycznym, co również obserwowano.



6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych


Brak

6.2 Niezgodności farmaceutyczne


Dodanie innych antybiotyków do roztworu produktu Promixin może prowadzić do jego wytrącania.


6.3 Okres ważności


Przed otwarciem: 2 lata.


Po rozpuszczeniu: zużyć natychmiast.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania


Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania


Produkt pakowany jest w fiolki z bezbarwnego szkła (typu I), z korkiem z gumy chlorobutylowej (typu I) i aluminiowym wieczkiem typu tear-off. Tekturowe pudełko zawiera 30 fiolek i Promixin Disc przeznaczony do stosowania z urządzeniem I-neb AAD.


    1. Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania leku do stosowania


Promixin można rozpuszczać w wodzie do wstrzykiwań - powstaje klarowny, bezbarwny do jasno żółtego, hipotoniczny roztwór, lub w mieszaninnie 50:50 wody do wstrzykiwań i 0,9% roztworu NaCl - powstaje klarowny, bezbarwny do jasno żółtego, izotoniczny roztwór. Po rozpuszczeniu Promixin można podawać za pomocą typowego nebulizatora stosownego do podawania roztworów antybiotyków.


Roztwór należy zastosować natychmiast po rozpuszczeniu (patrz punkt 4.2). Jakiekolwiek nieużyte pozostałości roztworu w nebulizatorze należy zniszczyć po zastosowaniu. Promixin dostarczany jest z Promixin Disc, przeznaczonym do stosowania z urządzeniem I-neb AAD. W celu uzyskania informacji dotyczących zastosowania produktu Promixin z urządzeniem I-neb AAD, należy zapoznać się z instrukcją dołączoną do wyrobu.


Typowe nebulizatory działają na podstawie ciągłego przepływu i prawdopodobne jest uwalnianie nebulizowanych leków do środowiska. Jeśli Promixin podaje się za pomocą typowego nebulizatora, należy to robić w dobrze przewietrzanym pomieszczeniu, szczególnie dotyczy to szpitali, gdzie różni pacjenci mogą używać nebulizatorów w tym samym czasie. Można stosować rurki lub filtry, aby zapobiec zanieczyszczeniu środowiska aerozolem.



7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU


Profile Pharma Limited

Chichester Business Park, City Fields Way, Tangmere, Chichester

West Sussex, PO20 2FT

Wielka Brytania



8. NUMER(-Y) POZWOLENIA(Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU 17525





9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU / DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA 02.12.2010r.





10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO 02.12.2010r.