CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO


1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO


Ondansetron Pfizer, 8 mg, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej



2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY


Jedna tabletka ulegająca rozpadowi w jamie ustnej zawiera 8 mg ondansetronu.


Substancje pomocnicze:

Jedna tabletka ulegająca rozpadowi w jamie ustnej zawiera 20 mg laktozy jednowodnej oraz

6 mg aspartamu. Zawiera również alkohol benzylowy, etanol, potas, glikol propylenowy, sód
i siarczyny.


Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.




3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA


Tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej.


Białe lub prawie białe, okrągłe tabletki oznaczone symbolem „7” po jednej stronie i „E” po drugiej stronie, z wytłoczoną okrągłą krawędzią.



4. szczegółowe dane kliniczne


4.1 Wskazania do stosowania


Dorośli:

Ondansetron Pfizer jest wskazany w leczeniu nudności i wymiotów wywołanych chemioterapią lub radioterapią oraz w zapobieganiu i leczeniu nudności i wymiotów w okresie pooperacyjnym (ang. PONV, post-operative nausea and vomiting).


Dzieci i młodzież:

Ondansetron Pfizer jest wskazany w leczeniu nudności i wymiotów wywołanych chemioterapią
u dzieci w wieku ≥ 6 miesięcy oraz w zapobieganiu i leczeniu nudności i wymiotów w okresie pooperacyjnym u dzieci w wieku ≥ 1 miesiąca.


4.2 Dawkowanie i sposób podawania


Tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej należy przyjmować doustnie. Tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej należy umieścić na języku, gdzie ulegają szybkiemu rozpuszczeniu,
a następnie połknąć, popijając wodą.


Nudności i wymioty wywołane przez chemioterapię i radioterapię:


Dorośli

Nasilenie działania wymiotnego terapii przeciwnowotworowej zmienia się w zależności od dawek leków oraz skojarzenia chemioterapii i radioterapii w zastosowanych schematach leczenia. Droga podania i dawka ondansetronu powinny być dobierane w sposób elastyczny w zakresie od 8 mg do 32 mg na dobę, w zależności od poniższych wskazówek.


Chemioterapia i radioterapia o działaniu wymiotnym:

Ondansetron można podawać doodbytniczo, doustnie (w postaci tabletek ulegających rozpadowi w jamie ustnej, tabletek lub syropu), dożylnie (iv.) lub domięśniowo (im.).


U większości pacjentów otrzymujących chemioterapię lub radioterapię o działaniu wymiotnym ondansetron w dawce 8 mg należy podać w powolnym wlewie dożylnym (iv.) lub domięśniowo (im.) bezpośrednio przed leczeniem, a następnie doustnie w dawce 8 mg co 12 godzin.


Doustnie: 8 mg na 1 do 2 godzin przed leczeniem, a następnie 8 mg po 12 godzinach.


Aby zapobiec opóźnionym lub przedłużonym wymiotom po pierwszych 24 godzinach, ondansetron należy podawać doustnie lub doodbytniczo do 5 dni po zakończeniu cyklu leczenia przeciwnowotworowego. Zalecana dawka doustna wynosi 8 mg dwa razy na dobę.


Chemioterapia o silnym działaniu wymiotnym

Pacjentom otrzymującym chemioterapię o silnym działaniu wymiotnym, np. cisplatynę w dużych dawkach, ondansetron może być podawany dożylnie (iv.).


Aby zapobiec opóźnionym lub przedłużonym wymiotom po pierwszych 24 godzinach, ondansetron należy podawać doustnie do 5 dni po zakończeniu cyklu leczenia przeciwnowotworowego. Zalecana dawka doustna wynosi 8 mg dwa razy na dobę.


Dzieci i młodzież

Nudności i wymioty wywołane przez chemioterapię u dzieci w wieku ≥ 6 miesięcy i młodzieży:

Dawkowanie w leczeniu nudności i wymiotów wywołanych przez chemioterapię należy określić na podstawie powierzchni ciała lub masy ciała – patrz poniżej. Dawki dobowe, określone na podstawie masy ciała, są większe w porównaniu do dawek dobowych określonych na podstawie powierzchni ciała - patrz punkt 4.4 i 5.1.


Brak danych z kontrolowanych badań klinicznych dotyczących stosowania ondansetronu
w zapobieganiu opóźnionym lub przedłużonym nudnościom i wymiotom wywołanym przez chemioterapię. Brak danych z kontrolowanych badań klinicznych dotyczących stosowania ondansetronu w leczeniu nudności i wymiotów wywołanych przez radioterapię u dzieci.


Dawkowanie wg całkowitej powierzchni ciała (ang. BSA, body surface area):

Ondansetron należy podawać bezpośrednio przed chemioterapią w pojedynczej dawce dożylnej (iv.) 5 mg/m2. Dawka dożylna (iv.) nie może być większa niż 8 mg.

Podawanie doustne należy rozpocząć po 12 godzinach i kontynuować do 5 dni. Patrz tabela 1 poniżej.


Całkowita dawka dobowa nie może być większa niż dawka dla dorosłych, wynosząca 32 mg.


Tabela: Dawkowanie wg BSA w chemioterapii – dzieci w wieku ≥ 6 miesięcy i młodzież

BSA

Dzień 1a,b

Dzień 2–6b

< 0,6 m2

5 mg/m2 iv. 2 mg (syrop lub tabletka) po 12 godzinach

2 mg (syrop lub tabletka) co 12 godzin

> 0,6 m2

5 mg/m2 iv. 4 mg (syrop lub tabletka) po 12 godzinach

4 mg (syrop lub tabletka) co 12 godzin


a: Dawka dożylna (iv.) nie może być większa niż 8 mg.

b: Całkowita dawka dobowa nie może być większa niż dawka dla dorosłych, wynosząca 32 mg.


Dawkowanie wg masy ciała:

Dawki dobowe, określone na podstawie masy ciała, są większe w porównaniu do dawek dobowych określonych na podstawie powierzchni ciała – patrz punkt 4.4 i 5.1.


Ondansetron należy podawać bezpośrednio przed chemioterapią w pojedynczej dawce dożylnej (iv.) 0,15 mg/kg. Dawka dożylna (iv.) nie może być większa niż 8 mg.


Dwie kolejne dawki dożylne (iv.) można podać w 4-godzinnych odstępach. Całkowita dawka dobowa nie może być większa niż dawka dla dorosłych, wynosząca 32 mg.


Podawanie doustne należy rozpocząć po 12 godzinach i kontynuować do 5 dni. Patrz tabela 2 poniżej.


Tabela: Dawkowanie wg masy ciała w chemioterapii – dzieci w wieku ≥ 6 miesięcy i młodzież

Masa ciała

Dzień 1a,b

Dzień 2–6b

10 kg

Do 3 dawek po 0,15 mg/kg mc. w 4-godzinnych odstępach.

2 mg (syrop lub tabletka) co 12 godzin

> 10 kg

Do 3 dawek po 0,15 mg/kg mc. w 4-godzinnych odstępach.

4 mg (syrop lub tabletka) co 12 godzin

a: Dawka dożylna (iv.) nie może być większa niż 8 mg.

b: Całkowita dawka dobowa nie może być większa niż dawka dla dorosłych, wynosząca 32 mg.


Pacjenci w podeszłym wieku

Ondansetron jest dobrze tolerowany przez pacjentów w wieku powyżej 65 lat i nie jest konieczna zmiana dawkowania, częstości podawania ani drogi podania.


Patrz również „Szczególne grupy pacjentów”.


Nudności i wymioty w okresie pooperacyjnym (PONV):

Dorośli

W celu zapobiegania nudnościom i wymiotom w okresie pooperacyjnym ondansetron może być podawany doustnie lub we wstrzyknięciu dożylnym.


Podanie doustne:

16 mg na godzinę przed znieczuleniem.


Ewentualnie 8 mg na godzinę przed znieczuleniem, a następnie dwie dawki po 8 mg w odstępie

8 godzin.


Leczenie uporczywych nudności i wymiotów w okresie pooperacyjnym

Do leczenia uporczywych nudności i wymiotów w okresie pooperacyjnym zaleca się podawanie dożylne (iv.).


Dzieci i młodzież

Nudności i wymioty w okresie pooperacyjnym u dzieci w wieku ≥ 1 miesiąca i młodzież:

Podanie doustne:

Nie przeprowadzono badań dotyczących doustnego podawania ondansetronu w zapobieganiu lub leczeniu nudności i wymiotów w okresie pooperacyjnym; w tym celu zaleca się powolne wstrzyknięcie dożylne (iv.).


Wstrzyknięcie:

W zapobieganiu nudnościom i wymiotom w okresie pooperacyjnym u dzieci poddawanych zabiegom chirurgicznym w znieczuleniu ogólnym można podawać pojedynczą dawkę ondansetronu w wolnym (nie krócej niż 30 sekund) wstrzyknięciu dożylnym (iv.) w dawce
0,1 mg/kg do maksymalnie 4 mg zarówno przed jak i po oraz w trakcie znieczulenia.


W leczeniu nudności i wymiotów w okresie pooperacyjnym u dzieci po zabiegach chirurgicznych w znieczuleniu ogólnym można podawać pojedynczą dawkę ondansetronu w wolnym (nie krócej niż 30 sekund) wstrzyknięciu dożylnym (iv.) w dawce 0,1 mg/kg do maksymalnie 4 mg.


Nie ma danych dotyczących stosowania ondansetronu w leczeniu nudności i wymiotów

w okresie pooperacyjnym u dzieci w wieku poniżej 2 lat.


Pacjenci w podeszłym wieku

Doświadczenie w stosowaniu ondansetronu w zapobieganiu i leczeniu nudności i wymiotów
w okresie pooperacyjnym u pacjentów w podeszłym wieku jest ograniczone, jednak jest on dobrze tolerowany przez osoby w wieku powyżej 65 lat otrzymujących chemioterapię.

Patrz również „Szczególne grupy pacjentów”.


Szczególne grupy pacjentów:

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Zmiana dawki dobowej, częstości podawania lub drogi podania nie jest wymagana.


Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby klirens ondansetronu jest istotnie zmniejszony, a okres półtrwania w surowicy istotnie wydłużony.

W tej grupie pacjentów nie należy stosować dawki dobowej większej niż 8 mg.


Pacjenci z zaburzonym metabolizmem sparteiny/debryzochiny

Okres półtrwania ondansetronu w fazie eliminacji u osób, które wolno metabolizują sparteinę

i debryzochinę, nie jest zmieniony. W związku z tym wielokrotne podawanie leku u tych pacjentów będzie powodowało takie samo narażenie na produkt leczniczy jak u ogólnej populacji. Zmiana dawki dobowej lub częstości podawania nie jest wymagana.


4.3 Przeciwwskazania



4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania


Opisywano reakcje nadwrażliwości u pacjentów, którzy wykazywali nadwrażliwość na inne leki z grupy selektywnych antagonistów receptora 5-HT3.


Ponieważ ondansetron wydłuża czas pasażu jelitowego, pacjenci z objawami podostrej niedrożności jelit powinni pozostawać pod obserwacją podczas podawania leku.


U pacjentów poddanych zabiegowi usunięcia migdałków, ondansetron podawany w celu zapobiegania nudnościom i wymiotom może maskować utajone krwawienie. W związku z tym pacjentów tych należy uważnie obserwować po podaniu ondansetronu.


Ze względu na niewielkie dotychczasowe doświadczenie dotyczące stosowania ondansetronu

u pacjentów z chorobami serca, należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego podawania ondansetronu i środków znieczulających pacjentom z zaburzeniami rytmu serca lub zaburzeniami przewodzenia w sercu oraz pacjentom przyjmującym leki przeciwarytmiczne lub leki beta-adrenolityczne.


Bardzo rzadko i głównie w przypadku dożylnego podawania ondansetronu opisywano przemijające zmiany w EKG, w tym wydłużenie odstępu QT. Należy zachować ostrożność
u pacjentów przyjmujących leki kardiotoksyczne lub pacjentów z zespołem wydłużonego odstępu QT w wywiadzie.


Objawy ze strony układu oddechowego należy leczyć objawowo, a lekarze powinni zwrócić na nie szczególną uwagę jako zapowiadające reakcje nadwrażliwości.


Dzieci i młodzież

Dzieci i młodzież, otrzymujące ondansetron z chemioterapeutykami o działaniu hepatotoksycznym, należy dokładnie obserwować w kierunku zaburzeń czynności wątroby.


Nudności i wymioty wywołane przez chemioterapię:

W przypadku obliczania dawki na podstawie masy ciała i podawania trzech dawek co 4 godziny, całkowita dawka dobowa będzie większa niż jedna pojedyncza dawka 5 mg/m2, a następnie dawka doustna. Porównanie skuteczności obu powyższych schematów dawkowania nie było przedmiotem badań klinicznych. Porównanie pomiędzy badaniami wskazuje na podobną skuteczność obu schematów dawkowania (patrz punkt 5.1).


Jedna tabletka tego produktu leczniczego zawiera 20 mg laktozy jednowodnej. Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.


Ten produkt leczniczy jest źródłem fenyloalaniny. Może być szkodliwy dla pacjentów
z fenyloketonurią.


4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji


Nie dowiedziono, aby ondansetron pobudzał lub hamował metabolizm innych jednocześnie stosowanych produktów leczniczych. Szczegółowe badania wykazały, że ondansetron nie wchodzi w interakcje z alkoholem, temazepamem, furosemidem, alfentanylem, propofolem
i tiopentalem.

Ondansetron jest metabolizowany z udziałem wielu enzymów cytochromu P 450: CYP3A4, CYP2D6 i CYP1A2. Ze względu na enzymy biorące udział w metabolizmie ondansetronu, zahamowanie aktywności lub zmniejszona aktywność jednego z nich (np. genetycznie uwarunkowany niedobór CYP2D6) jest zazwyczaj kompensowana przez inne enzymy i powinna powodować małe lub nieznaczące zmiany w ogólnym klirensie ondansetronu lub
w zapotrzebowaniu na dawkę produktu.


Fenytoina, karbmazepina i ryfampicyna: U pacjentów leczonych silnymi induktorami CYP3A4 (takimi jak fenytoina, karbamazepina i ryfampicyna) klirens ondansetronu zwiększał się,
a stężenie we krwi było zmniejszone.


Tramadol: Dane z małych badań wskazują, że ondansetron może osłabiać przeciwbólowe działanie tramadolu.


Stosowanie ondansetronu z lekami powodującymi wydłużenie odstępu QT może powodować dodatkowe wydłużenie odstępu QT. Stosowanie ondansetronu w skojarzeniu z lekami kardiotoksycznymi (np. antracykliny) może zwiększać ryzyko wystąpienia zaburzeń rytmu serca (patrz punkt 4.4).


4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację


Ciąża

Nie badano bezpieczeństwa stosowania ondansetronu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach nie wskazują na bezpośrednie lub pośrednie szkodliwe działania dotyczące rozwoju zarodka, płodu, przebieg porodu czy rozwój około- i pourodzeniowy. Badania na zwierzętach nie zawsze odzwierciedlają reakcję na lek u ludzi, dlatego nie zaleca się stosowania ondansetronu
w czasie ciąży.


Laktacja

Badania wykazały, że ondansetron przenika do mleka u zwierząt (patrz punkt 5.3). Dlatego zaleca się, aby matki nie karmiły piersią podczas przyjmowania ondansetronu.


4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn


Ondansetron nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
i obsługiwania maszyn
.


4.8 Działania niepożądane


Działania niepożądane zostały wymienione poniżej zgodnie z klasyfikacją układów i narządów
i częstością występowania. Częstości występowania zdefiniowano następująco:

bardzo często ( 1/10);

często ( 1/100 do < 1/10);

niezbyt często ( 1/1000 do < 1/100);

rzadko ( 1/10 000 do < 1/1000);

bardzo rzadko (<1/10 000);

nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).


Działania niepożądane występujące bardzo często, często i niezbyt często były zazwyczaj określone na podstawie danych z badań klinicznych. Uwzględniano częstość występowania działań niepożądanych w grupie placebo. Działania niepożądane występujące rzadko i bardzo rzadko były zazwyczaj określane na podstawie spontanicznych doniesień po wprowadzeniu leku do obrotu.


Bardzo rzadko opisywano przemijające zmiany w EKG, w tym wydłużenie odstępu QT.


Poniższe częstości działań niepożądanych oszacowano na podstawie podawania standardowo zalecanych dawek ondansetronu, zgodnie ze wskazaniem i postacią farmaceutyczną.


Zaburzenia układu immunologicznego

Rzadko: natychmiastowe reakcje nadwrażliwości, czasami ciężkie, łącznie z reakcjami anafilaktycznymi.

Może występować nadwrażliwość krzyżowa z pozostałymi antagonistami 5-HT3.


Zaburzenia układu nerwowego

Bardzo często: ból głowy.

Niezbyt często: opisywano reakcje pozapiramidowe (takie jak napad przymusowego patrzenia
z rotacją gałek/ reakcje dystoniczne) bez udowodnionych trwałych następstw klinicznych; napady drgawkowe.


Zaburzenia oka

Rzadko: przemijające zaburzenia widzenia (np. niewyraźne widzenie), głównie podczas szybkiego podawania dożylnego.


Bardzo rzadko: przemijająca ślepota, głównie podczas podawania dożylnego.


Większość opisywanych przypadków ślepoty ustępowała w ciągu 20 minut. Większość pacjentów otrzymywało chemioterapeutyki, w tym cisplatynę. Niektóre przypadki ślepoty opisywano jako ślepotę korową.


Zaburzenia serca

Niezbyt często: zaburzenia rytmu serca, ból w klatce piersiowej z obniżeniem lub bez obniżenia odcinka ST, bradykardia.


Zaburzenia naczyniowe

Często: uczucie ciepła lub uderzenia gorąca.

Niezbyt często: niedociśnienie tętnicze.


Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

Niezbyt często: czkawka.


Zaburzenia żołądka i jelit

Często: wydłużenie pasażu jelitowego, zaparcia u niektórych pacjentów.


Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Niezbyt często: bezobjawowe zwiększenie wartości parametrów czynności wątroby.

Powyższe działania obserwowano często u pacjentów przyjmujących chemioterapię opartą na cisplatynie.


Dzieci i młodzież

Profil działań niepożądanych u dzieci i młodzieży był porównywalny do obserwowanego
u dorosłych.

4.9 Przedawkowanie


Obecnie nie ma dostatecznych danych o przedawkowaniu ondansetronu, jednak tylko nieliczni pacjenci otrzymali większe od zalecanych dawki produktu. W większości przypadków objawy były podobne do tych, które zgłaszano u pacjentów otrzymujących zalecane dawki produktu (patrz punkt 4.8).


Nie ma swoistej odtrutki dla ondansetronu, dlatego we wszystkich przypadkach podejrzenia przedawkowania należy zastosować leczenie objawowe i podtrzymujące.


Nie zaleca się stosowania ipekakuany w leczeniu przedawkowania ondansetronem, ponieważ reakcja pacjentów jest mało prawdopodobna ze względu na działanie przeciwwymiotne samego ondansetronu.



5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE


5.1 Właściwości farmakodynamiczne


Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwwymiotne i zapobiegające nudnościom, antagoniści receptora serotoninowego (5-HT3)

Kod ATC: A04AA01


Ondansetron jest silnym, wysoce selektywnym antagonistą receptora 5-HT3.

Dokładny mechanizm jego działania przeciwwymiotnego i zapobiegającego nudnościom nie jest znany. Leki stosowane w chemioterapii oraz radioterapia mogą powodować uwalnianie 5-HT
w jelicie cienkim, zapoczątkowując odruch wymiotny poprzez pobudzenie dośrodkowych włókien nerwu błędnego za pośrednictwem receptorów 5-HT
3.


Ondansetron hamuje powstawanie tego odruchu. Pobudzenie włókien dośrodkowych nerwu błędnego może także powodować uwalnianie 5-HT w area postrema, obszarze zlokalizowanym
w dnie IV komory mózgu, co może również wywoływać wymioty za pośrednictwem mechanizmu ośrodkowego. Działanie ondansetronu w przypadku nudności i wymiotów spowodowanych cytotoksyczną chemioterapią i radioterapią wynika prawdopodobnie
z antagonistycznego wpływu na receptory 5-HT
3 neuronów zlokalizowanych zarówno

w obwodowym, jak i ośrodkowym układzie nerwowym. Mechanizm działania leku w przypadku nudności i wymiotów w okresie pooperacyjnym nie jest znany, ale jest on prawdopodobnie taki sam jak w przypadku nudności i wymiotów wywołanych cytotoksyczną chemioterapią
i radioterapią.


W badaniu farmakopsychologicznym ondansetron podawany ochotnikom nie powodował działania uspokajającego.


Ondansetron nie wpływa na stężenia prolaktyny w osoczu.


Rola ondansetronu w hamowaniu wymiotów wywołanych przez opiaty nie została jeszcze ustalona.

Dzieci i młodzież

Nudności i wymioty wywołane przez chemioterapię:

Skuteczność ondansetronu w leczeniu wymiotów i nudności wywołanych przez chemioterapię oceniano w podwójnie zaślepionym randomizowanym badaniu z udziałem 415 pacjentów w wieku od 1 do 18 lat. W dniu podania chemioterapii, pacjenci otrzymywali dożylnie dawkę ondansetronu wynoszącą 5 mg/m2, a następnie doustnie dawkę ondansetronu wynoszącą 4 mg
po upływie 8-12 godzin lub dożylnie dawkę ondansetronu wynoszącą 0,45 mg/kg, a następnie doustnie dawkę placebo po upływie 8-12 godzin. Po chemioterapii pacjenci w obu grupach otrzymywali 4 mg ondansetronu w postaci syropu dwa razy na dobę przez 3 dni. Całkowita kontrola wymiotów podczas najgorszego dnia chemioterapii wynosiła 49% (5 mg/m
2 iv. + ondansetron 4 mg p.o.) oraz 41% (0,45 mg/kg iv. + placebo p.o.). Po chemioterapii pacjenci w obu grupach otrzymywali 4 mg ondansetronu w syropie dwa razy na dobę przez 3 dni.


Podwójnie zaślepione, randomizowane badanie kliniczne kontrolowane placebo, które objęło 438 pacjentów w wieku od 1 do 17 lat, wykazało całkowitą kontrolę wymiotów podczas najgorszego dnia chemioterapii u 73% pacjentów, przy dożylnym podawaniu ondansetronu w dawce 5 mg/m2 łącznie z deksametazonem p.o. w dawce 2-4 mg oraz u 71% pacjentów przy podawaniu ondansetronu w syropie w dawce 8 mg + 2-4 mg deksametazonu p.o. w dni podawania chemioterapii. Po chemioterapii pacjenci w obu grupach otrzymywali 4 mg ondansetronu
w postaci syropu dwa razy na dobę przez 2 dni.


Skuteczność działania ondansetronu w grupie 75 dzieci w wieku od 6 do 48 miesięcy badano
w otwartym, nieporównawczym badaniu z jedną grupą. Wszystkie dzieci otrzymały trzy dawki ondansetronu dożylnie wynoszące 0,15 mg/kg, podawane 30 minut przed rozpoczęciem chemioterapii, a następnie po czterech i ośmiu godzinach po podaniu pierwszej dawki. Całkowitą kontrolę wymiotów uzyskano u 56% pacjentów.


W innym otwartym, nieporównawczym badaniu z jedną grupą badano skuteczność jednej dożylnej dawki ondansetronu wynoszącej 0,15 mg/kg, a następnie dwóch doustnych dawek ondansetronu wynoszących 4 mg u dzieci w wieku < 12 lat oraz 8 mg u dzieci w wieku ≥ 12 lat (całkowita liczba dzieci n=28). Całkowitą kontrolę wymiotów uzyskano u 42% pacjentów.


Zapobieganie nudnościom i wymiotom w okresie pooperacyjnym:

Skuteczność pojedynczej dawki ondansetronu w zapobieganiu nudnościom i wymiotom
w okresie pooperacyjnym badano w randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu z kontrolą placebo, obejmującym 670 dzieci w wieku od 1 do 24 miesięcy (wiek postkoncepcyjny (skorygowany) ≥ 44 tygodni, masa ciała ≥ 3 kg). Do badania włączano pacjentów poddawanych planowym zabiegom chirurgicznym w znieczuleniu ogólnym i statusem ASA ≤ III. Pojedynczą dawkę ondansetronu 0,1 mg/kg podawano w ciągu pięciu minut po wywołaniu znieczulenia. Odsetek pacjentów, u których wystąpił co najmniej jeden epizod wymiotów podczas
24-godzinnego okresu oceny (ITT), był większy w przypadku pacjentów otrzymujących placebo
w porównaniu do pacjentów otrzymujących ondansetron (28% vs. 11%, p <0,0001).


Cztery badania z podwójnie ślepą próbą kontrolowane placebo z udziałem 1469 pacjentów płci męskiej i żeńskiej (w wieku 2 do 12 lat) poddawanych znieczuleniu ogólnemu. Pacjentów randomizowano do grupy otrzymującej pojedynczą dożylną dawkę ondansetronu (w dawce 0,1 mg/kg u dzieci o masie ciała 40 kg lub mniej, 4 mg u dzieci o masie ciała większej niż 40 kg; 735 pacjentów) lub do grupy placebo (734 pacjentów). Badany lek podawano dłużej niż przez 30 sekund bezpośrednio przed lub natychmiast po podaniu znieczulenia. Ondansetron był znacząco bardziej skuteczny w zapobieganiu nudnościom i wymiotom niż placebo. Wyniki tych badań posumowano w Tabeli 3.


Tabela 3 zapobieganie i leczenie nudności i wymiotów w okresie pooperacyjnym – reakcja na leczenie ponad 24 h

Badanie

Punkt końcowy

Ondansetron

%

Placebo

%

Wartość p

S3A380

CR

68

39

0,001

S3GT09

CR

61

35

0,001

S3A381

CR

53

17

0,001

S3GT11

Brak nudności

64

51

0,004

S3GT11

Brak wymiotów

60

47

0,004

CR= brak epizodów wymiotów, pomocy lub odstawienia leku


5.2 Właściwości farmakokinetyczne


Po podaniu doustnym ondansetron jest biernie i całkowicie wchłaniany z przewodu pokarmowego i podlega metabolizmowi pierwszego przejścia (biodostępność wynosi około 60%). Maksymalne stężenie w osoczu, wynoszące około 30 ng/ml, jest osiągane po około 1,5 godziny po podaniu dawki 8 mg. Dla dawek większych niż 8 mg układowa ekspozycja
na ondansetron zwiększa się bardziej niż proporcjonalnie do dawki; może to być związane

z pewnym zmniejszeniem się metabolizmu pierwszego przejścia przy większych dawkach podawanych doustnie. Biodostępność po podaniu doustnym nieznacznie się zwiększa
w obecności pokarmu, ale nie zmienia się po lekach zobojętniających kwas solny w żołądku. Badania z udziałem zdrowych ochotników w podeszłym wieku wykazały niewielki, ale klinicznie nieistotny, zależny od wieku wzrost biodostępności po podaniu doustnym (65%) oraz wydłużenie okresu półtrwania (5 godzin) ondansetronu.


Dystrybucja ondansetronu po podaniu dawki pojedynczej jest różna zależnie od płci pacjenta.

Szybkość i zakres wchłaniania ondansetronu są większe u kobiet niż u mężczyzn. Zmniejszony klirens u kobiet, mniejsza pozorna objętość dystrybucji (z uwzględnieniem masy ciała) oraz większa biodostępność bezwzględna powodują większe stężenie ondansetronu w osoczu. Większe stężenia w osoczu mogą być częściowo wyjaśnione różnicami pod względem masy ciała mężczyzn i kobiet. Nie stwierdzono, czy powyższe różnice zależne od płci były klinicznie istotne.


Dystrybucja ondansetronu po podaniu doustnym, domięśniowym i dożylnym jest podobna,
a okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 3 godzin, zaś objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi około 140 l. Ekspozycja układową po podaniu ondansetronu domięśniowo
i dożylnie jest równoważna.


Ondansetron wiąże się białkami osocza w 70–76%. Nie ustalono bezpośredniej zależności pomiędzy stężeniem leku w osoczu a działaniem przeciwwymiotnym. Ondansetron jest usuwany z krążenia ogólnego głównie w wyniku przemian metabolicznych w wątrobie z udziałem licznych szlaków enzymatycznych. Mniej niż 5% wchłoniętej dawki jest wydalane z moczem
w postaci niezmienionej. Brak enzymu CYP2D6 nie ma wpływu na farmakokinetykę ondansetronu. Właściwości farmakokinetyczne ondansetronu nie ulegają zmianie po podaniu wielokrotnym.


W badaniu 21 dzieci w wieku od 3 do 12 lat, poddawanych planowemu zabiegowi chirurgicznemu w znieczuleniu ogólnym, wartości bezwzględne klirensu i objętości dystrybucji ondansetronu po pojedynczej dawce dożylnej 2 mg (pacjenci w wieku 3–7 lat) lub 4 mg (pacjenci w wieku 8–12 lat) były zmniejszone. Wielkość różnicy była zależna od wieku, a klirens malał od około 300 ml/min u pacjentów w wieku 12 lat, do 100 ml/min u pacjentów w wieku 3 lat. Objętość dystrybucji malała od około 75 l u pacjentów w wieku 12 lat, do około 17 l u pacjentów w wieku 3 lat. Stosowanie dawki opartej na masie ciała (0,1 mg/kg do maksymalnej dawki 4 mg) kompensuje powyższe zmiany i jest skuteczne w normalizacji ekspozycji ogólnoustrojowej
u dzieci.


U pacjentów z niewydolnością nerek (klirens kreatyniny 15–60 ml/min), obniżeniu ulegały wartości klirensu ustrojowego i objętości dystrybucji po dożylnym podaniu ondansetronu, powodując niewielki, ale klinicznie nieznaczące wydłużenie okresu półtrwania w fazie eliminacji (5,4 h). Badanie z udziałem pacjentów z ciężką niewydolnością nerek, wymagających regularnej hemodializy (pacjentów badano pomiędzy dializami) wykazało, że właściwości farmakokinetyczne ondansetronu są zasadniczo niezmienione po podaniu dożylnym.


Po podaniu doustnym, dożylnym lub domięśniowym u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby klirens ustrojowy ondansetronu był znacznie zmniejszony przy wydłużonym okresie półtrwania w fazie eliminacji (15–32 h), zaś biodostępność po podaniu doustnym wynosiła blisko 100% ze względu na zmniejszony metabolizm przedukładowy.


Szczególne grupy pacjentów

Dzieci i młodzież (w wieku od 1 miesiąca do 17 lat)

U dzieci w wieku od 1 do 4 miesięcy (n=19), poddawanych zabiegowi chirurgicznemu, klirens skorygowany o masę ciała był o około 30% wolniejszy niż u pacjentów w wieku 5 do 24 miesięcy (n=22), ale porównywalny do występującego u pacjentów w wieku od 3 do 12 lat. Okres półtrwania u pacjentów w wieku od 1 do 4 miesięcy wynosił średnio 6,7 h, w porównaniu do 2,9 h u pacjentów w wieku 5 do 24 miesięcy i 3 do 12 lat. Różnice pod względem parametrów farmakokinetycznych w populacji pacjentów w wieku 1 do 4 miesięcy mogą być częściowo wyjaśnione większym odsetkiem całkowitej zawartości wody u noworodków oraz większą objętością dystrybucji w przypadku leków rozpuszczalnych w wodzie, takich jak ondansetron.


U dzieci w wieku od 3 do 12 lat, poddawanych planowym zabiegom chirurgicznym
w znieczuleniu ogólnym, wartości bezwzględne klirensu i objętości dystrybucji ondansetronu były zmniejszone w porównaniu do wartości u pacjentów dorosłych. Oba parametry zwiększały się liniowo ze wzrostem masy ciała i u pacjentów w wieku 12 lat zbliżały się do wartości
u młodych dorosłych. Po skorygowaniu klirensu i objętości dystrybucji o masę ciała, wartości tych parametrów były porównywalne pomiędzy różnymi grupami wiekowymi. Stosowanie dawki opartej na masie ciała kompensuje zmiany związane z wiekiem i jest skuteczne w normalizacji ekspozycji ogólnoustrojowej u dzieci.


Analizę farmakokinetyki populacyjnej przeprowadzono w grupie 74 dzieci z chorobą nowotworową w wieku od 6 do 48 miesięcy oraz 41 pacjentów poddawanych zabiegom chirurgicznym w wieku od 1 do 24 miesięcy po podaniu dożylnej dawki ondansetronu. Na podstawie parametrów farmakokinetyki populacyjnej pacjentów w wieku od 1 do 48 miesięcy podawanie dawki opartej na masie ciała u dorosłych (3 dawki po 0,15 mg/kg dożylnie co 4 godziny) spowodowałoby osiągnięcie ekspozycji ogólnoustrojowej (AUC) porównywalnej do tej, którą obserwowano w grupie dzieci poddawanych zabiegom chirurgicznym (w wieku od 5 do 24 miesięcy), dzieci z chorobą nowotworową (w wieku od 4 do 18 lat) oraz pacjentów poddawanych zabiegom chirurgicznym (w wieku od 3 do 12 lat), w podobnych dawkach, zgodnie z Tabelą C. Taka ekspozycja (AUC) jest zgodna z zależnością ekspozycja-skuteczność opisaną wcześniej u dzieci z chorobą nowotworową, u których odsetek odpowiedzi wynosił 50–90% przy wartościach AUC w zakresie 170–250 ng.h/ml.


Tabela: Właściwości farmakokinetyczne u dzieci w wieku od 1 miesiąca do 18 lat


Badanie

Populacja pacjentów (dawka dożylna)

Wiek

Liczba

badanych

AUC

(ng.h/ml)

CL

(l/h/kg)

Vd24

(l/kg)

T1/2

(h)

Średnia geometryczna

Średnia

S3A403191

Zabieg chirurgiczny

(0,1 lub 0,2 mg/kg)

1 do 4 miesięcy

19

360

0,401

3,5

6,7

S3A403192

Zabieg chirurgiczny

(0,1 lub 0,2 mg/kg)

5 do 24 miesięcy

22

236

0,581

2,3

2,9

S3A40320 i S3A40319

Pop PK2&3

Nowotwór/ zabieg chirurgiczny

(0,15 mg/kg q4h/ 0,1 lub 0,2 mg/kg)

1 do 48 miesięcy

115

257

0,582

3,63

4,9

S3KG024

Zabieg chirurgiczny

(2 mg lub 4 mg)

3 do 12 lat

21

240

0,439

1,65

2,9

S3A-150

Nowotwór

(0,15 mg/kg q4h)

4 do 18 lat

21

247

0,599

1,9

2,8

1Pojedyncza dawka dożylna ondansetronu: 0,1 lub 0,2 mg/kg.

2 Pacjenci w analizie farmakokinetyki populacyjnej: 64% pacjenci z chorobą nowotworową, 36% pacjenci poddawani zabiegom chirurgicznym.

3 Wykazane szacunki populacyjne; AUC na podstawie dawki 0,15 mg/kg.

4 Pojedyncza dawka dożylna ondansetronu: 2 mg (pacjenci w wieku 3 do 7 lat) lub 4 mg (pacjenci
w wieku 8 do 12 lat).


5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie


Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenie dla człowieka.


Ondansetron i jego metabolity gromadzą się w mleku szczura, a stosunek stężenia w mleku do stężenia w osoczu wynosi 5,2:1.


Badania na kanałach jonowych klonowanych komórek serca ludzkiego wykazały, że ondansetron ma zdolność wpływu na repolaryzację serca poprzez blokowanie kanałów potasowych HERG.



6. DANE FARMACEUTYCZNE


6.1 Wykaz substancji pomocniczych


Mannitol

Krospowidon (typ A)

Laktoza jednowodna

Celuloza mikrokrystaliczna

Aspartam

Krzemionka koloidalna bezwodna

Magnezu stearynian

Aromat truskawkowo-guaranowy zawierający:

Maltodekstrynę

Glikol propylenowy

Sztuczne aromaty zawierające między innymi inne substancje [alkohol benzylowy, etanol, potas, glikol propylenowy, sód, siarczyny]

Kwas octowy


6.2 Niezgodności farmaceutyczne


Nie dotyczy.


6.3 Okres ważności


2 lata.


6.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas przechowywania


Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.


6.5 Rodzaj i zawartość opakowania


Blister (PVC/PA/Aluminium/PVC//papier/poliester/Aluminium) z odklejanym wieczkiem foliowym.

Wielkość opakowania 6, 10, 30, 50 i 100 tabletek


Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.


6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania


Brak szczególnych wymagań.



7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU


Pfizer Europe MA EEIG, Ramsgate Road, Sandwich, Kent, CT13 9NJ, Wielka Brytania



8. NUMER(Y) POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

15530


9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU / DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

2009-04-27



10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

2010-04-20

12