CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO




1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO


Zulbex, 20 mg, tabletki dojelitowe



2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY


Każda tabletka dojelitowa zawiera 20 mg rabeprazolu sodowego, co odpowiada 18,85 mg rabeprazolu.


Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.



3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA


Tabletka dojelitowa


Jasnobrązowawożółte, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki dojelitowe.



4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE


4.1 Wskazania do stosowania


Produkt leczniczy Zulbex jest wskazany w:

- leczeniu czynnego owrzodzenia dwunastnicy,

- leczeniu czynnego łagodnego owrzodzenia żołądka,

- leczeniu objawowym choroby refluksowej przełyku (ang. gastro-oesophageal reflux disease, GORD) z nadżerkami lub wrzodami,

- długotrwałym leczeniu choroby refluksowej przełyku,

- leczeniu objawowym umiarkowanej do bardzo ciężkiej choroby refluksowej przełyku (objawowy GORD),

- zespole Zollingera-Ellisona,

- eradykacji Helicobacter pylori u pacjentów z chorobą wrzodową w skojarzeniu
z odpowiednimi
schematami leczenia przeciwbakteryjnego (patrz punkt 4.2).


4.2 Dawkowanie i sposób podawania


Dorośli / osoby w podeszłym wieku:


Czynne owrzodzenie dwunastnicy i czynne, łagodne owrzodzenie żołądka: Zalecana dawka doustna zarówno dla czynnego owrzodzenia dwunastnicy jak i czynnego, łagodnego owrzodzenia żołądka wynosi 20 mg raz na dobę przyjmowana w godzinach porannych.


U większości pacjentów z czynnym owrzodzeniem dwunastnicy wyleczenie następuje w ciągu czterech tygodni. Jednakże niektórzy pacjenci mogą wymagać dodatkowych czterech tygodni leczenia.
U większości pacjentów z czynnym, łagodnym owrzodzeniem żołądka wyleczenie następuje w ciągu sześciu tygodni. Jednakże niektórzy pacjenci mogą wymagać kolejnych sześciu tygodni leczenia.


Choroba refluksowa przełyku (GORD) z nadżerkami lub wrzodami: Zalecana dawka doustna to 20 mg raz na dobę przez 4 do 8 tygodni.


Długotrwałe leczenie choroby refluksowej przełyku: W przypadku długotrwałego leczenia można stosować dawkę podtrzymującą produktu leczniczego Zulbex 20 mg lub 10 mg raz na dobę,
w zależności od
reakcji pacjenta na leczenie.


Leczenie objawowe choroby refluksowej o nasileniu umiarkowanym do bardzo ciężkiego (objawowy GORD): 10 mg raz na dobę u pacjentów, u których wykluczono zapalenie przełyku. Jeśli objawy nie ustępują w ciągu czterech tygodni, pacjent powinien być poddany dalszym badaniom. Po ustąpieniu objawów można nadal kontrolować ich nawrót, stosując doraźnie dawkę 10 mg raz na dobę, według konieczności.


Zespół Zollingera-Ellisona: Zalecana dawka początkowa u dorosłych wynosi 60 mg raz na dobę. Dawkę można zwiększyć do 120 mg na dobę, w zależności od indywidualnych potrzeb pacjenta. Jednorazowa dobowa dawka wynosi do 100 mg. Dawka 120 mg może wymagać podawania w dwóch dawkach podzielonych po 60 mg. Leczenie należy kontynuować zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.


Eradykacja H. pylori: Pacjenci powinni być poddani leczeniu eradykacyjnemu. Zaleca się stosowanie poniższego schematu przez 7 dni.


Zulbex 20 mg dwa razy na dobę + klarytromycyna 500 mg dwa razy na dobę oraz amoksycylina 1 g dwa razy na dobę.


W przypadku wskazań wymagających przyjmowania leku raz na dobę, produkt leczniczy Zulbex powinien być przyjmowany rano, przed posiłkiem. Mimo, że nie wykazano, by pora dnia lub przyjmowanie pokarmu miały wpływ na aktywność rabeprazolu sodowego, takie stosowanie ułatwia prowadzenie terapii.


Należy poinformować pacjenta, że nie należ żuć ani kruszyć tabletek produktu leczniczego Zulbex. Tabletki należy połykać w całości.


Zaburzenia czynności nerek lub wątroby: U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby nie ma konieczności zmiany dawkowania.


Stosowanie produktu leczniczego Zulbex u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, patrz punkt 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania.


Dzieci: Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Zulbex u dzieci ze względu na brak doświadczenia dotyczącego stosowania produktu w tej grupie wiekowej.


4.3 Przeciwwskazania


Nadwrażliwość na substancję czynną, podstawione benzoimidazole lub na którąkolwiek z substancji pomocniczych.


Ciąża i karmienie piersią.


4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania


Złagodzenie objawów po leczeniu rabeprazolem sodowym nie wyklucza obecności zmian nowotworowych w żołądku lub przełyku, dlatego przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Zulbex należy wykluczyć tego typu zmiany.


Pacjenci przyjmujący produkt leczniczy długotrwale (szczególnie leczeni dłużej niż rok) powinni pozostawać pod regularną kontrolą lekarską.


Nie można wykluczyć ryzyka reakcji nadwrażliwości krzyżowej w przypadku podstawionych benzoimidazoli.

Należy poinformować pacjenta, że nie należ żuć ani kruszyć tabletek produktu leczniczego Zulbex. Tabletki należy połykać w całości.


Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Zulbex u dzieci ze względu na brak doświadczeń dotyczących stosowania produktu w tej grupie wiekowej.


Po wprowadzeniu leku do obrotu donoszono o występowaniu nieprawidłowego składu krwi (małopłytkowości oraz neutropenii). W większości przypadków, w których nie można było ustalić innej etiologii, dolegliwości były nieskomplikowane i ustępowały po przerwaniu leczenia rabeprazolem.


Podczas badań klinicznych oraz po uzyskaniu pozwolenia na dopuszczenie do obrotu zgłaszano również przypadki nieprawidłowych wartości enzymów wątrobowych. W większości przypadków, w których nie można było ustalić innej etiologii, przebiegały one bez powikłań i ustępowały po przerwaniu leczenia rabeprazolem.


Nie odnotowano istotnych problemów związanych z bezpieczeństwem stosowania leku w badaniu pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby w odniesieniu do pacjentów z grupy kontrolnej tej samej płci i w tym samym wieku. Jednakże, z powodu braku danych klinicznych dotyczących stosowania rabeprazolu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, zaleca się dużą ostrożność w przypadku przepisywania po raz pierwszy produktu leczniczego Zulbex tym pacjentom.


Nie zaleca się jednoczesnego podawania atazanawiru z produktem leczniczym Zulbex (patrz punkt 4.5).


4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji


Rabeprazol sodowy powoduje znaczące i długotrwałe zahamowanie wydzielanie kwasu solnego w żołądku. Może też wchodzić w interakcje z substancjami, których wchłanianie jest zależne od pH. Jednoczesne podawanie rabeprazolu sodowego z ketokonazolem lub itrakonazolem może znacznie zmniejszać stężenia tych leków przeciwgrzybiczych w osoczu. Dlatego może być konieczne kontrolowanie pacjentów przyjmujących ketokonazol lub itrakonazol jednocześnie
z produktem leczniczym Zulbex w celu ustalenia, czy należy
dostosować dawkowanie.


W badaniach klinicznych interakcji z innymi lekami rabeprazol był podawany jednocześnie z lekami zobojętniającymi kwas solny w żołądku. Badania nie wykazały interakcji z płynnymi lekami zobojętniającymi kwas solny w żołądku.


U zdrowych ochotników jednoczesne podawanie 300 mg atazanawiru i 10 mg rytonawiru
z omeprazolem (w dawce 40 mg raz na dobę) lub atazanawiru (400 mg) z lanzoprazolem (60 mg raz na dobę) powodowało znaczące zmniejszenie ekspozycji na atazanawir. Wchłanianie atazanawiru jest zależne od pH. Pomimo braku badań można przypuszczać, że podobne wyniki będą uzyskane
w odniesieniu do innych inhibitorów pompy protonowej. Z tego powodu inhibitorów pompy protonowej, w tym rabeprazolu, nie należy podawać jednocześnie z atazanawirem (patrz punkt 4.4).


4.6 Ciąża i laktacja


Ciąża

Brak danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania rabeprazolu u kobiet w ciąży. Badania rozrodczości prowadzone na szczurach i królikach nie wykazały negatywnego wpływu rabeprazolu sodowego na płodność ani na płód, mimo niewielkiego przechodzenia przez barierę łożyska zaobserwowanego u szczurów. Produkt leczniczy Zulbex jest przeciwwskazany w okresie ciąży.




Laktacja

Brak danych dotyczących przenikania rabeprazolu sodowego do mleka kobiet karmiących piersią. Nie prowadzono badań u kobiet w okresie laktacji. Wiadomo jednak, że rabeprazol sodowy przenika do mleka samicy szczura. Z tego powodu nie należy stosować produktu leczniczego Zulbex w okresie karmienia piersią.


4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu


W oparciu o właściwości farmakodynamiczne oraz profil zdarzeń niepożądanych można stwierdzić, że jest mało prawdopodobne, aby produkt leczniczy Zulbex zaburzał zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych lub obsługę maszyn. Jeśli jednak wystąpi obniżenie koncentracji wywołane sennością, zaleca się powstrzymanie się od prowadzenia pojazdów oraz obsługi skomplikowanych urządzeń.


    1. Działania niepożądane


Najczęściej zgłaszane działania niepożądane podczas kontrolowanych badań klinicznych rabeprazolu to: ból głowy, biegunka, ból brzucha, astenia, wzdęcia z oddawaniem wiatrów, wysypka i suchość
błony śluzowej jamy ustnej. Większość działań niepożądanych obserwowanych podczas badań klinicznych miała łagodny lub umiarkowany charakter oraz była
przemijająca.


Poniższe działania niepożądane były zgłaszane w trakcie badań klinicznych oraz po wprowadzeniu leku do obrotu.


Częstość występowania działań niepożądanych określono następująco:


W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.


Klasyfikacja układów

/narządów

Często

Niezbyt często

Rzadko

Bardzo rzadko

Częstość nieznana

Zakażenia
i zarażenia pasożytnicze

zakażenie





Zaburzenia krwi
i układu chłonnego



neutropenia, leukopenia, trombocytopenia, leukocytoza



Zaburzenia układu immunologicznego



nadwrażliwość1, 2



Zaburzenia metabolizmu
i odżywiania



jadłowstręt


hiponatremia

Zaburzenia psychiczne

bezsenność

nerwowość

depresja


splątanie

Zaburzenia układu nerwowego

bóle głowy, zawroty głowy

senność




Zaburzenia oka



zaburzenia widzenia



Zaburzenia naczyniowe





obrzęk

obwodowy

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej
i śródpiersia

kaszel, zapalenie gardła, zapalenie błony śluzowej nosa

zapalenie oskrzeli, zapalenie zatok




Zaburzenia żołądka i jelit

biegunka, wymioty, nudności, bóle brzucha, zaparcia, wzdęcia
z oddawa-niem wiatrów

dyspepsja

suchość błony śluzowy jamy ustnej, odbijanie się ze zwracaniem treści żołądkowej lub gazu

zapalenie błony śluzowej żołądka, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, zaburzenia smaku



Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych



zapalenie wątroby,

żółtaczka, encefalopatia wątrobowa3



Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej


wysypka, rumień2

świąd, nadmierna potliwość, reakcje pęcherzowe2

rumień wielopostacio-wy,

martwica toksyczno-rozpływna naskórka,

zespół Stevensa-Johnsona


Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej

bóle nieswoiste,

bóle pleców

bóle mięśni,

skurcze nóg, bóle stawów




Zaburzenia nerek i dróg moczowych


zakażenie dróg moczowych

śródmiąższowe zapalenie nerek



Zaburzenia układu rozrodczego i piersi





ginekomastia

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

astenia, objawy jak
w grypie

ból w klatce piersiowej, dreszcze, gorączka




Badania

diagnostyczne


zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych3

zwiększenie masy ciała




1 Obejmuje obrzęk twarzy, niedociśnienie tętnicze oraz duszność.

2 Rumień, reakcje pęcherzowe oraz reakcje nadwrażliwości zazwyczaj ustępowały po przerwaniu leczenia.

3 U pacjentów z marskością wątroby odnotowano rzadkie przypadki encefalopatii wątrobowej. W przypadku leczenia pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby zaleca się dużą ostrożność przy przepisywaniu produktu leczniczego Zulbex po raz pierwszy (patrz punkt 4.4).


4.9 Przedawkowanie


Doświadczenie związane z celowym lub przypadkowym przedawkowaniem jest niewielkie. Maksymalna odnotowana ekspozycja nie była większa niż 60 mg dwa razy na dobę lub 160 mg raz na dobę. Skutki są zazwyczaj minimalne i odpowiadają znanemu profilowi zdarzeń niepożądanych. Zazwyczaj ustępują one bez konieczności interwencji medycznej. Specyficzne antidotum nie jest znane. Rabeprazol sodowy bardzo silnie wiąże się z białkami i dlatego nie jest usuwany za pomocą dializy. Tak jak w każdym przypadku przedawkowania konieczne jest zastosowanie leczenia objawowego i podtrzymującego.



5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE


5.1 Właściwości farmakodynamiczne


Grupa farmakoterapeutyczna: Inhibitory pompy protonowej. Kod ATC: A02B C04.


Mechanizm działania: Rabeprazol sodowy należy do leków hamujących wydzielanie soku żołądkowego, z grupy podstawionych bezoimidazoli. Rabeprazol sodowy nie wykazuje działania cholinolitycznego ani antagonistycznego wobec receptora H2. Hamuje wydzielanie kwasu solnego poprzez swoiste hamowanie aktywności H+/K+-ATP-azy (kwasu lub pompy protonowej). Stopień hamowania jest zależny od dawki i dotyczy zarówno podstawowego, jak i stymulowanego wydzielania kwasu solnego w żołądku, niezależnie od bodźca. Badania na zwierzętach wykazały, że po podaniu rabeprazolu sodowego następuje jego szybka eliminacja zarówno z osocza jak i błony śluzowej żołądka. Jako słaba zasada, rabeprazol jest szybko wchłaniany niezależnie od podanej dawki i gromadzi się w kwaśnym środowisku komórek okładzinowych. Rabeprazol jest przekształcany do czynnej postaci sulfenamidu poprzez protonowanie, a następnie reaguje z dostępnymi resztami cysteinowymi pompy protonowej.


Hamowanie wydzielania kwasu solnego: Po podaniu doustnym rabeprazolu sodowego w dawce 20 mg, działanie zmniejszające wydzielanie kwasu pojawia się w ciągu godziny, przy czym maksymalne działanie następuje w ciągu od dwóch do czterech godzin. Hamowanie podstawowego oraz stymulowanego pokarmem wydzielania kwasu w ciągu 23 godzin od podania pierwszej dawki rabeprazolu sodowego wynosi odpowiednio 69% i 82%. Działanie hamujące wydzielanie kwasu utrzymuje się do 48 godzin. Hamowanie wydzielania kwasu zwiększa się nieco przy przyjmowaniu leku raz na dobę aż do uzyskania stanu równowagi hamowania po trzech dniach. Po odstawieniu leku aktywność wydzielnicza ulega normalizacji w ciągu 2 do 3 dni.


Stężenie gastryny w surowicy: Podczas badań klinicznych, pacjentom podawano 10 mg lub 20 mg rabeprazolu sodowego raz na dobę przez okres do 43 miesięcy. Stężenie gastryny w surowicy zwiększało się w ciągu pierwszych 2 do 8 tygodni, odzwierciedlając działanie ograniczające wydzielanie kwasu solnego w żołądku, i utrzymało się na stałym poziomie w trakcie trwania leczenia. Stężenia gastryny wracały do stężenia sprzed rozpoczęcia leczenia zazwyczaj w ciągu 1 do 2 tygodni od przerwania leczenia.


Próbki pobrane w biopsji z okolicy antrum i dna żołądka od ponad 500 pacjentów przyjmujących rabeprazol lub lek porównywalny przez okres do 8 tygodni nie wykazały zmian histologicznych
w komórkach ECL, w stopniu zapalenia błony śluzowej żołądka, występowaniu zanikowego zapalenia żołądka, metaplazji jelitowej oraz
rozprzestrzenienia się zakażenia H. pylori. Po 36 miesiącach ciągłego leczenia u około 250 pacjentów nie zaobserwowano żadnych istotnych zmian w odniesieniu do wartości początkowych.


Inne działanie: Jak dotąd nie zaobserwowano ogólnoustrojowego działania rabeprazolu sodowego na centralny układ nerwowy, układ krążenia i układ oddechowy. Rabeprazol sodowy podawany doustnie w dawce 20 mg przez 2 tygodnie nie miał wpływu na czynność tarczycy, metabolizm węglowodanów ani na stężenie krążącego hormonu: przytarczyc, kortyzolu, estrogenu, testosteronu, prolaktyny, cholecystokininy, sekretyny, glukagonu, hormonu folikulotropowego (FSH), hormonu luteinizującego (LH), reniny, aldosteronu lub somatotropiny.


Badania na zdrowych ochotnikach wykazały, że interakcje rabeprazolu sodowego z amoksycyliną nie są klinicznie istotne. Rabeprazol nie ma ujemnego wpływu na stężenie amoksycyliny czy klarytromycyny w przypadku jednoczesnego podawania w zakażeniu górnego przewodu pokarmowego przez H. pylori.


5.2 Właściwości farmakokinetyczne


Wchłanianie: Produkt leczniczy Zulbex występuje w postaci tabletek dojelitowych (z otoczką odporną na działanie kwasu solnego w żołądku) zawierających rabeprazol sodowy. Taka postać leku wynika z faktu, że rabeprazol jest wrażliwy na działanie kwasu. Zatem wchłanianie rabeprazolu rozpoczyna się dopiero po przejściu tabletek przez żołądek. Rabeprazol jest szybko wchłaniany, a jego maksymalne stężenie w osoczu występuje po około 3,5 h od podania dawki wynoszącej 20 mg. Maksymalne stężenie rabeprazolu w osoczu (Cmax) oraz pole pod krzywą (AUC) mają przebieg liniowy w zakresie dawek od 10 do 40 mg. Całkowita biodostępność doustnej dawki 20 mg
(w porównaniu do podania dożylnego) wynosi ok. 52%, co w dużej mierze jest spowodowane przedukładowym metabolizmem leku. Ponadto wielokrotne podanie leku nie zwiększa jego biodostępności. U osób zdrowych okres półtrwania w osoczu wynosi średnio 1 h (zakres 0,7 do 1,5 h), a całkowity klirens w organizmie wynosi ok. 283 ml/min ±98 ml/min. Nie odnotowano klinicznie istotnej interakcji z przyjmowanym pokarmem. Wchłanianie rabeprazolu sodowego nie jest uzależnione ani od przyjmowania pokarmu, ani od pory podawania leku.


Dystrybucja: Rabeprazol wiąże się z białkami osocza w około 97%.


Metabolizm i wydalanie: Tak jak w przypadku innych inhibitorów pompy protonowej (ang. PPI), rabeprazol sodowy jest metabolizowany przez układ izoenzymów cytochromu P450 w wątrobie (CYP450). Badania in vitro z użyciem mikrosomów wątroby ludzkiej wykazały, że rabeprazol sodowy jest metabolizowany przez izoenzymy CYP450 (CYP2C19 i CYP3A4). W badaniach tych normalne stężenie rabeprazolu w osoczu nie stymuluje ani też nie hamuje CYP3A4. Wyniki te pokazują, mimo że badania in vitro nie zawsze są w zgodzie z wynikami in vivo, że nie należy spodziewać się interakcji rabeprazolu z cyklosporyną. Głównymi metabolitami w ludzkim osoczu są tioeter (M1) i kwas karboksylowy (M6), natomiast sulfon (M2), demetylo-tioeter (M4) oraz sprzężony kwasu merkaptomoczowy (M5) są metabolitami o mniejszym znaczeniu obserwowane w mniejszym stężeniu. Jedynie metabolit demetylowy (M3) charakteryzuje się niewielkim działaniem hamującym wydzielanie kwasu, ale nie występuje on w osoczu.


Po podaniu pojedynczej doustnej dawki rabeprazolu sodowego znakowanego 14C wynoszącej 20 mg w wydalanym moczu nie wykryto leku w niezmienionej postaci. Około 90% dawki było wydalane
z moczem głównie w postaci dwóch metabolitów:
sprzężonego z kwasem merkaptomoczowym (M5) oraz kwasu karboksylowego (M6), oraz dwa nieznane metabolity. Pozostała część dawki została wydalona z kałem.


Płeć: Po uwzględnieniu masy ciała i wzrostu nie ma istotnych różnic w parametrach farmakokinetycznych u obu płci po podaniu pojedynczej dawki rabeprazolu 20 mg.


Zaburzenia czynności nerek: U pacjentów ze stabilną schyłkową niewydolnością nerek wymagającą hemodializy podtrzymującej (klirens kreatyniny 5 ml/min / 1,73 m2), rozmieszczenie rabeprazolu było podobne jak u zdrowych ochotników. Wartości AUC i Cmax u tych pacjentów były około 35% niższe niż odpowiadające im parametry u zdrowych ochotników. Średni okres półtrwania rabeprazolu wynosił 0,82 h u zdrowych ochotników, 0,95 h u pacjentów podczas dializy oraz 3,6 h po dializie. Klirens leku w organizmie pacjentów z chorobą nerek wymagających hemodializy podtrzymującej był około dwukrotnie większy niż u zdrowych ochotników.


Zaburzenia czynności wątroby: Po podaniu pojedynczej dawki 20 mg rabeprazolu pacjentom
z przewlekłą łagodną do umiarkowanej niewydolnością wątroby wartość AUC podwoiła się, a okres półtrwania rabeprazolu był 2 do 3 razy dłuższy niż u zdrowych ochotników. Jednakże po podawaniu dawki 20 mg raz na dobę przez 7 dni wartość AUC wzrosła tylko 1,5-raza a wartość C
max. tylko 1,2- raza. Okres półtrwania rabeprazolu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby wynosił 12,3 h, w porównaniu do 2,1 h u zdrowych ochotników. Odpowiedź farmakodynamiczna (kontrola pH w żołądku) była podobna pod względem klinicznym.


Osoby w wieku podeszłym: usuwanie rabeprazolu u osób w podeszłym wieku było nieznacznie mniejsze. Po 7 dniach podawania 20 mg rabeprazolu sodowego wartość AUC w przybliżeniu podwoiła się, wartość Cmax wzrosła o 60% a t½ o około 30% w porównaniu do zdrowych młodych ochotników. Nie stwierdzono jednak kumulacji rabeprazolu.


Polimorfizm CYP2C19: Po 7 dniach podawania 20 mg rabeprazolu sodowego raz na dobę wartości AUC oraz t½ u osób wolno metabolizujących CYP2C19 wynosiły około 1,9 i 1,6 wartości odpowiadających im parametrów u osób szybko metabolizujących, podczas gdy Cmax wzrosło jedynie o 40%.


5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie


Badania niekliniczne, dotyczące bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego przeprowadzone na zwierzętach, wykazały zaburzenia jedynie w przypadku podawania dawek wielokrotnie większych od maksymalnej dawki stosowanej u ludzi, co oznacza, że biorąc pod uwagę wyniki badań na zwierzętach zagrożenie dla ludzi jest minimalne.


Wyniki badań dotyczących działania mutagennego były niejednoznaczne. Wyniki testów na komórkach chłoniaka u myszy były dodatnie, ale wyniki testów in vivo na jąderkach oraz testów in vivo i in vitro dotyczących naprawy DNA były ujemne. Badania na temat działania rakotwórczego nie wykazały szczególnego zagrożenia dla ludzi.



6. DANE FARMACEUTYCZNE


6.1 Wykaz substancji pomocniczych


Rdzeń tabletki

Mannitol (E 421)

Magnezu tlenek, lekki

Hydroksypropyloceluloza

Hydroksypropyloceluloza niskopodstawiona

Magnezu stearynian


Otoczka tabletki

Etyloceluloza

Magnezu tlenek, lekki

Hypromelozy ftalan

Diacetylowany monogliceryd

Talk

Tytanu dwutlenek (E 171)

Żelaza tlenek żółty (E 172)


6.2 Niezgodności farmaceutyczne


Nie dotyczy.


6.3 Okres ważności


15 miesięcy.



6.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu


Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią i światłem. Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C.


    1. Rodzaj i zawartość opakowania


Blistry z folii OPA/Aluminium/PVC/Aluminium, w pudełku tekturowym.


Opakowania: 7, 10, 14, 15, 28, 30, 56, 60, 90, 98 lub 100 tabletek dojelitowych.


Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie.


6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowywania leku do stosowania


Brak szczególnych wymagań.



7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU


KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Słowenia



8. NUMER(Y) POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU


Pozwolenie nr 17419



9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU / DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA


2010-10-21


10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO


2010-10-21


9