CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO



1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO


Daxtere, 20 mg/ml, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji



2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY


Każda fiolka z pojedynczą dawką zawiera 20 mg/ml docetakselu


Każdy 1 ml z fiolki z pojedynczą dawką zawiera 20 mg docetakselu.

Każde 4 ml z fiolki z pojedynczą dawką zawiera 80 mg docetakselu.

Każde 7 ml z fiolki z pojedynczą dawką zawiera 140 mg docetakselu.


Substancja pomocnicza: etanol absolutny 400 mg/ml.


Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.



3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA


Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji.


Koncentrat jest przezroczystym roztworem o barwie bladożółtej.



4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania


Rak piersi

Produkt leczniczy Daxtere w połączeniu z doksorubicyną i cyklofosfamidem wskazany jest w leczeniu uzupełniającym u pacjentów z operacyjnym rakiem piersi z przerzutami do węzłów chłonnych.


Produkt leczniczy Daxtere w połączeniu z doksorubicyną jest wskazany w leczeniu miejscowo zaawansowanego raka piersi lub raka piersi z przerzutami u pacjentów, którzy nie otrzymywali poprzednio leków cytotoksycznych w tym wskazaniu.


Produkt leczniczy Daxtere w monoterapii jest wskazany w leczeniu pacjentów z rakiem piersi miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, po niepowodzeniu uprzednio stosowanych leków cytotoksycznych. Poprzednie leczenie chemioterapeutyczne powinno zawierać antracykliny lub lek alkilujący.


Produkt leczniczy Daxtere w skojarzeniu z trastuzumabem wskazany jest w leczeniu raka piersi z przerzutami u pacjentów, u których guzy wykazują nadekspresję genu HER2 i którzy uprzednio nie otrzymywali chemioterapii w leczeniu przerzutów.


Produkt leczniczy Daxtere w skojarzeniu z kapecytabiną jest wskazany w leczeniu pacjentów z rakiem piersi miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, po niepowodzeniu uprzednio stosowanego leczenia cytostatycznego. Poprzednie leczenie powinno zawierać antracykliny.


Niedrobnokomórkowy rak płuc

Produkt leczniczy Daxtere jest wskazany w leczeniu niedrobnokomórkowego raka płuca miejscowo zaawansowanego lub z przerzutami, po niepowodzeniu uprzednio stosowanej chemioterapii.


Produkt leczniczy Daxtere w skojarzeniu z cisplatyną jest wskazany w leczeniu pacjentów z nieresekcyjnym niedrobnokomórkowym rakiem płuca miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami u pacjentów, którzy nie otrzymywali poprzednio chemioterapii w tym wskazaniu.


Rak gruczołu krokowego

Produkt leczniczy Daxtere w połączeniu z prednizonem lub prednizolonem wskazany jest w leczeniu pacjentów z niezależnym od hormonów rakiem gruczołu krokowego z przerzutami.


Gruczolakorak żołądka

Produkt leczniczy Daxtere w połączeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem wskazany jest w leczeniu gruczolakoraka żołądka z przerzutami, w tym gruczolakoraka wpustu żołądka u pacjentów, którzy nie otrzymywali wcześniej chemioterapii w celu leczenia przerzutów.


Rak głowy i szyi

Produkt leczniczy Daxtere w połączeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem jest wskazany w leczeniu indukcyjnym pacjentów z miejscowo zaawansowanym rakiem płaskonabłonkowym głowy i szyi.


4.2 Dawkowanie i sposób podawania


Docetaksel należy stosować wyłącznie na oddziałach wyspecjalizowanych w podawaniu leków cytotoksycznych i należy go podawać tylko pod kontrolą lekarza mającego odpowiednie kwalifikacje do stosowania chemioterapii przeciwnowotworowej (patrz punkt 6.6).


Zalecane dawkowanie:

W przypadku raka piersi, niedrobnokomórkowego raka płuc, raka żołądka oraz raka głowy i szyi w przypadku, gdy nie ma przeciwwskazań (patrz punkt 4.4), może być zastosowana premedykacja składająca się z doustnego kortykosteroidu, takiego jak deksametazon w dawce 16 mg/dobę

(np. 8 mg dwa razy na dobę) przez 3 dni, zaczynając jeden dzień przed rozpoczęciem podawania docetakselu. W celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia objawów toksyczności hematologicznej, można profilaktycznie podać G-CSF.

W przypadku raka gruczołu krokowego, jeśli równocześnie podawane są prednizon i prednizolon, zalecanym schematem premedykacji jest doustnie podawany deksametazon w dawce 8 mg na

12 godzin, 3 godziny i 1 godzinę przed wlewem docetakselu (patrz punkt 4.4).


Docetaksel podaje się w postaci jednogodzinnego wlewu, raz na trzy tygodnie.


Rak piersi

W leczeniu uzupełniającym operacyjnego raka piersi z przerzutami do węzłów chłonnych zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m2 pc., podawana 1 godzinę po doksorubicynie w dawce 50 mg/m2 pc. i cyklofosfamidzie w dawce 500 mg/m2 pc., co 3 tygodnie, przez 6 cykli (patrz także: Dostosowywanie dawki w trakcie leczenia).


W przypadku leczenia pacjentów z miejscowo zaawansowanym rakiem piersi lub rakiem piersi z przerzutami, zalecana dawka docetakselu wynosi 100 mg/m2 pc. w monoterapii. W leczeniu pierwszego rzutu, docetaksel w dawce 75 mg/m2 pc. stosuje się w skojarzeniu z doksorubicyną (50 mg/m2 pc.).


W połączeniu z trastuzumabem, zalecana dawka docetakselu wynosi 100 mg/m2 pc. co trzy tygodnie, z trastuzumabem podawanym co tydzień. W badaniach pilotażowych po pierwszej dawce trastuzumabu podawano następnego dnia pierwszy wlew docetakselu. Kolejne dawki docetakselu podawano natychmiast po zakończeniu wlewu trastuzumabu, jeśli podana poprzednio dawka trastuzumabu była dobrze tolerowana. Dawka i sposób podawania trastuzumabu, patrz charakterystyka produktu leczniczego dla trastuzumabu.


W skojarzeniu z kapecytabiną zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m2 pc. co trzy tygodnie, jednocześnie z kapecytabiną w dawce 1250 mg/m2 pc. dwa razy na dobę (w ciągu 30 minut po posiłku) przez 2 tygodnie, a następnie 1 tydzień przerwy. W celu obliczenia dawki kapecytabiny w przeliczeniu na powierzchnię ciała – patrz charakterystyka produktu leczniczego dla kapecytabiny.


Niedrobnokomórkowy rak płuc

U pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca, którzy dotychczas nie byli poddawani chemioterapii zalecany schemat dawkowania to docetaksel w dawce 75 mg/m2 pc. jednocześnie z cisplatyną podawaną w dawce 75 mg/m2 pc. przez 30-60 minut. U pacjentów po niepowodzeniu poprzednio stosowanej chemioterapii produktami platyny, zalecana dawka to 75 mg/m2 pc. docetakselu w monoterapii.


Rak gruczołu krokowego

Zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m2 pc. Równocześnie podaje się doustnie 5 mg prednizonu lub prednizolonu dwa razy na dobę (patrz punkt 5.1).


Gruczolakorak żołądka

Zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m2 pc. i podaje się go w postaci wlewu trwającego 1 godzinę, następnie podaje się cisplatynę w dawce 75 mg/m2 pc. jako wlew trwający od 1 do 3 godzin (oba leki podaje się wyłącznie w 1 dobie), a następnie w kolejnych dniach podaje się 5-fluorouracyl w dawce 750 mg/m2 pc., w postaci ciągłego wlewu trwającego 24 godziny przez 5 dni, rozpoczynając podawanie pierwszej dawki po zakończeniu wlewu cisplatyny.

Leczenie jest powtarzane co trzy tygodnie. Pacjenci muszą otrzymywać premedykację obejmującą leki przeciwwymiotne oraz być odpowiednio nawodnieni przed podaniem cisplatyny. Należy profilaktycznie podawać G-CSF w celu zmniejszenia ryzyka działania toksycznego na krew i układ krwiotwórczy (patrz także: Dostosowanie dawki w trakcie leczenia).


Rak głowy i szyi

Pacjenci muszą otrzymać leki przeciwwymiotne jako premedykację oraz konieczne jest także odpowiednie nawodnienie (przed i po podaniu cisplatyny). Wskazane jest profilaktyczne stosowanie G-CSF w celu zmniejszenia ryzyka działania toksycznego na układ krwiotwórczy. Wszyscy pacjenci uczestniczący w badaniach klinicznych TAX 323 i TAX 324 otrzymywali profilaktycznie antybiotyki.


Zalecana dawka docetakselu w leczeniu indukcyjnym nieoperacyjnego miejscowo zaawansowanego raka płaskonabłonkowego głowy i szyi (ang. SCCHN) wynosi 75 mg/m2 pc. w postaci wlewu trwającego 1 godzinę, a następnie podanie cisplatyny w dawce 75 mg/m2 pc. w pierwszej dobie cyklu terapii, następnie podaje się 5-fluorouracyl w postaci ciągłego wlewu w dawce 750 mg/m2 pc. na dobę, przez pięć dni. Ten schemat podaje się co 3 tygodnie przez 4 kolejne cykle. Po chemioterapii pacjenci powinni otrzymywać radioterapię.


W leczeniu indukcyjnym miejscowo zaawansowanego raka (guz nie nadający się do wycięcia, małe prawdopodobieństwo wyleczenia chirurgicznego, próba zachowania narządu) płaskonabłonkowego głowy i szyi (ang. SCCHN), zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m2 pc. w postaci wlewu trwającego 1 godzinę w pierwszej dobie, a następnie cisplatyna w dawce 100 mg/m2 pc. we wlewie trwającym od 30 minut do 3 godzin, a następnie podaje się 5-fluorouracyl w postaci ciągłego wlewu w dawce 1000 mg/m2 pc. na dobę od pierwszej do czwartej doby. Ten schemat podaje się co 3 tygodnie przez 3 kolejne cykle. Po chemioterapii pacjenci powinni otrzymywać chemioradioterapię.


Zmiany dawek cisplatyny oraz 5-fluorouracylu przedstawiono w odpowiednich charakterystykach produktu leczniczego.


Dostosowanie dawki w trakcie leczenia:


Ogólne

Docetaksel można podawać, jeśli liczba neutrofilów wynosi ≥ 1500 komórek/mm3.

U pacjentów, u których podczas leczenia docetakselem wystąpiła gorączka w przebiegu neutropenii, z liczbą neutrofilów < 500 komórek/mm3 przez okres dłuższy niż jeden tydzień i wystąpiły ciężkie lub masywne odczyny skórne lub objawy ciężkiej neuropatii obwodowej, dawkę docetakselu należy zmniejszyć ze 100 mg/m2 pc. do 75 mg/m2 pc. i (lub) z 75 mg/m2 pc. do 60 mg/m2 pc. Jeżeli mimo zmniejszenia dawki leku do 60 mg/m2 pc. objawy powyższe utrzymują się, leczenie należy przerwać.


Leczenie uzupełniające w raku piersi

U pacjentów otrzymujących leczenie uzupełniające w przypadku raka piersi i u których wystąpiła neutropenia powikłana (w tym przedłużająca się neutropenia z gorączką neutropeniczną lub zakażeniem) zaleca się podawanie G-CSF profilaktycznie (np. w okresie od dnia 4 do 11) we wszystkich kolejnych cyklach. Pacjenci, u których nadal utrzymuje się ta reakcja, powinni dalej otrzymywać G-CSF, a dawkę docetakselu należy u nich zmniejszyć do 60 mg/m2 pc.

Z doświadczeń klinicznych wynika, że neutropenia może pojawić się wcześniej. Dlatego należy rozważyć podanie G-CSF, które jest obecnie zalecane pacjentom z ryzykiem wystąpienia neutropenii. U pacjentów, u których występowało zapalenie jamy ustnej w stopniu 3. lub 4. należy zmniejszyć dawkę leku do 60 mg/m2 pc.


W skojarzeniu z cisplatyną:

U pacjentów, którym podano początkową dawkę docetakselu 75 mg/m2 pc. w skojarzeniu z cisplatyną i u których najmniejsza liczba płytek krwi oznaczona podczas poprzedniego kursu chemioterapii wynosiła < 25 000 komórek/mm3 lub u pacjentów, u których wystąpiła gorączka w przebiegu neutropenii, lub u pacjentów z ciężką niehematologiczną toksycznością w późniejszych cyklach, należy w kolejnych cyklach zmniejszyć dawkę leku do 65 mg/m2 pc. Dostosowanie dawki cisplatyny, patrz odpowiednie charakterystyki produktu leczniczego.


W leczeniu skojarzonym z kapecytabiną


Dostosowanie dawki trastuzumabu, patrz: charakterystyka produktu leczniczego trastuzumabu.


Leczenie skojarzone z cisplatyną i 5-fluorouracylem

W razie wystąpienia neutropenii z gorączką, przedłużającej się neutropenii albo zakażenia z neutropenią, pomimo podawania G-CSF, należy zmniejszyć dawkę docetakselu z 75 do 60 mg/m2 pc. Gdyby pojawiały się kolejne epizody neutropenii z powikłaniami, należy zmniejszyć dawkę docetakselu z 60 do 45 mg/m2 pc. W razie stwierdzenia małopłytkowości 4. stopnia, należy zmniejszyć dawkę docetakselu z 75 do 60 mg/m2 pc. W następnych cyklach nie należy pacjentom podawać docetakselu do czasu, aż liczba neutrofilów nie zwiększy się do > 1500 komórek/mm3 i płytek do 

>100 000 komórek/mm3. W razie utrzymywania się działania toksycznego na układ krwiotwórczy, należy całkowicie zakończyć stosowanie docetakselu (patrz punkt 4.4.).

Zalecane modyfikacje dawki w przypadku wystąpienia objawów toksyczności u pacjentów przyjmujących docetaksel w skojarzeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem (5-FU):


Objawy toksyczności

Dostosowanie dawki

Biegunka 3. stopnia

Pierwszy epizod: zmniejszyć dawkę 5-FU o 20%.

Drugi epizod: zmniejszyć dawkę docetakselu o 20%.

Biegunka 4. stopnia

Pierwszy epizod: zmniejszyć dawki docetakselu i 5-FU o 20%.

Drugi epizod: przerwać terapię.

Zapalenie jamy ustnej/zapalenie błony śluzowej 3. stopnia

Pierwszy epizod: zmniejszyć dawkę 5-FU o 20%.

Drugi epizod: przerwać jedynie podawanie 5-FU we wszystkich kolejnych cyklach.

Trzeci epizod: zmniejszyć dawkę docetakselu o 20%.

Zapalenie jamy ustnej/zapalenie błony śluzowej 4. stopnia

Pierwszy epizod: przerwać jedynie podawanie 5-FU we wszystkich kolejnych cyklach.

Drugi epizod: zmniejszyć dawkę docetakselu o 20%.


Informacje na temat dostosowania dawki cisplatyny i 5-fluorouracylu patrz charakterystyki tych produktów leczniczych.


W pilotażowych badaniach klinicznych SCCHN, u pacjentów z neutropenią z powikłaniami (w tym neutropenią utrzymującą się długo, z gorączką neutropeniczną lub zakażeniem), zaleca się stosowanie G-CSF w celu uzyskania najlepszego działania ochronnego (np. w dobach 6 – 15), we wszystkich kolejnych cyklach.


Specjalne grupy pacjentów:


Pacjenci z niewydolnością wątroby:

Na podstawie danych farmakokinetycznych uzyskanych po podaniu docetakselu w dawce 100 mg/m2 pc. stosowanego w monoterapii u pacjentów, u których wystąpiło zwiększenie aktywności aminotransferaz alaninowej i (lub) asparaginowej (AlAT i (lub) AspAT) w surowicy krwi powyżej 1,5-krotnej wartości górnej granicy normy (GGN) i zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej w surowicy powyżej 2,5-krotnej wartości GGN, zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m2 pc. (patrz punkty 4.4 i 5.2). U pacjentów ze zwiększonym stężeniem bilirubiny w surowicy > GGN i (lub) ze zwiększoną aktywnością aminotransferaz (AlAT i AspAT) powyżej 3,5-krotnej wartości GGN oraz ze zwiększoną aktywnością fosfatazy zasadowej > 6-krotnej wartości GGN, nie zaleca się zmniejszania dawki leku i nie należy podawać docetakselu z wyjątkiem przypadków, gdy jest to ściśle wskazane.

W pilotażowym badaniu klinicznym, dotyczącym stosowania docetakselu w skojarzeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem w leczeniu gruczolakoraka żołądka, zwiększenie aktywności aminotransferaz (AlAT lub AspAT) > 1,5-krotnej wartości GGN, z jednoczesnym zwiększeniem aktywności fosfatazy zasadowej > 2,5-krotnej wartości GGN oraz zwiększeniem stężenia bilirubiny > wartości 1 x GGN, było kryterium wykluczenia z udziału w badaniu. Nie zaleca się zmniejszenia dawki w tej grupie pacjentów i nie należy podawać docetakselu z wyjątkiem przypadków, gdy jest to ściśle wskazane. Brak dostępnych danych dotyczących stosowania docetakselu u pacjentów z niewydolnością wątroby w chemioterapii skojarzonej w innych wskazaniach.


Ten produkt leczniczy zawiera 400 mg etanolu na 1 ml koncentratu. Należy wziąć pod uwagę podczas stosowania u osób z grup wysokiego ryzyka, takich jak pacjenci z chorobą wątroby.


Dzieci i młodzież:

Docetakselu nie zaleca się u dzieci z powodu niewystarczających danych dotyczących bezpieczeństwa i (lub) skuteczności.


Pacjenci w podeszłym wieku:

Z analizy danych farmakokinetycznych wynika, że nie ma szczególnych zaleceń dotyczących stosowania leku u pacjentów w podeszłym wieku.

U pacjentów w wieku 60 lat i starszych leczonych docetakselem w skojarzeniu z kapecytabiną zaleca się zmniejszenie dawki początkowej kapecytabiny do 75% dawki zalecanej (patrz: charakterystyka produktu leczniczego zawierającego kapecytabinę).


4.3 Przeciwwskazania


Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek z substancji pomocniczych.

Pacjenci z liczbą neutrofilów < 1 500 komórek/mm3 oznaczoną przed rozpoczęciem podawania leku.

Pacjenci z ciężką niewydolnością wątroby (patrz punkty 4.2 oraz 4.4).

Obowiązują także przeciwwskazania do stosowania innych produktów leczniczych podawanych w leczeniu skojarzonym z docetakselem.


4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania


W przypadku raka piersi i niedrobnokomórkowego raka płuc premedykacja składająca się z kortykosteroidów, o ile nie są przeciwwskazane, np. deksametazon w dawce 16 mg/dobę (dawka 8 mg 2 razy na dobę) podawany doustnie przez 3 dni, zaczynając od 1 dnia poprzedzającego podanie docetakselu, może zmniejszyć częstość występowania i nasilenie zatrzymania płynów w organizmie oraz nasilenie reakcji nadwrażliwości. W przypadku raka gruczołu krokowego premedykację stanowi doustne podanie 8 mg deksametazonu 12 godzin, 3 godziny i 1 godzinę przed wlewem docetakselu (patrz punkt 4.2).


Układ krwiotwórczy

Neutropenia jest najczęściej występującym działaniem niepożądanym po podaniu docetakselu. Najmniejsza liczba neutrofilów występowała po około 7 dniach od rozpoczęcia leczenia, ale okres ten może być krótszy u pacjentów uprzednio intensywnie leczonych chemioterapią. Podczas leczenia docetakselem zaleca się częste wykonywanie badania morfologii krwi. Kolejnego cyklu leczenia docetakselem nie należy stosować, dopóki liczba neutrofilów nie osiągnie wartości ≥ 1 500 komórek/mm3 (patrz punkt 4.2).


W przypadku ciężkiej neutropenii (< 500 komórek/mm3 przez siedem dni lub dłużej) podczas leczenia docetakselem zalecane jest zmniejszenie dawki leku w kolejnych cyklach leczenia lub rozpoczęcie odpowiedniego leczenia objawowego (patrz punkt 4.2).


Częstość występowania gorączki neutropenicznej i zakażenia z neutropenią była mniejsza wśród pacjentów leczonych docetakselem w skojarzeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem w sytuacji, gdy podawano im profilaktycznie G-CSF. Pacjenci leczeni docetakselem z cisplatyną i 5-fluorouracylem (ang. TCF) powinni otrzymywać profilaktycznie G-CSF w celu zmniejszenia ryzyka neutropenii z powikłaniami (gorączka neutropeniczna, przedłużająca się neutropenia lub zakażenie z neutropenią). Pacjenci otrzymujący schemat leczenia TCF powinni być ściśle monitorowani (patrz punkty 4.2 i 4.8).


Reakcje nadwrażliwości

Należy dokładnie obserwować, czy u pacjenta nie występują reakcje nadwrażliwości, zwłaszcza w trakcie pierwszego lub drugiego wlewu dożylnego. Reakcje nadwrażliwości mogą wystąpić w ciągu kilku minut po rozpoczęciu wlewu dożylnego docetakselu, dlatego też lek można podawać wyłącznie wtedy, gdy dysponuje się odpowiednim wyposażeniem zapewniającym możliwość leczenia niedociśnienia lub skurczu oskrzeli.

Jeśli wystąpią objawy nadwrażliwości o niewielkim nasileniu, takie jak zaczerwienienie lub miejscowe odczyny skórne, nie jest konieczne przerwanie leczenia docetakselem. W przypadku wystąpienia ciężkich objawów, takich jak: niedociśnienie, skurcz oskrzeli, uogólniona wysypka lub rumień, należy natychmiast przerwać podawanie docetakselu i zastosować odpowiednie leczenie. Pacjentom, u których wystąpiły ciężkie reakcje nadwrażliwości, nie należy ponownie podawać docetakselu.


Reakcje skórne

Obserwowano występowanie miejscowego rumienia kończyn (dłoni i podeszew stóp) z obrzękiem i następującym po nim złuszczaniem. Stwierdzano ciężkie reakcje w postaci wykwitów skórnych poprzedzających złuszczanie, które prowadziły do przerwania lub zaprzestania leczenia docetakselem (patrz punkt 4.2).


Zatrzymanie płynów

Należy dokładnie monitorować pacjentów, u których występuje ciężkie zatrzymanie płynów, takie jak: wysięk opłucnowy, wysięk osierdziowy lub wodobrzusze.


Pacjenci z niewydolnością wątroby

U pacjentów leczonych docetakselem w monoterapii w dawce 100 mg/m2 pc., u których wystąpiło zwiększenie aktywności aminotransferaz (AlAT i (lub) AspAT) powyżej 1,5-krotnej wartości GGN jednocześnie ze zwiększeniem aktywności fosfatazy zasadowej - powyżej 2,5-krotnej wartości GGN, zwiększa się ryzyko wystąpienia poważnych reakcji niepożądanych, takich jak: zagrażająca życiu posocznica, zagrażające życiu krwawienie z przewodu pokarmowego, gorączka neutropenicza, zakażenia, trombocytopenia, zapalenie jamy ustnej i osłabienie. Dlatego u pacjentów, u których występuje zwiększenie wartości wyników testów czynności wątroby zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m2 pc., a parametry czynności wątroby należy oznaczać przed rozpoczęciem leczenia docetakselem oraz przed rozpoczęciem każdego kolejnego cyklu leczenia (patrz punkt 4.2). U chorych ze zwiększonym stężeniem bilirubiny w surowicy > GGN i (lub) ze zwiększoną aktywnością aminotransferaz (AlAT i AspAT) > 3,5-krotnej wartości GGN oraz ze zwiększoną aktywnością fosfatazy zasadowej > 6-krotnej wartości GGN, nie zaleca się zmniejszania dawki leku i nie należy stosować docetakselu, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. W pilotażowym badaniu klinicznym dotyczącym stosowania docetakselu w skojarzeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem w leczeniu gruczolakoraka żołądka, zwiększenie aktywności aminotransferaz (AlAT lub AspAT) > 1,5-krotnej wartości GGN, z jednoczesnym zwiększeniem aktywności fosfatazy zasadowej > 2,5-krotnej wartości GGN oraz zwiększeniem stężenia bilirubiny > GGN, było kryterium wykluczenia z udziału w badaniu. Nie zaleca się zmniejszenia dawki w tej grupie pacjentów i nie należy podawać docetakselu z wyjątkiem przypadków, gdy jest to ściśle wskazane. Brak danych dotyczących stosowania docetakselu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby w chemioterapii skojarzonej w innych wskazaniach.


Pacjenci z niewydolnością nerek

Brak danych dotyczących stosowania docetakselu u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek.


Układ nerwowy

W przypadku wystąpienia objawów ciężkich zaburzeń obwodowego układu nerwowego konieczne jest zmniejszenie dawki leku (patrz punkt 4.2). Ponieważ produkt leczniczy Daxtere zawiera etanol (400 mg etanolu na 1 ml koncentratu), należy wziąć pod uwagę możliwy wpływ na ośrodkowy układ nerwowy i inne działania.


Kardiotoksyczność

U pacjentów otrzymujących docetaksel w połączeniu z trastuzumabem, szczególnie po zastosowaniu chemioterapii zawierającej antracykliny (doksorubicyna lub epirubicyna), obserwowano niewydolność serca. Miała ona umiarkowany lub ciężki przebieg i związana była z przypadkami zgonu (patrz punkt 4.8).


Pacjentów będących kandydatami do leczenia skojarzonego docetaksel z trastuzumabem należy poddać podstawowej ocenie kardiologicznej. U pacjentów leczonych takim schematem należy oceniać następnie w trakcie leczenia czynność serca (np. co trzy miesiące), tak aby wykryć ewentualnie rozwijające się zaburzenia czynności serca. Więcej szczegółów, patrz charakterystyka produktu leczniczego trastuzumabu.


Inne

W trakcie leczenia i w ciągu co najmniej 3 miesięcy po zakończeniu stosowania docetakselu zaleca się stosowanie skutecznej antykoncepcji (patrz punkt 4.6).


Etanol

Lek Daxtere zawiera 400 mg etanolu na 1 ml koncentratu. To może być niekorzystne u pacjentów alkoholików i należy wziąć to pod uwagę podczas stosowania u dzieci i u osób z grup wysokiego ryzyka, takich jak pacjenci z chorobą wątroby lub innymi chorobami, które wpływają na ośrodkowy układ nerwowy (np. padaczka).

Ilość alkoholu w tym produkcie leczniczym może wpływać na działanie innych leków.


Dodatkowe ostrzeżenia dotyczące stosowania w leczeniu uzupełniającym w raku piersi


Neutropenia powikłana

U pacjentów, u których wystąpiła neutropenia powikłana (przedłużająca się neutropenia z gorączką neutropeniczną lub zakażeniem), należy rozważyć podanie G-CSF i zmniejszenie dawki leku (patrz punkt 4.2).


Reakcje żołądkowo-jelitowe

Wczesne objawy, takie jak: ból brzucha i tkliwość, gorączka, biegunka z neutropenią i bez neutropenii, mogą być wczesnymi objawami ciężkiej toksyczności żołądkowo-jelitowej i dlatego należy je monitorować i wdrożyć szybko odpowiednie leczenie.


Zastoinowa niewydolność serca

Pacjentów należy monitorować podczas leczenia i w okresie obserwacji po leczeniu w zakresie objawów zastoinowej niewydolności serca.


Białaczka

W grupie pacjentek leczonych schematem docetaksel z doksorubicyną i cyklofosfamidem (TAC) ryzyko opóźnionej mielodysplazji lub białaczki szpikowej wymaga wykonywania kontrolnych testów hematologicznych.


Pacjenci z liczbą węzłów zajętych 4+

Współczynnik korzyści do ryzyka u pacjentów z liczbą zajętych węzłów 4+, leczonych schematem TAC, nie został całkowicie określony w trakcie badania ze średnim okresem obserwacji (patrz punkt 5.1).


Pacjenci w podeszłym wieku

Brak dostępnych danych u pacjentów w wieku > 70 lat, u których stosowano docetaksel w połączeniu z doksorubicyną i cyklofosfamidem.


W badaniu raka gruczołu krokowego, wśród 333 pacjentów przyjmujących docetaksel co trzy tygodnie, 209 pacjentów było w wieku 65 lat lub powyżej i 68 pacjentów w wieku powyżej 75 lat. U pacjentów leczonych docetakselem co trzy tygodnie przypadki zmian w obrębie paznokci występowały z częstością o ≥ 10% większą u pacjentów w wieku 65 lat i powyżej niż u pacjentów młodszych. Przypadki gorączki, biegunki, jadłowstrętu i obrzęków obwodowych występowały z częstością o ≥ 10% większą u pacjentów w wieku 75 lat lub powyżej niż u pacjentów w wieku 65 lat.


Wśród 300 pacjentów leczonych docetakselem w skojarzeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem z powodu raka żołądka (w tym 221 pacjentów w części badania należącej do III fazy oraz 79 pacjentów w części badania należącej do II fazy), 74 pacjentów było w wieku 65 lat lub powyżej, a 4 pacjentów w wieku 75 lat lub powyżej. Częstość występowania poważnych zdarzeń niepożądanych była większa wśród pacjentów w wieku podeszłym w porównaniu do osób młodszych. Częstość występowania następujących rodzajów zdarzeń niepożądanych (wszystkich stopni) wynosiła ≥ 10% wśród pacjentów w wieku 65 lat lub powyżej w porównaniu z młodszymi pacjentami: letarg, zapalenie jamy ustnej, neutropenia z zakażeniem. Należy ściśle monitorować pacjentów w wieku podeszłym leczonych z zastosowaniem schematu TCF.


4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji


Badania in vitro wykazały, że metabolizm docetakselu może być zmieniony przez jednoczesne podawanie leków, które indukują lub hamują aktywność cytochromu P450-3A lub są przez niego metabolizowane (i mogą hamować kompetycyjnie aktywność enzymu), takich jak: cyklosporyna, terfenadyna, ketokonazol, erytromycyna i troleandomycyna. Dlatego też należy zachować szczególną ostrożność podczas stosowania docetakselu równocześnie z tymi produktami leczniczymi, z uwagi na ryzyko wystąpienia interakcji pomiędzy nimi.


Docetaksel wiąże się silnie z białkami (powyżej 95%). Brak udokumentowanych badań dotyczących interakcji docetakselu z innymi lekami w warunkach in vivo, jakkolwiek interakcje takie są możliwe. Badania in vitro wykazały, że interakcje z preparatami silnie wiążącymi się z białkami, takimi jak: erytromycyna, difenhydramina, propranolol, propafenon, fenytoina, salicylany, sulfametoksazol oraz walproinian sodu nie wpływają na stopień wiązania docetakselu z białkami. Także deksametazon nie wpływa na wiązanie docetakselu z białkami. Docetaksel nie wpływa na stopień wiązania digoksyny.


Jednoczesne stosowanie docetakselu, doksorubicyny i cyklofosfamidu nie wpływa na farmakokinetykę podawanych leków. Ograniczone dane z pojedynczego niekontrolowanego badania wykazały możliwość występowania interakcji pomiędzy docetakselem i karboplatyną. Klirens karboplatyny był około 50% większy po podawaniu w leczeniu skojarzonym z docetakselem w porównaniu z wartościami opisanymi uprzednio dla karboplatyny podawanej w monoterapii.


Badano farmakokinetykę docetakselu u pacjentów z rakiem gruczołu krokowego z przerzutami, którym podawano prednizon. Docetaksel jest metabolizowany z udziałem izoenzymu CYP3A4, a prednizon jest lekiem o znanym działaniu indukującym aktywność izoenzymu CYP3A4. Nie zaobserwowano statystycznie znamiennego wpływu prednizonu na farmakokinetykę docetakselu.


Docetaksel należy stosować ostrożnie u pacjentów otrzymujących jednocześnie leki będące potencjalnymi inhibitorami izoenzymu CYP3A4 (np. inhibitory proteazy, takie jak rytonawir, pochodne azolowe o działaniu przeciwgrzybiczym, takie jak ketokonazol lub itrakonazol). Badania kliniczne określające interakcje przeprowadzone z udziałem pacjentów otrzymujących ketokonazol i docetaksel wykazały, że klirens docetakselu był zmniejszony o połowę poprzez wpływ ketokonazolu a prawdopodobnie dzieje się tak z powodu głównej (jednej) drogi metabolizmu docetakselu przy udziale izoenzymu CYP3A4. Zmniejszona tolerancja na docetaksel może wystąpić nawet w trakcie stosowania mniejszych dawek.


Produkt leczniczy Daxtere zawiera 400 mg etanolu na 1 ml koncentratu. W wyższych dawkach (7,5 ml koncentratu (150 mg) zawiera 3 g etanolu) ilość alkoholu może wpływać na działanie innych leków.


4.6 Ciąża i laktacja


Brak danych dotyczących stosowania docetakselu u kobiet w ciąży. Stwierdzono, że docetaksel jest embriotoksyczny i fetotoksyczny u królików i szczurów oraz wpływa na zmniejszenie płodności u szczurów. Podobnie jak inne cytotoksyczne produkty lecznicze, docetaksel stosowany u kobiet ciężarnych może spowodować uszkodzenie płodu. Dlatego też docetakselu nie wolno stosować w ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga jego podawania.


Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja

Kobiety w wieku rozrodczym otrzymujące docetaksel należy poinformować o konieczności zapobiegania ciąży i zobowiązać do natychmiastowego poinformowania lekarza prowadzącego leczenie o zajściu w ciążę.


Podczas leczenia należy stosować skuteczną metodę antykoncepcji.


W badaniach nieklinicznych stwierdzono, że docetaksel wykazuje działanie genotoksyczne i może zmieniać płodność u mężczyzn (patrz punkt 5.3).

Dlatego zaleca się, aby mężczyźni otrzymujący docetaksel nie planowali posiadania dziecka w trakcie i do 6 miesięcy po okresie leczenia oraz przed rozpoczęciem leczenia powinni uzyskać poradę w sprawie przechowania ich nasienia.


Karmienie piersią

Docetaksel jest substancją lipofilną, lecz nie uzyskano potwierdzenia, czy jest wydzielany z mlekiem matki. Ze względu na ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u dziecka, należy przerwać karmienie piersią w czasie leczenia docetakselem.


4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń
mechanicznych w ruchu


Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi urządzeń mechanicznych.

Produkt leczniczy Daxtere zawiera 400 mg etanolu na 1 ml koncentratu. W wyższych dawkach (7,5 ml koncentratu (150 mg) zawiera 3 g etanolu) ilość alkoholu może zaburzać zdolność do prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.


4.8 Działania niepożądane


Działania niepożądane uznane za prawdopodobnie lub przypuszczalnie związane z podawaniem docetakselu zaobserwowane zostały u:


Działania niepożądane zostały opisane wg skali toksyczności NCI (ang. National Cancer Institute) oraz wg terminologii COSTART (ang. Coding Symbols for Thesaurus of Adverse Reaction Terms) -stopień 3 = G3; stopień 3-4 = G3/4; stopień 4 = G4. Częstość występowania jest zdefiniowana następująco: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100, < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1000, < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000, < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10 000).


W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.


Najczęstszymi działaniami niepożądanymi podczas stosowania docetakselu były: neutropenia (przemijająca i niekumulująca się, z najmniejszą liczbą neutrofili około 7. dnia, a średnim czasem trwania ciężkiej neutropenii (< 500 komórek/mm3) wynoszącym 7 dni), niedokrwistość, łysienie, nudności, wymioty, zapalenie jamy ustnej, biegunka i osłabienie. Ciężkość działań niepożądanych docetakselu może być większa, kiedy jest on podawany w skojarzeniu z innymi chemioterapeutykami.


Zgłoszone działania niepożądane (wszystkich stopni) wystąpiły u 10% pacjentów leczonych terapią skojarzoną z trastuzumabem. Zwiększyła się częstość występowania ciężkich działań niepożądanych (40% w porównaniu z 31%) i działań niepożądanych 4. stopnia (34% w porównaniu z 23%) w grupie pacjentów otrzymujących leczenie skojarzone z trastuzumabem w porównaniu z grupą leczoną docetakselem w monoterapii.


W przypadku leczenia skojarzonego z kapecytabiną przedstawiono najczęstsze działania niepożądane związane z leczeniem ( 5%) odnotowane w III fazie badań klinicznych u pacjentów z rakiem piersi po niepowodzeniu leczenia antracykliną (patrz charakterystyka produktu leczniczego kapecytabiny).


Następujące działania niepożądane są często obserwowane po stosowaniu docetakselu:


Zaburzenia układu nerwowego:

Wystąpienie ciężkiej neurotoksyczności obwodowej powoduje konieczność zmniejszenia dawki leku (patrz punkty 4.2 i 4.4). Objawy czuciowe o nasileniu łagodnym do umiarkowanego występowały pod postacią parestezji, dysestezji lub bólu włącznie z pieczeniem. Objawy neurologiczne typu zaburzeń ruchowych występowały głównie pod postacią osłabienia.


Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej:

Obserwowano przemijające odczyny skórne, których nasilenie uznano jako niewielkie do umiarkowanego. Reakcje te charakteryzowały się rumieniem obejmującym miejscowe wykwity skórne, głównie na stopach, dłoniach (w tym ciężki zespół dłoniowo-podeszwowy), jak również na ramionach, twarzy i klatce piersiowej; zmianom tym często towarzyszył świąd. Wykwity występowały zwykle w ciągu tygodnia po podaniu wlewu z docetakselem. Rzadziej występowały ciężkie objawy, takie jak wykwity z następującym po nich złuszczaniem, które w sporadycznych przypadkach prowadziły do przerwania lub zaprzestania leczenia docetakselem (patrz punkty 4.2 i 4.4). Występowały ciężkie zmiany paznokci charakteryzujące się odbarwieniami lub przebarwieniami, czasem bólem oraz oddzielaniem się płytki paznokciowej od łożyska.


Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania:

Reakcje w miejscu podania wlewu dożylnego miały zazwyczaj niewielkie nasilenie i występowały pod postacią przebarwień, zapalenia, zaczerwienienia lub wysuszenia skóry, zapalenia żyły lub wynaczynienia w miejscu podania i obrzęku żyły. Opisywano zatrzymanie płynów, w tym takie zdarzenia jak: obrzęki obwodowe, rzadziej wysięk opłucnowy, wysięk osierdziowy, wodobrzusze i przyrost masy ciała. Obrzęki obwodowe zwykle zaczynają się od kończyn dolnych i mogą uogólniać się, powodując zwiększenie masy ciała o 3 kg lub więcej. Ciężkość i nasilenie objawów zatrzymania płynów kumuluje się (patrz punkt 4.4).


Zaburzenia układu immunologicznego:

Reakcje nadwrażliwości występowały zwykle w kilka minut po rozpoczęciu podawania wlewu docetakselu i miały zwykle nasilenie niewielkie do umiarkowanego. Najczęściej opisywanymi objawami były: zaczerwienienie, wysypka ze świądem lub bez świądu, ucisk w klatce piersiowej, ból pleców, duszność i gorączka polekowa lub dreszcze. Ciężkie reakcje nadwrażliwości charakteryzowały się niedociśnieniem i (lub) skurczem oskrzeli lub uogólnioną wysypką i (lub) rumieniem (patrz punkt 4.4).


Docetaksel 100 mg/m² pc. w monoterapii:


Klasyfikacja układów i narządów MedDRA

Bardzo często występujące działania niepożądane 10

Często występujące działania niepożądane ≥ 1/100, < 1/10

Niezbyt często występujące działania niepożądane ≥ 1/1000, < 1/100

Badania diagnostyczne


G3/4 zwiększenie stężenia bilirubiny

(< 5%);

G3/4 zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej (< 4%);

G3/4 zwiększenie aktywności AspAT

(< 3%);

G3/4 zwiększenie aktywności AlAT

(< 2%)


Zaburzenia serca


Zaburzenia rytmu serca (G3/4: 0,7%)

Niewydolność serca

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Neutropenia

(G4:

76,4%);

niedokrwistość

(G3/4:

8,9%);

gorączka

neutropeniczna

Trombocytopenia

(G4:

0,2%)


Zaburzenia układu nerwowego

Neuropatia czuciowa (G3: 4,1%); neuropatia ruchowa (G3/4: 4%) zaburzenia smaku (ciężkie: 0,07% przypadków)



Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

Duszność (ciężkie przypadki: 2,7%)



Zaburzenia żołądka i jelit

Zapalenie jamy ustnej (G3/4: 5,3%);

biegunka (G3/4: 4%); nudności (G3/4: 4%); wymioty (G3/4: 3%)

Zaparcia (ciężkie: 0,2%); ból brzucha (ciężki: 1%); krwawienie z przewodu pokarmowego (ciężkie przypadki: 0,3%)

Zapalenie przełyku (ciężkie przypadki: 0,4%)

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Łysienie;

odczyny skórne (G3/4:

5,9%);

zmiany w obrębie

paznokci (ciężkie:

2,6%)



Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej

Bóle mięśni (ciężkie przypadki: 1,4%)

Bóle stawów


Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Brak łaknienia



Zakażenia i zarażenia pasożytnicze

Zakażenia (G3/4: 5,7%; w tym posocznica i zapalenie płuc, prowadzące do zgonu w 1,7%)

Zakażenia związane z neutropenią G4 (G3/4: 4,6%)


Zaburzenia naczyniowe


Niedociśnienie; nadciśnienie tętnicze krwi; krwotok


Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Zatrzymanie płynów (ciężkie: 6,5%); astenia (ciężkie przypadki: 11,2%); ból

Reakcje w miejscu podania wlewu dożylnego;

ból w klatce piersiowej bez związku z układem krążenia lub układem oddechowym (ciężkie przypadki: 0,4%)


Zaburzenia układu immunologicznego

Nadwrażliwość (G3/4: 5,3%)






Zaburzenia krwi i układu chłonnego:

Rzadko: przypadki krwawienia związane z trombocytopenią w stopniu ¾.


Zaburzenia układu nerwowego:

U 35,3% pacjentów po podaniu docetakselu w dawce 100 mg/m2 pc. w monoterapii obserwowano odwracalność objawów neurotoksyczności. Objawy te ustępowały samoistnie w ciągu 3 miesięcy.


Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej:

Bardzo rzadko: jeden przypadek nieodwracalnego łysienia po zaprzestaniu leczenia. W 73% odczyny skórne ustępowały w ciągu 21 dni.


Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania:

Średnia dawka skumulowana prowadząca do przerwania leczenia była większa niż 1 000 mg/m2 pc., a średni czas do ustąpienia objawów zatrzymania płynów wynosił 16,4 tygodnia (od 0 do 42 tygodni). Początek umiarkowanego i ciężkiego zatrzymania płynów występuje później u pacjentów, u których zastosowano premedykację (średnia dawka skumulowana: 818,9 mg/m2 pc.), w porównaniu z pacjentami, u których nie zastosowano premedykacji (średnia dawka skumulowana: 489,7 mg/m2 pc.); jednakże zatrzymanie płynów występowało także u niektórych pacjentów podczas pierwszych kursów chemioterapii.


Docetaxel 75 mg/m² pc. w monoterapii:


Klasyfikacja układów i narządów MedDRA

Bardzo często występujące działania

niepożądane

1/10

Często występujące działania niepożądane 1/100, < 1/10

Badania diagnostyczne


G3/4 zwiększenie stężenia bilirubiny (< 2%)

Zaburzenia serca


Zaburzenia rytmu (brak ciężkich przypadków)

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Neutropenia (G4: 54,2%); niedokrwistość (G3/4: 10,8%); trombocytopenia (G4: 1,7%)

Gorączka neutropeniczna

Zaburzenia układu nerwowego

Neuropatia czuciowa

(G3/4: 0,8%)

Neuropatia ruchowa (G3/4: 2,5%)

Zaburzenia żołądka i jelit

Nudności (G3/4: 3,3%);

zapalenie jamy ustnej (G3/4:

1,7%);

wymioty (G3/4: 0,8%);

biegunka (G3/4: 1,7%)

Zaparcia

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Łysienie;

odczyny skórne (G3/4: 0,8%)

Zmiany w obrębie paznokci (ciężkie: 0,8%)

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej


Bóle mięśni

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Brak łaknienia


Zakażenia i zarażenia pasożytnicze

Zakażenia (G3/4: 5%)


Zaburzenia naczyniowe


Niedociśnienie

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Astenia (ciężkie przypadki:

12,4%);

zatrzymanie płynów (ciężkie:

0,8%);

ból


Zaburzenia układu immunologicznego


Nadwrażliwość (brak ciężkich przypadków)


Docetaxel 75 mg/m² pc. w skojarzeniu z doksorubicyną:


Klasyfikacja układów i narządów MedDRA

Bardzo często występujące działania niepożądane 1/10

Często występujące działania niepożądane 1/100, < 1/10

Niezbyt często występujące działania niepożądane 1/1000, < 1/100

Badania diagnostyczne


G3/4 zwiększenie stężenia bilirubiny

(< 2,5%); G3/4 zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej

(< 2,5%)

G3/4 zwiększenie aktywności AspAT

(< 1%);

G3/4 zwiększenie aktywności AlAT

(< 1%)

Zaburzenia serca


Niewydolność serca; Zaburzenia rytmu serca (brak ciężkich przypadków)


Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Neutropenia (G4: 91,7%); niedokrwistość (G3/4: 9,4%); gorączka neutropeniczna; trombocytopenia (G4: 0,8%)



Zaburzenia układu nerwowego

Neuropatia czuciowa (G3: 0,4%)

Neuropatia ruchowa (G3/4: 0,4%)


Zaburzenia żołądka i jelit

Nudności (G3/4: 5%); zapalenie jamy ustnej (G3/4: 7,8%);

biegunka (G3/4: 6,2%); wymioty (G3/4: 5%); zaparcia



Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Łysienie; zmiany w obrębie paznokci (ciężkie przypadki: 0,4%); odczyny skórne (brak ciężkich przypadków)



Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej


Bóle mięśni


Zaburzenia metabolizmu i odżywiania


Brak łaknienia


Zakażenia i zarażenia pasożytnicze

Zakażenia (G3/4: 7,8%)



Zaburzenia naczyniowe



Niedociśnienie

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Astenia (ciężkie przypadki: 8,1%); zatrzymanie płynów (ciężkie: 1,2%); ból

Reakcja w miejscu podania wlewu dożylnego


Zaburzenia układu immunologicznego


Nadwrażliwość (G3/4: 1,2%)



Docetaksel 75 mg/m² pc. w skojarzeniu z cisplatyną:


Klasyfikacja układów i narządów MedDRA

Bardzo często występujące działania niepożądane 1/10

Często występujące działania niepożądane 1/100, < 1/10

Niezbyt często występujące działania niepożądane 1/1000, < 1/10

Badania diagnostyczne


G3/4 zwiększenie

stężenia bilirubiny

(2,1%);

G3/4 zwiększenie

aktywności AlAT

(1,3%)

G3/4 zwiększenie

aktywności AspAT

(0,5%);

G3/4 zwiększenie

aktywności fosfatazy

zasadowej (0,3%)

Zaburzenia serca


Zaburzenia rytmu serca (G3/4: 0,7%)

Niewydolność serca

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Neutropenia (G4: 51,5%); niedokrwistość (G3/4: 6,9%); trombocytopenia (G4: 0,5%)

Gorączka neutropeniczna


Zaburzenia układu nerwowego

Neuropatia czuciowa (G3: 3,7%); neuropatia ruchowa (G3/4: 2%)



Zaburzenia żołądka i jelit

Nudności (G3/4: 9,6%); wymioty (G3/4: 7,6%); biegunka (G3/4: 6,4%); zapalenie jamy ustnej (G3/4: 2%)

Zaparcia


Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Łysienie; zmiany w obrębie paznokci (ciężkie: 0,7%); odczyny skórne (G3/4: 0,2%)



Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej

Bóle mięśni (ciężkie przypadki: 0,5%)



Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Brak łaknienia



Zakażenia i zarażenia pasożytnicze

Zakażenia (G3/4: 5,7%)



Zaburzenia naczyniowe


Niedociśnienie (G3/4: 0,7%)


Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Astenia (ciężkie: 9,9%); zatrzymanie płynów (ciężkie: 0,7%); gorączka (G3/4: 1,2%)

Reakcje w miejscu podania wlewu dożylnego; ból


Zaburzenia układu immunologicznego

Nadwrażliwość (G3/4: 2,5%)




Docetaksel 100 mg/m² pc. w skojarzeniu z trastuzumabem:


Klasyfikacja układów i narządów MedDRA

Bardzo często występujące działania niepożądane 1/10

Często występujące działania niepożądane 1/100, < 1/10

Badania diagnostyczne

Zwiększenie masy ciała


Zaburzenia serca


Niewydolność serca

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Neutropenia (G3/4: 32%); gorączka neutropeniczna (obejmuje gorączkę neutropeniczną i stosowanie antybiotyków) i neutropenia z posocznicą


Zaburzenia układu nerwowego

Parestezje, ból głowy, zaburzenia smaku, niedoczulica


Zaburzenia oka

Nasilenie łzawienia, zapalenie spojówek


Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

Krwawienie z nosa, ból nosa i gardła, zapalenie nosa i gardła, duszność, kaszel, wodnisty wyciek z nosa


Zaburzenia żołądka i jelit

Nudności, biegunka, wymioty, zaparcia, zapalenie jamy ustnej, niestrawność, ból brzucha


Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Łysienie, rumień, wysypka, zmiany w obrębie paznokci


Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej

Bóle mięśni, bóle stawów, bóle kończyn, bóle kości, bóle pleców


Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Brak łaknienia


Zaburzenia naczyniowe

Obrzęk chłonny


Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Astenia, obrzęk obwodowy, gorączka, zmęczenie, zapalenie błon śluzowych, ból, objawy grypopodobne, bóle w klatce piersiowej, sztywność mięśni

Letarg

Zaburzenia psychiczne

Bezsenność



Zaburzenia serca:

Donoszono o wystąpieniu objawów niewydolności serca u 2,2% pacjentów otrzymujących docetaksel jednocześnie z trastuzumabem w porównaniu z 0% pacjentów otrzymujących sam docetaksel. W grupie pacjentów otrzymujących docetaksel jednocześnie z trastuzumabem 64% otrzymywało wcześniej antracyklinę jako leczenie adjuwantowe w porównaniu z 55% w grupie otrzymującej tylko docetaksel.


Zaburzenia krwi i układu chłonnego:

Bardzo często: Toksyczność hematologiczna była zwiększona u pacjentów otrzymujących trastuzumab i docetaksel w porównaniu z grupą otrzymującą docetaksel w monoterapii (neutropenia w stopniu 3/4 – 32% w porównaniu z 22%, stosując kryteria wg NCI-CTC). Należy zwrócić uwagę, że dane te są prawdopodobnie niedoszacowane z uwagi na fakt, że docetaksel podawany w monoterapii w dawce 100 mg/m2 pc. powodował wystąpienie neutropenii u 97% pacjentów, u 76% w stopniu 4., w oparciu o nadir liczby komórek krwi. W grupie pacjentów leczonych trastuzumabem i docetakselem zaobserwowano większą ilość przypadków neutropenii z gorączką/neutropenii z posocznicą niż w grupie pacjentów leczonych tylko docetakselem (23% w porównaniu z 17%).


Docetaksel 75 mg/m² pc. w skojarzeniu z kapecytabiną:


Klasyfikacja układów i narządów MedDRA

Bardzo często występujące działania niepożądane 1/10

Często występujące działania niepożądane 1/100, < 1/10

Badania diagnostyczne


Zmniejszenie masy ciała; G3/4 hiperbilirubinemia (9%)

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Neutropenia (G3/4: 63%); Niedokrwistość (G3/4: 10%)

Trombocytopenia (G3/4: 3%)

Zaburzenia układu nerwowego

Zaburzenia smaku (G3/4: <1%); parestezje (G3/4: <1%)

Zawroty głowy;

ból głowy (G3/4: <1%);

neuropatia obwodowa

Zaburzenia oka

Zwiększone łzawienie


Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

Ból gardła i krtani (G3/4: 2%)

Duszność (G3/4: 1%); kaszel (G3/4: <1%); krwawienie z nosa (G3/4: <1%)

Zaburzenia żołądka i jelit

Zapalenie jamy ustnej (G3/4: 18%);

biegunka (G3/4: 14%); nudności (G3/4: 6%); wymioty (G3/4: 4%); zaparcia (G3/4: 1%); ból brzucha (G3/4: 2%); niestrawność

Ból nadbrzusza; suchość w ustach

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Zespół dłoniowo-podeszwowy (G3/4: 24%); łysienie (G3/4: 6%); zmiany w obrębie paznokci (G3/4: 2%)

Zapalenie skóry;

wysypka rumieniowata (G3/4:

< 1%); odbarwienie paznokci;

oddzielanie się płytki

paznokciowej od łożyska (G3/4:

1%)

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej

Bóle mięśni (G3/4: 2%); bóle stawów (G3/4: 1%)

Ból kończyny (G3/4: < 1%); ból pleców (G3/4: 1%);

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Brak łaknienia (G3/4: 1%); zmniejszenie apetytu

Odwodnienie (G3/4: 2%);

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze


Grzybica jamy ustnej (G3/4: < 1%)

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Astenia (G3/4: 3%);

gorączka (G3/4: 1%);

zmęczenie/osłabienie (G3/4:

5%);

obrzęk obwodowy (G3/4: 1%);

Letarg; ból


Docetaksel 75 mg/m² pc. w skojarzeniu z prednizonem lub prednizolonem:


Klasyfikacja układów i narządów MedDRA

Bardzo często występujące działania niepożądane 1/10

Często występujące działania niepożądane 1/100, < 1/10

Zaburzenia serca


Osłabienie czynności lewej komory serca (G3/4: 0,3%)

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Neutropenia (G3/4: 32%); niedokrwistość (G3/4: 4,9%)

Trombocytopenia (G3/4: 0,6%); gorączka neutropeniczna

Zaburzenia układu nerwowego

Neuropatia czuciowa (G3/4:

1,2%);

zaburzenia smaku (G3/4: 0%)

Neuropatia ruchowa (G3/4: 0%)

Zaburzenia oka


Zwiększone łzawienie (G3/4: 0,6%)

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia


Krwawienie z nosa (G3/4: 0%); duszność (G3/4: 0,6%); kaszel (G3/4: 0%)

Zaburzenia żołądka i jelit

Nudności (G3/4: 2,4%); biegunka (G3/4: 1,2%); zapalenie jamy ustnej/zapalenie gardła (G3/4: 0,9%); wymioty (G3/4: 1,2%)


Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Łysienie;

zmiany w obrębie paznokci

(niezbyt ciężkie)

Wysypka ze złuszczaniem się (G3/4: 0,3%)

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej


Bóle stawów (G3/4: 0,3%); bóle mięśni (G3/4: 0,3%)

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Brak łaknienia (G3/4: 0,6%)


Zakażenia i zarażenia pasożytnicze

Zakażenia (G3/4: 3,3%)


Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Zmęczenie (G3/4: 3,9%); zatrzymanie płynów (ciężkie: 0,6%)


Zaburzenia układu immunologicznego


Nadwrażliwość (G3/4: 0,6%)



Docetaksel 75 mg/m² pc. w skojarzeniu z doksorubicyną i cyklofosfamidem:


Klasyfikacja układów i narządów MedDRA

Bardzo często występujące działania niepożądane 1/10

Często występujące działania niepożądane 1/100, < 1/10

Niezbyt często występujące działania niepożądane 1/1000, < 1/100

Badania diagnostyczne

Zwiększenie lub zmniejszenie masy ciała (G3/4: 0,3%)



Zaburzenia serca


Zaburzenia rytmu serca (G3/4: 0,1%); zastoinowa niewydolność serca


Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Niedokrwistość (G3/4: 4,3%); neutropenia (G3/4: 65,5%); trombocytopenia (G3/4: 2,0%); gorączka neutropeniczna



Zaburzenia układu nerwowego

Zaburzenia smaku (G3/4: 0,7%); neuropatia czuciowa (G3/4: 0%)

Neuropatia ruchowa (G3/4: 0%); zaburzenia korowe (G3/4: 0,3%); zaburzenia móżdżkowe (G3/4: 0,1%)

Omdlenie (G3/4: 0%)

Zaburzenia oka


Zaburzenia łzawienia (G3/4: 0,1%); zapalenie spojówek (G3/4: 0,3%)


Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia


Kaszel (G3/4: 0%)


Zaburzenia żołądka i jelit

Nudności (G3/4: 5,1%); zapalenie jamy ustnej (G3/4: 7,1%); wymioty (G3/4: 4,3%); biegunka (G3/4: 3,2%); zaparcia (G3/4: 0,4%)

Ból brzucha (G3/4: 0,5%)

Zapalenie jelita grubego/jelita cienkiego/perforacja jelita grubego

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Łysienie;

działanie toksyczne na skórę (G3/4: 0,7%); zmiany w obrębie paznokci (G3/4: 0,4%)



Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej

Bóle mięśni (G3/4: 0,8%); bóle stawów (G3/4: 0,4%)



Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Brak łaknienia (G3/4: 2,2%)



Zakażenia i zarażenia pasożytnicze

Zakażenia (G3/4:

3,2%);

infekcja w przebiegu

neutropenii.

Nie odnotowano

zgonów z powodu

zakażeń.



Zaburzenia naczyniowe

Rozszerzenie naczyń (G3/4: 0,9%)

Niedociśnienie (G3/4: 0%)

Zapalenie żył (G3/4:

0%);

obrzęk limfatyczny

(G3/4: 0%)

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Osłabienie (G3/4:

11%);

gorączka (G3/4: 1.2%);

obrzęk obwodowy

(G3/4: 0,4%)



Zaburzenia układu immunologicznego

Nadwrażliwość (G3/4: 1,1%)



Zaburzenia układu rozrodczego i piersi

Brak miesiączki




Zaburzenia serca:

Opisano również zastoinową niewydolność serca (2,3% po okresie obserwacji, którego mediana wynosiła 70 miesięcy). W każdym ramieniu badania jeden leczony pacjent zmarł z powodu niewydolności serca.


Zaburzenia układu nerwowego:

U 9 z 73 pacjentów z neuropatią czuciową występującą pod koniec chemioterapii zaburzenia te utrzymywały się przez średni okres obserwacji po zakończeniu leczenia wynoszący 55 miesięcy.


Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej:

U 22 z 687 pacjentów z łysieniem na końcu chemioterapii odnotowano łysienie utrzymujące się przez średni okres obserwacji po zakończeniu leczenia wynoszący 55 miesięcy.


Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania:

U 18 ze 112 pacjentów z obrzękiem obwodowym na końcu chemioterapii stwierdzono, że obrzęk obwodowy utrzymywał się przez średni okres obserwacji po zakończeniu leczenia wynoszący 55 miesięcy.


Zaburzenia układu rozrodczego i piersi:

U 133 z 233 pacjentek z brakiem miesiączki na końcu chemioterapii stwierdzono, że brak ten utrzymywał się przez średni okres obserwacji po zakończeniu leczenia wynoszący 55 miesięcy.


Docetaksel 75 mg/m² pc. w skojarzeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem w gruczolakoraku żołądka:


Klasyfikacja układów i narządów MedDRA

Bardzo często występujące działania niepożądane 1/10 pacjentów

Często występujące działania niepożądane 1/100, < 1/10 pacjentów

Zaburzenia serca


Zaburzenia rytmu serca (G3/4: 1,0%)

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Niedokrwistość (G3/4: 20,9%); neutropenia (G3/4: 83,2%); trombocytopenia (G3/4: 8,8%); gorączka neutropeniczna


Zaburzenia układu nerwowego

Neuropatia czuciowa (G3/4: 8,7%)

Zawroty głowy (G3/4: 2,3%); neuropatia ruchowa (G3/4: 1,3%)

Zaburzenia oka


Zwiększenie łzawienia (G3/4: 0%)

Zaburzenia ucha i błędnika


Upośledzenie słuchu (G3/4: 0%)

Zaburzenia żołądka i jelit

Biegunka (G3/4: 19,7%);

nudności (G3/4: 16%);

zapalenie jamy ustnej (G3/4:

23,7%);

wymioty (G3/4: 14,3%)

Zaparcia (G3/4: 1,0 %);

ból żołądka i jelit (G3/4: 1,0%);

zapalenie

przełyku/dysfagia/bolesne

połykanie (G3/4: 0,7%)

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Łysienie (G3/4: 4,0%)

Wysypka/świąd (G3/4: 0,7%); zmiany w obrębie paznokci (G3/4: 0,7%); złuszczanie się skóry (G3/4: 0%)

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Brak łaknienia (G3/4: 11,7%)


Zakażenia i zarażenia pasożytnicze

Zakażenia z neutropenią; zakażenia (G3/4: 11,7%)


Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Letarg (G3/4: 19,0%);

gorączka (G3/4: 2,3%);

zatrzymanie płynów

(ciężkie/stanowiące zagrożenie

dla życia: 1%)


Zaburzenia układu immunologicznego

Nadwrażliwość (G3/4: 1,7%



Zaburzenia krwi i układu chłonnego:

Gorączka neutropeniczna i zakażenie w przebiegu neutropenii występowały odpowiednio u 17,2% oraz 13,5% pacjentów niezależnie od stosowania G-CSF. G-CSF stosowano w celu wtórnej profilaktyki u 19,3% pacjentów (10,7% cykli). Gorączka neutropeniczna i zakażenie w przebiegu neutropenii występowały odpowiednio u 12,1% i 3,4% pacjentów otrzymujących profilaktycznie G-CSF oraz u 15,6% i 12,9% pacjentów nieotrzymujących profilaktycznie G-CSF (patrz punkt 4.2).


Docetaksel 75 mg/m² pc. w skojarzeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem (w raku głowy i szyi):


Chemioterapia indukcyjna, a następnie radioterapia (TAX 323)


Klasyfikacja układów i narządów MedDRA

Bardzo często występujące działania niepożądane 1/10

Często występujące działania niepożądane 1/100, < 1/10

Niezbyt często występujące działania niepożądane 1/1000, < 1/100

Badania diagnostyczne


Zwiększenie masy ciała


Zaburzenia serca


Niedokrwienie mięśnia sercowego (G3/4: 1,7%)

Zaburzenia rytmu (G3/4: 0,6%)

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Neutropenia (G3/4: 76,3%);

niedokrwistość (G3/4: 9,2);

trombocytopenia (G3/4: 5,2%)

Gorączka neutropeniczna


Zaburzenia układu nerwowego

Zaburzenia smaku/zaburzenia węchu;

neuropatia czuciowa (G3/4: 0,6%).

Zawroty głowy


Zaburzenia oka


Zwiększone łzawienie; zapalenie spojówek


Zaburzenia ucha i błędnika


Upośledzenie słuchu


Zaburzenia żołądka i jelit

Nudności (G3/4: 0,6%); zapalenie jamy ustnej (G3/4: 4,0%); biegunka (G3/4: 2,9%); wymioty (G3/4: 0,6%)

Zaparcia;

zapalenie

przełyku/dysfagia/ból

podczas połykania

(G3/4: 0,6%);

ból brzucha;

niestrawność;

krwawienie z przewodu

pokarmowego (G3/4:

0,6%)


Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Łysienie (G3/4: 10,9%)

Wysypka ze świądem; suchość skóry; złuszczanie się skóry (G3/4: 0,6%)


Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej


Bóle mięśni (G3/4: 0,6%)


Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Brak łaknienia (G3/4: 0,6%)



Zakażenia i zarażenia pasożytnicze

Zakażenie (G3/4:

6,3%);

zakażenie z neutropenią



Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)


Ból z powodu raka (G3/4: 0,6%)


Zaburzenia naczyniowe


Zaburzenia żylne (G3/4: 0,6%)


Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Letarg (G3/4: 3,4%); gorączka (G3/4: 0,6%); zatrzymanie płynów; obrzęk



Zaburzenia układu immunologicznego


Nadwrażliwość (brak ciężkich przypadków)



Chemioterapia indukcyjna a następnie chemioradioterapia (TAX 324)


Klasyfikacja układów i narządów MedDRA

Bardzo często występujące

działania niepożądane

> 1/10

Często występujące działania niepożądane 1/100, < 1/10

Niezbyt często występujące działania niepożądane ≥ 1/1000, <1/100

Badania diagnostyczne

Zmniejszenie masy ciała


Zwiększenie masy ciała

Zaburzenia serca


Zaburzenia rytmu (G3/4: 2,0%)

Niedokrwienie mięśnia sercowego

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Neutropenia

(G3/4: 83,5%);

niedokrwistość

(G3/4: 12,4);

trombocytopenia

(G3/4:4,0%);

neutropenia z gorączką



Zaburzenia układu nerwowego

Zaburzenia smaku/zaburzenia węchu (G3/4: 0,4%); obwodowa neuropatia czuciowa (G3/4: 1,2%)

Zawroty głowy (G3/4:

2,0%);

obwodowa neuropatia

czuciowa (G3/4: 0,4%)


Zaburzenia oka


Zwiększone łzawienie

zapalenie spojówek

Zaburzenia ucha i błędnika

Upośledzenie słuchu (G3/4: 1,2%)



Zaburzenia żołądka i jelit

Nudności

(G3/4:13,9%);

zapalenie jamy ustnej

(G3/4: 20,7%);

wymioty (G3/4: 8,4%);

biegunka (G3/4: 6,8%);

zapalenie

przełyku/dysfagia/ból

podczas połykania

(G3/4: 12,0%);

zaparcie (G3/4: 0,4%)

Niestrawność

(G3/4: 0,8%);

ból brzucha

(G3/4: 1,2%);

krwawienie z przewodu

pokarmowego

(G3/4: 0,4%)


Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Łysienie (G3/4: 4,0%); wysypka ze świądem

Suchość skóry; złuszczanie się skóry


Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej


Bóle mięśni

(G3/4: 0,4%)


Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Brak łaknienia

(G3/4: 12,0%)



Zakażenia i zarażenia pasożytnicze

Zakażenie (G3/4: 3,6%)

Zakażenie z neutropenią


Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)


Ból z powodu raka (G3/4: 1,2%)


Zaburzenia naczyniowe



Zaburzenia żylne

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Letarg (G3/4: 4,0%); gorączka (G3/4: 3,6%); zatrzymanie płynów (G3/4: 1,2%); obrzęk (G3/4: 1,2%)



Zaburzenia układu immunologicznego



Nadwrażliwość


Doświadczenie po wprowadzeniu leku do obrotu:


Zaburzenia serca:

Zgłaszano rzadkie przypadki zawału mięśnia sercowego.


Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Opisywano zahamowanie czynności szpiku kostnego oraz inne działania niepożądane ze strony układu krwiotwórczego. Zgłaszano występowanie rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego (ang. disseminated intravascular coagulation, DIC), często w połączeniu z posocznicą lub niewydolnością wielonarządową.


Zaburzenia układu nerwowego:

Podczas podawania docetakselu obserwowano rzadkie przypadki drgawek lub przemijającej utraty świadomości. Reakcje te niekiedy pojawiają się podczas podawania wlewu dożylnego produktu leczniczego.


Zaburzenia oka:

Opisywano bardzo rzadkie przypadki przemijających zaburzeń widzenia (błyski, mroczki), które zwykle występowały podczas wlewu produktu leczniczego i związane były z reakcjami nadwrażliwości. Te działania niepożądane były przemijające i ustępowały po zaprzestaniu wlewu. Rzadko obserwowano przypadki łzawienia z zapaleniem spojówek lub bez zapalenia spojówek,

spowodowane niedrożnością przewodu łzowego.


Zaburzenia ucha i błędnika:

Zgłaszano rzadkie przypadki działania ototoksycznego, upośledzenia słuchu i (lub) utraty słuchu.


Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia:

Zgłaszano rzadkie przypadki ostrego zespołu zaburzeń oddychania, śródmiąższowego zapalenia płuc i zwłóknienia płuc. U pacjentów przyjmujących równocześnie radioterapię zgłaszano rzadkie przypadki popromiennego zapalenia płuc.


Zaburzenia żołądka i jelit:

Zgłaszano rzadkie przypadki odwodnienia w następstwie zaburzeń żołądka i jelit, perforacji żołądka lub jelit, niedokrwiennego zapalenia jelita grubego, zapalenia jelita grubego lub zapalenia jelit w przebiegu neutropenii. Zgłaszano rzadkie przypadki niedrożności jelit.


Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Bardzo rzadko po podaniu docetakselu występował skórny toczeń rumieniowaty i wysypki pęcherzowe, takie jak: rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona, martwica toksyczno-rozpływna naskórka. W niektórych przypadkach na wystąpienie tych działań niepożądanych może mieć wpływ wiele różnych czynników. Po zastosowaniu docetakselu były opisywane zmiany o typie sklerodermalnym zwykle poprzedzane przez obrzęk limfatyczny.


Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)

Opisano bardzo rzadkie przypadki ostrej białaczki szpikowej i mielodysplazji związane ze stosowaniem docetakselu w skojarzeniu z innymi środkami chemioterapeutycznymi i (lub) radioterapią.


Zaburzenia naczyniowe:

Zgłaszano rzadkie przypadki zdarzeń żylnych zaburzeń zakrzepowo-zatorowych.


Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Rzadko zgłaszano zjawisko nawrotu objawów popromiennych (ang. radiation recall phenomena). Zatrzymaniu płynów nie towarzyszyły ostre epizody skąpomoczu lub obniżenia ciśnienia tętniczego krwi. Rzadko zgłaszano odwodnienie i obrzęk płuc.


Zaburzenia układu immunologicznego

Były opisywane przypadki wstrząsu anafilaktycznego czasami zakończone zgonem.


Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych:

Zgłaszano bardzo rzadkie przypadki zapalenia wątroby niekiedy prowadzące do zgonu, szczególnie u

pacjentów z wcześniej występującymi chorobami wątroby.


4.9 Przedawkowanie


Istnieje kilka doniesień o przedawkowaniu. Nie jest znane antidotum na docetaksel w przypadku jego przedawkowania. Po przedawkowaniu pacjent powinien przebywać na specjalistycznym oddziale, gdzie możliwe jest dokładne kontrolowanie czynności życiowych. W razie przedawkowania może dojść do nasilenia działań niepożądanych. Główne przewidywane powikłania to: zahamowanie czynności szpiku kostnego, obwodowa neurotoksyczność i zapalenie błon śluzowych. W przypadku rozpoznania przedawkowania docetakselu należy najszybciej jak to możliwe podać pacjentowi produkt G-CSF. W razie potrzeby należy wdrożyć inne odpowiednie leczenie objawowe.


5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE


5.1 Właściwości farmakodynamiczne


Grupa farmakoterapeutyczna: lek przeciwnowotworowy, kod ATC: L01CD 02


Dane niekliniczne


Docetaksel jest lekiem przeciwnowotworowym, który działa poprzez pobudzanie łączenia tubuliny w trwałe mikrotubule i hamowanie ich rozpadu, co powoduje znaczne zmniejszenie ilości wolnej tubuliny. Łączenie docetakselu z mikrotubulami nie zmienia liczby protofilamentów.


Wykazano in vitro, że docetaksel przerywa w komórkach sieć mikrotubularną, która jest niezbędna do czynności życiowych w komórce w fazie mitozy i interfazy.


Wykazano in vitro w testach na klonogenność, że docetaksel działa cytotoksycznie na komórki mysich i ludzkich różnych linii nowotworowych, również na komórki pochodzące ze świeżo usuniętych guzów nowotworowych u ludzi. Docetaksel osiąga duże stężenia wewnątrzkomórkowe i utrzymuje się w komórkach przez dłuższy czas. Dodatkowo wykazano, że docetaksel jest aktywny w wielu, ale nie we wszystkich, liniach komórkowych charakteryzujących się nadmierną ekspresją p-glikoproteiny kodowanej przez gen oporności wielolekowej. In vivo aktywność docetakselu nie zależy od schematu podawania. Lek ma szerokie spektrum doświadczalnie stwierdzonej aktywności przeciwnowotworowej w zaawansowanych wszczepach linii nowotworów mysich bądź ludzkich in vivo.


Dane kliniczne


Rak piersi


Docetaksel w skojarzeniu z doksorubicyną i cyklofosfamidem: leczenie uzupełniające

Dane pochodzące z wieloośrodkowego, otwartego, randomizowanego badania potwierdzają korzyść z leczenia uzupełniającego docetakselem pacjentów w wieku 18-70 lat z operacyjnym rakiem piersi z przerzutami do węzłów chłonnych i KPS > 80%. Po stratyfikacji w zależności od ilości zajętych węzłów chłonnych (1-3, 4+), 1491 pacjentów przydzielono losowo do grup otrzymujących albo docetaksel w dawce 75 mg/m2 pc., podawany 1 godzinę po podaniu doksorubicyny w dawce 50 mg/m2 pc. i cyklofosfamidu w dawce 500 mg/m2 pc. (grupa TAC) albo doksorubicynę w dawce 50 mg/m2 pc, po czym fluorouracyl w dawce 500 mg/m2 pc. i cyklofosfamid w dawce 500 mg/m2 pc. (grupa FAC). Oba schematy leczenia stosowano jeden raz co 3 tygodnie przez 6 cykli. Docetaksel podawano w postaci 1-godzinnego wlewu, wszystkie pozostałe produkty lecznicze podawano we wstrzyknięciu dożylnym w postaci bolusa, pierwszego dnia. Jako wtórną profilaktykę pacjentom, u których wystąpiła neutropenia powikłana (z gorączką neutropeniczną, przedłużającą się neutropenią lub zakażeniem), podawano G-CSF. Pacjentom w grupie otrzymującej TAC podawano profilaktycznie cyprofloksacynę doustnie w dawce 500 mg (dwa razy na dobę) lub inny odpowiedni antybiotyk przez 10 kolejnych dni, rozpoczynając 5. dnia każdego cyklu. W obu grupach po ostatnim cyklu chemioterapii pacjenci z dodatnimi receptorami estrogenowymi i (lub) progesteronowymi otrzymywali tamoksyfen w dawce 20 mg na dobę przez okres aż do 5 lat. Uzupełniające leczenie napromienianiem zalecano zgodnie z lokalnymi wytycznymi instytucji prowadzących badania i otrzymywało je 69% pacjentów przyjmujących TAC i 72% pacjentów otrzymujących FAC.

W trakcie badania prowadzono analizę ze średnim okresem obserwacji po zakończeniu leczenia wynoszącym do 55 miesięcy. Wykazano istotnie dłuższe przeżycie bezobjawowe w grupie TAC w porównaniu z grupą FAC. Ryzyko wznów w okresie 5 lat obserwacji było mniejsze u pacjentów otrzymujących schemat leczenia TAC w porównaniu z pacjentami z grupy FAC (25% w porównaniu z 32%), tj. bezwzględna różnica ryzyka zmniejszona o 7% (p = 0,001). Całkowite przeżycie w 5-letniej obserwacji było istotnie dłuższe w grupie TAC w porównaniu z grupą FAC (87% w porównaniu z 81%), tj. bezwzględna różnica zgonu zmniejszona o 6% (p = 0,008). Podgrupy pacjentów leczonych schematem TAC analizowano zgodnie z prospektywnie określonymi głównymi czynnikami ryzyka:




Przeżycie bezobjawowe

Przeżycie całkowite

Podgrupa

Liczba

Współcz.

95%CI

P =

Współcz.

95%CI

P =

pacjentów

pacjentów

ryzyka*



ryzyka*



Liczba węzłów








zajętych








całkowita

745

0,72

0,59-0,88

0,001

0,70

0,53-0,91

0,008

1-3

467

0,61

0,46-0,82

0,0009

0,45

0,29-0,70

0,0002

4+

278

0,83

0,63-1,08

0,17

0,94

0,66-1,33

0,72


*współczynnik ryzyka mniejszy niż 1 wskazuje, że schemat TAC związany jest z dłuższym przeżyciem bezobjawowym oraz przeżyciem całkowitym w porównaniu ze schematem FAC.


Nie zostało wykazane w analizie ze średnim okresem obserwacji korzystne działanie leczenia według schematu TAC u pacjentów z 4 i więcej zajętymi węzłami chłonnymi (37% populacji). Działanie lecznicze jest słabsze niż u pacjentów z 1-3 zajętymi węzłami chłonnymi. Na tym etapie analizy nie został całkowicie określony zakres stosunku ryzyka do korzyści u pacjentów z 4 i więcej zajętymi węzłami chłonnymi.


Docetaksel w monoterapii

Przeprowadzono dwa porównawcze badania randomizowane III fazy z udziałem pacjentów z rakiem piersi z przerzutami: 326 pacjentów po niepowodzeniu leczenia produktami alkilującymi i 392 pacjentów po niepowodzeniu leczenia antracyklinami. W badaniach tych docetaksel stosowany był w zalecanej dawce 100 mg/m2 pc. co 3 tygodnie.


W grupie pacjentów po niepowodzeniu leczenia lekami alkilującymi, porównywano docetaksel z doksorubicyną (podawaną w dawce 75 mg/m2 pc. co 3 tygodnie). Docetaksel powodował większy odsetek odpowiedzi na leczenie (odpowiednio 52% i 37%, p = 0,01) i krótszy czas do wystąpienia odpowiedzi na leczenie (odpowiednio 12 tygodni i 23 tygodnie, p = 0,007), a nie wpływał jednak na ogólny czas przeżycia (docetaksel - 15 miesięcy, doksorubicyna - 14 miesięcy, p = 0,38) ani na czas do wystąpienia progresji choroby w trakcie leczenia (docetaksel - 27 tygodni, doksorubicyna - 23 tygodnie, p = 0,54). Przerwano leczenie u trzech pacjentów (2%) otrzymujących docetaksel - z powodu zatrzymania płynów oraz u 15 pacjentów otrzymujących doksorubicynę (9%) - z powodu kardiotoksyczności (w tym trzy przypadki zakończone zgonem z powodu zastoinowej niewydolności serca).


W grupie pacjentów po niepowodzeniu leczenia antracyklinami porównywano skuteczność leczenia docetakselem z leczeniem skojarzonym mitomycyną C i winblastyną (stosowanymi w dawkach odpowiednio: 12 mg/m2 pc. co 6 tygodni i 6 mg/m2 pc. co 3 tygodnie). W grupie leczonej docetakselem zaobserwowano większy odsetek odpowiedzi na leczenie (który wynosił odpowiednio 33% i 12%,

p < 0,0001), dłuższy czas do wystąpienia progresji choroby (wynosił odpowiednio 19 tygodni i 11 tygodni, p = 0,0004) oraz dłuższy ogólny czas przeżycia (wynosił odpowiednio 11 miesięcy i 9 miesięcy, p = 0,01).


Podczas tych dwóch badań III fazy profil bezpieczeństwa stosowania docetakselu był zgodny z obserwowanym podczas badań II fazy (patrz punkt 4.8).


Przeprowadzono wieloośrodkowe, randomizowane, otwarte badanie III fazy, porównujące docetaksel w monoterapii z paklitakselem w leczeniu zaawansowanego raka piersi u pacjentów, których wcześniejsze leczenie zawierało antracyklinę. Całkowita liczba 449 pacjentów została włączona do grupy otrzymującej albo docetaksel w monoterapii w dawce 100 mg/m² pc. w postaci wlewu trwającego 1 godzinę, albo do grupy otrzymującej paklitaksel w dawce 175 mg/m² pc. w postaci wlewu trwającego 3 godziny. Obydwa schematy leczenia podawano co 3 tygodnie. Nie wpływając na główny punkt końcowy, ogólny odsetek odpowiedzi na leczenie (32% w porównaniu z 25%; p = 0,10), docetaksel wydłużał średni czas do wystąpienia progresji (24,6 tygodnia w porównaniu z 15,6 tygodnia; p < 0,01) i średni czas przeżycia (15,3 miesiąca w porównaniu z 12,7 miesiąca; p = 0,03).

Więcej działań niepożądanych o stopniu nasilenia 3/4 obserwowano po stosowaniu docetakselu w monoterapii (55,4%) w porównaniu do paklitakselu (23,0%).


Docetaksel w chemioterapii skojarzonej z doksorubicyną

Przeprowadzono jedno duże, randomizowane badanie III fazy, obejmujące 429 uprzednio

nieleczonych pacjentek z chorobą przerzutową, którym podawano doksorubicynę w dawce

50 mg/m2 pc. w skojarzeniu z docetakselem w dawce 75 mg/m2 pc. (grupa badana), w porównaniu z

doksorubicyną podawaną w dawce 60 mg/m2 pc. w skojarzeniu z cyklofosfamidem w dawce

600 mg/m2 pc. (grupa kontrolna). W obydwu grupach stosowano leczenie w cyklach przez 1 dzień co 3 tygodnie.


p = 0,0138. Mediana czasu do wystąpienia progresji wynosiła odpowiednio 37,3 tygodnia (33,4 - 42,1; przedział ufności 95%) w grupie badanej oraz 31,9 tygodnia (27,4 - 36,0; przedział ufności 95%) w grupie kontrolnej.



W wyżej omawianym badaniu, stwierdzano większą częstość występowania w grupie badanej niż w grupie kontrolnej następujących działań niepożądanych: ciężka neutropenia (odpowiednio 90% i 68,6%), gorączka neutropeniczna (odpowiednio 33,3% i 10%), zakażenia (odpowiednio 8% i 2,4%), biegunka (odpowiednio 7,5% i 1,4%), astenia (odpowiednio 8,5% i 2,4%) i ból (odpowiednio 2,8% i 0%). Z drugiej strony, w grupie kontrolnej w porównaniu z grupą badaną stwierdzano częstsze występowanie ciężkiej niedokrwistości (odpowiednio 15,8% i 8,5%) oraz częste występowanie ciężkiej kardiotoksyczności: zastoinowej niewydolności serca (odpowiednio 3,8% i 2,8%), zmniejszenie całkowitej wartości frakcji wyrzutowej lewej komory (ang. Left Ventricular Ejection Fraction - LVEF) ≥ 20% (odpowiednio 13,1% i 6,1%) oraz zmniejszenie całkowitej wartości LVEF ≥ 30% (odpowiednio 6,2% i 1,1%). W grupie badanej wystąpił jeden zgon z powodu kardiotoksyczności (zastoinowa niewydolność serca), a w grupie kontrolnej zanotowano cztery zgony (jeden z powodu wstrząsu septycznego i 3 z powodu zastoinowej niewydolności serca).

W obu grupach jakość życia oceniana za pomocą kwestionariusza Europejskiej Organizacji Naukowych Badań Terapii Chorób Nowotworowych (ang. European Organization for Reseach into the Tratment of Cancer - EORTC) była porównywalna i nie zmieniała się w trakcie leczenia oraz w okresie obserwacji po zakończeniu leczenia.


Docetaksel w połączeniu z trastuzumabem

Docetaksel w połączeniu z trastuzumabem badano u pacjentów z rakiem piersi z przerzutami, u których guz wykazywał nadekspresję genu HER2 i którzy uprzednio nie otrzymywali chemioterapii w leczeniu przerzutów. Stu osiemdziesięciu sześciu pacjentów przydzielono metodą randomizacji do grupy otrzymującej docetaksel (100 mg/m2 pc.) z trastuzumabem lub bez; 60% pacjentów otrzymywało wcześniej leczenie adjuwantowe z zastosowaniem antracyklin. Docetaksel z trastuzumabem wykazywał skuteczność niezależnie od tego czy pacjenci otrzymywali wcześniej leczenie adjuwantowe antracyklinami, czy też nie stosowano tego leczenia. W badaniu tym wykorzystano jako główną metodę immunohistochemiczną (IHC), ukierunkowaną na wykazanie dodatniego stanu receptora HER2. Mniejszą część pacjentów badano techniką hybrydyzacji fluorescencyjnej in situ (FISH). U 87% pacjentów stwierdzono stan choroby określany jako ICH 3+, a u 95% pacjentów uczestniczących w badaniu - jako ICH 3+ i (lub) FISH dodatni. Dane na temat skuteczności podsumowano w poniższej tabeli:


Parametr

Docetaksel i trastuzumab1

n = 92

Docetaksel1

n = 94

Współczynnik odpowiedzi (CI 95%)

61% (50-71)

34% (25-45)

Mediana czasu trwania odpowiedzi (miesiące) (CI 95%)

11,4 (9,2-15,0)

5,1 (4,4-6,2)

Mediana TTP (miesiące) (CI 95%)

10,6 (7,6-12,9)

5,7 (5,0-6,5)

Mediana przeżycia (miesiące) (CI 95%)

30,52 (26,8-nw)

22,12 (17,6-28,9)


TTP = czas wolny od progresji (time to progression): „nw” wskazuje, że nie można było wyznaczyć lub czas nie został jeszcze osiągnięty.

1Pełna analiza (intent-to-treat)

2Oszacowane średnie przeżycie


Docetaksel w skojarzeniu z kapecytabiną

Przeprowadzono wieloośrodkowe, randomizowane, kontrolowane badanie kliniczne III fazy, w którym stosowano docetaksel w leczeniu skojarzonym z kapecytabiną w leczeniu pacjentek z miejscowo zaawansowanym rakiem piersi lub rakiem piersi z przerzutami po niepowodzeniu leczenia chemioterapią cytotoksyczną, włączając stosowanie antracyklin. W badaniu tym wybrano losowo 255 pacjentek do leczenia docetakselem (w dawce 75 mg/m2 pc. w jednogodzinnym wlewie dożylnym co 3 tygodnie) i kapecytabiną (w dawce 1250 mg/m2 pc. dwa razy na dobę przez 2 tygodnie z następującą po tym 1-tygodniową przerwą). Natomiast 256 pacjentek wybrano do grupy leczonej docetakselem w monoterapii (w dawce 100 mg/m2 pc. w jednogodzinnym wlewie dożylnym co 3 tygodnie). Mediana czasu przeżycia była dłuższa w grupie, w której stosowano docetaksel w skojarzeniu z kapecytabiną

(p = 0,0126). Mediana czasu przeżycia wynosiła 442 dni (w grupie docetaksel + kapecytabina) w porównaniu z 352 dniami (w grupie docetaksel w monoterapii). Ogólny obiektywny odsetek odpowiedzi na leczenie (wg oceny badacza) w obu randomizowanych grupach wynosił odpowiednio 41,6% (w grupie otrzymującej docetaksel i kapecytabinę) i 29,7% (w grupie otrzymującej docetaksel w monoterapii); p = 0,0058. Czas do wystąpienia progresji choroby był dłuższy w grupie pacjentek leczonych docetakselem w skojarzeniu z kapecytabiną (p < 0,0001). Średni czas do wystąpienia progresji choroby wynosił 186 dni (w grupie docetaksel + kapecytabina) w porównaniu z 128 dniami (docetaksel w monoterapii).


Niedrobnokomórkowy rak płuca


Pacjenci uprzednio leczeni chemioterapią z radioterapią lub bez radioterapii

W badaniu III fazy u pacjentów uprzednio leczonych, oceniany czas do wystąpienia progresji wynosił odpowiednio 12,3 tygodni i 7 tygodni, a ogólny czas przeżycia był statystycznie znamiennie dłuższy w grupie osób otrzymujących docetaksel w dawce 75 mg/m2 pc. w porównaniu z grupą osób leczonych wg najlepszych uznanych standardów leczenia paliatywnego (ang. Best Supportive Care – BSC). Odsetek czasu przeżycia po 1. roku był także znacząco dłuższy u pacjentów leczonych docetakselem (40%) w porównaniu z grupą leczoną wg BSC (16%). Zużycie leków przeciwbólowych z grupy morfiny (p < 0,01), leków przeciwbólowych nieopioidowych (p < 0,01), innych leków związanych z chorobą (p = 0,06) oraz stosowanie radioterapii (p < 0,01) było mniejsze w grupie pacjentów leczonych docetakselem w dawce 75 mg/m2 pc. w porównaniu z grupą leczoną wg standardów BSC. Ogólny odsetek odpowiedzi na leczenie u ocenianych pacjentów wynosił 6,8%, a średni czas trwania odpowiedzi na leczenie wynosił 26,1 tygodnia.


Docetaksel w skojarzeniu z pochodnymi platyny u pacjentów nieleczonych dotąd chemioterapią

W badaniu III fazy spośród 1218 pacjentów z nieresekcyjnym niedrobnokomórkowym rakiem płuca (ang. Non Small Cell Lung Cancer - NSCLC) w stadium IIIB lub IV ze stanem ogólnym wg skali Karnofsky (ang. Karnofsky Performance Status – KPS) wynoszącym 70% lub więcej, którzy nie otrzymywali dotąd chemioterapii w tym wskazaniu, wybrano chorych do dwóch grup. Pierwsza grupa otrzymywała docetaksel (T) w dawce 75 mg/m2 pc. w jednogodzinnym wlewie dożylnym, po którym następnie podawano cisplatynę (Cis) w dawce 75 mg/m2 pc. przez 30 – 60 min co 3 tygodnie lub docetaksel w dawce 75 mg/m2 pc. w jednogodzinnym wlewie dożylnym w skojarzeniu z karboplatyną (AUC 6 mg/ml•min.) podawaną przez 30 - 60 min co 3 tygodnie. Druga grupa otrzymywała winorelbinę (V) w dawce 25 mg/m2 pc. podawaną przez 6 - 10 min w dniach 1., 8., 15. i 22. cyklu, po której podawano cisplatynę w dawce 100 mg/m2 pc. każdego pierwszego dnia cyklu leczenia powtarzanego co 4 tygodnie.

Dane dotyczące czasu przeżycia, średniego czasu do wystąpienia progresji oraz odsetków odpowiedzi na leczenie przedstawia poniższa tabela:



TCis

n = 408

VCis n = 404

Analiza statystyczna

Ogólny czas przeżycia (Główny punkt końcowy):


Mediana czasu przeżycia (miesiące)



Roczny czas przeżycia (%)


2-letni czas przeżycia (%)




11,3



46


21




10,1



41


14




Iloraz ryzyka: 1,122

[97,2% przedział ufności: 0,937;

1,342]*

Różnice w leczeniu: 5,4%

[95% przedział ufności: - 1,1; 12,0]

Różnice w leczeniu: 6,2% [95% przedział ufności: 0,2; 12,3]

Mediana czasu do wystąpienia progresji (w tygodniach):

22,0

23,0

Iloraz ryzyka: 1,032

[95% przedział ufności: 0,876; 1,216]

Ogólny odsetek odpowiedzi na leczenie (%):

31,6

24,5

Różnice w leczeniu: 7,1%

[95% przedział ufności: 0,7; 13,5]


* Właściwe przy wielokrotnych porównaniach i dostosowane do czynników stratyfikacyjnych w obrębie ocenianej grupy pacjentów (stadium choroby oraz obszar leczenia).


Wtórne punkty końcowe obejmowały zmiany bólu, ogólnego oszacowania jakości życia (ang. Quality of Life - QoL) i zostały ocenione za pomocą Euro QoL-5D, oceny objawów klinicznych w skali oceniającej objawy raka płuca (ang. Lung Cancer Symptom Scale) oraz oceny stanu ogólnego wg skali Karnofsky (ang. Karnofsky performance status). Wyniki te potwierdziły wyniki głównych punktów końcowych.


Nie udowodniono równoważności ani mniejszej skuteczności leczenia skojarzonego docetakselu z karboplatyną wobec leczenia referencyjnego VCis.


Rak gruczołu krokowego


Bezpieczeństwo i skuteczność docetakselu w skojarzeniu z prednizonem i prednizolonem u pacjentów z hormononiezależnym rakiem gruczołu krokowego oceniano w wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu III fazy. Ogółem 1006 pacjentów z KPS > 60 przydzielono losowo do grup o następujących schematach leczenia:


Wszystkie 3 schematy podawane były w połączeniu z prednizonem lub prednizolonem podawanymi stale po 5 mg dwa razy na dobę.


Przeżycie całkowite u pacjentów otrzymujących docetaksel co trzy tygodnie było znamiennie dłuższe w porównaniu z leczonymi mitoksantronem. Wydłużenie przeżycia obserwowane w ramieniu z docetakselem podawanym co tydzień nie było istotne statystycznie w porównaniu z ramieniem kontrolnym z mitoksantronem. Punkty końcowe badania dotyczące skuteczności w ramieniu z docetakselem w porównaniu z ramieniem kontrolnym streszczono w następującej tabeli:


Punkt końcowy

Docetaksel

Docetaksel

Mitoksantron


co trzy tygodnie

co tydzień

co trzy tygodnie

Liczba pacjentów

335

334

337

Mediana przeżycia (miesiące)

18,9

17,4

16,5

95% CI

(17,0-21.2)

(15,7-19,0)

(14,4-18,6)

Współczynnik ryzyka

0,761

0,912

-

95% CI

(0.619-0,936)

(0,747-1,113)

-

wartość p†*

0,0094

0,3624

-

Liczba pacjentów

291

282

300

Współczynnik odpowiedzi PSA** (%)

45,4

47,9

31,7

95% CI

(39,5-51,3)

(41,9-53,9)

(26,4-37,3)

wartość p*

0,0005

< 0,0001

-

Liczba pacjentów

153

154

157

Współczynnik odpowiedzi bólowej (%)

34,6

31,2

21,7

95% CI

(27,1-42,4)

(24,0-39,1)

(15,5-28,9)

wartość p*

0,0107

0.0798

-

Liczba pacjentów

141

134

137

współczynnik odpowiedzi ze strony guza

12,1

8,2

6,6

95% CI

(7,2-18,6)

(4,2-14,2)

(3,0-12,1)

wartość p*

0,1112

0,5853

-

Stratyfikowany log-rank test

*Próg istotności statystycznej = 0,0175

**PSA: antygen swoisty gruczołu krokowego


Biorąc pod uwagę fakt, że docetaksel podawany co tydzień wykazywał nieznacznie lepszy profil bezpieczeństwa niż docetaksel podawany co 3 tygodnie, jest możliwe, że niektórzy pacjenci mogą odnieść korzyść z leczenia docetakselem podawanym co tydzień.


Nie obserwowano statystycznie istotnych różnic w ogólnej jakości życia pomiędzy badanymi grupami.


Gruczolakorak żołądka

Przeprowadzono wieloośrodkowe randomizowane badanie kliniczne bez ślepej próby, którego celem było określenie bezpieczeństwa stosowania i skuteczności docetakselu w leczeniu gruczolakoraka żołądka z przerzutami, w tym gruczolakoraka okolicy wpustu żołądka u pacjentów, którzy nie otrzymali wcześniej chemioterapii w terapii przerzutów. Ogółem 445 pacjentów ze wskaźnikiem

KPS > 70 było leczonych albo docetakselem (T) (75 mg/m2 pc.w pierwszej dobie) w skojarzeniu z cisplatyną (C) (75 mg/m2 pc. w pierwszej dobie) oraz 5-fluorouracylem (F) (750 mg/m2 pc. na dobę przez 5 dni) lub cisplatyną (100 mg/m2 pc. w pierwszej dobie) i 5-fluorouracylem (1000 mg/m2 pc. na dobę przez 5 dni). Czas trwania leczenia wynosił 3 tygodnie w grupie TCF oraz 4 tygodnie w grupie CF. Średnia liczba cykli podawanych pacjentowi wynosiła 6 (zakres od 1 do 16) w grupie TCF w porównaniu z 4 (zakres od 1 do 12) w grupie CF. Podstawowym punktem końcowym był czas do wystąpienia progresji (ang. time to progression, TTP). Zmniejszenie ryzyka progresji wynosiło 32,1% i było związane ze znamiennie dłuższym TTP (p = 0,0004) na korzyść grupy TCF. Całkowite przeżycie również było znamiennie dłuższe (p = 0,0201) na korzyść grupy TCF ze zmniejszeniem ryzyka zgonu o 22,7%. Poniższa tabela przedstawia wyniki skuteczności leczenia:


Skuteczność docetakselu w leczeniu pacjentów z gruczolakorakiem żołądka


Punkt końcowy

TCF

n = 221

CF

n = 224

Mediana TTP (miesiące)

(95% CI)

Współczynnik ryzyka

(95% CI)

*p

5,6

(4,86-5.91)

3,7

(3,45-4,47)

1,473

(1,189-1,825)

0,0004

Mediana czasu przeżycia (miesiące)

(95% CI)

Wskaźnik szacunkowy dla okresu 2 lat

(%)

Współczynnik ryzyka

(95% CI)

*p

9,2

(8,38-10.58)

18,4

8,6

(7,16-9,46)

8,8

1,293

(1,041-1,606)

0,0201

Ogólny wskaźnik odpowiedzi (CR+PR)

(%)

p

36,7

25,4

0,0106

Wpływ na progresję choroby jako najlepszy ogólny wskaźnik odpowiedzi (%)

16,7

25,9

*Test logarytmiczny rang bez stratyfikacji


Analizy w podgrupach, z uwzględnieniem wieku, płci i rasy wykazywały stale przewagę grupy TCF nad grupą CF.


Uaktualnienie analizy przeżycia przeprowadzono po okresie obserwacji, którego średni czas wynosił 41,6 miesiąca i nie stwierdzono statystycznie znamiennej różnicy, jednakże wyniki były stale bardziej korzystne w grupie TCF. W okresie od 18 do 30 miesięcy obserwacji schemat TCF był jednoznacznie bardziej skuteczny od schematu CF.


Ogólnie, wyniki dotyczące jakości życia (ang. quality of life, QoL) oraz korzyści klinicznych stale wskazywały na przewagę schematu TCF. U pacjentów leczonych schematem TCF uzyskano dłuższy czas do pogorszenia ogólnego stanu zdrowia o 5% w skali kwestionariusza QLQ-C30 (p = 0,0121) oraz dłuższy okres do ostatecznego pogorszenia wskaźnika sprawności Karnofsky’ego (p = 0,0088) w porównaniu z pacjentami leczonymi schematem CF.


Rak głowy i szyi


Chemioterapia indukcyjna, a następnie radioterapia (TAX 323)

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania docetakselu w leczeniu indukcyjnym pacjentów z rakiem płaskonabłonkowym głowy i szyi określano w wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu III fazy bez ślepej próby (TAX 323). W badaniu tym 358 pacjentów z nieoperacyjnym, miejscowo zaawansowanym rakiem płaskonabłonkowym głowy i szyi oraz wskaźnikiem czynnościowym według WHO, wynoszącym 0 lub 1, randomizowano do jednego z dwóch ramion leczenia. Pacjentom w ramieniu docetakselu podawano docetaksel (T) w dawce 75 mg/m2 pc., a następnie cisplatynę (P) w dawce 75 mg/m2 pc. i kolejno 5-fluorouracyl (F) w dawce 750 mg/m2 pc. na dobę w ciągłym wlewie trwającym 5 dni. Ten schemat leczenia podawano co trzy tygodnie przez cztery cykle, w przypadkach występowania co najmniej małej odpowiedzi na leczenie (zmniejszenie wielkości guza mierzonego w dwóch wymiarach o ≥ 25%) po dwóch cyklach. Na zakończenie chemioterapii, po okresie przerwy w leczeniu wynoszącym minimalnie 4 tygodnie i maksymalnie 7 tygodni, pacjenci bez progresji choroby otrzymywali radioterapię zgodnie z wytycznymi obowiązującymi w poszczególnych zakładach medycznych przez okres 7 tygodni (schemat TPF/RT). Pacjenci w ramieniu porównawczym przyjmowali cisplatynę (P) w dawce 100 mg/m2 pc. i kolejno 5-fluorouracyl (F) w dawce

1000 mg/m2 pc. na dobę przez 5 dni (schemat PF). Leki w tym schemacie podawano co trzy tygodnie przez 4 cykle, w przypadkach wystąpienia co najmniej jednego przypadku mniej wyraźnej odpowiedzi na leczenie (zmniejszenie wymiaru guza zmierzonego w dwóch wymiarach o 25 %) zaobserwowane po 2 cyklach. Na zakończenie chemioterapii po okresie przerwy wynoszącym od 4 tygodni do maksymalnie 7 tygodni pacjenci, u których nie wystąpiła progresja, otrzymywali przez 7 tygodni radioterapię (RT), zgodnie z zaleceniami obowiązującymi w danym zakładzie opieki medycznej (PF/RT). Leczenie miejscowe w postaci napromieniania stosowano z użyciem frakcjonowania konwencjonalnego (1,8 Gy - 2,0 Gy raz na dobę przez 5 dni w tygodniu, z dawką całkowitą 66 -70 Gy) albo w postaci schematów napromieniania przyspieszonych/hyperfrakcjonowanych (dwa razy na dobę, z minimalnym okresem między frakcjami, wynoszącym 6 godzin, przez 5 dni w tygodniu). Ogólna zalecana dawka w schematach przyspieszonych wynosiła 70 Gy, a w schematach hyperfrakcjonowanych 74 Gy. Operacyjne wycięcie guza jest dozwolone po chemioterapii, przed lub po radioterapii. Pacjenci w grupie leczonej schematem TPF otrzymywali profilaktycznie antybiotyk cyprofloksacynę w dawce 500 mg podawaną doustnie albo inny odpowiedni antybiotyk dwa razy na dobę przez 10 dni, zaczynając od 5. dnia w każdym cyklu. Podstawowym punktem końcowym w tym badaniu było przeżycie bez progresji (ang. progression-free survival, PFS). Było ono statystycznie znamiennie dłuższe w grupie pacjentów otrzymujących schemat leczenia TPF w porównaniu z grupą pacjentów otrzymujących schemat PF, p = 0,0042 (mediana PFS odpowiednio: 11,4 w porównaniu z 8,3 miesiąca). Mediana ogólnego okresu obserwacji wynosiła 33,7 miesiąca. Mediana ogólnego przeżycia (ang. overall survival, OS) była także znamiennie większa w grupie TPF w porównaniu z grupą PF (mediana OS wynosiła odpowiednio: 18,6 w porównaniu z 14,5 miesiąca). Stwierdzono zmniejszenie ryzyka zgonu o 28% (p = 0,0128). W poniższej tabeli przedstawiono wyniki skuteczności leczenia:


Skuteczność docetakselu w leczeniu indukcyjnym pacjentów z nieoperacyjnym miejscowo zaawansowanym rakiem głowy i szyi (analiza populacji zgodnej z zamiarem leczenia)


Punkt końcowy

Docetaksel +

cisplatyna + 5-FU

n = 177

Cisplatyna + 5-FU


n = 181

Mediana przeżycia bez progresji (miesiące)

(95% CI)

Skorygowany współczynnik ryzyka

(95% CI)

*p

11,4

(10,1-14,0)

8,3

(7,4-9,1)

0,70

(0,55-0,89)

0,0042

Mediana przeżycia (miesiące)

(95% CI)

Współczynnik ryzyka

(95% CI)

**p

18,6

(15,7-24,0)

14,5

(11,6-18,7)

0,72

(0,56-0,93)

0,0128

Najlepsza całkowita odpowiedź na chemioterapię

(%)

(95% CI)

***p

67,8


(60,4-74,6)

53,6


(46,0-61,0)

0,006

Najlepsza całkowita odpowiedź na badany schemat leczenia [chemioterapia +/- radioterapia] (%)

(95% CI)

***p


72,3

(65,1-78,8)



58,6

(51,0-65,8)


0,006

Mediana czasu trwania odpowiedzi na

chemioterapię ± radioterapię (miesiące)

(95% CI)

Współczynnik ryzyka

(95% CI)

**p

n=128

15,7

(13,4-24,6)

n=106

11,7

(10,2-17,4)

0,72

(0,52-0,99)

0,0457


Współczynnik ryzyka poniżej 1 oznacza przewagę schematu docetakselu + cisplatyna + 5-FU

*Model Coxa (z uwzględnieniem poprawek na lokalizację guza pierwotnego, stadia kliniczne T i N oraz PSWHO)

**Test logarytmiczny rang

***Test chi kwadrat


Parametry dotyczące jakości życia

Pacjenci leczeni schematem TPF zgłaszali znamienne statystycznie mniejsze pogorszenie stopnia Ogólnego Wskaźnika Zdrowia (ang. Global health score) w porównaniu z pacjentami leczonymi schematem PF (p = 0,01; przy ocenie stosowano skalę kwestionariusza EORTC QLQ-C30).


Parametry dotyczące korzyści klinicznych

W grupie pacjentów leczonych schematem TPF stwierdzono lepsze wyniki leczenia w porównaniu z grupą leczoną schematem PF w oparciu o skalę sprawności czynnościowej obejmujące podskale dotyczące głowy i szyi (ang. performance status scale for head and neck, PSS-HN) przeznaczone do pomiaru, czy mowa pacjenta jest zrozumiała, czy może jeść w miejscu publicznym oraz czy może stosować zwykłą dietę.

Mediana czasu do wystąpienia pierwszego pogorszenia w skali sprawności czynnościowej według WHO była znamiennie dłuższa w grupie TPF w porównaniu z grupą PF. W obu grupach stwierdzono poprawę wskaźnika nasilenia bólu podczas leczenia, co wskazuje na skuteczne łagodzenie bólu.


Chemioterapia indukcyjna, a następnie chemioradioterapia (TAX324)

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność docetakselu w leczeniu indukcyjnym pacjentów z miejscowo zaawansowanym rakiem płaskonabłonkowym głowy i szyi (ang. squamous cell carcinoma of the head and neck, SCCHN) określano w randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu III fazy bez ślepej próby (TAX324). W badaniu tym wzięło udział 501 pacjentów z miejscowo zaawansowanym SCCHN oraz wskaźnikiem czynnościowym według WHO wynoszącym 0 lub 1. Populacja badana obejmowała pacjentów z guzem, który nie nadawał się do wycięcia, pacjentów z małym prawdopodobieństwem wyleczenia operacyjnego i pacjentów, u których zamierzano zachować narząd. Analiza skuteczności i bezpieczeństwa stosowania dotyczyła wyłącznie punktów końcowych w zakresie przeżycia i nie badano powodzenia leczenia pod względem zachowania narządu. Pacjentów randomizowano do jednego z dwóch ramion. Pacjentom w ramieniu docetakselu podawano docetaksel (T) w dawce 75 mg/m2 pc. we wlewie dożylnym w pierwszej dobie, a następnie cisplatynę (P) w dawce 100 mg/m2 pc. we wlewie dożylnym trwającym od 30 minut do trzech godzin. Kolejno podawano 5-fluorouracyl (F) w postaci ciągłego wlewu dożylnego w dawce 1000 mg/m2 pc. na dobę od pierwszej do czwartej doby. Cykle powtarzano co trzy tygodnie, przez 3 cykle. Wszystkim pacjentom, u których nie występowała progresja choroby, podawano chemioradioterapię (CRT) według protokołu (TPF/CRT). Pacjenci w ramieniu porównawczym przyjmowali cisplatynę (P) w dawce 100 mg/m2 pc. we wlewie dożylnym trwającym od 30 minut do trzech godzin w pierwszej dobie. Kolejno podawano 5-fluorouracyl (F) w postaci ciągłego wlewu dożylnego w dawce 1000 mg/m2 pc. na dobę od pierwszej do piątej doby. Cykle powtarzano co trzy tygodnie, przez 3 cykle. Wszystkim pacjentom, u których nie występowała progresja choroby, podawano chemioradioterapię (CRT) według protokołu (PF/CRT).

Pacjentom w obu ramionach leczenia podawano schemat CRT przez 7 tygodni, a następnie chemioterapię indukcyjną z minimalnym odstępem 3 tygodni i nie później niż 8 tygodni po rozpoczęciu ostatniego cyklu (od 22 do 56 doby ostatniego cyklu). Podczas radioterapii karboplatynę (AUC 1,5) podawano raz na tydzień we wlewie dożylnym trwającym jedną godzinę, do maksymalnie 7 dawek. Do radioterapii stosowano aparaturę megawoltową z użyciem frakcji raz na dobę (2 Gy na dobę, 5 dni w tygodniu, przez 7 tygodni; dawka całkowita 70 - 72 Gy). Leczenie pierwotnej lokalizacji nowotworu głowy i (lub) szyi można rozważyć w dowolnym czasie po zakończeniu CRT. Wszyscy pacjenci w ramieniu przyjmującym docetaksel przyjmowali antybiotyki profilaktycznie. Podstawowy punkt końcowy dotyczący skuteczności, stosowany w tym badaniu, ogólne przeżycie (ang. overall survival, OS) było znamiennie większe (test log-rank, p = 0,0058) w grupie przyjmującej docetaksel, w porównaniu do grupy PF (mediana OS: odpowiednio, 70,6 w porównaniu z 30,1 miesiąca), ze zmniejszeniem ryzyka zgonu o 30% w porównaniu do schematu PF (współczynnik ryzyka [ang. hazard ratio, HR] = 0,70; 95% przedział ufności [ang. confidence interval, CI] = 0,54 do 0,90) z ogólną medianą okresu dalszej obserwacji wynoszącą 41,9 miesiąca. Drugorzędowy punkt końcowy, przeżycie bez progresji (ang. progression free survival, PFS) wykazał zmniejszenie ryzyka progresji

lub zgonu u 29% oraz poprawę mediany przeżycia bez progresji o 22 miesiące (35,5 miesiąca w ramieniu TPF oraz 13,1 miesiąca w ramieniu PF). Różnica była statystycznie znamienna, współczynnik ryzyka wyniósł 0,71; 95% CI 0,56 - 0,90; test log-rank p = 0,004. Wyniki dotyczące skuteczności przedstawiono w tabeli poniżej:


Skuteczność docetakselu w leczeniu indukcyjnym pacjentów z miejscowo zaawansowanym rakiem płaskonabłonkowym głowy i szyi (analiza populacji zgodnej z zamiarem leczenia)


Punkt końcowy

Docetaksel + cisplatyna +

5-fluorouracyl

n = 255

Cisplatyna + 5-fluorouracyl


n = 246

Mediana ogólnego przeżycia (miesiące)

(95% CI)

70,6


(49,0-ND)

30,1


(20,9-51,5)

Współczynnik ryzyka:

(95% CI)

*wartość p

0,70

(0,54 - 0,90)

0,0058

Mediana przeżycia bez progresji (miesiące)

(95% CI)

35,5


(19,3 - ND)

13,1


(10,6 - 20,2)

Współczynnik ryzyka:

(95% CI)

**wartość p

0,71

(0,56 - 0,90)

0,004

Najlepsza całkowita odpowiedź (CR + PR) na chemioterapię (%) (95% CI)

***wartość p

71,8


(65,8 - 77,2)



64,2 (57,9 - 70,2)

0,070

Najlepsza całkowita odpowiedź

(CR + PR) na badany schemat

leczenia [chemioterapia ±

chemioradioterapia] (%) (95%

CI)

***wartość p

76,5

(70,8 - 81,5)

71,5

(65,5 - 77,1)

0,209

Współczynnik ryzyka poniżej 1 oznacza przewagę schematu docetaksel + cisplatyna + fluorouracyl

*nieskorygowany test log-rank

**nieskorygowany test log-rank, bez korekty na wielokrotne porównania

***test chi-kwadrat, bez korekty na wielokrotne porównania

ND - nie dotyczy


5.2 Właściwości farmakokinetyczne


Farmakokinetykę docetakselu oceniano w badaniach I fazy, w których pacjentom z rakiem podawano lek w dawce 20-115 mg/m2 pc. Profil kinetyczny docetakselu nie zależy od wielkości dawki i odpowiada farmakodynamicznemu modelowi trójkompartmentowemu z okresami półtrwania w fazach α, β i γ wynoszącymi odpowiednio 4 min, 36 min i 11,1 godziny. Długi okres trwania fazy późnej wynika częściowo ze względnie powolnego uwalniania docetakselu z kompartmentu obwodowego. Po podaniu dawki 100 mg/m2 pc. w 1-godzinnym wlewie dożylnym średnie maksymalne stężenie w surowicy wynosiło 3,7 µg/ml, a wartość AUC - 4,6 h.µg/ml. Klirens całkowity wynosił średnio 21 l/h/m2 pc., a objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym - średnio 113 l. Różnice wartości klirensu całkowitego leku między poszczególnymi pacjentami wynosiły około 50%. Docetaksel wiąże się w ponad 95% z białkami osocza.


U trzech pacjentów z rakiem przeprowadzono badania stosując docetaksel znakowany węglem 14C. Docetaksel był metabolizowany z udziałem cytochromu P-450 poprzez utlenianie tert-butylowych grup estrowych, a następnie w ciągu 7 dni wydalany zarówno w moczu, jak i z kałem. W moczu i w kale wykrywano odpowiednio 6% i 75% radioaktywności. Około 80% substancji radioaktywnej stwierdzonej w kale zostało wydalone w ciągu pierwszych 48 godzin w postaci nieaktywnych metabolitów, jednego głównego i trzech innych oraz w bardzo małych ilościach w postaci niezmienionego produktu leczniczego.


Analiza populacyjna farmakokinetyki docetakselu została przeprowadzona w grupie 577 pacjentów. Uzyskane w tej grupie badanych parametry farmakokinetyczne były bardzo zbliżone do parametrów uzyskanych w czasie badań I fazy. Wiek i płeć chorych nie miały wpływu na farmakokinetykę docetakselu. U niewielkiej liczby pacjentów (n = 23), u których wyniki badań biochemicznych wskazywały na niewielką lub umiarkowaną niewydolność wątroby (AlAT i AspAT 1,5-krotnej wartości górnej granicy normy i fosfataza zasadowa ≥ 2,5- krotnej wartości górnej granicy normy), klirens całkowity leku był zmniejszony średnio o 27% (patrz punkt 4.2). Klirens docetakselu nie różnił się u pacjentów z niewielkim lub umiarkowanym zatrzymaniem płynów. Brak danych dotyczących pacjentów z ciężkim zatrzymaniem płynów.


W przypadku stosowania docetakselu w chemioterapii skojarzonej z doksorubicyną, docetaksel nie wpływał na klirens doksorubicyny oraz na stężenie doksorubicynolu (metabolitu doksorubicyny) w surowicy. Jednoczesne stosowanie docetakselu, doksorubicyny i cyklofosfamidu nie wpływa na farmakokinetykę podawanych leków.


Badanie I fazy, w którym oceniano wpływ kapecytabiny na farmakokinetykę docetakselu i wpływ docetakselu na farmakokinetykę kapecytabiny, nie wykazało wpływu kapecytabiny na farmakokinetykę docetakselu (Cmax i AUC) oraz wpływu docetakselu na farmakokinetykę istotnego metabolitu kapecytabiny 5’-DFUR.


Klirens docetakselu w leczeniu skojarzonym z cisplatyną był podobny do obserwowanego w monoterapii. Profil farmakokinetyczny cisplatyny podawanej zaraz po wlewie dożylnym docetakselu jest podobny do obserwowanego podczas stosowania samej cisplatyny.

Podczas jednoczesnego podawania docetakselu, cisplatyny i 5-fluorouracylu w grupie 12 pacjentów z guzami litymi nie stwierdzono zmiany właściwości farmakokinetycznych poszczególnych produktów leczniczych.


U 42 pacjentów badano wpływ prednizonu na farmakokinetykę docetakselu podawanego ze standardową premedykacją deksametazonem. Nie obserwowano wpływu prednizonu na farmakokinetykę docetakselu


5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie


Nie przeprowadzono badań dotyczących potencjalnego rakotwórczego działania docetakselu.


Docetaksel wykazywał in vitro działanie mutagenne w testach: mikrojąderkowym i aberracji chromosomowej w komórkach CHO-K1 i w badaniach in vivo w teście mikrojąderkowym u myszy. Jednakże nie wykazywał działania mutagennego w teście Amesa ani w badaniu mutacji genowej CHO/HGPRT. Wyniki uzyskane w tych badaniach są spójne z aktywnością farmakologiczną docetakselu.


Niepożądane działania na jądra obserwowane w badaniach toksyczności na gryzoniach sugerują, że docetaksel może zaburzać płodność u mężczyzn.



6. DANE FARMACEUTYCZNE


6.1 Wykaz substancji pomocniczych


Kwas cytrynowy bezwodny

Powidon

Polysorbate 80

Etanol absolutny


6.2 Niezgodności farmaceutyczne


Produktu leczniczego nie wolno mieszać z innymi lekami poza podanymi w punkcie 6.6.


6.3 Okres ważności


Fiolka przygotowana do sprzedaży:

2 lata


Po rozpuszczeniu:

Roztwór po rozcieńczeniu należy zużyć natychmiast po przygotowaniu. Jakkolwiek przygotowany roztwór (0,74 mg/ml) w zaleconych roztworach do infuzji (50 mg/ml (5%) roztworu do infuzji glukozy i 9 mg/ml (0,9%) roztworu chlorku sodu do infuzji) wykazuje stabilność fizyczną i chemiczną przez okres 8 godzin w temperaturze 25ºC i normalnych warunkach oświetlenia.


6.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu


Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.


W celu zapoznania się z warunkami przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3.


6.5 Rodzaj i zawartość opakowania


Fiolka z bezbarwnego szkła typu I, zamknięta korkiem z gumy bromobutylowej oraz aluminiowym uszczelnieniem, umieszczona w plastykowej ochronnej osłonce w tekturowym pudełku.


Fiolka z bezbarwnego szkła typu I, zamknięta korkiem z gumy bromobutylowej oraz aluminiowym uszczelnieniem w tekturowym pudełku.


Wielkości opakowań:

Fiolka z 1 ml koncentratu zawierająca 20 mg docetakselu.

Fiolka z 4 ml koncentratu zawierająca 80 mg docetakselu.

Fiolka z 7 ml koncentratu zawierająca 140 mg docetakselu.


6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania leku do stosowania


Produkt leczniczy Daxtere jest lekiem przeciwnowotworowym i podobnie jak w przypadku innych potencjalnie toksycznych substancji, podczas przygotowywania i rozcieńczania roztworów produktu leczniczego Daxtere należy zachować szczególną ostrożność. Preparaty cytotoksyczne powinny być przygotowywane do podania tylko przez personel, który został przeszkolony w bezpiecznym obsługiwaniu takich leków. Przed rozpoczęciem pracy należy zapoznać się z lokalnymi wytycznymi dotyczącymi preparatów cytotoksycznych. Zaleca się używanie rękawiczek.

W przypadku, gdy dojdzie do kontaktu ze skórą koncentratu produktu leczniczego Daxtere lub roztworu do infuzji, zanieczyszczone miejsce należy natychmiast dokładnie umyć dużą ilością wody z mydłem.

W przypadku kontaktu koncentratu leku Daxtere lub roztworu do infuzji z błoną śluzową, miejsce zanieczyszczone należy natychmiast dokładnie zmyć wodą.


Przygotowanie roztworu do infuzji

W celu uzyskania dawki leku wymaganej dla indywidualnego pacjenta, może być konieczna więcej niż jedna fiolka produktu leczniczego Daxtere 20 mg/ml, koncentrat do przygotowania roztworu do infuzji. Na podstawie dawki w mg obliczonej dla pacjenta, zachowując warunki aseptyki, przy użyciu strzykawki zaopatrzonej w igłę, pobrać z odpowiedniej liczby fiolek objętość odpowiadającą 20 mg/ml docetakselu. Na przykład, dawka 140 mg docetakselu wymaga 7 ml produktu leczniczego Daxtere 20 mg/ml koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji.


W przypadku dawek poniżej 192 mg docetakselu, odpowiednią objętość produktu leczniczego Daxtere 20 mg/ml koncentrat do przygotowania roztworu do infuzji należy wstrzyknąć do woreczka o pojemności 250 ml lub butelki z płynem infuzyjnym zawierającym albo 50 ml (5%) roztworu glukozy do infuzji lub 9 mg/ml (0,9%) roztworu chlorku sodu. Dla dawek przekraczających 192 mg docetakselu należy stosować większą niż 250 ml objętość płynu infuzyjnego tak, aby stężenie docetakselu nie było większe niż 0,74 mg/ml.


Worek lub butelkę z płynem infuzyjnym należy mieszać ręcznie ruchem obrotowym.

Rozcieńczony roztwór powinien zostać zużyty w ciągu 8 godzin i w jednogodzinnym wlewie dożylnym, z zachowaniem zasad aseptyki, w temperaturze pokojowej i w normalnych warunkach oświetlenia.


Podanie

Instrukcja podania, patrz punkt 4.2.


Podobnie jak wszystkie produkty przeznaczone do podawania pozajelitowego, ten produkt leczniczy należy przed zastosowaniem obejrzeć i roztwory z widocznym osadem należy usunąć.


Wszelkie resztki niewykorzystanego produktu lub jego odpady należy usunąć w sposób zgodny z lokalnymi przepisami.



7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU


Actavis Group PTC ehf

Reykjavíkurvegi 76-78,

220 Hafnarfjörður

Islandia



8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU



17400


9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
ORAZ DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA


2010-10-15


10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU



2010-10-15



37