CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO



1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO


Imecitin, 500 mg + 500 mg, proszek do sporządzania roztworu do infuzji



2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY


Każda fiolka zawiera 500 mg imipenemu (Imipenemum), w postaci imipenemu jednowodnego (530 mg) oraz 500 mg cylastatyny (Cilastatinum), w postaci cylastatyny sodowej (530 mg).


Produkt leczniczy Imecitin, proszek do sporządzania roztworu do infuzji zawiera 20 mg wodorowęglanu sodu.


Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.



3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA


Proszek do sporządzania roztworu do infuzji.

Biały do prawie białego lub jasnożółty (bladożółty) proszek.



4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1. Wskazania do stosowania


Produkt leczniczy Imecitin jest wskazany do leczenia następujących ciężkich zakażeń wywołanych przez wrażliwe drobnoustroje (patrz punkt 4.4 i 5.1):


- szpitalne zapalenie płuc lub powikłane pozaszpitalne zapalenie płuc, gdy konieczna jest hospitalizacja;

- powikłane zakażenia w obrębie jamy brzusznej;

- powikłane zakażenia układu moczowo-płciowego.


Należy uwzględnić oficjalne wytyczne dotyczące właściwego stosowania leków przeciwbakteryjnych.


4.2. Dawkowanie i sposób podawania


W celu zapoznania się z instrukcją dotyczącą przygotowania roztworu przed użyciem, patrz punkt 6.6.


Całkowitą dawkę dobową oraz sposób podania imipenemu z cylastatyną należy ustalić na podstawie rodzaju lub ciężkości zakażenia, stopnia wrażliwości patogenu lub patogenów, czynności nerek i masy ciała.


Przedstawione dawki są ustalone dla pacjenta o masie ciała ≥70 kg. Wymaganą dawkę dobową należy podać w równo podzielonych dawkach.


Zalecenia dotyczące podawanej dawki odnoszą się do zawartości imipenemu w produkcie. Odpowiadająca dawka cylastatyny jest dostarczona z imipenemem.


Tę postać leku należy podawać wyłącznie dożylnie.


Dorośli (dawka ustalona dla pacjenta o masie ciała ≥70 kg)

Zazwyczaj stosowana dawka dobowa u pacjentów dorosłych wynosi od 1,5 do 2 g podane w 3 lub 4 równo podzielonych dawkach (patrz tabela poniżej). W zakażeniach spowodowanych mniej wrażliwymi drobnoustrojami dawkę dobową można zwiększyć maksymalnie do 50 mg/kg mc./dobę (nie przekraczając 4 g na dobę).


Każdą dawkę 250 mg lub 500 mg należy podać w infuzji dożylnej trwającej 20-30 minut. Każdą dawkę 1000 mg należy podać w infuzji trwającej 40-60 minut. U pacjentów, u których wystąpią nudności w trakcie infuzji, można zmniejszyć szybkość wlewu.


Podawanie dożylne

Ciężkość zakażenia

Dawka

Odstępy między dawkami

Całkowita dawka dobowa

Umiarkowane

500 mg

6-8 godzin

1,5 do 2,0 g

Ciężkie – drobnoustroje w pełni wrażliwe

500 mg

6 godzin

2,0 g

Ciężkie i (lub) zagrażające życiu

1000 mg

8 godzin


3,0 g


Wywołane przez mniej wrażliwe drobnoustroje (głownie przez niektóre szczepy P. aeruginosa)

1000 mg

6 godzin

4,0 g


Stosowanie u pacjentów w podeszłym wieku

Wiek zazwyczaj nie wpływa na tolerancję i skuteczność imipenemu z cylastatyną.


Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Tak jak w przypadku pacjentów z prawidłową czynnością nerek, dawkę ustala się w oparciu o ciężkość zakażenia. Maksymalna dawka stosowana u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek różnego stopnia przedstawiona jest w poniższej tabeli. Podane dawki ustalone zostały dla pacjenta o masie ciała 70 kg. Dawkę należy proporcjonalnie zmniejszyć dla pacjentów z mniejszą masą ciała.


Maksymalne dawkowanie w zależności od czynności nerek

Czynność nerek

Klirens kreatyniny (ml/min)

Dawka (mg)

Odstęp między dawkami (godz.)

Maksymalna dawka dobowa* (g)

Lekkie zaburzenia

31-70

500

6 - 8

1,5 - 2

Umiarkowane zaburzenia

21-30

500

8 - 12

1 - 1,5

Ciężkie** zaburzenia

6-20

250-500

12

0,5 - 1,0


* Większą dawkę należy zastrzec do leczenia zakażeń wywołanych przez mniej wrażliwe drobnoustroje.

** U pacjentów z klirensem kreatyniny od 6 do 20 ml/min większość zakażeń należy leczyć dawką 250 mg (lub 3,5 mg/kg mc. - stosować mniejszą z nich), podawaną co 12 godzin. Dawka 500 mg może u tych pacjentów zwiększyć ryzyko drgawek.


Imipenemu z cylastatyną nie należy stosować u pacjentów z klirensem kreatyniny ≤ 5 ml/min, chyba że hemodializa rozpocznie się w ciągu 48 godzin.


Imipenem z cylastatyną jest usuwany podczas hemodializy. Pacjent powinien otrzymać imipenem z cylastatyną bezpośrednio po hemodializie, a następnie co 12 godzin. Dializowanych pacjentów, zwłaszcza jeśli podstawową chorobą są u nich zaburzenia ośrodkowego układu nerwowego, należy starannie obserwować; pacjenci poddawani hemodializie powinni otrzymywać imipenem z cylastatyną wtedy, gdy korzyści z leczenia przeważają ryzyko drgawek (patrz punkt 4.4).


Obecnie brak wystarczających danych, aby zalecać stosowanie produktu Imecitin  u pacjentów poddawanych dializie otrzewnowej.


Dawkowanie u dzieci

Wiek

Dawka

Odstęp między dawkami

Całkowita dawka dobowa

3 lata i starsze

(o masie ciała poniżej 40 kg)

15 mg/kg mc.

6 godzin

60 mg/kg mc.


Maksymalna dawka dobowa nie powinna przekraczać 2 g.


U dzieci o masie ciała powyżej 40 kg należy stosować dawki jak u osób dorosłych.


Brak wystarczających danych klinicznych, aby zalecić optymalną dawkę dla dzieci w wieku poniżej 3 lat lub niemowląt oraz dzieci z zaburzeniami czynności nerek.


Nie zaleca się stosowania imipenemu z cylastatyną w leczeniu zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych. Jeśli podejrzewa się zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, należy zastosować odpowiedni antybiotyk.


4.3. Przeciwwskazania


Nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą.

Nadwrażliwość na jakiekolwiek inne karbapenemowe leki przeciwbakteryjne.

Ciężka nadwrażliwość (np. reakcja anafilaktyczna, ciężka reakcja skórna) na jakikolwiek inny rodzaj beta-laktamowych leków przeciwbakteryjnych (np. penicyliny lub cefalosporyny).


4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania


Ostrzeżenie

Istnieją pewne dowody kliniczne i laboratoryjne wskazujące na występowanie częściowej krzyżowej nadwrażliwości pomiędzy imipenemem a innymi antybiotykami beta-laktamowymi, penicylinami i cefalosporynami. Po zastosowaniu większości antybiotyków beta-laktamowych stwierdzano ciężkie reakcje (w tym reakcje anafilaktyczne).


Przed rozpoczęciem leczenia produktem Imecitin należy zebrać staranny wywiad dotyczący występowania w przeszłości reakcji nadwrażliwości na antybiotyki beta-laktamowe. Jeśli wystąpi reakcja alergiczna na produkt leczniczy Imecitin, należy odstawić lek i podjąć odpowiednie postępowanie.


Rzekomobłoniaste zapalenie jelita grubego, notowane podczas stosowania praktycznie każdego antybiotyku, może mieć przebieg od lekkiego do zagrażającego życiu. Należy zachować ostrożność, przepisując imipenem z cylastatyną pacjentom, u których w wywiadzie stwierdzono chorobę układu pokarmowego, zwłaszcza zapalenie jelita grubego. Jeśli w związku z leczeniem tym antybiotykiem wystąpi biegunka, należy zawsze rozważyć rozpoznanie rzekomobłoniastego zapalenia jelita grubego. Chociaż badania wskazują, że podstawową przyczyną zapalenia jelita grubego spowodowanego terapią antybiotykową są toksyny wytwarzane przez Clostridium difficile, należy wziąć pod uwagę również inne przyczyny. Po stwierdzeniu rzekomobłoniastego zapalenia jelita grubego należy natychmiast odstawić Imecitin i zastosować odpowiednie leczenie.


Stosowanie u dzieci

Dane kliniczne pokazujące bezpieczeństwo stosowania i skuteczność imipenemu z cylastatyną u dzieci są raczej ograniczone. Skuteczność i tolerancja u dzieci w wieku poniżej 3 lat nie zostały jeszcze ustalone; z tego względu imipenem z cylastatyną nie jest zalecany do stosowania u pacjentów poniżej tego wieku.


Dotychczas nie ustalono skuteczności i tolerancji u dzieci z niewydolnością nerek.


Ośrodkowy układ nerwowy

Uwaga. Imipenem z cylastatyną nie jest zalecany do stosowania w zakażeniach ośrodkowego układu nerwowego.


U pacjentów z zaburzeniami ośrodkowego układu nerwowego (zmiany w mózgu lub drgawki w wywiadzie) i (lub) zaburzeniami czynności nerek (imipenem z cylastatyną może się kumulować) obserwowano działania niepożądane dotyczące ośrodkowego układu nerwowego, zwłaszcza po przekroczeniu zalecanych dawek, ustalonych na podstawie masy ciała i stopnia czynności nerek. Dlatego zaleca się ścisłe przestrzeganie schematu dawkowania imipenemu z cylastatyną oraz kontynuację ustalonego leczenia przeciwdrgawkowego.


Jeśli wystąpią ogniskowe drżenia, mioklonie lub drgawki, konieczne jest badanie neurologicznie oraz wdrożenie leczenia przeciwdrgawkowego, jeśli nie zostało ono wcześniej zastosowane. Jeśli objawy będą się utrzymywać, należy zmniejszyć dawkę lub całkowicie odstawić imipenem z cylastatyną.


Stosowanie u pacjentów z niewydolnością nerek.

Pacjentom, u których klirens kreatyniny wynosi ≤ 5 ml/min, nie należy podawać imipenemu z cylastatyną, chyba że w ciągu 48 godzin przeprowadzi się hemodializę. U pacjentów hemodializowanych imipenem z cylastatyną jest zalecany tylko wtedy, gdy korzyści ze stosowania leku przeważają ryzyko drgawek.


Podczas długotrwałego stosowania należy regularnie kontrolować czynność wątroby i nerek, jak również wykonywać badania krwi.


Może wystąpić osłabienie mięśni lub nasilenie objawów miastenii. Z tego względu, jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy wskazujące na zaostrzenie miastenii, należy przeprowadzić konsultację lekarską.


Nie należy stosować imipenemu jednocześnie z kwasem walproinowym lub walproinianem sodu (patrz punkt 4.5).


Ten produkt leczniczy zawiera 1,6 mmol (lub 37,6 mg) sodu na dawkę. Należy wziąć to pod uwagę u pacjentów kontrolujących zawartość sodu w diecie.


4.5. Interakcje z produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji


Gancyklowir

U pacjentów otrzymujących jednocześnie gancyklowir i dożylnie imipenem z cylastatyną odnotowano występowanie uogólnionych drgawek. Nie należy stosować tych produktów jednocześnie, chyba że potencjalne korzyści przewyższają ryzyko.

Także prolek walgancyklowir może wywoływać drgawki podczas stosowania z imipenemem z cylastatyną.


Probenecyd

Jednoczesne podawanie probenecydu wiązało się z podwojeniem stężenia w osoczu oraz okresu półtrwania cylastatyny, jednak nie wpływało na stopień jej odzyskiwania z moczem.

Podczas jednoczesnego podawania z probenecydem stwierdzono tylko niewielkie zwiększenie stężenia w osoczu oraz okresu półtrwania imipenemu, z jednoczesnym zmniejszeniem stopnia odzyskiwania z moczem czynnego imipenemu, do około 60% podanej dawki.


Teofilina

Jednoczesne stosowanie teofiliny i imipenemu w kilku przypadkach wywołało napady drgawkowe. Teoretycznie mechanizm tej interakcji może wynikać ze zwiększonej wrażliwości na działania niepożądane dotyczące OUN.


Kwas walproinowy

Kiedy kwas walproinowy podawano jednocześnie z karbapenemami, obserwowano zmniejszenie stężenia kwasu walproinowego we krwi. W ciągu około dwóch dni stężenie kwasu walproinowego zmniejszało się o 60-100%. Ze względu na szybko następujące i znaczne zmniejszenie się tego stężenia, jednoczesne podawanie kwasu walproinowego z karbapemenami nie jest łatwe do kontroli podczas leczenia pacjenta i dlatego należy go unikać (patrz punkt 4.4).


U niektórych pacjentów może wystąpić dodatni odczyn Coombsa.


4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację


Ciąża

Brak odpowiednich danych na temat stosowania imipenemu z cylastatyną u kobiet w ciąży.


W badaniach na zwierzętach wykazano toksyczny wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Zagrożenie dla ludzi nie jest znane.


Z tego względu tego produktu leczniczego nie należy stosować w czasie ciąży, chyba że spodziewane korzyści dla matki przeważają ryzyko dla płodu.


Laktacja

Imipenem i cylastatyna w niewielkich ilościach są wydzielane do mleka kobiecego. Dlatego jest mało prawdopodobne, aby karmione niemowlę narażone było na znaczące ilości leku. Jeśli zastosowanie tego produktu jest konieczne, należy rozważyć korzyści dla dziecka płynące z karmienia piersią wobec ryzyka.


Płodność

Brak odpowiednich danych dotyczących wpływu imipenemu z cylastatyną na płodność.


4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania maszyn


Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu produktu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Niemniej jednak niektóre działania niepożądane dotyczące ośrodkowego układu nerwowego, takie jak zawroty głowy, zaburzenia psychiczne, splątanie i drgawki, mogą wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn (patrz punkt 4.8).


4.8. Działania niepożądane


Najczęstszymi działaniami niepożądanymi są miejscowe reakcje po podaniu dożylnym.


Poniższe działania niepożądane notowano w badaniach klinicznych lub po wprowadzeniu imipenemu z cylastatyną do obrotu.


Częstość występowania określono jako:

bardzo często (≥1/10);

często (≥1/100 do <1/10);

niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100);

rzadko (≥1/10 000 do 1<1 000);

bardzo rzadko (<1/10 000);

częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).


Badania diagnostyczne

Niezbyt często

może wystąpić dodatni wynik bezpośredniego testu Coombsa; zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy oraz mocznika we krwi, zmniejszenie stężenia hemoglobiny i wydłużenie czasu protrombinowego

Zaburzenia serca

Niezbyt często

niedociśnienie tętnicze

Bardzo rzadko

tachykardia (nieznany związek przyczynowy)

Nieznana

palpitacje

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Często

eozynofilia, trombocytoza

Niezbyt często

leukopenia, trombocytopenia

Rzadko

neutropenia, w tym agranulocytoza, pancytopenia, aplazja szpiku

Bardzo rzadko

zahamowanie czynności szpiku kostnego

Nieznana

niedokrwistość hemolityczna

Zaburzenia układu nerwowego

Niezbyt często

zgłaszano zaburzenia psychiczne, w tym omamy, zawroty głowy pochodzenia błędnikowego, zawroty głowy, senność, ból głowy, splątanie i konwulsje

Rzadko

aktywność miokloniczna, parestezje, encefalopatia, ogniskowe napady drgawek, zaburzenie smaku

Bardzo rzadko

hipotonia

Zaburzenia ucha i błędnika

Rzadko

utrata słuchu

Nieznana

szumy uszne

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

Bardzo rzadko

hiperwentylacja, duszność, dyskomfort w obrębie klatki piersiowej (nieznany związek przyczynowy)

Nieznana

ból kręgosłupa na odcinku piersiowym

Zaburzenia żołądka i jelit

Często

nudności, wymioty (częstsze u pacjentów z granulocytopenią), biegunka

Niezbyt często

przebarwienia zębów i (lub) języka, rzekomobłoniaste zapalenie jelita grubego

Nieznana

krwotoczne zapalenie jelita grubego, zapalenie jelita grubego, ból brzucha, zapalenie języka, przerost brodawek języka, zgaga, ból gardła, ślinotok

Zaburzenia nerek i dróg moczowych

Niezbyt często

ostra niewydolność nerek

Rzadko

oliguria, anuria, poliuria

Bardzo rzadko

u dzieci obserwowano nieszkodliwe odbarwienie moczu, nie należy łączyć z hematurią; zaburzenia czynności nerek, mocznica przednerkowa

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Często

wysypka

Niezbyt często

zaczerwienie, pokrzywka, świąd

Rzadko

obrzęk naczynioruchowy, złuszczające zapalenie skóry, rumień wielopostaciowy, martwica toksyczno-rozpływna naskórka

Bardzo rzadko

zespół Stevensa-Johnsona

Nieznana

sinica, nadmierna potliwość, zmiany struktury skóry, świąd sromu

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej

Bardzo rzadko

zapalenie wielostawowe (nieznany związek przyczynowy), astenia i nasilenie miastenii

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze

Rzadko

nadkażenia opornymi patogenami (np. Stenotrophomonas maltophilia, Candida spp.)

Nieznana

kandydoza

Zaburzenia naczyniowe

Często

ból lub zakrzepowe zapalenie żył, rumień lub stwardnienie w miejscu podania

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Niezbyt często

gorączka, w tym gorączka polekowa

Zaburzenia układu immunologicznego

Rzadko

reakcje anafilaktyczne, nagła nadwrażliwość

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Często

zwiększenie w surowicy aktywności aminotransferaz, fosfatazy alkalicznej i (lub) stężenia bilirubiny

Rzadko

niewydolność wątroby, zapalenie wątroby

Bardzo rzadko

piorunujące zapalenie wątroby


4.9. Przedawkowanie


Brak danych na temat leczenia przedawkowania produktu imipenemu z cylastatyną.


Objawami przedawkowania mogą być: drżenia, nudności, wymioty, niedociśnienie tętnicze i bradykardia. Może wystąpić skurcz oskrzeli.


Imipenem i cylastatyna sodowa ulegają hemodializie. Nie jest jednak znana przydatność tego zabiegu w przypadku przedawkowania.



5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE


5.1. Właściwości farmakodynamiczne


Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwbakteryjne do stosowania ogólnego

kod ATC: J 01 DH 51


Mechanizm działania


Imipenem jest antybiotykiem beta-laktamowym z grupy karbapenemów. Imipenem łączy się z białkami wiążącymi penicylinę, przez co zakłóca proces syntezy ściany komórkowej bakterii i powoduje śmierć drobnoustrojów wrażliwych.


Cylastatyna sodowa jest kompetycyjnym, odwracalnym i specyficznym inhibitorem dehydropeptydazy-I, enzymu nerkowego, który metabolizuje i inaktywuje imipenem. Cylastatyna sodowa jest pozbawiona aktywności przeciwbakteryjnej i nie wpływa na działanie przeciwbakteryjne imipenemu.


Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne


Skuteczność zależy głównie od czasu, w którym przekroczone jest minimalne stężenie hamujące (T/MIC) dla danego patogenu (patogenów).


Mechanizm oporności


Imipenem jest odporny na hydrolizę przez większość grup beta-laktamaz, z wyjątkiem karbapenemaz, które mogą być zbudowane na bazie seryny lub metaloenzymów. Zawartość tego enzymu w bakteriach Gram-ujemnych zwiększa się i zazwyczaj stają się one oporne na wszystkie inne karbapenemy. Oporność na imipenem, z jednoczesnym występowaniem lub brakiem oporności krzyżowej na niektóre lub wszystkie inne karbapenemy i inne antybiotyki beta-laktamowe, może również wynikać ze zmian w białkach wiążących penicyliny, w pompach wypływu jonów i (lub) ze zmian w przepuszczalności błony komórkowej bakterii Gram-ujemnych.


Brak specyficznej oporności krzyżowej pomiędzy imipenemem i antybiotykami innymi niż beta-laktamowe. Niemniej jednak bakterie mogą wykazywać oporność na więcej niż jedną grupę antybiotyków, jeśli mechanizm oporności dotyczy pompy wypływu jonów lub przepuszczalności błon.


Rozpowszechnienie oporności wybranych szczepów może różnić się w zależności od regionu geograficznego oraz zmieniać się w czasie; dlatego też pożądane jest uwzględnienie lokalnych danych na temat oporności, zwłaszcza podczas leczenia ciężkich zakażeń. Informacje podane poniżej są jedynie przybliżonymi danymi dotyczącymi prawdopodobieństwa, że dany drobnoustrój będzie wrażliwy na imipenem lub nie.


Kliniczne stężenia graniczne (MIC) wg EUCAST dla imipenemu


Wrażliwy

Oporny

Enterobacteriaceae 1

2 mg/l

>8 mg/l

Pseudomonas2

4 mg/l

>8 mg/l

Acinetobacter

2 mg/l

>8 mg/l

Staphylococcus

3

3

Enterococcus 2

4 mg/l

>8 mg/l

Streptococcus spp.
(Grupa A, B, C, G) 4

2 mg/l

>2 mg/l

Streptococcus pneumoniae 4,5

2 mg/l

>2 mg/l

Inne paciorkowce 4

2 mg/l

>2 mg/l

Haemophilus influenzae 4,5

2 mg/l

>2 mg/l

Moraxella catarrhalis 4,5

2 mg/l

>2 mg/l

Beztlenowce Gram-ujemne

2 mg/l

>8 mg/l

Beztlenowce Gram-dodatnie

2 mg/l

>8 mg/l

Stężenia graniczne niezwiązane z gatunkami

2 mg/l

>8 mg/l


1 Gatunki Proteus i Morganella uważane są za słabe cele dla imipenemu.

2Wartość stężenia granicznego S/I imipenemu dla Pseudomonas i Enterococcus wzrosła z 2 do 4 mg/l w celu uniknięcia dystrybucji wartości MIC szczepów dzikich. Stężenia graniczne dla Pseudomonas odnoszą się do leczenia o dużej częstotliwości z zastosowaniem dużej dawki.

3Wrażliwość gronkowców na karbapenemy wnioskuje się na podstawie wrażliwości metycyliny.

4Szczepy z wartościami MIC powyżej stężenia granicznego S/I są rzadkie i do tej pory nienotowane. Identyfikację i badania wrażliwości przeciwbakteryjnej dotyczące któregokolwiek z tego typu wyizolowanych szczepów należy powtarzać i jeżeli wynik się potwierdzi, szczep należy wysłać do laboratorium referencyjnego. Do czasu pojawienia się dowodów na występowanie odpowiedzi klinicznej dla potwierdzonych wyizolowanych szczepów z wartością MIC powyżej obecnego punktu granicznego oporności należy je uznać za oporne.

5Jedynie meropenem jest stosowany w zapaleniu opon mózgowych. W zapaleniu opon mózgowych wartości graniczne dla Streptococcus pneumoniae i Haemophilus influenzae wynoszą 0,25/1 mg/l.


Gatunki zwykle wrażliwe

Tlenowe Gram-dodatnie

Enterococcus faecalis

Staphylococcus aureus (wrażliwe na metycylinę)

Gronkowce koagulazo-ujemne (wrażliwe na metycylinę)

Streptococcus agalactiae

Streptococcus pneumoniae

Streptococcus pyogenes

Paciorkowce zieleniące (w tym szczepy alfa- i gamma-hemolizujące)

Tlenowe Gram-ujemne

Acinetobacter baumannii

Citrobacter freundii

Enterobacter aerogenes

Enterobacter cloacae

Escherichia coli

Haemophilus influenzae (w tym szczepy wytwarzające beta-laktamazę)

Klebsiella oxytoca

Klebsiella pneumoniae

Moraxella catarrhalis

Serratia marcescens

Beztlenowe Gram-dodatnie

Clostridium spp. (z wyjątkiem Clostridium difficile)

Peptococcus spp.

Peptostreptococcus spp.

Beztlenowe Gram-ujemne

Bacteroides fragilis

Fusobacterium spp.

Prevotella spp.

Veillonella spp.

Gatunki, wśród których może wystąpić problem oporności nabytej

Tlenowe Gram-dodatnie

Enterococcus faecium+

Tlenowe Gram-ujemne

Pseudomonas aeruginosa

Drobnoustroje z wrodzoną opornością

Tlenowe Gram-dodatnie

Gronkowce oporne na metycylinę

Tlenowe Gram-ujemne

Stenotrophomonas maltophilia

Beztlenowe Gram-dodatnie

Clostridium difficile

Inne

Chlamydia spp.

Chlamydophila spp.

Mycoplasma spp.

Legionella pneumophila

Ureaplasma urealyticum

+ Gatunki, wśród których wysokie wskaźniki oporności (>50%) obserwowano w niektórych krajach europejskich.


Bakteriologia

Imipenem z cylastatyną ma szeroki zakres działania przeciwbakteryjnego. Imipenem z cylastatyną, podobnie jak nowsze cefalosporyny i penicyliny, ma szeroki zakres działania na bakterie Gram-ujemne. Imipenem z cylastatyną silnie działa na te szczepy bakterii Gram-dodatnich, które dotychczas wykazywały wrażliwość wyłącznie na antybiotyki beta-laktamowe o wąskim spektrum działania oraz na cefalosporyny pierwszej generacji.


Badania in vitro wykazują synergiczne działanie imipenemu z antybiotykami aminoglikozydowymi na niektóre izolaty Pseudomonas aeruginosa.


5.2. Właściwości farmakokinetyczne


Po podaniu doustnym imipenem nie wchłania się dobrze. Po podaniu dożylnym dawki 500 mg maksymalne stężenie w osoczu wynosi około 36 µg/ml. Podanie wielokrotne nie wpływa na farmakokinetykę zarówno imipenemu, jak i cylastatyny. Nie obserwuje się kumulacji imipenemu ani cylastatyny.


Dystrybucja

Imipenem wiąże się z białkami osocza w około 20%, a cylastatyna w około 40%. Objętość dystrybucji wynosi około 10 l dla obydwu substancji.


Metabolizm

Imipenem jest głównie metabolizowany w kanalikach proksymalnych nerek przez enzym dehydropeptydazę I do nieaktywnego metabolitu z otwartym pierścieniem, co prowadzi do stosunkowo małego stężenia imipenemu w moczu. Metabolizm ogólnoustrojowy imipenemu wynosi około 30%. Cylastatyna, inhibitor tego enzymu, skutecznie hamuje metabolizm nerkowy imipenemu, co powoduje zwiększone stężenie imipenemu w moczu.


Cylastatyna jest w nerkach częściowo metabolizowana do N-acetylo-cylastatyny.


Wydalanie

Klirens osoczowy imipenemu wynosi 225 ml/min, a cylastatyny około 200 ml/min. Jednoczesne podanie powoduje zmniejszenie klirensu osoczowego imipenemu do 195 ml/min i zwiększenie klirensu nerkowego, stopnia odzyskiwania z moczem i stężenia w moczu. Klirens osoczowy cylastatyny nie zmienia się. Okres półtrwania wynosi około 1 godziny dla imipenemu, jak również dla cylastatyny. Około 70% zastosowanej dawki imipenemu jest wydalana w postaci niezmienionej z moczem, a cylastatyny około 70-80%.


Szczególne grupy pacjentów


Pacjenci w podeszłym wieku

U zdrowych ochotników w podeszłym wieku (w wieku od 65 do 75 lat z prawidłową w stosunku do wieku czynnością nerek) farmakokinetyka pojedynczej dawki 500 mg imipenemu i 500 mg cylastatyny podanej dożylnie w ciągu 20 minut jest zgodna z tymi wartościami, jakich oczekuje się u pacjentów z niewielkimi zaburzeniami czynności nerek, dla których nie ma konieczności zmiany dawkowania.


Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Klirens osoczowy imipenemu jest zmniejszony o około 40% u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek, a u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek do 70%. Ponadto okres półtrwania w fazie eliminacji jest wydłużony do około 2,5 godziny. U pacjentów poddawanych hemodializie okres półtrwania wynosi około 3,4 godziny.

Klirens cylastatyny jest zmniejszony o około 50% u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek, a u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek do 80%. Ponadto okres półtrwania jest wydłużony do około 4 godzin. U pacjentów poddawanych hemodializie okres półtrwania wynosi około 12 godzin. Podczas hemodializy obserwuje się zwiększony klirens imipenemu i cylastatyny.


Dzieci

Objętość dystrybucji imipenemu i cylastatyny u dzieci jest nieznacznie większa niż u dorosłych. Okres półtrwania imipenemu wynosi około 1 godziny, a cylastatyny około 40 minut. Od 50 do 70% podanej dawki imipenemu z cylastatyną jest wydalane z moczem.


5.3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie


Dane niekliniczne, uzyskane na podstawie konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, toksyczności po podaniu wielokrotnym i mutagenności, nie ujawniają występowania szczególnego zagrożenia dla człowieka.


W badaniach u ciężarnych myszy i szczurów nie wykazano toksycznego wpływu na reprodukcję. Imipenem z cylastatyną podawane ciężarnym małpom w postaci szybkiego wstrzyknięcia powodował toksyczny wpływ na matkę, w tym wymioty, biegunkę, poronienia i zgon. Kiedy imipenem z cylastatyną były podawane ciężarnym małpom w dawkach i schematach podawania dożylnego, takich jak podczas stosowania klinicznego, obserwowano minimalną nietolerancję u matki, ale za to częstsze utraty zarodka.



6. DANE FARMACEUTYCZNE


6.1. Wykaz substancji pomocniczych


Sodu wodorowęglan


6.2. Niezgodności farmaceutyczne


Produktu leczniczego nie należy mieszać z roztworami zawierającymi mleczany.

Nie mieszać produktu leczniczego z innymi lekami, oprócz wymienionych w punkcie 6.6.


6.3. Okres ważności


18 miesięcy.


6.4. Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania


Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania fiolek z produktem leczniczym w postaci proszku.

Roztwór należy użyć bezpośrednio po sporządzeniu.


6.5. Rodzaj i zawartość opakowania


Fiolka o pojemności 20 ml z bezbarwnego szkła (typu III), z korkiem z gumy brombutylowej oraz wieczkiem typu „flip-off”.


Wielkości opakowań

1 fiolka zawierająca 500 mg imipenemu i 500 mg cylastatyny, w tekturowym pudełku.

10 fiolek zawierających 500 mg imipenemu i 500 mg cylastatyny, w tekturowym pudełku.


Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.


6.6. Instrukcja dotycząca przygotowania leku do stosowania i usuwania jego pozostałości


Przygotowanie roztworu do infuzji


W poniższej tabeli zawarto informacje przydatne podczas przygotowania roztworu do infuzji dożylnej produktu leczniczego Imecitin.


Moc produktu

Zalecana objętość dodanego rozpuszczalnika (ml)

Przybliżone średnie stężenie imipenemu (mg/ml)

500 mg + 500 mg

100

5


Sporządzanie roztworu Imecitin, 500 mg + 500 mg

Zawartość fiolek należy rozpuścić i przenieść do odpowiedniego roztworu do infuzji w celu uzyskania docelowej objętości wynoszącej 100 ml.

Zalecana procedura polega na dodaniu do fiolki około 10 ml odpowiedniego roztworu do infuzji (patrz „Zgodność i stabilność”). Fiolkę należy dobrze wstrząsnąć i przenieść otrzymaną zawiesinę do pojemnika na roztwór do infuzji.


UWAGA. ZAWIESINA NIE JEST PRZEZNACZONA DO BEZPOŚREDNIEJ INFUZJI.


Czynność powtórzyć, dodając 10 ml roztworu do infuzji, upewniając się, że zawartość fiolki została przeniesiona w całości do pojemnika na roztwór do infuzji. Dopełnić do 100,0 ml tym samym roztworem do infuzji. Otrzymaną mieszaninę należy wytrząsać do uzyskania klarownego roztworu.


Przed podaniem sporządzony roztwór należy obejrzeć, czy nie zawiera stałych cząstek i przebarwień. Sporządzony roztwór produktu Imecitin może być bezbarwny do żółtego. Zmiany w kolorze w tym zakresie nie wpływają na działanie produktu.

Roztwór jest przeznaczony do jednorazowego użycia.


Zgodność i stabilność

Sporządzony roztwór należy natychmiast zużyć.

Do sporządzania roztworu produktu leczniczego Imecitin należy używać wody do wstrzykiwań lub 0,9% (9 mg/ml) roztworu chlorku sodu do infuzji.


Wszelkie resztki niewykorzystanego produktu lub jego odpady należy usunąć w sposób zgodny z lokalnymi przepisami.



7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU


Actavis Group PTC ehf.

Reykjavíkurvegi 76-78

220 Hafnarfjörður

Islandia



8. NUMER(-Y) POZWOLENIA(Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

17401



9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU/ DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA 2010-10-15




10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO 2010-10-15


12