CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO



1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO


Imipenemum/Cilastatinum Hospira, 500 mg + 500 mg, proszek do sporządzania roztworu do infuzji



2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY


Każda fiolka zawiera 500 mg imipenemu (Imipenemum) w postaci imipenemu jednowodnego (530 mg) oraz 500 mg cylastatyny (Cilastatinum) w postaci cylastatyny sodowej (530 mg).

Fiolka zawiera 1,6 mmol (37,5 mg) sodu.


Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.



3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA


Proszek do sporządzania roztworu do infuzji.

Białawy lub białożółtawy, higroskopijny proszek.



4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE


4.1 Wskazania do stosowania


Leczenie następujących ciężkich zakażeń wywołanych przez wrażliwe drobnoustroje (patrz punkt 4.4 i 5.1):


Należy uwzględnić oficjalne wytyczne, dotyczące właściwego stosowania leków przeciwbakteryjnych.


4.2 Dawkowanie i sposób podawania


WYŁĄCZNIE DO PODAWANIA DOŻYLNEGO.


Dawkowanie imipenemu z cylastatyną należy ustalić na podstawie rodzaju lub ciężkości zakażenia, stopnia wrażliwości patogenu lub patogenów, czynności nerek i masy ciała pacjenta. Całkowitą dawkę dobową należy podać w równo podzielonych dawkach.


Instrukcja dotycząca rozcieńczenia produktu leczniczego, patrz punkty 6.3 i 6.6.


Podane niżej zalecenia dotyczące dawkowania odnoszą się do ilości imipenemu, która ma być podana. Jedna fiolka produktu Imipenemum/Cilastatinum Hospira zawiera odpowiednik 500 mg imipenemu

i 500 mg cylastatyny.


Dorośli

Przedstawione dawki są ustalone dla pacjenta o masie ciała ≥70 kg. Zazwyczaj stosowana dawka u pacjentów dorosłych wynosi 1,5 do 2 g podawane w 3 lub 4 równo podzielonych dawkach (patrz tabela poniżej). W zakażeniach spowodowanych mniej wrażliwymi drobnoustrojami, dawkę dobową można zwiększyć maksymalnie do 50 mg/kg mc./dobę (nie przekraczając 4 g na dobę).

Zazwyczaj stosowane dawkowanie dożylne u dorosłych

Każdą dawkę 250 mg lub 500 mg należy podawać w infuzji dożylnej trwającej 20 do 30 minut. Każdą dawkę 1000 mg należy podać w infuzji trwającej 40 do 60 minut. U pacjentów, u których wystąpią nudności w trakcie infuzji, można zmniejszyć szybkość podawania.


Podawanie dożylne

Ciężkość zakażenia

Dawka

Odstępy między dawkami

Całkowita dawka dobowa

Umiarkowane

500 mg

8 godz.

1,5 g

Ciężkie - drobnoustroje w pełni wrażliwe

500 mg

6 godz.

2,0 g

Ciężkie i (lub) zagrażające życiu

1000 mg

8 godz.

3,0 g

Zakażenia spowodowane przez mniej wrażliwe drobnoustroje*

1000 mg

6 godz.

4,0 g

*głównie przez niektóre szczepy Pseudomonas aeruginosa


Stosowanie u pacjentów w podeszłym wieku

Wiek zazwyczaj nie wpływa na tolerancję i skuteczność imipenemu z cylastatyną.


Pacjenci z niewydolnością nerek

Tak jak w przypadku pacjentów z prawidłową czynnością nerek, dawkę ustala się w oparciu o ciężkości zakażenia. Dawkowanie u pacjentów z różnym stopniem zaburzeń czynności nerek podano w tabeli poniżej. Podane dawki zostały ustalone dla pacjenta o masie ciała 70 kg. Dawkę należy proporcjonalnie zmniejszyć dla pacjentów z mniejszą masą ciała.


Maksymalne dawkowanie w zależności od czynności nerek


Czynność nerek

Klirens kreatyniny (ml/min)

Dawka (mg)

Odstępy między dawkami

(godz.)

Maksymalna dawka dobowa* (g)

Umiarkowane zaburzenia

21 30

500

8 12

1 1,5

Ciężkie zaburzenia**

0 20

250 500

12

0,5 1,0


* Większą dawkę należy zastrzec do leczenia zakażeń wywołanych przez mniej wrażliwe drobnoustroje.

** U pacjentów z klirensem kreatyniny od 6 do 20 ml/min większość zakażeń należy leczyć dawką 250 mg (lub 3,5 mg/kg mc., stosować mniejszą z nich), podawaną co 12 godzin.

Dawka 500 mg może u tych pacjentów zwiększyć ryzyko drgawek.


Imipenemu z cylastatyną nie należy stosować u pacjentów z klirensem kreatyniny ≤5 ml/min, chyba że hemodializa rozpocznie się w ciągu 48 godzin. Imipenem z cylastatyną jest usuwany podczas hemodializy. Pacjent powinien otrzymać imipenem z cylastatyną bezpośrednio po zabiegu hemodializy, a następnie co 12 godzin. Dializowanych pacjentów należy starannie obserwować, zwłaszcza jeśli podstawową chorobą są u nich zaburzenia ośrodkowego układu nerwowego. Pacjenci poddawani hemodializie powinni otrzymywać imipenem z cylastatyną wtedy, gdy korzyści z leczenia przewyższają ryzyko drgawek (patrz punkt 4.4).


Obecnie brak wystarczających danych, aby zalecać stosowanie imipenemu z cylastatyną u pacjentów poddawanych dializie otrzewnowej.

Dawkowanie u dzieci

Wiek

Dawka

jednorazowa

Odstępy między dawkami (godz.)

Całkowita dawka dobowa

3 lat i starsze (o masie ciała poniżej niż 40 kg)

15 mg/kg mc.

6 godz.

60 mg/kg mc.

Maksymalna dawka dobowa nie powinna przekraczać 2 g.


U dzieci i młodzieży o masie ciała powyżej 40 kg należy stosować dawki jak u osób dorosłych.


Dane kliniczne są niewystarczające, aby zalecić optymalną dawkę dla dzieci w wieku poniżej 3 lat lub niemowląt oraz dzieci z zaburzeniami czynności nerek (stężenie kreatyniny w surowicy >177 μmol/l).


Nie zaleca się stosowania imipenemu z cylastatyną w leczeniu zapalenia opon mózgowo rdzeniowych. Jeśli podejrzewa zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych, należy zastosować odpowiedni antybiotyk.


4.3 Przeciwwskazania


Nadwrażliwość na imipenem, cylastatynę lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.


Nadwrażliwość na którykolwiek antybiotyk z grupy beta laktamów (np. penicyliny, cefalosporyny).


4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania


Imipenem z cylastatyną należy stosować tylko w ciężkich lub powikłanych zakażeniach lub jeśli podejrzewa się, że zostały wywołane przez drobnoustroje oporne na inne antybiotyki beta-laktamowe i wrażliwe na imipenem z cylastatyną.


Ostrzeżenie

Istnieją pewne dowody kliniczne i laboratoryjne wskazujące na występowanie częściowej krzyżowej nadwrażliwości pomiędzy imipenemem z cylastatyną a innymi antybiotykami beta laktamowymi, penicylinami i cefalosporynami. Po zastosowaniu większości antybiotyków zgłaszano ciężkie reakcje nadwrażliwości (w tym anafilaksję).


Przed rozpoczęciem leczenia imipenemem z cylastatyną należy zebrać staranny wywiad dotyczący występowania w przeszłości reakcji nadwrażliwości na antybiotyki beta-laktamowe. Jeśli wystąpi reakcja alergiczna na imipenem z cylastatyną, należy odstawić lek i podjąć odpowiednie postępowanie.


Rzekomobłoniaste zapalenie jelita grubego, notowane podczas stosowania praktycznie każdego antybiotyku, może mieć przebieg od lekkiego do zagrażającego życiu. Należy zachować ostrożność przepisując imipenem z cylastatyną pacjentom, u których w wywiadzie stwierdzono chorobę układu pokarmowego, zwłaszcza zapalenie jelita grubego. Jeśli podczas leczenia antybiotykiem wystąpi biegunka, zawsze należy wziąć pod uwagę rozpoznanie rzekomobłoniastego zapalenia jelita grubego. Chociaż wyniki badań wskazują, że podstawową przyczyną zależnego od antybiotyku zapalenia jelit są toksyny wytwarzane przez Clostridium difficile, należy wziąć pod uwagę inne przyczyny.


Podczas długotrwałego leczenia należy regularnie kontrolować czynność wątroby i nerek oraz wartości parametrów krwi.


Stosowanie u dzieci

Dane kliniczne dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania imipenemu z cylastatyną u dzieci są ograniczone. Dlatego należy zachować ostrożność podając ten produkt leczniczy dzieciom w wieku 3 lat i starszych. Skuteczność i tolerancja u dzieci w wieku poniżej 3 lat nie zostały jeszcze ustalone, z tego względu imipenem z cylastatyną nie jest zalecany do stosowania u pacjentów poniżej tego wieku.

Dotychczas nie ustalono skuteczności i tolerancji u dzieci z zaburzeniem czynności nerek.

Ośrodkowy układ nerwowy

Uwaga: Imipenem z cylastatyną nie jest wskazany w leczeniu zakażeń ośrodkowego układu nerwowego.

U pacjentów z zaburzeniami ośrodkowego układu nerwowego i (lub) zaburzeniami czynności nerek (imipenem z cylastatyną może się kumulować) obserwowano działania niepożądane dotyczące ośrodkowego układu nerwowego, zwłaszcza po przekroczeniu zalecanych dawek, ustalonych na podstawie masy ciała pacjenta i czynności nerek. Dlatego zaleca się ścisłe przestrzeganie schematu dawkowania imipenemu z cylastatyną oraz kontynuację ustalonego leczenia przeciwdrgawkowego.


Jeśli wystąpią ogniskowe drżenia, mioklonie lub drgawki, konieczne jest badanie neurologicznie oraz wdrożenie leczenia przeciwdrgawkowego, jeśli nie zostało ono wcześniej zastosowane. Jeżeli objawy będą się utrzymywać, należy zmniejszyć dawkę lub całkowicie odstawić imipenem z cylastatyną.


Podczas leczenia imipenemem z cylastatyną może wystąpić osłabienie mięśni i nasilenie miastenii. Z tego względu, jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy wskazujące na zaostrzenie miastenii należy przeprowadzić konsultację lekarską.


Stosowanie u pacjentów z niewydolnością nerek

Pacjentom, u których klirens kreatyniny wynosi ≤5 ml/min, nie należy podawać imipenemu z cylastatyną, chyba że w ciągu 48 godzin przeprowadzi się hemodializę. U osób hemodializowanych imipenem z cylastatyną jest zalecany tylko wtedy, gdy korzyści ze stosowania produktu leczniczego przewyższają ryzyko drgawek.


Dawka 500 mg tego produktu zawiera 1,6 mmol (37,5 mg) sodu. Należy wziąć to pod uwagę u pacjentów kontrolujących zawartość sodu w diecie.


4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji


U pacjentów otrzymujących gancyklowir oraz imipenem z cylastatyną odnotowano występowanie uogólnionych drgawek. Nie należy stosować tych produktów jednocześnie, chyba, że potencjalne korzyści przewyższają ryzyko. Także prolek - walgancyklowir w skojarzeniu z imipenem i cylastatyną może wywołać drgawki.


Jednoczesne podawanie probenecydu wiązało się z podwojeniem stężenia w osoczu oraz okresu półtrwania cylastatyny, jednak nie wpływało na odzyskiwanie jej w moczu.


Jednoczesne podawanie probenecydu powodowało tylko niewielkie zwiększenie stężenia w osoczu i wydłużenie okresu półtrwania imipenemu, z jednoczesnym zmniejszeniem się wchłaniania zwrotnego z moczu czynnego imipenemu do około 60% podanej dawki.


Po jednoczesnym podaniu z karbapenemami obserwowano zmniejszenie się stężenia kwasu walproinowego w osoczu. Zmniejszone stężenie kwasu walproinowego może prowadzić do niewystarczającego opanowania napadów drgawek. Należy rozważyć zastosowanie alternatywnego produktu przeciwbakteryjnego. Jeśli imipenem podaje się jednocześnie z kwasem walproinowym, należy dokładnie kontrolować stężenie kwasu walproinowego w surowicy krwi.


Imipenemem z cylastatyną może powodować dodatni wynik testu Coombsa.


4.6 Ciąża i laktacja


Ciąża

Brak odpowiednich badań dotyczących stosowania imipenemu z cylastatyną u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Zagrożenie dla ludzi nie jest znane. Z tego względu imipenemu z cylastatyną nie należy stosować w czasie ciąży, chyba że spodziewane korzyści dla matki przewyższają zagrożenie dla płodu.


Laktacja

Imipenem z cylastatyną wykryto w mleku kobiecym. Jeżeli zastosowanie imipenemu z cylastatyną jest konieczne, pacjentka powinna zaprzestać karmienia piersią.


4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu


Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu.


4.8 Działania niepożądane


Częstość występowania działań niepożądanych zdefiniowano w następujący sposób:

bardzo często (≥1/10);

często (≥1/100 do <1/10);

niezbyt często (≥1/1000 do <1/100);

rzadko (≥1/10 000 do <1/1000);

bardzo rzadko (<0,01%);

częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).


Następujące działania niepożądane występują rzadko, bardzo rzadko i (lub) ich częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych, ale mogą być ciężkie:

zespół Stevensa-Johnsona, złuszczające zapalenie skóry, ostra niewydolność nerek;

Pacjenci, u których wystąpią powyższe objawy, powinni otrzymać natychmiastową pomoc lekarską.


Zakażenia i zarażenia pasożytnicze

Rzadko: nadkażenie drobnoustrojami Candida lub Stenotrophomonas maltophila.


Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Często: eozynofilia, trombocytoza.

Niezbyt często: leukopenia, zmniejszenie stężenia hemoglobiny i wydłużenie czasu protrombinowego. Może wystąpić dodatni bezpośredni odczyn Coombsa.

Rzadko: neutropenia, w tym agranulocytoza, trombocytopenia, niedokrwistość hemolityczna.

Bardzo rzadko: zahamowanie czynności szpiku kostnego.


Zaburzenia układu immunologicznego

Rzadko: rumień wielopostaciowy, reakcje anafilaktyczne, ciężkie reakcje alergiczne (natychmiastowe).


Zaburzenia układu nerwowego

Niezbyt często: mioklonie, senność, zawroty głowy, zawroty głowy pochodzenia błędnikowego, ból głowy, zaburzenia psychiczne, w tym omamy, parestezje, stany splątania lub drgawki.

Rzadko: encefalopatia.


Zaburzenia ucha i błędnika

Rzadko: utrata słuchu.

Nieznana: szumy uszne.


Zaburzenia serca

Rzadko: niedociśnienie tętnicze krwi.

Nieznana: tachykardia, palpitacje.


Zaburzenia oddechowe, klatki piersiowej i śródpiersia

Bardzo rzadko: hiperwentylacja, duszność.


Zaburzenia żołądka i jelit

Niezbyt często: nudności, wymioty, biegunka, przebarwienia zębów i (lub) języka.

Rzadko: rzekomobłoniaste zapalenie jelita grubego, zaburzenia smaku.

Nieznana: krwotoczne zapalenie okrężnicy, zapalenie żołądka i jelit, ból brzucha, zapalenie języka, przerost brodawek języka, zgaga, ból gardła, wzmożone wydzielanie śliny.

Nudności i (lub) wymioty związane z zastosowaniem produktu leczniczego występują częściej u pacjentów z granulocytopenią niż u pozostałych pacjentów leczonych imipenemem z cylastatyną.


Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Często: niewielkie zwiększenie w surowicy aktywności aminotransferaz, fosfatazy zasadowej i (lub) stężenia bilirubiny.

Rzadko: zapalenie wątroby z niewydolnością wątroby.

Bardzo rzadko: piorunujące zapalenie wątroby.


Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Często: wysypka, świąd, pokrzywka.

Rzadko: rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona, obrzęk naczynioruchowy, martwica toksyczno-rozpływna naskórka, złuszczające zapalenie skóry.

Nieznana: uderzenia gorąca, sinica, nadmierna potliwość, zmiany w strukturze skóry, świąd sromu.


Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej

Bardzo rzadko: astenia i nasilenie miastenii.

Nie znane: bóle wielostawowe i uczucie dyskomfortu i (lub) ból w klatce piersiowej.


Zaburzenia nerek i dróg moczowych

Rzadko: skąpomocz lub bezmocz i wielomocz.

Bardzo rzadko: ostra niewydolność nerek, zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy i azotu mocznikowego we krwi. U dzieci obserwowano występowanie nieszkodliwej zmiany zabarwienia moczu, nie mającej nic wspólnego z krwiomoczem.


Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Często: rumień, miejscowy ból i twardnienie, zakrzepowe zapalenie żył.

Rzadko: zmęczenie lub osłabienie.

Nieznana: gorączka, w tym gorączka polekowa.


4.9 Przedawkowanie


Brak specyficznych informacji dotyczących leczenia przedawkowania produktu. Imipenem i cylastatyna ulegają hemodializie. Nie jest jednak znana przydatność tego zabiegu w leczeniu przedawkowania.



5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE


5.1 Właściwości farmakodynamiczne


Właściwości ogólne


Klasyfikacja ATC


Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwbakteryjne do stosowania ogólnego, karbapenemy.

Kod ATC: J01D H51


Mechanizm działania


Imipenem jest silnym inhibitorem syntezy bakteryjnej ściany komórkowej i działa silnie na białka wiążące penicyliny. Imipenem wykazuje silniejsze działanie przeciwbakteryjne niż inne badane antybiotyki.

Cylastatyna sodowa jest kompetycyjnym, odwracalnym i specyficznym inhibitorem dehydropeptydazy-I, enzymu nerkowego metabolizującego i unieczynniającego imipenem. Cylastatyna sodowa sama nie wykazuje działania przeciwbakteryjnego ani nie wpływa na działanie przeciwbakteryjne imipenemu.


Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne (PK/PD)


Działanie przeciwbakteryjne imipenemu zależny głównie od czasu. Podobnie jak w przypadku innych beta laktamów, głównym parametrem zależności farmakokinetyczno-farmakodynamicznych, skorelowanym ze skutecznością terapeutyczną, jest czas utrzymywania się w surowicy i tkankach stężenia imipenemu przekraczającego MIC danego drobnoustroju (t >MIC).


Mechanizm oporności


Imipenem jest odporny na hydrolizę przez większość grup beta-laktamaz, w tym penicylinaz, cefalosporynaz i beta laktamaz o rozszerzonym spektrum działania, ale nie metalo beta laktamaz. Oporność na imipenem wynika głównie z połączenia zmniejszonej przenikalności i małego stopnia hydrolizy przez beta laktamazy.


Mechanizm działania imipenemu różni się od działania innych grup antybiotyków, takich jak chinolony, aminoglikozydy, makrolidy i tetracykliny. Nie występuje oporność krzyżowa pomiędzy imipenemem i tymi substancjami. Jednakże bakterie mogą rozwinąć oporność na więcej niż jedną grupę antybiotyków, jeśli nieprzepuszczalność pewnych związków jest mechanizmem jej powstania lub wchodzi w skład takiego mechanizmu.


Stężenia graniczne


Stężenia graniczne EUCAST


Drobnoustrój Wrażliwe Oporne

Enterobacteriaceae ≤2 mg/l >8 mg/l

Pseudomonas ≤4 mg/l >8 mg/l

Acinetobacter spp. ≤2 mg/l >8 mg/l

Enterococcus spp. ≤4 mg/l >8 mg/l

Streptococcus spp. (grupy A, B, C, G) ≤2 mg/l >2 mg/l

Streptococcus pneumoniae ≤2 mg/l >2 mg/l

Haemophilus influenzae ≤2 mg/l >2 mg/l

Moraxella catarrhalis ≤2 mg/l >2 mg/l

Bakterie beztlenowe Gram-ujemne ≤2 mg/l >8 mg/l

Bakterie beztlenowe Gram-dodatnie ≤2 mg/l >8 mg/l

Stężenia graniczne niezwiązane z gatunkami ≤2 mg/l >8 mg/l


O wrażliwości gronkowców na karbapenemy wnioskuje się na podstawie wrażliwości na metycylinę.


Rozpowszechnienie oporności nabytej wybranych szczepów może różnić się w zależności od regionu geograficznego oraz zmieniać się w czasie, dlatego też pożądane jest uwzględnienie lokalnych danych na temat oporności, zwłaszcza podczas leczenia ciężkich zakażeń. W razie konieczności należy zasięgnąć porady eksperta, gdy lokalne powszechne występowanie oporności jest takie,

że użyteczność antybiotyku w co najmniej niektórych rodzajach zakażeń jest wątpliwa.


Gatunki zwykle wrażliwe


Tlenowe Gram-dodatnie

Enterococcus faecalis

Staphylococcus aureus (metycylino wrażliwe)

Staphylococcus koagulazo-ujemne (metycylino wrażliwe)

Streptococcus agalactiae

Streptococcus pneumoniae

Streptococcus pyogenes

Paciorkowce z grupy viridans


Tlenowe Gram-ujemne

Acinetobacter baumannii

Citrobacter freundii

Enterobacter aerogenes

Enterobacter cloacae

Escherichia coli

Haemophilus influenzae

Klebsiella oxytoca

Klebsiella pneumoniae

Moraxella catarrhalis

Serratia marcescens


Beztlenowe

Bacteroides fragilis

Fusobacterium spp.

Peptococcus spp.

Peptostreptococcus spp.

Prevotella spp.

Veillonella spp.

Clostridium spp. (z wyjątkiem Clostridium difficile)


Gatunki, wśród których może wystąpić problemem oporność nabytej


Tlenowe Gram-dodatnie

Enterococcus faecium+


Tlenowe Gram-ujemne

Pseudomonas aeruginosa


Drobnoustroje z wrodzoną opornością


Tlenowe Gram-dodatnie

Staphylococcus (metycylino oporny)


Tlenowe Gram-ujemne

Stenotrophomonas maltophilia


Beztlenowe Gram-dodatnie

Clostridium difficile


Inne

Chlamydia spp.

Chlamydiophila spp.

Mycoplasma spp.

Legionella pneumophila

Ureaplasma urealyticum


+ Gatunki, wśród których obserwowano wysokie wskaźniki oporności (≥50%) w niektórych krajach Europy.


5.2 Właściwości farmakokinetyczne


Imipenem nie wchłanianie się dobrze po podaniu doustnym. Po podaniu dożylnym dawki 500 mg maksymalne stężenie w osoczu wynosi około 36,4 μg/ml. Podanie wielokrotne nie wpływa na farmakokinetykę zarówno imipenemu, jak cylastatyny. Nie obserwuje się kumulacji imipenemu ani cylastatyny.


Dystrybucja

Imipenem wiąże się z białkami osocza w około 20%, a cylastatyna w około 40%. Objętość dystrybucji wynosi około 10 l dla obydwu leków.


Metabolizm

Imipenem jest metabolizowany głównie w kanalikach proksymalnych nerek przez dehydropeptydazę I, do nieczynnego metabolitu z otwartym pierścieniem, co prowadzi do stosunkowo małego stężenie imipenemu w moczu. Metabolizm ogólnoustrojowy imipenemu wynosi około 30%. Cylastatyna, inhibitor tego enzymu, skutecznie zapobiega metabolizmowi imipenemu w nerkach, co powoduje zwiększone stężenie imipenemu w moczu.


Cylastatyna jest w nerkach częściowo metabolizowana do N acetylocylastatyny.


Wydalanie

Klirens osoczowy imipenemu wynosi 225 ml/min, a cylastatyny około 200 ml/min. Jednoczesne podanie powoduje zmniejszenie klirensu osoczowe imipenemu do około 195 ml/min i zwiększenie klirensu nerkowego imipenemu, odzyskiwania z moczu oraz stężenia w moczu. Klirens osoczowy cylastatyny nie zmienia się. Okres półtrwania wynosi około 1 godzinę dla imipenemu jak również dla cylastatyny. Około 70% podanej dawki imipenemu i około 70 80% dawki cylastatyny jest wydalane

z moczem.


Szczególne grupy pacjentów


Osoby w podeszłym wieku

U zdrowych ochotników w podeszłym wieku (w wieku od 65 do 75 lat z prawidłową w stosunku do wieku czynnością nerek) farmakokinetyka pojedynczej dawki 500 mg imipenemu i 500 mg cylastatyny podanej dożylnie w ciągu 20 minut jest taka, jak spodziewana u pacjentów z niewielkimi zaburzeniami czynności nerek, gdy nie ma konieczności zmiany dawkowania.


Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Klirens osoczowy imipenemu jest zmniejszony o około 40% u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek, a do 70% u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Ponadto okres półtrwania w fazie eliminacji jest wydłużony do około 2,5 godziny. U pacjentów hemodializowanych okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 3,4 godziny. Klirens cylastatyny jest zmniejszony o około 50% u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek, a u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek do 80%. Dodatkowo okres półtrwania w fazie eliminacji jest wydłużony do około 4 godzin. U pacjentów hemodializowanych okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 12 godzin. Podczas hemodializy obserwuje się większy klirens imipenemu i cylastatyny.


Dzieci

Objętość dystrybucji imipenemu i cylastatyny jest nieznacznie większa niż u osób dorosłych. Okres półtrwania w fazie eliminacji imipenemu wynosi około 1 godzinę, a cylastatyny około 40 minut. Od 50 do 70% podanej dawki imipenemu z cylastatyną jest wydalane z moczem.


5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie


Dane niekliniczne, uzyskane na podstawie konwencjonalnych badań farmakologicznych, dotyczących bezpieczeństwa stosowania, toksyczności po podaniu wielokrotnym i właściwości mutagennych nie ujawniają występowania szczególnego zagrożenia dla człowieka. Nie przeprowadzono długoterminowych badań dotyczących działania rakotwórczego imipenemu i cylastatyny sodowej.

W badaniach toksycznego wpływu na rozród nie stwierdzono toksycznego działania imipenemu

z cylastatyną, ale w badaniach wpływu na płodność u szczurów obserwowano zmniejszenie masy ciała płodów. Nie obserwowano działania teratogennego u myszy. U ciężarnych małp, po podaniu imipenemu z cylastatyną w szybkim wstrzyknięciu w dawkach dwukrotnie większych niż dawki stosowane u ludzi, stwierdzono dowody działania toksycznego dla matki i płodu.



6. DANE FARMACEUTYCZNE


6.1 Wykaz substancji pomocniczych


Sodu wodorowęglan


6.2 Niezgodności farmaceutyczne


Nie mieszać produktu leczniczego z innymi lekami, oprócz wymienionych w punkcie 6.6.


Produkt jest niezgodny chemicznie z mleczanem - nie rozpuszczać w roztworach zawierających ten związek. Jednak produkt można podawać przez dreny do podawania dożylnego, przez które ma być podawany roztwór mleczanu.

Nie należy mieszać tego produktu leczniczego z innymi antybiotykami ani nie dodawać do roztworów innych antybiotyków.


6.3 Okres ważności


Zamknięte fiolki:

2 lata


Po pierwszym otwarciu lub sporządzeniu roztworu:

zużyć bezpośrednio.


6.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu


Brak specjalnych zaleceń dotyczących warunków przechowywania.


Po pierwszym otwarciu lub sporządzeniu roztworu (podczas stosowania):

nie zamrażać.


Informacje dotyczące warunków przechowywania produktu leczniczego po sporządzeniu, patrz punkt 6.3.


6.5 Rodzaj i zawartość opakowania


Wielkość opakowania: 5 fiolek w pudełku tekturowym.

Wielkość opakowania: 1 fiolka w pudełku tekturowym.


Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.


6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania leku do stosowania


Przygotowanie roztworu do infuzji


Produkt jest dostarczany w postaci suchego, jałowego proszku, w fiolkach zawierających 500 mg imipenemu i 500 mg cylastatyny.


Produkt jest buforowany wodorowęglanem sodu, w celu uzyskania pH roztworu od 6,5 do 8,5. Jeśli roztwór jest przygotowany i stosowany zgodnie ze wskazaniami, nie występują znaczące zmiany pH. Produkt zawiera 37,5 mg (1,6 mmol) sodu.


Tylko do jednorazowego użycia. Niezużyty roztwór należy usunąć.


Roztwór należy przygotowywać w warunkach aseptycznych, stosując rozcieńczalniki podane poniżej. Przed podaniem roztwór należy obejrzeć, czy nie zawiera stałych cząstek lub przebarwień. Należy stosować wyłącznie roztwór przezroczysty i bez widocznych cząstek.


Wykazano stabilność przygotowanego roztworu w 0,9% roztworze sodu chlorku do wstrzykiwań oraz w jałowej wodzie do wstrzykiwań.


Sporządzanie roztworu z fiolki 100 ml


Jałowy proszek należy rozpuścić według podanych poniżej zaleceń. Należy wstrząsać fiolkę aż do uzyskania przezroczystego roztworu i pozostawić na 3 4 minuty w celu rozpuszczenia się proszku. Zmiany koloru od bezbarwnego do żółtego nie wpływają na siłę działania produktu.


Dawka (imipenemu w mg)

Objętość rozcieńczalnika, którą należy dodać do fiolki (ml)

Średnie stężenie produktu (mg imipenemu/ml)

500

100

5


Sporządzenie roztworu z fiolki 20 ml


Z zawartości fiolki należy sporządzić zawiesinę, którą następnie należy dodać do 100 ml odpowiedniego roztworu do infuzji. Zalecana procedura polega na dodaniu do fiolki około 10 ml odpowiedniego roztworu do infuzji. Fiolkę należy dobrze wstrząsnąć i przenieść powstałą zawiesinę do pojemnika na roztwór do infuzji.


Uwaga: zawiesina nie jest przeznaczona bezpośrednio do infuzji.


Czynność powtórzyć dodając 10 ml roztworu do infuzji, upewniając się, że zawartość fiolki została przeniesiona w całości do pojemnika z roztworem do infuzji. Otrzymaną mieszaninę należy wytrząsać do uzyskania bezbarwnego roztworu.



7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU


Hospira UK Limited, Queensway, Royal Leamington Spa, Warwickshire, CV31 3RW, Wielka

Brytania



8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU


Pozwolenie nr: 17357



9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU / DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA 2010-09-28



10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO 2010-09-28




12