CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO



1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO


Arkolamyl, 5 mg, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej



2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY


Jedna tabletka ulegająca rozpadowi w jamie ustnej zawiera 5 mg olanzapiny.


Substancja pomocnicza: jedna tabletka ulegająca rozpadowi w jamie ustnej zawiera

57,60 mg laktozy.


Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.



3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA


Tabletka ulegająca rozpadowi w jamie ustnej


Żółte, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki


4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE


4.1 Wskazania do stosowania


Dorośli

Olanzapina jest wskazana w leczeniu schizofrenii.


Olanzapina jest skuteczna w utrzymywaniu poprawy klinicznej w długookresowym leczeniu u pacjentów, u których stwierdzono odpowiedź na leczenie w początkowej fazie terapii.


Olanzapina jest wskazana w leczeniu epizodów manii o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego.


U pacjentów, u których w terapii epizodu manii uzyskano odpowiedź na leczenie olanzapiną,

olanzapina jest wskazana do stosowania w celu zapobiegania nawrotom u pacjentów z chorobą afektywną dwubiegunową (patrz punkt 5.1).


4.2 Dawkowanie i sposób podawania


Dorośli

Schizofrenia: zalecana dawka początkowa olanzapiny wynosi 10 mg na dobę.


Epizody manii: dawka początkowa wynosi 15 mg na dobę podawana jako dawka pojedyncza w

monoterapii lub 10 mg na dobę w leczeniu skojarzonym (patrz punkt 5.1).


Zapobieganie nawrotom w chorobie afektywnej dwubiegunowej: zalecana dawka początkowa wynosi

10 mg/dobę. U pacjentów otrzymujących olanzapinę w leczeniu epizodu manii, aby zapobiec nawrotom, należy kontynuować leczenie tą samą dawką. W przypadku wystąpienia nowego epizodu

manii, epizodu mieszanego lub epizodu depresji, należy kontynuować leczenie olanzapiną (w razie

potrzeby optymalizując jej dawkę), i jeżeli istnieją wskazania kliniczne – zastosować dodatkowe

leczenie objawów afektywnych.


Podczas leczenia schizofrenii, epizodów manii i w celu zapobiegania nawrotom w chorobie afektywnej dwubiegunowej, dawka dobowa może być następnie modyfikowana w zależności od stanu klinicznego danego pacjenta w zakresie 5 do 20 mg/dobę. Zwiększenie dawki ponad zalecaną dawkę początkową jest zalecane tylko po odpowiedniej ponownej ocenie stanu klinicznego i powinno być dokonywane nie częściej, niż co 24 godziny. Olanzapinę można podawać niezależnie od posiłków, ponieważ pokarm nie wpływa na jej wchłanianie. W przypadku kończenia leczenia olanzapiną należy uwzględnić stopniowe zmniejszanie dawki leku.

Tabletkę ulegającą rozpadowi w jamie ustnej produktu Arkolamyl należy umieścić w jamie ustnej, gdzie szybko rozpuszcza się w ślinie, dzięki czemu łatwo ją połknąć. Wyjęcie z ust całej tabletki ulegającej rozpadowi w jamie ustnej jest trudne. Ponieważ tabletka ulegająca rozpadowi w jamie ustnej jest krucha, należy ją zażyć natychmiast po otwarciu blistra. Można ją także rozpuścić w szklance wody lub innego napoju (sok pomarańczowy, sok jabłkowy, mleko lub kawa) bezpośrednio przed zażyciem.


Olanzapina w postaci tabletek ulegających rozpadowi w jamie ustnej jest biorównoważna z olanzapiną w postaci tabletek powlekanych, wykazując zbliżoną szybkość i stopień wchłaniania. Dawka i częstotliwość podania leku jest taka sama jak w przypadku olanzapiny w postaci tabletek powlekanych. Olanzapina w postaci tabletek ulegających rozpadowi w jamie ustnej może być stosowana zamiennie z olanzapiną w postaci tabletek powlekanych.


Dzieci i młodzież

Olanzapina nie jest zalecana do stosowania w leczeniu dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat z powodu braku danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności leku. W krótkotrwałych badaniach u młodzieży stwierdzano większe przyrosty masy ciała oraz zaburzenia przemiany lipidów i wydzielania prolaktyny niż w badaniach u dorosłych pacjentów (patrz punkty 4.4, 4.8, 5.1 i 5.2).


Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w wieku 65 lat i powyżej nie zaleca się rutynowo mniejszej dawki początkowej (5 mg/dobę), jednak należy ją rozważyć, o ile przemawiają za tym czynniki kliniczne (patrz także punkt 4.4).


Pacjenci z zaburzoną czynnością nerek i (lub) wątroby

U tych pacjentów należy rozważyć zastosowanie mniejszej dawki początkowej (5 mg).W przypadkach umiarkowanej niewydolności wątroby (marskość wątroby klasy A lub B w skali Childa-Pugha), dawka początkowa powinna wynosić 5 mg i można ją zwiększać jedynie z zachowaniem dużej ostrożności.


Płeć

Dawka początkowa i zakres stosowanych dawek u kobiet nie wymagają rutynowej korekty w porównaniu z dawkami stosowanymi u mężczyzn.


Osoby palące tytoń

Dawka początkowa i zakres stosowanych dawek u pacjentów niepalących nie wymagają

rutynowych zmian w porównaniu z dawkami stosowanymi u pacjentów palących.


W przypadku istnienia więcej niż jednego czynnika, który mógłby spowodować spowolnienie

metabolizmu (płeć żeńska, podeszły wiek, niepalenie tytoniu), należy rozważyć zmniejszenie dawki

początkowej. U tych pacjentów zwiększanie dawki, jeżeli wskazane, należy przeprowadzać z

zachowaniem ostrożności.


W przypadkach, gdy konieczne jest zwiększanie dawki co 2,5 mg, należy stosować olanzapinę w postaci tabletek powlekanych.


4.3 Przeciwwskazania


Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

Pacjenci ze stwierdzonym ryzykiem wystąpienia jaskry z wąskim kątem przesączania.


4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania


Podczas stosowania leków przeciwpsychotycznych, poprawa stanu klinicznego pacjenta może

nastąpić po kilku dniach lub tygodniach. W tym czasie należy dokładnie monitorować stan pacjentów.


Psychoza związana z otępieniem i (lub) zaburzenia zachowania

Olanzapina nie jest zatwierdzona do stosowania w leczeniu pacjentów z objawami psychozy i (lub) zaburzeniami zachowania spowodowanymi otępieniem i nie jest zalecana do leczenia tej grupy pacjentów z powodu zwiększonej śmiertelności oraz ryzyka występowania niepożądanych zdarzeń naczyniowo-mózgowych. W badaniach klinicznych kontrolowanych placebo (w okresie 6-12 tygodni) obejmujących pacjentów w podeszłym wieku z otępieniem (średnia wieku 78 lat), z objawami psychozy i (lub) zaburzeniami zachowania spowodowanymi otępieniem, odnotowano dwukrotny wzrost częstości zgonów u pacjentów leczonych olanzapiną w porównaniu do grupy pacjentów otrzymujących placebo (odpowiednio 3,5% i 1,5% ). Zwiększona śmiertelność nie była związana z dawką olanzapiny (średnia dobowa dawka 4,4 mg) oraz czasem leczenia. Czynnikami ryzyka predysponującymi te populacje pacjentów do zwiększonej śmiertelności były wiek >65 lat, utrudnienie połykania, sedacja, niedożywienie i odwodnienie, choroby płuc (np. zapalenie płuc z aspiracją lub bez aspiracji) lub jednoczesne stosowanie benzodiazepin. Jednak śmiertelność była większa wśród pacjentów leczonych olanzapiną niż w grupie pacjentów leczonych placebo i pozbawionych czynnika ryzyka.

W tych samych badaniach klinicznych odnotowano zdarzenia naczyniowo-mózgowe (np. udar,

przejściowy atak niedokrwienny), włącznie z przypadkami śmiertelnymi. Odnotowano trzykrotny

wzrost częstości zdarzeń naczyniowo-mózgowych u pacjentów leczonych olanzapiną w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo ( odpowiednio 1,3% i 0,4% ). U wszystkich pacjentów leczonych olanzapiną i placebo, u których wystąpiły zdarzenia naczyniowo-mózgowe, stwierdzono uprzednio istniejące czynniki ryzyka. Wiek >75 lat, otępienie naczyniowe lub mieszane określono jako czynniki ryzyka wystąpienia zdarzeń naczyniowo-mózgowych związane z leczeniem olanzapiną.

Nie ustalono skuteczności olanzapiny w czasie prowadzenia tych badań.


Choroba Parkinsona

Nie zaleca się stosowania olanzapiny w leczeniu psychozy wywołanej przyjmowaniem agonistów

dopaminy u pacjentów z chorobą Parkinsona. W badaniach klinicznych bardzo często zgłaszano

nasilenie objawów parkinsonizmu i omamy występujące częściej niż w przypadku

stosowania placebo (patrz punkt 4.8), a olanzapina nie była bardziej skuteczna od placebo w

leczeniu objawów psychotycznych. W tych badaniach wymagane było, aby początkowy stan pacjentów był stabilny, kiedy przyjmowali oni najmniejszą skuteczną dawkę leków przeciw parkinsonizmowi (agonistów dopaminy), oraz aby przez cały czas badania przyjmowali oni te same leki przeciw parkinsonizmowi w stałych dawkach. Podawanie olanzapiny rozpoczynano od dawki 2,5 mg/dobę i następnie zwiększano dawkę, w zależności od oceny badacza, do maksymalnie 15 mg/dobę.


Złośliwy zespół neuroleptyczny (ZZN)

ZZN jest stanem potencjalnego zagrożenia życia związanym z przyjmowaniem leków przeciwpsychotycznych. Podczas stosowania olanzapiny również zgłaszano rzadkie przypadki ZZN. Klinicznymi objawami ZZN są: bardzo wysoka gorączka, sztywność mięśni, zaburzenia świadomości oraz objawy niestabilności autonomicznego układu nerwowego (niemiarowe tętno lub wahania ciśnienia tętniczego krwi, częstoskurcz, obfite pocenie się i zaburzenia rytmu serca). Ponadto może wystąpić zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej, mioglobinuria (rozpad mięśni poprzecznie prążkowanych) oraz ostra niewydolność nerek. Jeżeli u pacjenta wystąpią objawy podmiotowe i przedmiotowe ZZN lub wysoka gorączka o nie wyjaśnionej przyczynie, bez innych klinicznych objawów ZZN, należy odstawić wszystkie leki przeciwpsychotyczne, w tym olanzapinę.


Hiperglikemia i cukrzyca

Rzadko zgłaszano wystąpienie hiperglikemii i (lub) rozwój albo nasilenie objawów cukrzycy z

występującą sporadycznie kwasicą ketonową lub śpiączką, w tym kilka przypadków śmiertelnych

(patrz punkt 4.8). W niektórych przypadkach odnotowano uprzednie zwiększenie masy ciała, co może

być czynnikiem predysponującym. Zaleca się odpowiednie monitorowanie, zgodnie z wytycznymi dotyczącymi stosowania leków przeciwpsychotycznych. Pacjentów leczonych lekami przeciwpsychotycznymi, w tym olanzapiną, należy obserwować w kierunku objawów przedmiotowych i podmiotowych (takich jak nadmierne pragnienie, wielomocz, nadmierne łaknienie i osłabienie) zaś pacjentów z cukrzycą lub czynnikami ryzyka wystąpienia cukrzycy należy systematycznie monitorować w kierunku pogorszenia kontroli glikemii. Należy systematycznie sprawdzać masę ciała.


Zaburzenia stężenia lipidów

W badaniach klinicznych kontrolowanych placebo, u pacjentów leczonych olanzapiną obserwowano niepożądane zmiany w stężeniu lipidów (patrz punkt 4.8). W przypadku wystąpienia zmian w stężeniu lipidów należy zastosować odpowiednie leczenie, w szczególności u pacjentów z zaburzeniami przemiany lipidów i u pacjentów, u których występują czynniki ryzyka rozwoju takich zaburzeń.

U pacjentów leczonych lekami przeciwpsychotycznymi, w tym olanzapiną należy systematycznie sprawdzać stężenie lipidów, zgodnie z wytycznymi dotyczącymi stosowania leków przeciwpsychotycznych.


Działanie przeciwcholinergiczne

Choć wykazano aktywność przeciwcholinergiczną olanzapiny in vitro, badania kliniczne ujawniły małą częstość występowania objawów z nią związanych. Jednakże, ponieważ doświadczenie kliniczne związane ze stosowaniem olanzapiny u pacjentów ze współistniejącymi chorobami jest ograniczone, należy zachować ostrożność przepisując lek pacjentom z przerostem gruczołu krokowego, niedrożnością porażenną jelit i podobnymi stanami chorobowymi.


Czynność wątroby

Zwykle obserwowano przejściowe i bezobjawowe zwiększenie aktywności aminotransferaz

wątrobowych – aminotransferazy alaninowej (AlAT) i aminotransferazy asparaginianowej (AspAT),

zwłaszcza w początkowym etapie podawania leku. Należy zachować ostrożność u pacjentów ze

zwiększoną aktywnością AlAT i (lub) AspAT, u pacjentów z objawami podmiotowymi i przedmiotowymi niewydolności wątroby, u pacjentów z uprzednio istniejącymi stanami związanymi z ograniczoną czynnościową rezerwą wątrobową oraz u pacjentów stosujących leki o potencjalnym działaniu hepatotoksycznym. Gdy podczas leczenia wystąpi zwiększona aktywność AlAT i (lub) AspAT, należy prowadzić obserwację pacjenta oraz rozważyć zmniejszenie dawki. U pacjentów, u których stwierdzono zapalenie wątroby (w tym wątrobowokomórkowe i cholestatyczne uszkodzenie wątroby oraz mieszaną postać uszkodzenia wątroby), należy przerwać leczenie olanzapiną.


Neutropenia

Należy zachować ostrożność u pacjentów, u których stwierdza się z jakiejkolwiek przyczyny małą liczbę leukocytów i (lub) granulocytów obojętnochłonnych, u pacjentów przyjmujących leki mogące wywoływać neutropenię, u pacjentów z zahamowaniem czynności i (lub) toksycznym uszkodzeniem szpiku indukowanym przez leki w wywiadzie, u pacjentów z zahamowaniem czynności szpiku spowodowanym przez współistniejącą chorobę, radioterapię bądź chemioterapię i u pacjentów z hipereozynofilią lub chorobą proliferacyjną szpiku kostnego. U pacjentów leczonych jednocześnie olanzapiną i walproinianem często zgłaszano neutropenię (patrz punkt 4.8).


Przerwanie leczenia

Bardzo rzadko (<0,01%), w przypadku nagłego przerwania stosowania olanzapiny zgłaszano

wystąpienie ostrych objawów, takich jak: poty, bezsenność, drżenie, lęk, nudności lub wymioty.


Odstęp QT

W badaniach klinicznych wydłużenie odstępu QTc u osób leczonych olanzapiną (skorygowane wg

wzoru Fridericia [QTcF] ≥ 500 milisekund [msec] w każdym momencie po rozpoczęciu badania, dla

pacjentów z odstępem QTcF<500 msec przed rozpoczęciem badania) występowało niezbyt często

(0,1%-1%); nie stwierdzono istotnych różnic częstości występowania zdarzeń niepożądanych ze

strony serca w porównaniu z placebo. Jednakże, jak w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych, należy zachować ostrożność kojarząc olanzapinę z innymi lekami wydłużającymi odstęp QT, zwłaszcza u pacjentów w podeszłym wieku, u pacjentów z wrodzonym zespołem wydłużonego odstępu QT, zastoinową niewydolnością serca, przerostem mięśnia sercowego, zmniejszonym stężeniem potasu lub magnezu we krwi lub przypadkami wydłużenia odstępu QT w wywiadzie rodzinnym.


Choroba zakrzepowo-zatorowa

Podczas leczenia olanzapiną, bardzo rzadko (<0,01%) zgłaszano przejściowe występowanie zakrzepu z zatorami w układzie żylnym. Związek przyczynowo-skutkowy między pojawiającymi się zakrzepami z zatorami w układzie żylnym a leczeniem olanzapiną nie został ustalony. Jednakże ze względu na to, że u pacjentów ze schizofrenią często występują czynniki ryzyka zakrzepu z zatorami w układzie żylnym, wszystkie możliwe czynniki ryzyka zakrzepu z zatorami, np. unieruchomienie, należy rozpoznać wcześniej oraz podjąć odpowiednie działania prewencyjne.

Ogólny wpływ na ośrodkowy układ nerwowy (OUN)

Ponieważ olanzapina działa przede wszystkim na ośrodkowy układ nerwowy, należy

zachować ostrożność stosując ją jednocześnie z innymi lekami o działaniu ośrodkowym oraz z

alkoholem. Ponieważ wykazano in vitro antagonizm olanzapiny z dopaminą, możliwe jest działanie

antagonistyczne wobec bezpośrednich i pośrednich agonistów dopaminy.


Drgawki

Należy zachować ostrożność stosując olanzapinę u pacjentów z napadami drgawek w wywiadzie lub

poddanych czynnikom obniżającym próg drgawkowy. Rzadko zgłaszano napady drgawek u pacjentów

leczonych olanzapiną. W większości tych przypadków zgłaszano w wywiadzie napady drgawek lub

czynniki zwiększające ryzyko ich wystąpienia.


Późne dyskinezy

W badaniach porównawczych trwających 1 rok lub krócej, późne dyskinezy występowały ze statystycznie znacząco mniejszą częstością w przypadku stosowania olanzapiny. Jednak ryzyko wystąpienia późnych dyskinez rośnie wraz z długotrwałym stosowaniem leku, dlatego jeżeli u pacjenta przyjmującego olanzapinę wystąpią objawy podmiotowe i przedmiotowe późnych dyskinez, należy rozważyć zmniejszenie dawki lub odstawienie leku. Objawy te mogą przejściowo ulec zaostrzeniu lub nawet wystąpić po zakończeniu leczenia.


Niedociśnienie ortostatyczne

U pacjentów w podeszłym wieku obserwowano w trakcie badań klinicznych niezbyt częste przypadki

niedociśnienia ortostatycznego. Jak w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych, zaleca się

okresowe pomiary ciśnienia tętniczego u pacjentów w wieku powyżej 65 lat.


Stosowanie u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat

Olanzapina nie jest wskazana do stosowania w leczeniu dzieci i młodzieży.Badania u pacjentów w wieku 13-17 lat wykazału róźne reakcje niepożądane, w tym przyrost masy ciała, zmiany parametrów metabolicznych oraz zwiększenie stężenia prolaktyny. Odległe skutki tych działań niepożądanych nie były badane i pozostają nieznane (patrz punkty 4.8 i 5.1).


Zakrzepica

Związek przyczynowo-skutkowy pomiędzy pojawiającymi się zakrzepami z zatorami w układzie żylnym a leczeniem olanzapiną nie został ustalony. Jednakże, u pacjentów z rozpoznaną schizofrenią, gdzie często występują nabyte czynniki ryzyka zakrzepu z zatorami w układzie żylnym takie jak np. unieruchomienie, należy rozpoznać je wszystkie wcześniej oraz podjąć odpowiednie działania prewencyjne.


Laktoza

Tabletki leku Arkolamyl zawierają laktozę. Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lappa) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.


4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji



Badania interakcji przeprowadzono wyłącznie u osób dorosłych.


Potencjalne interakcje mające wpływ na olanzapinę

Ponieważ olanzapina jest metabolizowana przez CYP1A2, substancje, które wybiórczo indukują lub hamują ten izoenzym mogą mieć wpływ na farmakokinetykę olanzapiny.


Indukcja CYP1A2

Metabolizm olanzapiny może być indukowany przez palenie tytoniu i karbamazepinę, co może prowadzić do zmniejszenia stężenia olanzapiny. Obserwowano jedynie nieznaczne do średniego zwiększenie klirensu olanzapiny. Znaczenie kliniczne tego faktu jest prawdopodobnie ograniczone, ale zalecane jest monitorowanie kliniczne i w razie potrzeby rozważenie zwiększenia dawki olanzapiny (patrz punkt 4.2).


Hamowanie CYP1A2

Stwierdzono znaczne hamowanie metabolizmu olanzapiny przez fluwoksaminę,

swoisty inhibitor CYP1A2. Stężenie maksymalne (Cmax) olanzapiny po podaniu fluwoksaminy zwiększało się średnio o 54% u niepalących kobiet i o 77% u palących mężczyzn.

Pole pod krzywą (AUC) olanzapiny zwiększało się średnio o odpowiednio 52% i o 108%. W przypadku równoczesnego stosowania fluwoksaminy lub innego inhibitora CYP1A2 takiego jak np.

cyprofloksacyna, należy rozważyć zmniejszenie dawki początkowej olanzapiny. W przypadku

rozpoczęcia leczenia inhibitorem CYP1A2, należy rozważyć zmniejszenie początkowej dawki olanzapiny.


Zmniejszenie dostępności biologicznej

Węgiel aktywowany zmniejsza dostępność biologiczną podanej doustnie olanzapiny o 50 do 60% i powinien być podawany co najmniej 2 godziny przed lub po podaniu olanzapiny.

Nie stwierdzono, aby fluoksetyna (inhibitor CYP2D6), pojedyncze dawki leków zobojętniających

kwas solny (glin, magnez) czy cymetydyna w istotny sposób wpływały na farmakokinetykę

olanzapiny.


Potencjalny wpływ olanzapiny na inne produkty lecznicze

Olanzapina może wywierać działanie antagonistyczne wobec bezpośrednich i pośrednich agonistów dopaminy.

Olanzapina nie hamuje in vitro głównych izoenzymów CYP450 (np. 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4).

Dlatego też nie należy się spodziewać żadnych szczególnych interakcji, co potwierdzono w badaniach

in vivo, w których nie stwierdzono hamowania metabolizmu następujących substancji czynnych:

trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych (głównie szlak metaboliczny CYP2D6), warfaryny

(CYP2C9), teofiliny (CYP1A2) lub diazepamu (CYP3A4 i 2C19).


Nie stwierdzono interakcji olanzapiny podawanej równocześnie z litem czy biperydenem.


Monitorowanie stężeń terapeutycznych walpronianu w osoczu nie wskazuje na konieczność modyfikacji jego dawki po rozpoczęciu jednoczesnego podawania olanzapiny.


Leki wpływające na OUN

Należy zachować ostrożność u pacjentów, którzy piją alkohol lub przyjmują produkty lecznicze, które mogą działać hamująco na ośrodkowy układ nerwowy.


Nie zaleca się jednoczesnego stosowania olanzapiny z lekami przeciw parkinsonizmowi u pacjentów z chorobą Parkinsona i otępieniem (patrz punkt 4.4).


Odstęp QTc

Należy zachować ostrożnośc przy jednoczesnym stosowaniu olanzapiny z lekami o znanym działaniu wydłużającym odstęp QTc (patrz punkt 4.4).


4.6 Ciąża i laktacja


Nie przeprowadzono odpowiednich i dobrze kontrolowanych badań u kobiet w ciąży. Należy poinformować pacjentkę, aby powiadomiła lekarza o zajściu w ciążę lub planowanej ciąży w czasie leczenia olanzapiną. Ze względu na ograniczone doświadczenie u kobiet w ciąży, olanzapina powinna być stosowana w ciąży jedynie w przypadku, kiedy spodziewane korzyści dla matki przeważają nad

potencjalnym zagrożeniem dla płodu.


Bardzo rzadko otrzymywano spontaniczne zgłoszenia o wystąpieniu drżenia, wzmożonego napięcia,

letargu i senności u noworodków matek, które stosowały olanzapinę w trzecim trymestrze ciąży.


W badaniu z udziałem zdrowych kobiet karmiących piersią wykazano, że olanzapina była wydzielana

z mlekiem kobiecym. U niemowląt średnie narażenie (mg/kg mc.) w stanie stacjonarnym wynosiło

1,8% dawki przyjętej przez matkę (mg/kg mc.). Pacjentkom powinno się odradzać karmienie piersią

podczas przyjmowania olanzapiny.


4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania urządzeń

mechanicznych w ruchu


Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu na zdolność prowadzenia pojazdów

i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu. Ze względu na to, że olanzapina może wywołać senność i zawroty głowy, pacjentów należy ostrzec, aby zachowali szczególną ostrożność podczas obsługi maszyn, w tym pojazdów mechanicznych.


4.8 Działania niepożądane


Dorośli

Najczęściej zgłaszanymi w badaniach klinicznych (obserwowanymi u ≥ 1% pacjentów) działaniami niepożądanymi związanymi ze stosowaniem olanzapiny były senność, zwiększenie masy ciała, eozynofilia, zwiększenie stężenia prolaktyny, cholesterolu, glukozy i triglicerydów (patrz punkt 4.4), glukozuria, zwiększony apetyt, zawroty głowy, akatyzja, parkinsonizm (patrz punkt 4.4), dyskinezy, niedociśnienie ortostatyczne, działanie przeciwcholinergiczne, przejściowe, bezobjawowe zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych (patrz punkt 4.4), wysypka skórna, astenia, zmęczenie i obrzęki.


Poniższą tabelę objawów niepożądanych opracowano na podstawie zgłoszeń zdarzeń niepożądanych

oraz wyników badań laboratoryjnych przeprowadzonych w trakcie badań klinicznych.

W obrębie każdej grupy częstości występowania działania niepożądane przedstawiono w kolejności zmniejszającego się znaczenia. Określenia częstości występowania są następujące: bardzo często (≥1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).


Klasyfikacja układów i narządów

Bardzo często (≥1/10),

Często

(≥ 1/100 do < 1/10)

Niezbyt często

(≥ 1/1000 do < 1/100)

Nieznana

(częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych)

Zaburzenia krwi i układu chłonnego


Eozynofilia

Leukopenia

Neutropenia

Małopłytkowość

Zaburzenia układu immunologicznego




Reakcja alergiczna

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Zwiększenie masy ciała1

Zwiększone stężenie cholesterolu2,3


Zwiększone stężenie glukozy4


Zwiększone stężenie triglicerydów2,5


Glukozuria


Zwiększony apetyt



Rozwój lub nasilenie objawów

cukrzycy sporadycznie związane

z kwasicą ketonową lub śpiączką,

w tym kilka przypadków

śmiertelnych (patrz punkt 4.4)

Hipotermia

Zaburzenia układu nerwowego

Senność

Zawroty głowy


Akatyzja6


Parkinsonizm6

Dyskinezy6


Drgawki, gdzie w większości

przypadków zgłaszano

występowanie drgawek

w wywiadzie lub istnienie

czynników ryzyka wystąpienia

drgawek


Złośliwy zespół neuroleptyczny

(patrz punkt 4.4)


Dystonia

(w tym ruchy obrotowe gałek

ocznych)


Późne dyskinezy


Objawy odstawienia leku7

Zaburzenia serca



Rzadkoskurcz


Wydłużenie odstępu QTc (patrz punkt 4.4)

Częstoskurcz/

migotanie komór, nagły zgon

(patrz punkt 4.4)

Zaburzenia naczyniowe


Niedociśnienie ortostatyczne


Choroba zakrzepowo-zatorowa

(w tym zatorowość płucna

i zakrzepica żył głębokich)

Zaburzenia żołądka i jelit


Łagodne, przejściowe działanie przeciwcholinergiczne, w tym zaparcia i suchość w ustach


Zapalenie trzustki

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych


Przejściowe, bezobjawowe zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych (AlAT, AspAT), zwłaszcza we wczesnej fazie leczenia (patrz punkt 4.4)


Zapalenie wątroby (w tym wątrobowokomórkowe i

cholestatyczne uszkodzenie

wątroby oraz mieszaną postać

uszkodzenia wątroby)

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej


Wysypka

Reakcje fotouczuleniowe


Wyłysienie


Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej




Rozpad mięśni poprzecznie

prążkowanych

Zaburzenia nerek i dróg moczowych




Nieregularne oddawanie moczu

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi




Długotrwały wzwód

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania


Astenia


Zmęczenie

Obrzęki



Badania diagnostyczne

Podwyższone stężenie prolaktyny w osoczu8


Wysoka aktywność kinazy kreatynowej


Zwiększone stężenie bilirubiny całkowitej

Podwyższona aktywność

fosfatazy zasadowej


1 Obserwowano istotne klinicznie zwiększenie masy ciała we wszystkich wyjściowych kategoriach

Wskaźnika Masy Ciała (BMI, Body Mass Index). Po krótkim okresie leczenia (średni czas trwania 47 dni), zwiększenie masy ciała w stosunku do wartości wyjściowych o ≥ 7% występowało bardzo często (22,2%), o ≥ 15% często (4,2%) i o ≥ 25% niezbyt często (0,8%). Zwiększenie masy ciała u pacjentów po długookresowej ekspozycji (co najmniej 48 tygodni) o ≥ 7%, ≥ 15% i ≥ 25% w stosunku do wartości wyjściowych występowało bardzo często (odpowiednio 64,4%, 31,7% i 12,3%).


2 Średni wzrost stężenia lipidów na czczo (cholesterolu całkowitego, cholesterolu LDL i triglicerydów) był większy u pacjentów, u których nie występowały zaburzenia przemiany lipidów przed rozpoczęciem leczenia.


3 Obserwowane w przypadku zwiększenia początkowego stężenia mierzonego na czczo z wartości

prawidłowych (<5,17 mmol/l) do dużych wartości ( ≥ 6,2 mmol/l). Zmiany początkowego stężenia

cholesterolu całkowitego na czczo z wartości granicznych ( ≥ 5,17 do <6,2 mmol) do dużych wartości

(≥ 6,2 mmol/l) występowały bardzo często.


4 Obserwowano zwiększenie z wyjściowych prawidłowych wartości mierzonych na czczo

(<5,56 mmol/l) do dużych wartości ( ≥ 7 mmol/l). Zmiany początkowego stężenia glukozy na czczo z

wartości granicznych ( ≥ 5,56 do <7 mmol/l) do dużych wartości ( ≥ 7 mmol/l) występowały bardzo

często.



5 Obserwowane w przypadku zwiększenia początkowego stężenia mierzonego na czczo z wartości

prawidłowych (<1,69 mmol/l) do dużych wartości (≥ 2,26 mmol/l). Zmiany stężenia triglicerydów

mierzonego na czczo z wartości granicznych (≥ 1,69 do <2,26 mmol) do dużych wartości (≥ 2,26 mmol/l) występowały bardzo często.



6 W badaniach klinicznych częstość występowania parkinsonizmu i dystonii u pacjentów leczonych

olanzapiną liczbowo była większa, jednak nie była statystycznie istotna w porównaniu z grupą

otrzymującą placebo. U pacjentów leczonych olanzapiną rzadziej stwierdzano parkinsonizm, akatyzję

i dystonię niż u pacjentów leczonych stopniowo zwiększanymi dawkami haloperydolu. Z powodu

braku dokładnych informacji dotyczących uprzedniego występowania u tych pacjentów ostrych lub

przewlekłych ruchowych zaburzeń pozapiramidowych, obecnie nie można jednoznacznie

stwierdzić, że olanzapina wywołuje mniej późnych dyskinez i (lub) innych późnych zaburzeń

pozapiramidowych.


7 W przypadku nagłego przerwania stosowania olanzapiny zgłaszano występowanie ostrych objawów, takich jak: poty, bezsenność, drżenie, lęk, nudności lub wymioty.


8 Towarzyszące objawy kliniczne (np. ginekomastia, mlekotok i powiększenie sutków) występowały rzadko. U większości pacjentów stężenie prolaktyny normalizowało się bez przerywania leczenia.



Długookresowa ekspozycja (co najmniej 48 tygodni)

U pacjentów, u których w wyniku działania niepożądanego nastąpił przyrost masy ciała o znaczeniu klinicznym, wzrosło stężenie cukru, całkowitego cholesterolu lub triglicerydów. U dorosłych pacjentów, którzy odbyli 9-12 mięsięczną terapię, przeciętnie wzrost glukozy we krwi zmniejszał się po 6 miesiącach.


Dodatkowe informacje dotyczące szczególnych populacji pacjentów

Podczas badań klinicznych obejmujących pacjentów w podeszłym wieku z rozpoznaniem otępienia,

leczeniu olanzapiną towarzyszyła zwiększona częstość zgonów oraz występowanie niepożądanych

zdarzeń naczyniowo-mózgowych w porównaniu z placebo (patrz również punkt 4.4).Bardzo częstymi działaniami niepożądanymi związanymi ze stosowaniem olanzapiny w tej grupie pacjentów były nieprawidłowy chód i upadki. Często obserwowano zapalenie płuc, podwyższoną temperaturę ciała, letarg, rumień, omamy wzrokowe i nietrzymanie moczu.


W trakcie badań klinicznych u pacjentów z chorobą Parkinsona, u których wystąpiła psychoza

polekowa (agoniści dopaminy), bardzo często stwierdzano nasilenie objawów parkinsonizmu i

omamy. Występowały one częściej w porównaniu z placebo.


W jednym badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z rozpoznaniem epizodu manii w przebiegu

choroby afektywnej dwubiegunowej, skojarzone stosowanie olanzapiny z walproinianem wywołało

neutropenię u 4,1% osób; duże stężenie walproinianu w osoczu mogło być czynnikiem wpływającym

na jej wystąpienie. W trakcie stosowania olanzapiny z litem lub walproinianem zaobserwowano

częstsze (≥ 10%) występowanie drżenia, suchości błony śluzowej jamy ustnej, zwiększonego apetytu i zwiększenia masy ciała. Często stwierdzano również zaburzenia mowy. W trakcie podawania olanzapiny w skojarzeniu z litem lub walproinianem podczas aktywnej fazy leczenia (do 6 tygodni), u 17,4% pacjentów zaobserwowano zwiększenie masy ciała o ≥ 7 % w stosunku do początkowej masy ciała. Długotrwałe (do 12 miesięcy) stosowanie olanzapiny w celu zapobiegania nawrotom u pacjentów z chorobą afektywną dwubiegunową było związane ze zwiększeniem masy ciała o ≥ 7% w stosunku do początkowej masy ciała u 39,9% pacjentów.


Dzieci i młodzież

Olanzapina nie jest zalecana do stosowania w leczeniu dzieci i młodzieży poniżej 18 lat. Chociaż nie ma badań klinicznych mających na celu porównuanie stosowania leku u młodzieży i osób dorosłych, dane z badań prowadzonych wśród młodzieży porównano z danymi z badań osób dorosłych.


Poniższa tabela zawiera zgłaszane działanie niepożądane występujące częściej u młodzieży (pacjenci w wieku 13-17 lat) niż u pacjentów dorosłych oraz działania niepożądane stwierdzane w trakcie badań klinicznych wyłącznie u młodzieży. Klinicznie istotny przyrost masy ciała (≥ 7%) występował częściej wśród młodocianych pacjentów niż w grupie dorosłych i częściej przy długotrwałej ekspozycji na lek (co najmniej 24 tygodnie) niż w przypadku stosowania leku przez krótki okres.


W obrębie każdej grupy częstości występowania działania niepożądane przedstawiono w kolejności zmniejszającego się znaczenia.


Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Bardzo często: Przyrost masy ciała9, podwyższone stężenie triglicerydów10, zwiększony apetyt.

Często: Podwyższone stężenie cholesterolu11

Zaburzenia układu nerwowego

Bardzo często: Sedacja (obejmująca nadmierną senność, letarg, senność).

Zaburzenia żołądka i jelit

Często: Suchość w ustach

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Bardzo często: Podwyższona aktywność transaminaz wątrobowych (AlAT/AspAT; patrz punkt 4.4).

Badania laboratoryjne

Bardzo często: Zmniejszone stężenie bilirubiny całkowitej, podwyższona aktywność gamma-glutamylotranspeptydazy (GGT), podwyższone stężenie prolaktyny w osoczu12.


9 Po krótkim okresie leczenia (średni czas trwania 22 dni), zwiększenie masy ciała (kg) w stosunku do wartości wyjściowych o ≥ 7% występowało bardzo często (40,6%), o ≥ 15% często (7,1%) i o > 25% często (2,5%). Po długotrwałej ekspozycji (co najmniej 24 tygodnie) zwiększenie masy ciała w stosunku do wartości wyjściowych wynosiło u 89,4% o > 7%, u 55,3% o > 15% i u 29,1% o 25%


10 Obserwowane w przypadku zwiększenia początkowego stężenia mierzonego na czczo z wartości

prawidłowych (< 1,016 mmol/l) do dużych wartości (≥ 1,467 mmol/l) i zmiany stężenia triglicerydów

mierzonego na czczo z wartości granicznych (≥ 1.016 mmol/l - < 1.467 mmol/l) do dużych wartości (≥ 1.467 mmol/l).


11 Zmiany stężenia cholesterolu całkowitego mierzonego na czczo z wyjściowych wartości prawidłowych (< 4,39 mmol/l) do dużych wartości (≥ 5,17 mmol/l) występowały często. Zmiany stężenia cholesterolu całkowitego mierzonego na czczo z wyjściowych wartości granicznych (≥ 4.39 - < 5.17 mmol/l) do dużych wartości (≥ 5.17 mmol/l) występowały bardzo często.


12 Podwyższone stężenie prolaktyny w osoczu stwierdzono u 47,4% młodocianych pacjentów.


4.9 Przedawkowanie


Objawy podmiotowe i przedmiotowe

Bardzo częstymi objawami (częstość >10%) po przedawkowaniu są: częstoskurcz, pobudzenie lub

agresywność, dyzartria, różne objawy pozapiramidowe i obniżony poziom świadomości, od sedacji do

śpiączki włącznie.


Innymi znaczącymi klinicznie objawami przedawkowania są: majaczenia, drgawki, śpiączka,

możliwy złośliwy zespół neuroleptyczny, depresja oddechowa, zachłyśnięcie, nadciśnienie lub

niedociśnienie tętnicze, zaburzenia rytmu serca (< 2% przypadków przedawkowania), zatrzymanie krążenia i oddychania. Odnotowano przypadki śmierci już po przyjęciu jednorazowej dawki nie większej niż 450 mg, ale też powrotu do zdrowia po doustnym przyjęciu około 2 g olanzapiny.


Postępowanie w przypadku przedawkowania

Nie istnieje swoista odtrutka przeciwko olanzapinie. Nie zaleca się wywoływania wymiotów.

Wskazane może być wdrożenie standardowego postępowania w przedawkowaniu (tzn. płukanie

żołądka, podanie węgla aktywowanego). Wykazano, że jednoczesne podanie węgla aktywowanego

zmniejsza dostępność biologiczną przyjętej doustnie olanzapiny o 50-60%.


Leczenie objawowe i monitorowanie czynności życiowych powinno być wdrożone zgodnie ze stanem

klinicznym pacjenta i powinno uwzględniać leczenie niedociśnienia oraz zapaści krążeniowej oraz

podtrzymywanie czynności oddechowych. Nie należy stosować adrenaliny, dopaminy ani innych

środków sympatykomimetycznych wykazujących aktywność beta-agonistyczną, ponieważ beta-stymulacja może nasilić niedociśnienie. Konieczne jest monitorowanie czynności układu sercowo-naczyniowego w celu wykrycia ewentualnych zaburzeń rytmu serca. Ścisła kontrola lekarska oraz monitorowanie powinny trwać do całkowitego powrotu pacjenta do zdrowia.


5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE


5.1 Właściwości farmakodynamiczne


Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwpsychotyczne; diazepiny, oksazepiny i tiazepiny; kod ATC: N05A H03.


Olanzapina jest lekiem przeciwpsychotycznym, przeciwmaniakalnym oraz stabilizującym nastrój,

wykazującym szerokie działanie farmakologiczne w stosunku do licznych układów receptorowych.


W badaniach przedklinicznych olanzapina wykazywała powinowactwo (Ki; <100 nM) do wielu

następujących receptorów: serotoninowych 5HT2A/2C, 5HT3, 5HT6, dopaminowych D1, D2, D3, D4, D5, cholinergicznych receptorów muskarynowych m1-m5, α-adrenergicznych i histaminowych receptorów H1. Badania behawioralne na zwierzętach wykazały antagonizm olanzapiny w stosunku do receptorów 5HT, dopaminowych i cholinergicznych zgodny z profilem wiązania do receptorów. W badaniach in vitro olanzapina wykazywała większe powinowactwo do receptorów serotoninowych 5HT2 niż dopaminowych D2 oraz większą aktywność do receptorów 5HT2 niż D2 w modelach in vivo. Badania elektrofizjologiczne wykazały, że olanzapina selektywnie obniża pobudzającą czynność neuronów dopaminergicznych układu mezolimbicznego (A10), mając jednocześnie niewielki wpływ na drogi w prążkowiu (A9) zaangażowane w czynności motoryczne. Olanzapina osłabiała warunkowy odruch unikania, będący testem aktywności przeciwpsychotycznej, w dawkach mniejszych niż wymagane do wywołania katalepsji, zjawiska wskazującego na występowanie działań niepożądanych związanych z aktywnością motoryczną. W odróżnieniu od innych leków przeciwpsychotycznych, olanzapina zwiększa odpowiedź w teście „anksjolitycznym”.


W przeprowadzonym u zdrowych ochotników badaniu metodą pozytronowej tomografii emisyjnej

(PET) po doustnym podaniu pojedynczej dawki olanzapiny (10 mg) stwierdzono większe wysycenie

receptorów 5HT2A niż receptorów dopaminergicznych D2. Ponadto, badanie obrazowe metodą

tomografii emisyjnej pojedynczego fotonu (SPECT) przeprowadzone u pacjentów ze schizofrenią

wykazało mniejsze wysycenie zlokalizowanych w prążkowiu receptorów D2 u pacjentów

odpowiadających na leczenie olanzapiną niż u pacjentów odpowiadających na leczenie rysperydonem

oraz innymi lekami przeciwpsychotycznymi, natomiast porównywalne do tego, jakie zaobserwowano

u pacjentów odpowiadających na leczenie klozapiną.


W dwóch na dwa badania kliniczne kontrolowane placebo oraz w dwóch z trzech badań

porównawczych z innym lekiem, obejmujących ponad 2900 chorych na schizofrenię, u których

występowały objawy pozytywne i negatywne, leczenie olanzapiną wiązało się z istotnie statystycznie

większą poprawą, zarówno objawów pozytywnych, jak i negatywnych.


W międzynarodowym badaniu porównawczym z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, obejmującym 1481 pacjentów z rozpoznaniem schizofrenii, zaburzeń schizoafektywnych i zaburzeń pokrewnych, z towarzyszącymi objawami depresyjnymi o różnym nasileniu (średnie wartości 16,6 w Skali Depresji Montgomery-Asberg), analiza prospektywna zmiany poziomu nastroju w stosunku do nastroju początkowego wykazała statystycznie znaczącą jego poprawę (p = 0,001) na korzyść olanzapiny (- 6,0) w porównaniu z haloperydolem (- 3,1).


U pacjentów z rozpoznaniem manii lub epizodu mieszanego w przebiegu choroby afektywnej

dwubiegunowej, po 3 tygodniach leczenia olanzapina wykazywała większą skuteczność w

porównaniu z placebo i walproinianem sodu w zmniejszeniu objawów manii. Olanzapina wykazywała

również porównywalną z haloperydolem skuteczność działania, której miarą był odsetek pacjentów z remisją objawów manii i depresji po 6 i 12 tygodniach leczenia. W badaniu leczenia skojarzonego wśród pacjentów leczonych litem lub walproinianem przez co najmniej 2 tygodnie, po dodaniu olanzapiny w dawce 10 mg (podawanej jednocześnie z litem lub walproinianem) uzyskiwano większą redukcję objawów manii niż w przypadku monoterapii litem lub walproinianem po 6 tygodniach.


W 12-miesięcznym badaniu dotyczącym zapobiegania nawrotom u pacjentów z rozpoznaniem

epizodu manii, u których osiągnięto remisję po olanzapinie, i których następnie przydzielano losowo do grup otrzymujących placebo lub olanzapinę, wykazano statystycznie istotną przewagę olanzapiny nad placebo w głównym punkcie końcowym badania jakim był nawrót choroby dwubiegunowej.

Wykazano ponadto statystycznie istotną przewagę olanzapiny nad placebo w zapobieganiu nawrotom

manii lub depresji.


W innym 12-miesięcznym badaniu dotyczącym zapobiegania nawrotom u pacjentów z rozpoznaniem

epizodu manii, u których osiągnięto remisję po terapii skojarzonej olanzapiną i litem, i których

następnie przydzielano losowo do grupy leczonej olanzapiną lub litem w monoterapii, nie wykazano

statystycznie istotnej niższości olanzapiny w porównaniu z litem w głównym punkcie końcowym

badania, jakim był nawrót choroby afektywnej dwubiegunowej (olanzapina 30,0%, lit 38,3%;

p = 0,055).


W 18-miesięcznym badaniu u pacjentów z rozpoznaniem epizodu manii lub epizodu mieszanego, u

których osiągnięto stabilizację po leczeniu skojarzonym olanzapiną i lekiem stabilizującym nastrój (lit

lub walproinian), nie stwierdzono statystycznie istotnej przewagi długotrwałego stosowania

olanzapiny z litem albo olanzapiny z walproinianem nad stosowaniem litu lub walproinianu w

monoterapii, biorąc pod uwagę opóźnianie nawrotów choroby afektywnej dwubiegunowej,

zdefiniowanych zgodnie z kryteriami objawowymi (diagnostycznymi).


Dzieci i młodzież

Wiedza na temat stosowania leku u młodzieży (w wieku od 13 do 17 lat) ogranicza się do danych z krótkotrwałych badań skuteczności w schizofrenii (6 tygodni) i manii związanej z chorobą afektywną dwubiegunową typu I (3 tygodni), obejmujących mniej niż 200 młodocianych pacjentów. Olanzapinę stosowano w zmiennej dawce rozpoczynając od 2,5 mg, w zakresie zmian do 20 mg/dzień. W trakcie leczenia olanzapiną pacjenci młodociani przybierali znacznie więcej na wadze w porównaniu z pacjentami dorosłymi. Zakres zmian stężenia na czczo cholesterolu całkowitego, cholesterolu LDL, triglicerydów i prolaktyny (patrz punkty 4.4 i 4.8) był większy u młodzieży niż u osób dorosłych. Nie ma danych dotyczących utrzymywania się tego działania, a dane dotyczące długookresowego bezpieczeństwa stosowania leku są ograniczone patrz punkty 4.4 i 4.8).


5.2 Właściwości farmakokinetyczne


Olanzapina w postaci tabletek ulegających rozpadowi w jamie ustnej jest biorównoważna z olanzapiną w postaci tabletek powlekanych, wykazując zbliżoną szybkość i stopień wchłaniania. Olanzapina w postaci tabletek ulegających rozpadowi w jamie ustnej może być stosowana zamiennie z olanzapiną w postaci tabletek powlekanych.


Olanzapina jest dobrze wchłaniana po podaniu doustnym, osiągając stężenia maksymalne w osoczu w

ciągu 5-8 godzin. Obecność pokarmu nie wpływa na jej wchłanianie. Nie oznaczano bezwzględnej

dostępności biologicznej leku po podaniu doustnym i dożylnym.


Olanzapina jest metabolizowana w wątrobie w drodze sprzęgania i utleniania. Głównym

występującym w krwiobiegu metabolitem olanzapiny jest 10-N-glukuronid, który nie przenika przez

barierę krew-mózg. Cytochromy P450-CYP1A2 oraz P450-2D6 biorą udział w tworzeniu metabolitów

N-demetylowego i 2-hydroksymetylowego, które w badaniach na zwierzętach wykazały znamiennie

mniejszą aktywność in vivo niż olanzapina. Aktywność farmakologiczna zależy głównie od związku

macierzystego – olanzapiny. Po podaniu doustnym, średni okres półtrwania olanzapiny w końcowej

fazie eliminacji u zdrowych osób różnił się zależnie od wieku i płci.


U zdrowych osób w podeszłym wieku (65 lat i starszych) średni okres półtrwania olanzapiny był

przedłużony w porównaniu z młodszymi zdrowymi osobami (51,8 wobec 33,8 godzin), natomiast klirens był zmniejszony (17,5 wobec 18,2 l/h). Obserwowana u osób w podeszłym wieku zmienność parametrów farmakokinetycznych utrzymywała się w granicach obserwowanych u osób młodszych. U 44 pacjentów ze schizofrenią, w wieku >65 lat podawanie olanzapiny w dawkach od 5 do 20 mg/dobę nie było związane z żadnym szczególnym profilem zdarzeń niepożądanych.


Średni okres półtrwania w fazie eliminacji olanzapiny był nieco dłuższy u kobiet niż u mężczyzn

(36,7 wobec 32,3 godzin), klirens natomiast był zmniejszony (18,9 wobec 27,3 l/h). Profil bezpieczeństwa olanzapiny (5-20 mg) zarówno w grupie kobiet (n = 467), jak i mężczyzn (n = 869) był porównywalny.


U pacjentów z niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 10 ml/min) w porównaniu ze zdrowymi

osobami, nie stwierdzono znamiennych różnic w średnim okresie półtrwania w fazie eliminacji

(37,7 godzin wobec 32,4 godzin) oraz w klirensie leku (21,2 l/h wobec 25,0 l/h). Badanie bilansu masy wykazało, że około 57% znakowanej radioaktywnie olanzapiny występowało w moczu, głównie w postaci metabolitów.


U osób palących z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby średni okres półtrwania w fazie

eliminacji olanzapiny był wydłużony (39,3 godziny), a klirens zmniejszony (18,0 l/h) w porównaniu

ze zdrowymi osobami niepalącymi (odpowiednio 48,8 godziny i 14,1 l/h).


U osób niepalących w porównaniu z palącymi (mężczyźni i kobiety) średni okres półtrwania w fazie

eliminacji leku był wydłużony (38,6 h wobec 30,4 h), a klirens zmniejszony (18,6 l/h wobec 27,7 l/h).


Klirens osoczowy olanzapiny jest mniejszy u osób w podeszłym wieku niż u osób młodszych, mniejszy u kobiet niż u mężczyzn oraz mniejszy u osób niepalących niż u palących. Jednakże zakres wpływu wieku, płci lub palenia tytoniu na klirens olanzapiny i na okres półtrwania jest niewielki w porównaniu z ogólną zmiennością osobniczą.


W badaniach z udziałem osób rasy białej, Japończyków oraz Chińczyków, nie stwierdzono różnic w parametrach farmakokinetycznych pomiędzy tymi trzema populacjami.


Stopień wiązania olanzapiny z białkami osocza wynosił około 93% dla zakresu stężeń od około 7 do

około 1000 ng/ml. Olanzapina w osoczu wiąże się głównie z albuminami oraz α1-kwaśną glikoproteiną.


Dzieci i młodzież

Młodzież (w wieku 13-17 lat): farmakokinetyka olanzapiny u młodzieży i osób dorosłych jest podobna. W badaniach klinicznych, średnia ekspozycja na olanzapinę była o około 27% większa u młodzieży. Różnice demograficzne pomiędzy młodocianymi i dorosłymi pacjentami obejmowały mniejszą masę ciała oraz mniejsza liczbę palących tytoń wśród młodzieży. Te czynniki przypuszczalnie przyczyniały się do większej ekspozycji na lek obserwowanej wśród młodzieży.


5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie


Toksyczność ostra (po podaniu pojedynczej dawki)

Objawy toksyczności u gryzoni po doustnym podaniu były typowe dla silnych neuroleptyków:

zmniejszenie aktywności, śpiączka, drżenia, drgawki kloniczne, ślinotok, zahamowanie przyrostu

masy ciała. Mediana dawki śmiertelnej wynosiła około 210 mg/kg mc. (u myszy) i 175 mg/kg mc.

(u szczurów). Psy tolerowały pojedyncze dawki doustne do 100 mg/kg mc. bez przypadków śmiertelnych. Kliniczne objawy, które u nich występowały to sedacja, ataksja, drżenia, przyspieszenie czynności serca, utrudnione oddychanie, zwężenie źrenic i jadłowstręt. U małp pojedyncze dawki doustne do 100 mg/kg mc. powodowały prostrację, a większe dawki zaburzenia świadomości.


Toksyczność po podaniu wielokrotnym

W badaniach trwających do 3 miesięcy u myszy oraz trwających do 1 roku u szczurów i psów,

głównymi objawami były: hamowanie aktywności ośrodkowego układu nerwowego, działanie

przeciwcholinergiczne i obwodowe zaburzenia hematologiczne. Tolerancja prowadziła do hamowania

czynności ośrodkowego układu nerwowego. Wskaźniki wzrostu były zmniejszone po dużych

dawkach. Odwracalne działania leku, związane ze zwiększeniem stężenia prolaktyny u szczurów obejmowały zmniejszenie masy jajników i macicy oraz zmiany morfologiczne w nabłonku pochwy i gruczole sutkowym.

Toksyczność hematologiczna: wpływ na obraz krwi, obserwowany u wszystkich badanych gatunków,

obejmował zależne od dawki zmniejszenie ilości leukocytów u myszy i niespecyficzne zmniejszenie

ilości leukocytów u szczurów, jednakże brak jest dowodów działania cytotoksycznego wobec szpiku

kostnego. Stwierdzono odwracalną neutropenię, małopłytkowość lub niedokrwistość u kilku psów

otrzymujących dawkę 8 lub 10 mg/kg mc./dobę (całkowite pole pod krzywą [AUC] dla olanzapiny

było w tym przypadku 12-15 razy większe niż u ludzi otrzymujących dawkę 12 mg). U psów z

cytopenią nie stwierdzono działań niepożądanych dotyczących progenitorowych i proliferujących

komórek szpiku kostnego.


Toksyczny wpływ na czynności rozrodcze

Olanzapina nie wywiera działania teratogennego. U szczurów sedacja przejawia się zaburzeniem

zdolności samców do kojarzenia się. Cykle płciowe były zaburzone po dawce 1,1 mg/kg mc.

(trzykrotność dawki maksymalnej u człowieka), a parametry czynności rozrodczych u szczurów po dawce 3 mg/kg mc. (dziewięciokrotność dawki maksymalnej u człowieka). U potomstwa szczurów

otrzymujących olanzapinę, obserwowano opóźnienie w rozwoju płodu oraz przemijające zmniejszenie

aktywności potomstwa.


Działanie mutagenne

Olanzapina nie wykazywała działania mutagennego lub klastogennego w pełnym zakresie testów

standardowych, w tym w testach mutacji w komórkach bakterii i testach u ssaków in vitro i in vivo.


Działanie rakotwórcze

Na podstawie wyników badań na myszach i szczurach stwierdzono, że olanzapina nie wykazuje

działania rakotwórczego.


6. DANE FARMACEUTYCZNE


6.1 Wykaz substancji pomocniczych


Krospowidon (typ A)

Laktoza jednowodna

Krzemionka koloidalna bezwodna

Hydroksypropyloceluloza

Substancja poprawiająca smak i zapach (miętowa), zawierająca:

Talk

Magnezu stearynian


6.2 Niezgodności farmaceutyczne


Nie dotyczy.


6.3 Okres ważności


2 lata


6.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem i wilgocią.


6.5 Rodzaj i zawartość opakowania


Blistry z folii PA/Aluminium/PVC/Aluminium w tekturowym

pudełku



10, 28, 30, 56, 60, 70, 84, 90, 98, 100, 112
tabletek ulegających rozpadowi w jamie ustnej


Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie.


6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania


Brak szczególnych wymagań


7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU


Generics UK Ltd.

Stadion Close, Potters Bar,

Herts EN6 1 TL

Wielka Brytania



8. NUMER(-Y) POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU


Pozwolenie nr 17302


9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO

OBROTU/ DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA 2010-09-28



10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO 2010-09-28