CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO



1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO


Vagifem 10 mikrogramów tabletki dopochwowe.


2. SKLAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY


Każda tabletka dopochwowa zawiera:

Estradiol półwodny w ilości odpowiadającej 10 mikrogramom estradiolu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.



3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA


Tabletka dopochwowa.

Biała, powlekana, dwuwypukła tabletka z wytłoczonym napisem NOVO 278 z jednej strony, o średnicy
6 mm.



4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE


4.1 Wskazania do stosowania


Leczenie atrofii pochwy spowodowanej niedoborem estrogenów u kobiet w okresie pomenopauzalnym (patrz punkt 5.1).

Doświadczenie w leczeniu kobiet powyżej 65 roku życia jest ograniczone.

    1. Dawkowanie i sposób podawania


Vagifem jest podawany dopochwowo za pomocą aplikatora.

Dawka początkowa: jedna tabletka dopochwowa raz na dobę przez dwa tygodnie.

Dawka podtrzymująca: jedna tabletka dopochwowa dwa razy w tygodniu.


Leczenie może być rozpoczęte w dowolnym dniu.

Jeśli dawka została pominięta należy ją przyjąć tak szybko, jak to jest możliwe. Należy unikać stosowania podwójnej dawki.

Rozpoczęcie oraz kontynuacja leczenia objawów okresu przekwitania powinny przebiegać
z zastosowaniem najmniejszej skutecznej dawki w możliwie najkrótszym czasie (patrz także punkt 4.4).

Jeśli po trzech miesiącach leczenia nie ma wystarczającej odpowiedzi w postaci satysfakcjonującego złagodzenia objawów należy rozważyć zastosowanie preparatu zawierającego większą dawkę estradiolu - Vagifem 25 mikrogramów.

Preparat Vagifem może być stosowany zarówno u kobiet z zachowaną macicą jak i u kobiet po histerektomii.

Podczas leczenia, szczególnie w ciągu pierwszych dwóch tygodni, przy podawaniu raz na dobę, może wystąpić minimalne wchłanianie preparatu, ale ponieważ stężenie estradiolu w osoczu zwykle nie przekracza prawidłowych wartości dla okresu pomenopauzalnego, nie zaleca się stosowania dodatkowo progestagenu.


Przed rozpoczęciem leczenia powinny zostać wyleczone wszystkie zakażenia pochwy.


Sposób podawania

  1. Otworzyć opakowanie od strony tłoczka.

  2. Wprowadzić aplikator do pochwy do momentu, aż będzie wyczuwalny opór (8-10 cm).

  3. Uwolnić tabletkę poprzez naciśnięcie tłoczka.

  4. Usunąć aplikator i wyrzucić go.


4.3 Przeciwwskazania



4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania


W leczeniu objawów pomenopauzalnych, HTZ powinna być stosowana jedynie w przypadku występowania objawów mających negatywny wpływ na jakość życia chorej. We wszystkich przypadkach należy przeprowadzić dokładną ocenę korzyści do ryzyka przynajmniej raz w roku i kontynuować HTZ tak długo, jak korzyści z leczenia przewyższają ryzyko związane z jej stosowaniem.

Badania lekarskie/badania kontrolne

Przed rozpoczęciem lub ponownym włączeniem leczenia hormonalnego należy zebrać pełen wywiad lekarski, w tym wywiad rodzinny. Badanie fizykalne (badanie narządów miednicy i piersi) powinno być wykonywane z uwzględnieniem informacji zebranych podczas wywiadu oraz przeciwwskazań
i ostrzeżeń dotyczących stosowania. W trakcie leczenia, należy przeprowadzać okresowe badania lekarskie, dostosowując ich częstość i rodzaj do konkretnego przypadku. Kobiety powinny zostać poinformowane
o konieczności powiadomienia lekarza lub pielęgniarki o wystąpieniu jakichkolwiek zmian
w piersiach. Badania diagnostyczne, w tym mammografię należy przeprowadzać według ogólnie przyjętego schematu badań przesiewowych dostosowując go do indywidualnych potrzeb.

Schorzenia wymagające szczególnej uwagi

Jeśli którekolwiek z niżej wymienionych schorzeń występuje u pacjentki obecnie, występowało
w przeszłości lub nasiliło się w czasie ciąży lub wcześniejszego leczenia hormonalnego, pacjentka wymaga wnikliwej obserwacji. Należy wziąć pod uwagę poniżej wymienione schorzenia, które mogą wystąpić ponownie lub nasilić się w trakcie leczenia ogólnoustrojowego estrogenami:


Ponowne wystąpienie lub nasilenie się wyżej wymienionych schorzeń jest mniej prawdopodobne po zastosowaniu miejscowym małej dawki estradiolu w preparacie Vagifem 10 µg, niż podczas ogólnoustrojowego stosowania estrogenów.

Wskazania do natychmiastowego przerwania leczenia

Leczenie należy przerwać w wypadku stwierdzenia przeciwwskazań oraz w następujących przypadkach:


Hiperplazja endometrium

Kobiety z zachowaną macicą i nieprawidłowymi krwawieniami o nieznanej etiologii oraz kobiety
z zachowaną macicą, które wcześniej były leczone estrogenami w monoterapii przed rozpoczęciem leczenia preparatem Vagifem powinny być dokładnie zbadane w celu wykluczenia hiperstymulacji/nowotworu złośliwego endometrium.

Ryzyko wystąpienia raka endometrium po zastosowanym leczeniu doustnymi estrogenami
w monoterapii zależy od czasu trwania leczenia i dawki estrogenów. Dawka estradiolu w preparacie Vagifem jest bardzo mała, a lek działa miejscowo. U niektórych pacjentek może mieć miejsce niewielkiego stopnia wchłanianie układowe, szczególnie podczas pierwszych dwóch tygodni leczenia przy podaniu raz na dobę (patrz punkt 5.2). Nie podejrzewa się działania ogólnoustrojowego przy miejscowym leczeniu estrogenem zawartym w preparacie Vagifem i dodatkowe stosowanie progestagenu nie jest zalecane.

Zgodnie z ogólną zasadą, terapia zastępcza estrogenem nie powinna być stosowana dłużej niż jeden rok bez wykonania dodatkowego badania lekarskiego, w tym badania ginekologicznego.


Jeśli w dowolnym momencie leczenia pojawi się krwawienie lub plamienie, przyczynę należy zdiagnozować. Może to oznaczać konieczność wykonania biopsji endometrium w celu wykluczenia nowotworu złośliwego endometrium.


Należy skontaktować się z lekarzem w przypadku wystąpienia krwawień lub plamień podczas leczenia preparatem Vagifem.


Stymulacja estrogenami stosowanymi w monoterapii może prowadzić do zmian przednowotworowych lub nowotworowych w przetrwałych ogniskach endometriozy. Dlatego też, zaleca się szczególną ostrożność podczas stosowania leku u kobiet po histerektomii wykonanej z powodu endometriozy w szczególności, jeśli przetrwały u nich ogniska endometriozy.

Vagifem jest preparatem do stosowania miejscowego zawierającym małą dawkę estradiolu
i dlatego wystąpienie wymienionych niżej schorzeń jest znacznie mniej prawdopodobne niż podczas stosowania estrogenu do stosowania ogólnoustrojowego .

Rak piersi

Ogólnoustrojowe stosowanie estrogenów lub złożonych preparatów estrogenowo-progestagenowych może zwiększać ryzyko wystąpienia raka piersi. Względne ryzyko wystąpienia raka piersi podczas stosowania skoniugowanych estrogenów końskich lub estradiolu zwiększało się po włączeniu do leczenia progestagenu, podawanego zarówno w sposób sekwencyjny jak i ciągły, niezależnie od rodzaju zastosowanego progestagenu. W dużym, randomizowanym badaniu klinicznym (badanie WHI) nie wykazano zwiększenia liczby zachorowań na raka piersi u kobiet w okresie pomenopauzalnym po histerektomii, które były leczone samym skoniugowanym estrogenem końskim.


Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa

Stosowanie ogólnoustrojowej HTZ jest związane ze zwiększonym względnym ryzykiem rozwoju żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ), tj. zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej.


W badaniu prowadzonym w ramach badania WHI, w którym stosowano sam estrogen, stwierdzono wzrost ryzyka wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej)

u kobiet, którym podawano codziennie skoniugowane estrogeny końskie (ang. conjugated equine oestrogens, CEE) w stosunku do kobiet otrzymujących placebo (odpowiednio 30 i 22 na 10 000 kobieto-lat). Wystąpienie tego typu zaburzeń jest bardziej prawdopodobne w pierwszym roku leczenia niż później.


Uznane czynniki ryzyka ŻChZZ to: występowanie ŻChZZ w przeszłości lub w rodzinie, otyłość znacznego stopnia (WMC>30 kg/m²) oraz toczeń rumieniowaty układowy (ang. systemie lupus erythematosus, SLE). Ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej może być czasowo zwiększone podczas długotrwałego unieruchomienia, po poważnym urazie lub poważnej operacji. W przypadku, gdy długotrwałe unieruchomienie jest związane z planowaną operacją, w szczególności jamy brzusznej lub operacją ortopedyczną kończyn dolnych, należy rozważyć okresowe odstawienie HTZ na 4 do 6 tygodni przed operacją, o ile to możliwe. Leczenia nie należy wznawiać do czasu, aż pacjentka odzyska pełną zdolność ruchową.


Jeśli ŻChZZ rozwinie się po rozpoczęciu leczenia, lek należy odstawić. Należy poinformować pacjentki,
o konieczności natychmiastowego kontaktu z lekarzem, w przypadku wystąpienia objawów mogących świadczyć o chorobie zakrzepowo-zatorowej (np. bolesny obrzęk nóg, nagły ból w klatce piersiowej, duszność). Należy dokładnie przeanalizować stosunek korzyści do ryzyka przed zastosowaniem HTZ
u kobiet leczonych preparatami przeciwzakrzepowymi.


Choroba naczyń wieńcowych


Nie ma dowodów pochodzących z randomizowanych, kontrolowanych badań na to, że złożone preparaty estrogenowo-progestagenowe chronią przed chorobami naczyń wieńcowych.


Udar

W badaniu WHI z zastosowaniem samego estrogenu, u kobiet otrzymujących codziennie skoniugowane estrogeny (CE 0,625 mg) stwierdzono istotne statystycznie zwiększenie ryzyka wystąpienia udaru
w stosunku do kobiet otrzymujących placebo (odpowiednio 45 i 33 na 10 000 kobieto-lat). Zwiększone ryzyko zostało wykazane po pierwszym roku leczenia i utrzymywało się.

Rak jajnika

Niektóre badania epidemiologiczne wykazały, iż stosowanie leczenia samym estrogenem oraz preparatami złożonymi estrogenowo-progestagenowymi stosowanymi ogólnie przez przynajmniej 5-10 lat wiąże się ze nieznacznym wzrostem ryzyka wystąpienia raka jajnika.


Inne schorzenia

Estrogeny mogą powodować retencję płynów, i dlatego pacjentki z chorobami serca i nerek należy dokładnie kontrolować podczas pierwszych tygodni leczenia.

Brak jest dostatecznych dowodów na potwierdzenie poprawy funkcji kognitywnych. Są pewne dane pochodzące z badania WHI na istnienie zwiększonego ryzyka wystąpienia prawdopodobnej demencji
u kobiet rozpoczynających ciągłą terapię złożoną CEE i MPA (Medroxyprogesteroni acetas – Medroksyprogesteronu octan) po 65 roku życia. Nie wiadomo, czy te dane odnoszą się również do młodszych kobiet po menopauzie lub innych produktów z grupy HTZ.

Zastosowanie dopochwowego aplikatora może spowodować nieprzyjemne odczucie, szczególnie u kobiet
z ciężką atrofią pochwy.

4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji


Ze względu na miejscowe podanie małej dawki estradiolu w preparacie Vagifem, nie są spodziewane żadne układowe interakcje o znaczeniu klinicznym.


    1. Ciąża i laktacja


Stosowanie preparatu Vagifem jest niewskazane w ciąży. Jeśli w trakcie stosowania preparatu Vagifem zostanie stwierdzona ciąża, leczenie należy natychmiast przerwać. Wyniki większości aktualnych badań epidemiologicznych, w których doszło do nieumyślnego narażenia płodu na działanie estrogenów wskazują na brak działania teratogennego lub toksycznego na płód.

Laktacja

Stosowanie preparatu Vagifem nie jest wskazane w czasie laktacji.


4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu


Nie wiadomo o wpływie leku Vagifem na prowadzenie pojazdów lub obsługę maszyn.

    1. Działania niepożądane


Działania niepożądane pochodzące z badań klinicznych

Ponad 673 pacjentek stosowało preparat Vagifem 10 mikrogramów w badaniach klinicznych, w których
u ponad 497 pacjentek zastosowano leczenie trwające 52 tygodnie.

Podczas leczenia preparatem Vagifem 10 mikrogramów działania niepożądane zależne od estrogenu, takie jak ból piersi, obrzęki obwodowe i krwawienia pomenopauzalne były zgłaszane bardzo rzadko, tj. porównywalnie często jak przy podawaniu placebo. Nawet, jeśli się pojawiły, najczęściej występowały tylko w początkowym okresie leczenia. Działania niepożądane, które obserwowano częściej u pacjentek leczonych preparatem Vagifem 10 mikrogramów niż u pacjentek, którym podawano placebo, i które mogą być związane z leczeniem zostały wymienione poniżej.


Klasyfikacja układów i narządów

Częste
1/100 do <1/10

Niezbyt częste
1/1,000 do <1/100

Rzadkie
1/10,000 do <1/1,000

Zakażenia
i
zarażenia pasożytnicze



Grzybicze zapalenie sromu i pochwy


Zaburzenia układu nerwowego


Ból głowy



Zaburzenia żołądka
i jelit




Ból brzucha



Nudności


Zaburzenia dotyczące układu rozrodczego
i piersi


Krwawienie
z dróg rodnych, upławy lub odczuwalny dyskomfort



Zaburzenia skóry
i tkanki podskórnej


Wysypka


Badania diagnostyczne


Zwiększenie masy ciała


Zaburzenia naczyniowe


Uderzenia gorąca, nadciśnienie tętnicze




Doświadczenie po wprowadzeniu produktu do obrotu

Poza działaniami niepożądanymi wymienionymi powyżej, poniższe działania niepożądane były zgłaszane przez pacjentki leczone preparatem Vagifem 25 mikrogramów i zostały uznane za potencjalnie związane
z leczeniem. Spontaniczne reakcje niepożądane były zgłaszane bardzo rzadko (<1/10,000 pacjentko-lat).


Następujące działania niepożądane były zgłaszane w związku ze stosowaniem estrogenów stosowanych ogólnie:


4.9 Przedawkowanie


Vagifem jest przeznaczony do stosowania dopochwowo, a zawarta w nim dawka estradiolu jest bardzo mała. Dlatego, przedawkowanie jest mało prawdopodobne, ale gdyby jednak doszło do przedawkowania, należy zastosować leczenie objawowe.


5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE


5.1 Właściwości farmakodynamiczne


Grupa farmakoterapeutyczna: Estrogeny naturalne i półsyntetyczne, proste

Kod ATC: G03C A03

Substancja czynna, syntetyczny 17β-estradiol, jest identyczny pod względem chemicznym i biologicznym
z ludzkim endogennym estradiolem.

Endogenny 17β-estradiol wpływa na rozwój i wzrost pierwszo- i drugorzędowych żeńskich cech płciowych. Działanie biologiczne 17β-estradiolu odbywa się za pośrednictwem szeregu swoistych receptorów estrogenowych. Kompleks receptor-hormon steroidowy przyłącza się do komórkowego DNA i indukuje syntezę specyficznych białek.

Dojrzewanie komórek nabłonka pochwy jest zależne od estrogenów. Estrogeny powodują zwiększenie liczby komórek powierzchniowych i zmniejszenie liczby komórek warstwy podstawnej w rozmazie
z pochwy.

Estrogeny utrzymują pH w pochwie na zwykłym poziomie (4,5) co zapewnia obecność w pochwie prawidłowej flory bakteryjnej.

Przeprowadzono 12-miesięczne, wieloośrodkowe, randomizowane, kontrolowane placebo badanie w grupach równoległych z zastosowaniem podwójnie ślepej próby oceniające skuteczność i bezpieczeństwo stosowania leku Vagifem 10 mikrogramów w leczeniu objawów pomenopauzalnego zanikowego zapalenia pochwy.

Po 12 tygodniach stosowania leku Vagifem 10 mikrogramów, na podstawie zaobserwowanych zmian
w stosunku do stanu wyjściowego w porównaniu z placebo, stwierdzono znamienną poprawę w zakresie trzech głównych punktów końcowych: wskaźnika dojrzewania i wartości komórek nabłonka pochwy, normalizacji pH pochwy oraz złagodzenia umiarkowanie lub silnie nasilonych objawów ze strony układu moczowo-płciowego uznanych przez pacjentki za najbardziej kłopotliwe.

Bezpieczeństwo stosowania leku Vagifem 10 mikrogramów dla endometrium oceniano we wspomnianym wyżej badaniu, a także w drugim otwartym badaniu wieloośrodkowym. Biopsję endometrium na początku
i na końcu 52-tygodniowego okresu leczenia wykonano łącznie u 386 kobiet. Częstość występowania zmian hiperplastycznych i (lub) rakowych wyniosła 0,52% (95% CI: 0,06–1,86%), co wskazuje na brak zwiększonego ryzyka stosowania tego leku.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne


Absorpcja


Estrogeny dobrze wchłaniają się przez skórę, błony śluzowe i z przewodu pokarmowego. Po podaniu dopochwowo estradiol nie podlega efektowi pierwszego przejścia.

Trwające 12 tygodni, jednoośrodkowe, randomizowane, otwarte badanie z zastosowaniem wielokrotnej dawki i metody grup równoległych zostało przeprowadzone w celu oceny stopnia układowego wchłaniania estradiolu z tabletki Vagifem 10 mikrogramów. Uczestniczki badania zostały poddane randomizacji
w proporcji 1:1 i zostały przypisane do grupy otrzymującej 10 mikrogramów lub do grupy otrzymującej
25 mikrogramów Vagifem. Oceniano stężenia estradiolu (E2), estronu (E1) i siarczanu estronu (E1S)
w osoczu krwi. AUC dla stężeń E2
(0-24) w osoczu krwi zwiększyło się proporcjonalnie po podaniu Vagifem 10 mikrogramów i 25 mikrogramów. Parametr AUC (0-24) wskazywał na większe stężenia estradiolu
w organizmie dla tabletki 10 mikrogramów (E2) w dniach 1, 14 i 83 w porównaniu z wynikami uzyskanymi
w momencie rozpoczynania badania, przy czym różnica ta była istotna statystycznie w dniach
1 i 14 (patrz tabela 1). Jednak, u wszystkich uczestniczek badania średnie stężenia E2 w osoczu krwi
(C
śr (0-24)) we wszystkich dniach, w których prowadzona była ocena mieściły się w granicach normy przewidzianej dla kobiet w okresie pomenopauzalnym. Dane z dni 82 i 83 w porównaniu z dniem rozpoczęcia badania wskazują, że podczas leczenia podtrzymującego polegającego na podawaniu leku dwa razy na tydzień, nie występuje jego kumulacja.











Tabela 1 Wartość parametrów farmakokinetycznych ze stężeń estradiolu (E2) w osoczu krwi


Vagifem 10 mikrogramów


AUC(0-24)

pg.h/ml

(śr. geom.)

Cśr(0-24)

pg/ml

(śr. geom.)

Dzień -1

75,65

3,15

Dzień 1

225,35

9,39

Dzień 14

157,47

6,56

Dzień 82

44,95

1,87

Dzień 83

111,41

4,64

Stężenia estronu i siarczanu estronu obserwowane po 12 tygodniach podawania leku Vagifem nie przekraczały wartości uzyskanych w momencie rozpoczynania badania, tj. nie stwierdzono efektu kumulacji estronu i siarczanu estronu.

Dystrybucja

Dystrybucja estrogenów egzogennych przedstawia się podobnie do dystrybucji estrogenów endogennych. Estrogeny ulegają szerokiej dystrybucji w organizmie, a ich duże stężenia są generalnie stwierdzane
w narządach, które są miejscami docelowymi działania hormonów płciowych. Większość estrogenów krążących we krwi jest związana z globuliną wiążącą hormony płciowe (SHBG) i albuminami.

Biotransformacja

Estrogeny egzogenne są metabolizowane w ten sam sposób co estrogeny endogenne. Przemiany metaboliczne estrogenów odbywają się głównie w wątrobie. Estradiol ulega odwracalnej przemianie do estronu, a oba te hormony mogą następnie ulegać przemianie do estriolu, który jest głównym metabolitem estrogenów stwierdzanym w moczu. U kobiet po menopauzie znaczna część krążących we krwi estrogenów znajduje się w postaci siarczanów powstałych w wyniku reakcji sprzęgania (szczególnie w dużych ilościach występuje siarczan estronu) – pula ta stanowi krążący rezerwuar substratów wykorzystywanych do tworzenia aktywniejszych biologicznie estrogenów.

Eliminacja

Estradiol, estron i estriol wydalane są z moczem w postaci nieskoniugowanej i w postaci glukuronidów
i siarczanów.

Szczególne grupy pacjentów

Zakres wchłaniania układowego estradiolu podczas stosowania leku Vagifem 10 mikrogramów oceniano jedynie u kobiet po menopauzie w wieku 60–70 lat (średnia wieku 65,4 roku).

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie


17β-Estradiol jest dobrze znaną substancją. Przeprowadzone badania niekliniczne nie wniosły dodatkowych informacji o znaczeniu klinicznym, niż te wymienione w pozostałych punktach ChPL.



6. DANE FARMACEUTYCZNE


6.1 Wykaz substancji pomocniczych


Rdzeń tabletki:

Hypromeloza

Laktoza jednowodna

Skrobia kukurydziana

Magnezu stearynian



Otoczka tabletki:

Hypromeloza

Makrogol 6000


6.2 Niezgodności farmaceutyczne


Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności


3 lata.

6.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu


Nie przechowywać w lodówce.


    1. Rodzaj i zawartość opakowania


Każda tabletka znajduje się w jednorazowym aplikatorze wykonanym z polietylenu/polipropylenu. Aplikatory są zapakowane w osobne blistry wykonane z folii PVC/Aluminium umieszczone w tekturowym pudełku.

Opakowanie z 18 tabletkami składa się z 3 blistrów, każdy z 6 aplikatorami z tabletką.

Opakowanie z 24 tabletkami składa się z 4 blistrów, każdy z 6 aplikatorami z tabletką.


Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.


6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania


Wszelkie resztki niewykorzystanego produktu lub jego odpady należy usunąć w sposób zgodny z lokalnymi przepisami.


7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU


Novo Nordisk A/S

Novo Allé

DK-2880 Bagsværd

Dania


8. NUMER(Y) POZWOLENIA(Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU 17259



9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU/DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA 2010-08-26



10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO 2010-08-26





12