CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO



1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO


Levoxa, 5 mg/ml roztwór, do infuzji



2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY


1 ml roztworu do infuzji zawiera 5 mg lewofloksacyny (Levofloxacinum) w postaci lewofloksacyny półwodnej.


Każda fiolka 50 ml roztworu do infuzji zawiera 250 mg lewofloksacyny w postaci lewofloksacyny półwodnej.


Każda fiolka 100 ml roztworu do infuzji zawiera 500 mg lewofloksacyny w postaci lewofloksacyny półwodnej.


Substancje pomocnicze

1 ml roztworu do infuzji zawiera 0,15 mmola (3,54 mg) sodu (w postaci chlorku).

Każda fiolka 50 ml roztworu do infuzji zawiera 7,7 mmola (177,1 mg) sodu (w postaci chlorku).

Każda fiolka 100 ml roztworu do infuzji zawiera 15,4 mmola (354,2 mg) sodu (w postaci chlorku).


Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.



3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA


Roztwór do infuzji.


Przezroczysty zielonkawożółty roztwór, wolny od obcych cząstek.


pH: 4,5–5,1

Osmolalność: 290 mOsmol/kg ± 5%


4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE


4.1 Wskazania do stosowania


U dorosłych pacjentów, u których podanie dożylne rozważa się jako właściwy sposób podawania leku, produkt leczniczy Levoxa, roztwór do infuzji, jest wskazany w leczeniu następujących zakażeń, wywołanych przez drobnoustroje wrażliwe na lewofloksacynę:



Należy wziąć pod uwagę oficjalne wytyczne dotyczące właściwego stosowania leków przeciwbakteryjnych.


4.2 Dawkowanie i sposób podawania


Produkt leczniczy Levoxa podaje się w powolnej infuzji dożylnej raz lub dwa razy na dobę. Dawkowanie zależy od rodzaju i ciężkości zakażenia oraz wrażliwości bakterii wywołujących zakażenie. Zwykle po kilku dniach, w zależności od stanu pacjenta, możliwa jest zmiana początkowego leczenia dożylnego na podanie doustne (Levoxa, tabletki 250 mg lub 500 mg). Biorąc pod uwagę biorównoważność postaci parenteralnych i doustnych, można zastosować takie samo dawkowanie.

Czas trwania terapii

Czas trwania terapii jest różny w zależności od przebiegu choroby (patrz tabela poniżej). Jak w przypadku każdej kuracji antybiotykami, podawanie produktu leczniczego Levoxa, roztwór do infuzji, należy kontynuować przez co najmniej 48 do 72 godzin po ustąpieniu gorączki lub po udowodnieniu likwidacji drobnoustroju.


Sposób podawania

Produkt leczniczy Levoxa, roztwór do infuzji, jest przeznaczony tylko do podawania w powolnej infuzji dożylnej; można go podawać raz lub dwa razy na dobę. Roztwór do infuzji zawierający dawkę lewofloksacyny 250 mg należy podawać co najmniej przez 30 minut, a dawkę 500 mg - co najmniej przez 60 minut (patrz punkt 4.4). Po kilku dniach, w zależności od stanu pacjenta, można zmienić początkowe podanie dożylne na podanie doustne w tej samej dawce.


W celu uzyskania informacji o niezgodnościach, patrz punkt 6.2, a o zgodnościach z innymi roztworami do infuzji - punkt 6.6.


Dawkowanie


Dawkowanie u pacjentów z prawidłową czynnością nerek (klirens kreatyniny >50 ml/min)

Wskazanie

Dawkowanie w ciągu doby

(zależnie od ciężkości zakażenia)

Pozaszpitalne zapalenie płuc

500 mg raz lub dwa razy na dobę

Powikłane zakażenia układu moczowego, w tym odmiedniczkowe zapalenie nerek

250 mg1 raz na dobę

Przewlekłe bakteryjne zapalenie gruczołu krokowego

500 mg raz na dobę

Zakażenia skóry i tkanek miękkich

500 mg dwa razy na dobę

1Należy rozważyć zwiększenie dawki w przypadkach ciężkich zakażeń.


Szczególne grupy pacjentów


Dawkowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≤50 ml/min)

Klirens kreatyniny

Schemat dawkowania

250 mg/24 h

500 mg/24 h

500 mg/12 h

pierwsza dawka: 250 mg

pierwsza dawka: 500 mg

pierwsza dawka: 500 mg

50-20 ml/min

następnie: 125 mg/24 h

następnie: 250 mg/24 h

następnie: 250 mg/12 h

19-10 ml/min

następnie: 125 mg/48 h

następnie: 125 mg/ 24 h

następnie: 125 mg/12 h

<10 ml/min

(w tym pacjenci poddawani hemodializie lub CADO) 1

następnie: 125 mg/48 h

następnie: 125 mg/24 h

następnie:125 mg/24 h

1 Po hemodializie lub ciągłej ambulatoryjnej dializie otrzewnowej (CADO) nie jest konieczne podanie dodatkowej dawki.


Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Modyfikacja dawkowania nie jest konieczna, ponieważ lewofloksacyna nie jest w istotnym stopniu metabolizowana w wątrobie i jest głównie wydalana przez nerki.


Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku nie jest konieczna modyfikacja dawkowania z przyczyn innych niż zaburzenia czynności nerek (patrz punkt 4.4 Wydłużenie odstępu QT).


Stosowanie lewofloksacyny jest przeciwwskazane u dzieci i młodzieży w okresie wzrostu przed zakończeniem okresu wzrostu (w wieku do 18 lat) (patrz punkt 4.3).


4.3 Przeciwwskazania


Produktu leczniczego Levoxa nie wolno stosować:


u pacjentów z nadwrażliwością na lewofloksacynę lub inne chinolony lub którąkolwiek z substancji pomocniczych;

u pacjentów z padaczką;

u pacjentów z zapaleniem ścięgien w wywiadzie, związanym ze stosowaniem fluorochinolonów;

u dzieci i młodzieży w okresie wzrostu (w wieku do18 lat);

podczas ciąży;

u kobiet karmiących piersią.


4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania


Produkt leczniczy Levoxa może nie być optymalną terapią w większości ciężkich przypadków pneumokokowego zapalenia płuc.

W szpitalnych zakażeniach wywołanych przez Pseudomonas aeruginosa może być konieczne leczenie skojarzone.


Czas infuzji

Zalecany czas infuzji dawki 250 mg wynosi co najmniej 30 minut, a dawki 500 mg - 60 minut. Podczas infuzji ofloksacyny może rozwinąć się tachykardia i okresowe obniżenie ciśnienia tętniczego krwi. Rzadko, w konsekwencji znacznego spadku ciśnienia tętniczego, może wystąpić zapaść. Jeśli podczas infuzji lewofloksacyny (izomer ofloksacyny) wystąpi znaczne obniżenie ciśnienia tętniczego krwi, infuzję należy niezwłocznie zatrzymać.


Metycylinooporne szczepy Staphylococcus aeurus (MRSA, ang. Methicillin-resistant Stqphylococcus aureus)

Jest bardzo prawdopodobne, że metycylinooporne szczepy Staphylococcus aeurus są oporne na fluorochinolony, w tym lewofloksacynę. Dlatego też nie zaleca się stosowania lewofloksacyny w leczeniu zakażeń, w których stwierdzono lub podejrzewa się, że patogenem jest MRSA, chyba że badania laboratoryjne potwierdzą wrażliwość bakterii na lewofloksacynę (patrz punkt 5.1).


Zapalenie ścięgna i zerwanie ścięgna

Rzadko może wystąpić zapalenie ścięgien. Najczęściej obejmuje ścięgno Achillesa i może prowadzić do jego zerwania. Ryzyko zapalenia i zerwania ścięgna zwiększa się u osób w podeszłym wieku i u pacjentów stosujących kortykosteroidy. Zaleca się ścisłą kontrolę tych pacjentów podczas stosowania przez nich lewofloksacyny. Każdy pacjent, u którego wystąpią objawy zapalenia ścięgna, powinien niezwłocznie zgłosić się do lekarza. Jeżeli podejrzewa się zapalenie ścięgna, należy natychmiast przerwać stosowanie lewofloksacyny i rozpocząć odpowiednie leczenie chorego ścięgna (np. unieruchomienie kończyny).


Choroba związana z Clostridium difficile

Biegunka, zwłaszcza o ciężkim przebiegu, utrzymująca się i (lub) krwawa, występująca podczas lub po zakończeniu stosowania lewofloksacyny, może być objawem choroby związanej z Clostridium difficile, a najcięższą jej postacią jest rzekomobłoniaste zapalenie jelit. Jeśli podejrzewa się rzekomobłoniaste zapalenie jelit, stosowanie produktu Levoxa, roztwór do infuzji, należy natychmiast przerwać i poddać pacjenta leczeniu podtrzymującemu i niezwłoczne zastosować specyficzne leczenie (np. doustne podanie metronidazolu lub wankomycyny). W tej sytuacji klinicznej przeciwwskazane są leki hamujące perystaltykę jelit.


Pacjenci ze zwiększonym ryzykiem drgawek

Lewofloksacyna jest przeciwwskazana u pacjentów z padaczką w wywiadzie. Lewofloksacynę, tak jak inne chinolony, należy stosować z zachowaniem wszelkich środków ostrożności zarówno u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem drgawek, jak i u pacjentów ze współistniejącymi zmianami w ośrodkowym układzie nerwowym, jednocześnie leczonych fenbufenem lub podobnymi niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi lub lekami obniżającymi próg drgawkowy, takimi jak teofilina (patrz punkt 4.5). Jeśli wystąpią drgawki padaczkowe, leczenie lewofloksacyną należy przerwać.


Pacjenci z niedoborem dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej

Pacjenci z utajonym lub jawnym niedoborem dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej mogą wykazywać skłonność do reakcji hemolitycznych w trakcie leczenia przeciwbakteryjnymi pochodnymi chinolonu, dlatego lewofloksacynę należy stosować ostrożnie.


Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Lewofloksacyna jest wydalana głównie przez nerki, w związku z tym u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek należy skorygować dawkę lewofloksacyny (patrz punkt 4.2).


Reakcje nadwrażliwości

Lewofloksacyna może powodować ciężkie, mogące zakończyć się śmiercią, reakcje nadwrażliwości (np. obrzęk naczynioruchowy, wstrząs anafilaktyczny) niekiedy po podaniu pierwszej dawki (patrz punkt 4.8). Pacjent powinien wówczas niezwłocznie przerwać leczenie i skontaktować się z lekarzem lub ratownikiem medycznym, który rozpocznie odpowiednie postępowanie ratunkowe.


Hipoglikemia

Tak jak w przypadku wszystkich chinolonów, odnotowano przypadki hipoglikemii, zwykle u pacjentów jednocześnie leczonych doustnymi lekami hipoglikemizującymi (np. glibenklamid) lub insuliną. U pacjentów z cukrzycą zaleca się dokładne kontrolowanie stężenia glukozy we krwi (patrz punkt 4.8).


Zapobieganie reakcjom nadwrażliwości na światło

Chociaż nadwrażliwość na światło występuje bardzo rzadko w trakcie stosowania lewofloksacyny, zaleca się, aby pacjenci unikali zbędnego narażenia na działanie silnego światła słonecznego lub sztucznego promieniowania UV (np. lampy kwarcowe, solarium), aby zapobiec wystąpieniu nadwrażliwości.


Pacjenci leczeni antagonistami witaminy K

Z powodu możliwości zwiększenia wartości parametrów krzepliwości krwi (PT, INR) i (lub) nasilenia krwawień u pacjentów leczonych lewofloksacyną oraz antagonistami witaminy K (np. warfaryna), w trakcie jednoczesnego stosowania tych leków należy regularnie wykonywać badania krzepliwości krwi (patrz punkt 4.5).


Reakcje psychotyczne

Obserwowano reakcje psychotyczne u pacjentów przyjmujących chinolony, w tym lewofloksacynę. Bardzo rzadko prowadziły one do myśli samobójczych i zachowań niebezpiecznych dla pacjenta – czasami nawet po pojedynczej dawce lewofloksacyny (patrz punkt 4.8). Jeśli reakcje takie wystąpią u pacjenta, należy niezwłocznie przerwać stosowanie lewofloksacyny i zastosować odpowiednie postępowanie. Zaleca się zachowanie ostrożności podczas stosowania lewofloksacyny u pacjentów z psychozą lub z chorobą psychiczną w wywiadzie.


Wydłużenie odstępu QT

Należy zachować ostrożność podczas stosowania fluorochinolonów, w tym lewofloksacyny, u pacjentów ze stwierdzonym ryzykiem wydłużenia odstępu QT, np. u pacjentów:


(Patrz punkty: 4.2 Pacjenci w podeszłym wieku, punkt 4.5, 4.8 i 4.9).


Neuropatia obwodowa

U pacjentów otrzymujących fluorochinolony, w tym lewofloksacynę, obserwowano neuropatię obwodową czuciową i sensoryczno-motoryczną, która może na początku mieć gwałtowny przebieg.

Jeżeli u pacjenta wystąpią objawy neuropatii, stosowanie lewofloksacyny powinno zostać przerwane w celu uniknięcia rozwoju nieodwracalnych zmian.


Opioidy

U pacjentów leczonych lewofloksacyną wyniki oznaczeń opioidów w moczu mogą być fałszywie dodatnie. Jeśli wynik takiego oznaczenia jest dodatni, może być konieczne potwierdzenie tego za pomocą bardziej czułych metod.


Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Przypadki martwicy wątroby, aż do zagrażającej życiu niewydolności wątroby, obserwowano po zastosowaniu lewofloksacyny, głównie u pacjentów z ciężkimi chorobami podstawowymi, np. posocznicą (patrz punkt 4.8). Pacjentowi należy poradzić, aby przerwał leczenie i skontaktował się z lekarzem, jeśli rozwiną się objawy przedmiotowe i podmiotowe, takie jak jadłowstręt, żółtaczka, ciemne zabarwienie moczu, świąd lub tkliwość brzucha.


Ten produkt leczniczy zawiera 7,7 mmola (177,1 mg) sodu w 50 ml roztworu i 15,4 mmola (354,2 mg) sodu w 100 ml roztworu. Należy wziąć to pod uwagę u pacjentów ze zmniejszoną czynnością nerek i u pacjentów kontrolujących zawartość sodu w diecie.


    1. Interakcje z innymi preparatami i inne rodzaje interakcji


Badania interakcji prowadzono tylko na pacjentach dorosłych.

Wpływ innych produktów leczniczych na lewofloksacynę


Teofilina, fenbufen lub podobne niesteroidowe leki przeciwzapalne

W badaniach klinicznych nie wykazano interakcji farmakokinetycznych lewofloksacyny z teofiliną. Jednak w podczas jednoczesnego stosowania chinolonów z teofiliną, niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi lub innymi preparatami obniżającymi próg drgawkowy może wystąpić wyraźne obniżenie progu drgawkowego.


Stężenie lewofloksacyny jest około 13% większe podczas podawania razem z fenbufenem niż wtedy, gdy lewofloksacyna jest podawana jako jedyny lek.


Probenecyd i cymetydyna

Probenecyd i cymetydyna wywierają istotny statystycznie wpływ na wydalanie lewofloksacyny. Klirens nerkowy lewofloksacyny jest zmniejszany przez cymetydynę (o 24%) i przez probenecyd (o 34%). Powodem jest blokowanie przez oba leki wydalania lewofloksacyny w cewkach nerkowych. Jednak jest mało prawdopodobne, aby w badanym zakresie dawek, istotne statystycznie różnice w kinetyce miały znaczenie kliniczne.


Należy zachować ostrożność podczas podawania lewofloksacyny razem z lekami zaburzającymi wydalanie w cewkach nerkowych, takimi jak probenecyd i cymetydyna, zwłaszcza u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek.

Inne istotne informacje

Badania farmakologiczne wykazały, że w farmakokinetyce lewofloksacyny nie wystąpiły żadne istotne klinicznie zaburzenia podczas jednoczesnego stosowania z następującymi lekami: węglan wapnia, digoksyna, glibenklamid, ranitydyna.


Wpływ lewofloksacyny na inne produkty lecznicze


Cyklosporyna

Okres półtrwania cyklosporyny zwiększał się o 33% podczas jednoczesnego stosowania lewofloksacyny.


Antagoniści witaminy K

Donoszono o zwiększeniu się wartości parametrów krzepliwości krwi (PT, INR) i (lub) częstości występowania krwawień, które mogą mieć ciężki przebieg, u pacjentów leczonych jednocześnie lewofloksacyną i antagonistami witaminy K (np. warfaryna). Dlatego u pacjentów leczonych antagonistami witaminy K należy regularnie kontrolować krzepliwość krwi (patrz punkt 4.4).


Leki wywierające wpływ na wydłużenie odstępu QT

Lewofloksacynę, podobnie jak inne fluorochinolony, należy stosować ostrożnie u pacjentów przyjmujących leki wpływające na wydłużenie odstępu QT (np. leki przeciwarytmiczne należące do grupy IA i III, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, makrolidy) (patrz punkt 4.4 wydłużenie odstępu QT).


4.6 Ciąża i laktacja


Ciąża

Badania przeprowadzone na zwierzętach nie wykazały istotnego wpływu na rozrodczość. Jednak wobec braku danych dotyczących stosowania u ludzi oraz z powodu wykazanego doświadczalnie ryzyka uszkodzenia przez fluorochinolony chrząstek wzrostowych rozwijającego się organizmu, nie należy stosować produktu leczniczego Levoxa u ciężarnych kobiet (patrz punkt 4.3 i 5.3).


Karmienie piersią

Z powodu braku danych dotyczących stosowania u ludzi oraz z powodu wykazanego doświadczalnie ryzyka uszkodzenia przez fluorochinolony chrząstek wzrostowych rozwijającego się organizmu, nie należy stosować produktu leczniczego Levoxa u kobiet karmiących piersią (patrz punkt 4.3 i 5.3).


4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu


Niektóre działania niepożądane (np. zawroty głowy, senność, zaburzenia widzenia) mogą zaburzać zdolność koncentracji i szybkość reakcji pacjenta, dlatego mogą stanowić ryzyko w sytuacjach, w których te zdolności są szczególnie ważne (np. prowadzenie pojazdów lub obsługiwanie maszyn).


    1. Działania niepożądane


Informacje przedstawione poniżej oparto na danych z badań klinicznych przeprowadzonych u więcej niż 5 000 pacjentów i na podstawie obszernych doświadczeń po wprowadzeniu produktu leczniczego na rynek.


Poniżej przedstawione działania niepożądane opisano zgodnie z klasyfikacją układów i narządów.

Częstość występowania została określona następująco:

bardzo często (≥1/10);

często (≥1/100 do <1/10);

niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100);

rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000);

bardzo rzadko (≤1/10 000);

częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).


W obrębie każdej grupy częstości, działania niepożądane zostały przedstawione według zmniejszającego się nasilenia.


Zaburzenia serca

Rzadko

tachykardia

Częstość nieznana

wydłużenie odstępu QT w badaniu EKG (patrz punkt 4.4 Wydłużenie odstępu QT i punkt 4.9)

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Niezbyt często

leukopenia, eozynofilia

Rzadko

trombocytopenia, neutropenia

Bardzo rzadko

agranulocytoza

Częstość nieznana

pancytopenia, niedokrwistość hemolityczna

Zaburzenia układu nerwowego

Niezbyt często

zawroty głowy, ból głowy, senność

Rzadko

drgawki, drżenie, parestezje

Bardzo rzadko

obwodowa neuropatia czuciowa i czuciowo-ruchowa, zaburzenia smaku i utrata smaku, zaburzenia węchu, w tym brak powonienia

Zaburzenia oka

Bardzo rzadko

zaburzenia widzenia

Zaburzenia ucha i błędnika

Niezbyt często

zawroty głowy

Bardzo rzadko

zaburzenia słyszenia

Częstość nieznana

szumy uszne

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

Rzadko

skurcz oskrzeli, duszność

Bardzo rzadko

alergiczne zapalenie płuc

Zaburzenia żołądka i jelit

Często

biegunka, nudności

Niezbyt często

wymioty, ból brzucha, niestrawność, gazy, zaparcie

Rzadko

krwawa biegunka, która bardzo rzadko może świadczyć o zapaleniu jelit, w tym o rzekomobłoniastym zapaleniu jelit

Zaburzenia nerek i dróg moczowych

Niezbyt często

zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi

Bardzo rzadko

ostra niewydolność nerek (np. z powodu śródmiąższowego zapalenia nerek)

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Niezbyt często

świąd, wysypka

Rzadko

pokrzywka

Bardzo rzadko

obrzęk naczynioruchowy, nadwrażliwość na światło

Częstość nieznana

martwica toksyczno-rozpływna naskórka, zespół Stevensa-Johnsona, rumień wielopostaciowy, nadmierna potliwość; reakcje dotyczące błon śluzowych mogą czasami wystąpić nawet po podaniu pierwszej dawki

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej

Rzadko

choroby ścięgien (patrz punkt 4.4) w tym zapalenia ścięgna (np. ścięgna Achillesa), ból stawów, ból mięśni

Bardzo rzadko

zerwanie ścięgna (patrz punkt 4.4); to działanie niepożądane może wystąpić w ciągu 48 godzin od rozpoczęcia leczenia i może być obustronne; osłabienie mięśni, które może mieć szczególne znaczenie u pacjentów z miastenią

Częstość nieznana

rabdomioliza

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Niezbyt często

jadłowstręt

Bardzo rzadko

hipoglikemia, zwłaszcza u pacjentów z cukrzycą

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze

Niezbyt często

zakażenia grzybicze (i namnażanie innych opornych drobnoustrojów)

Zaburzenia naczyniowe

Rzadko

niedociśnienie

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Niezbyt często

uczucie zmęczenia

Bardzo rzadko

gorączka

Częstość nieznana

ból (w tym ból pleców, klatki piersiowej i kończyn)

Zaburzenia układu immunologicznego

Bardzo rzadko

wstrząs anafilaktyczny (patrz punkt 4.4); reakcje anafilaktyczne i rzekomoanafilaktyczne mogą czasami wystąpić po podaniu pierwszej dawki leku

Częstość nieznana

nadwrażliwość (patrz punkt 4.4)

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Często

zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (np. AlAT, AspAT, fosfatazy alkalicznej, GGT)

Niezbyt często

zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi

Bardzo rzadko

zapalenie wątroby

Częstość nieznana

żółtaczka i ciężkie uszkodzenie wątroby, w tym przypadki ciężkiej niewydolności wątroby, notowane po podaniu lewofloksacyny, głównie u pacjentów z ciężką chorobą podstawową (patrz punkt 4.4)

Zaburzenia psychiczne

Niezbyt często

bezsenność, nerwowość

Rzadko

choroby psychiczne, depresja, stany zmieszania, pobudzenie, niepokój

Bardzo rzadko

reakcje psychotyczne z zachowaniami samodestrukcyjnymi, w tym myśli lub próby samobójcze (patrz punkt 4.4), omamy


Inne działania niepożądane, które były związane z podawaniem fluorochinolonów obejmują:


4.9 Przedawkowanie


Na podstawie badań toksyczności na zwierzętach lub badań farmakologii klinicznej, przeprowadzonych z zastosowaniem większych dawek niż terapeutyczne, najważniejszymi objawami, których można spodziewać się po ostrym przedawkowaniu produktu leczniczego Levoxa w postaci roztworu do infuzji, są objawy dotyczące ośrodkowego układu nerwowego, takie jak splątanie, zawroty głowy, zaburzenia świadomości oraz drgawki, wydłużenie odstępu QT. Po przedawkowaniu należy zastosować leczenie objawowe. Z powodu możliwości wydłużenia odstępu QT należy monitorować zapis EKG u pacjenta. Hemodializa, w tym dializa otrzewnowa i ciągła ambulatoryjna dializa otrzewnowa, nie są skuteczne w usuwaniu lewofloksacyny z organizmu.


Nie istnieje specyficzna odtrutka.



5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE


5.1 Właściwości farmakodynamiczne


Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwzakaźne do stosowania ogólnego – leki przeciwbakteryjne do stosowania ogólnego – chinolony przeciwbakteryjne – fluorochinolony

Kod ATC: J01 MA12


Lewofloksacyna jest syntetycznym lekiem przeciwbakteryjnym z grupy fluorochinolonów oraz S enancjomerem racemicznej substancji czynnej - ofloksacyny.


Mechanizm działania

Tak jak leki przeciwbakteryjne z grupy fluorochinolonów, lewofloksacyna działa na kompleks DNA gyraza DNA oraz na topoizomerazę IV.


Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne

Działanie bakteriobójcze lewofloksacyny zależy od stosunku maksymalnego stężenia w surowicy (Cmax) lub powierzchni pod krzywą (AUC) do minimalnego stężenia hamującego (MIC).


Mechanizm oporności

Główny mechanizm oporności jest spowodowany mutacją genu gyr-A. W badaniach in vitro występuje oporność krzyżowa pomiędzy lewofloksacyną i innymi fluorochinolonami.

W związku z mechanizmem działania, zwykle brak oporności krzyżowej pomiędzy lewofloksacyną i innymi grupami leków przeciwbakteryjnych.


Stężenia graniczne

EUCAST (ang. European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing - Europejski Komitet Badania Wrażliwości Drobnoustrojów) rekomenduje następujące stężenia graniczne, hamujące rozwój drobnoustrojów (MIC), umożliwiające różnicowanie pomiędzy organizmami wrażliwymi i średnio wrażliwymi oraz organizmami średnio wrażliwymi i opornymi:


Kliniczne wartości graniczne MIC lewofloksacyny, wg EUCAST (07.04.2009)

Patogen

Wrażliwy

Oporny

Enterobacteriacae

≤1 mg/l

>2 mg/l

Pseudomonas spp.

≤1 mg/l

>2 mg/l

Acinetobacter spp.

≤1 mg/l

>2 mg/l

Staphylococcus spp.

≤1 mg/l

>2 mg/l

S. pneumoniae1

≤2 mg/l

>2 mg/l

Streptococcus A, B, C, G

≤1 mg/l

>2 mg/l

H. influenzae

M. catarrhalis2

≤1 mg/l

>1 mg/l

Stężenia graniczne niezwiązane z gatunkiem3

≤1 mg/l

>2 mg/l

1 Stężenie graniczne wrażliwe-średnio wrażliwe zostało zwiększone dla lewofloksacyny z 1 mg/l do 2 mg/l, w celu uniknięcia podziału dystrybucji wartości MIC szczepów dzikich. Stężenie graniczne odnosi się do leczenia wysokimi dawkami.

2 Szczepy z wartościami MIC powyżej stężenia granicznego wrażliwe-średnio wrażliwe są bardzo rzadkie i nie były jeszcze odnotowane. Należy powtórzyć identyfikację i testy wrażliwości każdego tak wyizolowanego szczepu i jeśli wynik się powtórzy, wyodrębniony szczep należy wysłać do laboratorium referencyjnego.

3 Stężenia graniczne niezwiązane z gatunkami ustalono głównie na podstawie danych farmakokinetycznych i farmakodynamicznych i są niezależne od rozkładu MIC dla określonych gatunków. Wartości te można zastosować tylko do gatunków niewymienionych w tabeli.


CLSI (ang. Clinical and Laboratory Standards Institute poprzednio NCCLS) rekomenduje następujące stężenia graniczne lewofloksacyny hamujące rozwój drobnoustrojów (MIC), umożliwiające różnicowanie pomiędzy organizmami wrażliwymi i średnio wrażliwymi oraz organizmami średnio wrażliwymi i opornymi. Są one przedstawione w poniższej tabeli dla badania MIC (µg/ml) lub metody krążkowo-dyfuzyjnej (średnica strefy [mm] z użyciem krążka nasyconego 5 µg lewofloksacyny).


Stężenie graniczne MIC i metoda krążkowo-dyfuzyjna dla lewofloksacyny (M100-S17, 2007) wg CLSI

Patogen

Wrażliwy

Oporny

Enterobacteriaceae

2 μg/ml

≥17 mm

8 μg/ml

≤13 mm

Nie Enterobacteriaceae

2 μg/ml

≥17 mm

8 μg/ml

≤13 mm

Acinetobacter spp.

2 μg/ml

≥17 mm

8 μg/ml

≤13 mm

Stenotrophomonas maltophilia

2 μg/ml

≥17 mm

8 μg/ml

≤13 mm

Staphylococcus spp.

1 μg/ml

≥19 mm

4 μg/ml

≤15 mm

Enterococcus spp.

2 μg/ml

≥17 mm

8 μg/ml

≤13 mm

H. influenzae

M. catarrhalis1

2 μg/ml

≥17 mm


Streptococcus pneumoniae

2 μg/ml

≥17 mm

8 μg/ml

≤13 mm

Streptococcus beta-hemolizujące

2 μg/ml

≥17 mm

8 μg/ml

≤13 mm

1 Brak lub rzadkie występowanie opornych gatunków wyklucza definiowanie jakiegoś wyniku inaczej niż „wrażliwy”. Jeśli wynik uzyskany dla danego szczepu sugeruje kategorię „niewrażliwy”, identyfikacja i wyniki badań wrażliwości należy potwierdzić w laboratorium stosującym metodę rozcieńczeń zalecaną przez CLSI.


Zakres działania przeciwbakteryjnego

Występowanie oporności może różnić się pod względem geograficznym oraz zmieniać się w czasie, tak więc konieczna jest informacja o lokalnym występowaniu oporności, zwłaszcza podczas leczenia ciężkich zakażeń. W razie potrzeby należy zwrócić się do eksperta, szczególnie wtedy, gdy ze względu na lokalną lekooporność przydatność tego leku w niektórych rodzajach zakażeń może budzić wątpliwość.


GATUNKI ZWYKLE WRAŻLIWE

Bakterie tlenowe Gram-dodatnie

Staphylococcus aureus* wrażliwy na metycylinę

Staphylococcus saprophyticus

Streptococcus spp., grupy C i G

Streptococcus agalactiae

Streptococcus pneumoniae*

Streptococcus pyogenes*


Bakterie tlenowe Gram-ujemne

Burkholderia cepacia$

Eikebella corrodens

Haemophilus influenzae*

Haemophilus parainfluenzae*

Klebsiella oxytoca

Klebsiella pneumoniae*

Moraxella catarrhalis*

Pasteurella multocida

Proteus vulgaris

Providencia rettgeri


Bakterie beztlenowe

Peptostreptococcus

Inne drobnoustroje

Chlamydia pneumoniae*

Chlamydia psittaci

Chlamydia trachomatis

Legionella pneumophila*

Mycoplasma pneumoniae*

Mycoplasma hominis

Ureaplasma urealyticum

GATUNKI, WŚRÓD KTÓRYCH MOŻE WYSTĄPIĆ PROBLEM OPORNOŚĆ NABYTEJ


Bakterie tlenowe Gram-dodatnie

Enterococcus faecalis*

Staphylococcus aureus oporny na metycylinę

Staphylococcus haemolyticus oporny na metycylinę


Bakterie tlenowe Gram-ujemne

Acinetobacter baumannii*

Citrobacter freundii*

Enterobacter aerogenes

Enterobacter agglomerans

Enterobacter cloacae*

Escherichia coli*

Morganella morganii*

Proteus mirabilis*

Providencia stuartii

Pseudomonas aeruginosa*

Serratia marcescens*


Bakterie beztlenowe

Bacteroides fragilis

Bacteroides ovatus$

Bacteroides thetaiotaomicron$

Bacteroides vulgatus$

Clostridium difficile$


* Skuteczność kliniczna została potwierdzona na szczepach wrażliwych w zatwierdzonych wskazaniach.

$ Naturalna średnia wrażliwość.

+ Oporność większa niż 50%

Inne informacje


W zakażeniach szpitalnych wywołanych przez Pseudomonas aeruginosa może być konieczne leczenie skojarzone.


5.2 Właściwości farmakokinetyczne


Wchłanianie

Po podaniu doustnym lewofloksacyna jest szybko i prawie całkowicie wchłaniana, osiągając maksymalne stężenie w osoczu w ciągu 1 godziny. Całkowita biodostępność wynosi około 100%. Lewofloksacyna wykazuje farmakokinetykę liniową w zakresie dawki od 50 mg do  600 mg. Pokarm wywiera niewielki wpływ na wchłanianie lewofloksacyny.


Dystrybucja

Lewofloksacyna wiąże się z białkami surowicy w około 30–40%. Podczas wielokrotnego podawania dawki 500 mg raz na dobę wykazano nieistotną kumulację. W trakcie stosowania dawki 500 mg dwa razy na dobę występuje niewielka, ale przewidywalna kumulacja. Stan stacjonarny ustala się w ciągu 3 dni.


Przenikanie do tkanek i płynów ustrojowych


Przenikanie do błony śluzowej oskrzeli, płynu pokrywającego oskrzela

Maksymalne stężenie lewofloksacyny w błonie śluzowej oskrzeli i płynie pokrywającym oskrzela po podaniu doustnym dawki 500 mg wynosiło odpowiednio 8,3 μg/g i 10,8 μg/ml. Stężenia te osiągane były w ciągu około 1 godziny po podaniu.


Przenikanie do miąższu płuc

Maksymalne stężenie lewofloksacyny w miąższu płuc po podaniu doustnym dawki  500 mg wynosiło około 11,3 μg/g i osiągane było w ciągu 4 do 6 godzin po podaniu. Stężenia w płucach znacząco przewyższały stężenia osiągane w osoczu.


Przenikanie do płynu wewnątrz pęcherzy

Maksymalne stężenie lewofloksacyny w płynie wewnątrz pęcherzy osiągane jest w trzeciej dobie leczenia, po 2–4 godzinach po podaniu leku i wynosi 4,0 i 6,7 μg/ml po dawce 500 mg podanej odpowiednio raz lub dwa razy na dobę.


Przenikanie do płynu mózgowo-rdzeniowego

Lewofloksacyna słabo przenika do płynu mózgowo-rdzeniowego.


Przenikanie do miąższu gruczołu krokowego

Po doustnym podaniu 500 mg lewofloksacyny raz na dobę przez 3 dni, średnie stężenie w miąższu gruczołu krokowego wynosiło 8,7 µg/g, 8,2 µg/g i 2,0 µg/g odpowiednio po 2, 6 i 24 godzinach; średni stosunek stężenia w gruczole krokowym do stężenia w osoczu wynosił 1,84.


Stężenie w moczu

Średnie stężenie w moczu po 8–12 godzinach po podaniu doustnym pojedynczej dawki 150 mg, 300 mg lub 500 mg lewofloksacyny wynosiło odpowiednio 44 mg/l, 91 mg/l i 200 mg/l.


Metabolizm

Lewofloksacyna jest metabolizowana w bardzo małym stopniu, metabolitami są demetylolewofloksacyna i N-tlenek lewofloksacyny. Metabolity stanowią <5% dawki wydalanej z moczem. Lewofloksacyna jest stabilna stereochemicznie i nie ulega chiralnej inwersji.


Eliminacja

Po podaniu doustnym i dożylnym lewofloksacyna jest usuwana z osocza dość powoli (t½ 6–8 godz.). Wydalanie odbywa się głównie przez nerki (>85% podanej dawki).

Nie ma istotnych różnic w farmakokinetyce lewofloksacyny podanej doustnie i drogą dożylną, co świadczy o tym, że obie drogi podania mogą być stosowane zamiennie.


Liniowość

Lewofloksacyna wykazuje farmakokinetykę liniową w zakresie od 50 mg do 600 mg.


Pacjenci z niewydolnością nerek

Na farmakokinetykę lewofloksacyny wpływają zaburzenia czynności nerek. Wraz z pogarszaniem się czynności nerek zmniejsza się wydalanie nerkowe i klirens, a okres półtrwania zwiększa się, jak podano w poniższej tabeli:


ClCR [ml/min]

<20

20-40

50-80

ClR [ml/min]

13

26

57

t1/2 [h]

35

27

9


Pacjenci w podeszłym wieku

Nie ma istotnych różnic w kinetyce lewofloksacyny u ludzi młodych i w wieku podeszłym, z wyjątkiem różnic związanych z klirensem kreatyniny.


Różnice w zależności od płci

Odrębna analiza farmakokinetyki lewofloksacyny u mężczyzn i kobiet wykazała małe lub minimalne różnice. Nie ma dowodów, że różnice te są istotne klinicznie.


5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie


Toksyczność ostra

Średnia dawka śmiertelna (LD50) dla myszy i szczurów po dożylnym podaniu lewofloksacyny zawierała się w granicach 250–400 mg/kg mc.; u psów LD50 wynosiło około 200 mg/kg mc., u jednego lub dwóch zwierząt podanie tej dawki zakończyło się śmiercią.


Toksyczność po podaniu wielokrotnym

Przeprowadzono badania trwające miesiąc i 6 miesięcy z lewofloksacyną podaną dożylnie szczurom (20, 60, 180 mg/kg mc./dobę) i małpom (10, 25, 63 mg/kg mc./dobę) i trwające 3 miesiące badanie na szczurach (10, 30, 90 mg/kg mc./dobę).

Największa dawka niepowodująca działań niepożądanych (NOEL, ang. no observed adverse effect level) w badaniach na szczurach ustalona została na poziomie 20 mg/kg mc./dobę i 30 mg/kg mc./dobę odpowiednio w badaniach jedno- i trzymiesięcznych. W obu badaniach obserwowano w moczu złogi krystaliczne podczas podawania w dawkach 20 mg/kg mc./dobę i większych. Stosowanie dużych dawek (180 mg/kg mc./dobę przez 1 miesiąc lub 30 mg/kg mc./dobę i więcej przez 3 miesiące) powodują nieznacznie zmniejszenie ilości spożytego pokarmu i wpływają na zwiększenie masy ciała. Badania hematologiczne wykazały zmniejszenie liczby erytrocytów i zwiększenie liczby leukocytów i retykulocytów pod koniec 1. miesiąca, ale nie w badaniach 3 miesięcznych.

Największa dawka niepowodująca działań niepożądanych w badaniach na małpach ustalona została na poziomie 63 mg/kg mc./dobę; powodowała ona tylko niewielkie zmniejszenie ilości spożytego pokarmu i wody.


Toksyczny wpływ na rozrodczość

Lewofloksacyna nie osłabia płodności ani zdolności reprodukcyjnej u szczurów podczas podawania dawek do 360 mg/kg mc./dobę doustnie lub 100 mg/kg mc./dobę dożylnie.

Nie stwierdzono teratogennego działania lewofloksacyny podawanej szczurom doustnie w dawkach do 810 mg/kg mc./dobę lub dożylnie 160 mg/kg mc./dobę. Nie obserwowano działania teratogennego u królików podczas zwiększania dawek do 50 mg/kg mc./dobę doustnie lub 25 mg/kg mc./dobę dożylnie.

Lewofloksacyna nie wpływała na płodność i jedynym działaniem było spowolnienie dojrzewania płodu, będące wynikiem toksycznego wpływu na organizm matki.


Genotoksyczność

Lewofloksacyna w stężeniach powyżej 100 μg/ml nie indukuje mutacji genowych w komórkach bakterii czy komórkach ssaków, ale indukuje aberracje chromosomalne in vitro w hodowli komórek płucnych chomika chińskiego, bez aktywacji metabolizmu komórki. Testy in vivo (test mikrojąderkowy, wymiany siostrzanych chromatyd, synteza „nieprogramowanego” DNA, test dominacji letalnej) nie wykazały żadnego działania genotoksycznego.


Działanie fototoksyczne

Badania u myszy zarówno po podaniu doustnym, jak i dożylnym wykazały, że lewofloksacyna działa fototoksycznie tylko w bardzo dużych dawkach. Lewofloksacyna nie wykazuje w testach fotomutagenności żadnego działania genotoksycznego, a badania fotokarcinogenności wykazały działanie zmniejszające rozwój komórek guza.


Działanie karcinogenne

W dwuletnich badaniach na szczurach, podczas podawania leku w pożywieniu w dawkach 0, 10, 30 i 100 mg/kg mc./dobę, nie stwierdzono działania karcinogennego.


Toksyczny wpływ na stawy

Podobnie jak inne fluorochinolony, lewofloksacyna wpływa na chrząstki stawowe u szczurów i psów (odwarstwianie i tworzenie jam). Działanie to było bardziej nasilone u młodych zwierząt.



6. DANE FARMACEUTYCZNE


6.1 Wykaz substancji pomocniczych


Sodu chlorek

Kwas solny 5N (do ustalenia pH)

Woda do wstrzykiwań


6.2 Niezgodności farmaceutyczne


Roztworu lewofloksacyny nie należy mieszać z heparyną ani z roztworami zasadowymi (np. sodu wodorowęglan).


Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, z wyjątkiem wymienionych w punkcie 6.6.


6.3 Okres ważności


Okres ważności w opakowaniu do sprzedaży: 3 lata

Okres ważności po otwarciu opakowania zewnętrznego: 3 dni (w oświetleniu pokojowym)

Okres ważności po przebiciu gumowego korka: (patrz punkt 6.6).


Po pierwszym otwarciu

Z mikrobiologicznego punktu widzenia, o ile metoda otwierania nie wyklucza ryzyka zanieczyszczenia mikrobiologicznego, produkt należy zużyć natychmiast. Jeśli nie zostanie zużyty natychmiast, za czas i warunki przechowywania odpowiada użytkownik.


6.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu


Przechowywać pojemnik w tekturowym pudełku w celu ochrony przed światłem.


    1. Rodzaj i zawartość opakowania


Fiolka z przezroczystego szkła typu I, o pojemności 50 ml, z korkiem z gumy bromobutylowej i aluminiowym wieczkiem. Każda fiolka zawiera 50 ml roztworu z 250 mg lewofloksacyny. Dostępne są opakowania zawierające 1, 5 lub 20 fiolek.


Fiolka z przezroczystego szkła typu I, o pojemności 100 ml, z korkiem i z gumy bromobutylowej aluminiowym wieczkiem. Każda fiolka zawiera 100 ml roztworu z 500 mg lewofloksacyny. Dostępne są opakowania zawierające 1, 5 lub 20 fiolek.


Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.


6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania


Tylko do jednorazowego użycia. Niewykorzystany roztwór należy wyrzucić.

Produkt leczniczy należy przed zastosowaniem obejrzeć w celu wykrycia cząstek i odbarwień. Można używać tylko przejrzystych, zielonkawożółtych roztworów, wolnych od cząstek.


Produkt Levoxa, roztwór do infuzji należy zużyć natychmiast (w ciągu 3 godzin) po przebiciu gumowego korka w celu uniknięcia zanieczyszczenia mikrobiologicznego. Podczas infuzji nie ma konieczności ochrony przed światłem.


Ten produkt leczniczy może być podawany sam lub z jednym z następujących roztworów:

0,9% roztwór chlorku sodu;

5% roztwór glukozy do wstrzykiwań;

2,5% roztwór glukozy w roztworze Ringera;

połączenie roztworów do żywienia pozajelitowego (aminokwasy, węglowodany, elektrolity).


Chemiczna i fizyczna zgodność produktu Levoxa, roztwór do infuzji, z powyższymi roztworami była wykazana przez 4 godziny w warunkach pokojowych.


W celu uzyskania informacji o niezgodnościach, patrz punkt 6.2.


Wszelkie resztki niewykorzystanego produktu lub jego odpady należy usunąć w sposób zgodny z lokalnymi przepisami.



7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU


Actavis Group PTC ehf.

Reykjavikurvegi 76-78

220 Hafnarfjörður

Islandia



8. NUMER(-Y) POZWOLENIA(Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU


17394



9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU/ DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA


2010-10-06



10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO


2010-10-06

15