CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO



  1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO


GALPENT, 50 mg, tabletki



  1. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY


1 tabletka zawiera 50 mg pentaerytrytylu tetraazotanu (Pentaerythrityli tetranitras).


Produkt zawiera laktozę i sacharozę.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.



  1. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA


Tabletka.

Tabletki są okrągłe, barwy białej, obustronnie lekko wypukłe.



  1. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE


    1. 4.1. Wskazania do stosowania


Stabilna choroba niedokrwienna serca.


    1. 4.2. Dawkowanie i sposób podawania


Podanie doustne. Tabletkę należy połknąć.

U dorosłych zaleca się stosowanie dawki 50 mg pentaerytrytylu tetraazotanu od 2 do 3 razy na dobę.

U pacjentów w wieku podeszłym (powyżej 65 lat) oraz u pacjentów z zaawansowaną niewydolnością wątroby lub nerek wskazane jest rozpoczęcie kuracji od dawki 50 mg pentaerytrytylu tetraazotanu, a następnie kontrolowane jej podwyższanie.

W razie niepowodzenia terapii należy zastosować większe dawki, korzystając z dawki 80 mg pentaerytrytylu tetraazotanu, stosując 2 do 3 razy na dobę po 1 tabletce. Nie należy przekraczać dawki maksymalnej 240 mg na dobę.


Ponieważ absorpcja produktu leczniczego i czynnych metabolitów zmniejsza się w obecności pokarmu w jelitach, zaleca się przyjmowanie produktu co najmniej ½ godz. przed lub 1 godz. po jedzeniu.

U pacjentów w wieku podeszłym (powyżej 65 lat) oraz u pacjentów z zaawansowaną niewydolnością wątroby lub nerek może dochodzić do zwiększenia biodostępności tetraazotanu pentaerytrytylu.

Choć w istniejącym piśmiennictwie nie ma jednoznacznych danych wskazujących, że u chorych w wieku podeszłym oraz z niewydolnością nerek i wątroby występuje zwiększenie biodostępności azotanów - zaleca się ostrożność i odpowiednie zmniejszenie dawek indywidualnie dla każdego pacjenta zależnie od zaawansowania niewydolności tych narządów.

Należy unikać nagłego odstawienia leku (poza występującą bardzo rzadko alergią). W razie konieczności przerwania kuracji zaleca się stopniowe zmniejszanie dawek leku.


      1. 4.3. Przeciwwskazania



Produktów leczniczych GALPENT nie stosuje się u dzieci.


U pacjentów stosujących produkty zawierające pentaerytrytylu tetraazotan lub inne azotany organiczne bezwzględnie zakazane jest równoczesne stosowanie syldenafilu ze względu na możliwość wystąpienia działań niepożądanych, w tym ciężkiej redukcji ciśnienia tętniczego, stanowiących zagrożenie życia.


    1. 4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania


Produkt nie jest skuteczny w zwalczaniu ostrego bólu wieńcowego z powodu opóźnionego efektu terapeutycznego.

Tetraazotan pentaerytrytylu w skojarzeniu z innymi lekami, tj.

może powodować niepożądane obniżenie ciśnienia tętniczego z klinicznymi objawami hipotonii. W razie potrzeby leczenia skojarzonego należy rozpoczynać od małych dawek, stopniowo zwiększanych pod ścisłą kontrolą.

Alkohol nasila działanie obniżające ciśnienie tętnicze azotanów.

Ostrożnie stosować w niedoczynności tarczycy.


Konieczne jest zachowanie ostrożności przy stopniowym zwiększaniu dawki leku u pacjentów w wieku podeszłym oraz u pacjentów z zaawansowaną niewydolnością wątroby lub nerek – ze względu na mniejszy metabolizm tetraazotanu pentaerytrytylu w czasie pierwszego przejścia wątrobowego a także zmniejszenie wydalania czynnych metabolitów leku: dwuazotanu i monoazotanu pentaerytrytylu przez nerki – ze zwiększeniem biodostępności leku i możliwością wystąpienia działań niepożądanych – przede wszystkim hipotonii.


Produkt leczniczy zawiera sacharozę i laktozę. Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją fruktozy, zespołem złego wchłaniania glukozy – galaktozy lub niedoborem sacharazy – izomaltazy, nie powinni przyjmować produktu leczniczego.


    1. 4.5. Interakcje z innymi lekami oraz inne rodzaje interakcji


Jednoczesne podawanie meprobamatu i difenhydraminy z tetraazotanem pentaerytrytylu podwyższa znacznie (6-krotnie) stężenie czynnego metabolitu – monoazotanu pentaerytrytylu.

Tetraazotan pentaerytrytylu stosowany z dihydroergotaminą zwiększa jej stężenie w osoczu, powodując wzrost ciśnienia tętniczego.

Niesteroidowe leki przeciwzapalne mogą osłabiać działanie azotanów.

Podczas stosowania tetraazotanu pentaerytrytylu lub innych azotanów (z nitrogliceryną podjęzykową włącznie) istnieje bezwzględny zakaz przyjmowania syldenafilu i innych inhibitorów 5-fosfodiesterazy, ze względu na potęgowanie działania azotanów organicznych i innych donorów NO, z ciężkimi następstwami hipotonii (zawał serca, udar mózgowy, nagły zgon) – zwłaszcza u chorych po zawale serca, udarze, z zaburzeniami rytmu serca.


    1. 4.6. Ciąża i laktacja


U kobiet w ciąży i okresie karmienia piersią – bezpieczeństwo stosowania nie zostało określone i dlatego nie jest zalecane stosowanie produktu leczniczego tych pacjentek.


    1. 4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu


Istnieje możliwość występowania (najczęściej na początku terapii) bólów i zawrotów głowy, omdleń i hipotonii ortostatycznej. U tych pacjentów zalecana jest szczególna ostrożność i kontrola reakcji (po podaniu dawki jednorazowej).

Pacjenta należy poinformować, że w przypadku wystąpienia takich objawów nie należy prowadzić pojazdów mechanicznych i obsługiwać urządzeń mechanicznych w ruchu.


    1. 4.8. Działania niepożądane


Działania niepożądane tetraazotanu pentaerytrytylu są charakterystyczne dla całej grupy azotanów organicznych. Częstość ich występowania i nasilenia zależy od rodzaju leku i jego dawki, stanu i wrażliwości pacjenta na azotany oraz leczenia towarzyszącego.


Częstość występowania działań niepożądanych szacowano następująco:

bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 <1/10); niezbyt często (≥1/1 000< 1/100); rzadko

(≥1/10 000< 1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona

na podstawie dostępnych danych).


Zaburzenia układu nerwowego

Bardzo często: bóle głowy- zwykle o niewielkim nasileniu, obserwowane w ciągu pierwszych kilku – kilkunastu dni leczenia – występowały u 4,9 % - 25 % leczonych pacjentów.

Często: zawroty głowy występowały u 0,8 % - 7 % leczonych pacjentów.


Zaburzenia żołądka i jelit

Rzadko: nudności, wymioty, bóle brzucha.


Zaburzenia serca

Rzadko: odruchowa tachykardia.


Zaburzenia skóry

Rzadko: przemijające zaczerwienienie skóry twarzy.

Bardzo rzadko: skórne reakcje alergiczne.

Nieznana częstość: trądzik różowaty oraz erytrodermia (zlewne zaczerwienienie i zazwyczaj obfite złuszczanie).


Zaburzenia naczyniowe

Często: hipotonia ortostatyczna (nagłe zmniejszenie ciśnienia tętniczego u pacjentów po zmianie z pozycji leżącej na stojącą) występowała u 0,8% - 2,3% leczonych pacjentów.

Zmniejszenie ciśnienia tętniczego (stwierdzono głównie u chorych z nadciśnieniem tętniczym).

Istnieje możliwość wystąpienia zwiększonego ciśnienia śródczaszkowego oraz śródgałkowego

Bardzo rzadko: u osób szczególnie wrażliwych, pod wpływem alkoholu, a także po jednoczesnym podawaniu leków rozszerzających naczynia mogą wystąpić epizody niedociśnienia tętniczego z zasłabnięciem bądź omdleniem oraz odruchową bradykardią – głównie po nitroglicerynie.


Zaburzenia krwi

Methemoglobinemię obserwowano wyłącznie po dożylnym podawaniu azotanów.


Zaburzenia ogólne

Często: osłabienie u 0,8% - 2,3% leczonych pacjentów.


    1. 4.9. Przedawkowanie


Nie są znane przypadki przedawkowania tetraazotanu pentaerytrytylu.

W warunkach eksperymentalnych lek był podawany bez działań toksycznych w dawce 400 mg/ kg (LD50 wynosi > 6g/ kg masy ciała zwierząt).

U człowieka stosowano doustnie 600 mg tetraazotanu pentaerytrytylu na dobę bez objawów przedawkowania.

Można zakładać, że objawy ewentualnego przedawkowania są podobne do obserwowanych po nitroglicerynie. Stopień nasilenia objawów klinicznych przedawkowania zależny jest zwykle od dawki leku, leków towarzyszących oraz stanu chorego: niewydolności serca, ostrych stanów wieńcowych, a zwłaszcza zawału z upośledzeniem ciśnienia napływu do lewej komory.

Leczenie łagodnych postaci przedawkowania jest objawowe: po przerwaniu podawania azotanów hipotonia daje się zwykle opanować ułożeniem chorego na plecach z uniesieniem nóg powyżej klatki piersiowej, a przy braku szybkiej poprawy - wlewem dożylnym płynów infuzyjnych. Wskazane jest podawanie tlenu. Bradykardia z reguły reaguje na 1 mg atropiny podawanej dożylnie.

Leczenie ciężkich postaci przedawkowania azotanów wymaga leczenia na oddziale intensywnej terapii z monitorowaniem stanu pacjenta.

U chorych z methemoglobinemią stosować tlen, a gdy poziom methemoglobiny przekracza 30 % (u pacjentów z chorobą układu krążenia lub niedokrwistością – w wywiadzie), istnieją wskazania do podania 1 % roztworu błękitu metylenowego w dawce 1-2 mg/kg masy ciała w ciągu ponad 5 min.



  1. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE


    1. 5.1. Właściwości farmakodynamiczne


Grupa farmakologiczna: Leki rozszerzające naczynia krwionośne stosowane w chorobach serca. Azotany organiczne.


Kod ATC: C 01 DA 05


Tetraazotan pentaerytrytylu (ang. PETN) należy do grupy organicznych azotanów.

Azotany organiczne są syntetycznymi estrami kwasu azotowego.


PETN, podobnie jak inne organiczne azotany jest prekursorem leku, którego mechanizm działania polega na uwalnianiu w obecności hydrolaz i glutationu (donora grup tiolowych - SH) w środowisku wielu komórek (przede wszystkim mięśni gładkich naczyń, śródbłonka naczyniowego i płytek krwi), wolnego rodnika tlenku azotu (NO).

Azotany organiczne należą do grupy donorów NO. Jak się niedawno okazało NO jest aktywną cząsteczką związku powstającego w śródbłonku o silnym działaniu naczyniorozkurczowym (EDRF). Tlenek azotu w komórkach mięśni gładkich stymuluje rozpuszczalną cyklazę guanylową (sGC), która

zwiększa w komórce stężenie wtórnego przekaźnika – cyklicznego 3’5’ guanozynomonofosforanu (cGMP). Ta cząsteczka aktywuje zależną od cGMP kinazę białkową, która fosforyluje białka biorące udział w regulacji stężenia Ca2+ w komórkach mięśni gładkich. Zmniejszenie wewnątrzkomórkowego stężenia Ca2+ powoduje rozkurcz komórek mięśni gładkich.

Azotany w chorobie wieńcowej działają na drodze zmniejszenia zapotrzebowania tlenowego mięśnia sercowego i poprawie dystrybucji w krążeniu wieńcowym.

Główną właściwością azotanów jest rozszerzanie naczyń, występujące najsilniej w obrębie pojemnościowego układu żylnego, dużych tętnic wieńcowych podwsierdziowych i arterioli powyżej 100 μm. Pozwala to na redystrybucję krwi do krążenia obocznego (kolaterali) strefy niedokrwionej i poprawę ukrwienia w obszarze podwsierdziowym, a także zapobieganie i usuwanie skurczów tętnic wieńcowych spontanicznych oraz występujących w ekscentrycznych zwężeniach tętnic. Azotany nie powodują zespołu podkradania wieńcowego.

Z bogatego piśmiennictwa eksperymentalnego i klinicznego dotyczącego tolerancji azotanów wynika, że PETN jest jedynym donorem z grupy organicznych azotanów nie powodującym zwiększenia reaktywnych form tlenu w trakcie metabolizmu w komórkach naczyń i nie wywołującym tolerancji.


Przyczyna braku tolerancji podczas długotrwałego stosowania PETN jest złożona i nie wyjaśniona do końca. Uważa się, że istota zjawiska wynika z przemian w komórce aktywnych metabolitów PETN. Działanie antyoksydacyjne i przeciwmiażdzycowe PETN jest związane ze zwiększeniem stężenia w komórkach śródbłonka ferrytyny – białka o właściwościach przeciwutleniających oraz zwiększenie ekspresji hemooksygenazy – 1, która chroni komórkę przed cytotoksycznym działaniem reaktywnych form tlenu (ROS).

Tetraazotan pentaerytrytylu jest wskazany w stabilnej chorobie niedokrwiennej serca w celu zapobiegania dławicowym bólom wysiłkowym oraz skurczom tętnic wieńcowych. Jest stosowany u stabilnych chorych po zawale serca. Amerykańskie towarzystwa kardiologiczne: American College of Cardiology i American Heart Association zalecają stosowanie azotanów organicznych (w klasie IB), w celu zmniejszenia objawów choroby, gdy leki beta adrenolityczne są przeciwwskazane, powodują istotne objawy uboczne, lub w skojarzeniu, jeśli same leki beta adrenolityczne nie są dostatecznie skuteczne.

W trakcie długotrwałego leczenia u pacjentów z objawami choroby niedokrwiennej serca stwierdzano znaczące zmniejszenie liczby bólów wieńcowych i zużycia nitrogliceryny.

Tetraazotan pentaerytrytylu nie jest przeznaczony do przerywania bólu wieńcowego – ze względu na niedostatecznie szybką absorpcję po podaniu doustnym.

Tetraazotan pentaerytrytylu może być stosowany w monoterapii oraz w leczeniu skojarzonym (najczęściej z lekami beta adrenolitycznymi lub inhibitorami ACE) – co wymaga ostrożności ze względu na możliwość występowania zmniejszenia ciśnienia krwi.


    1. 5.2. Właściwości farmakokinetyczne


Po podaniu doustnym tetraazotan pentaerytrytylu podlega metabolizmowi poprzez mikroflorę jelitową głównie do triazotanu pentaerytrytylu (PETriN), który dzięki właściwościom lipofilnym ulega szybkiemu wchłanianiu w granicach 60 - 70%. Stężenia PETN i PETriN we krwi nie są mierzalne. Wchłonięty trójazotan pentaerytrytylu ulega w czasie "pierwszego przejścia wątrobowego" oraz w krwinkach czerwonych dalszym przemianom do pochodnych: di - (PEDiN) i monoazotanowych (PEMN), które częściowo po związaniu z kwasem glukuronowym są wydalane z żółcią do jelit. Wykazano, że w jelitach następuje odszczepienie kwasu glukuronowego a wolne aktywne di - i monoazotanowe pochodne podlegają następnie wchłanianiu jelitowemu. To wątrobowo-jelitowe krążenie metabolitów PETN odgrywa bardzo istotną rolę wydłużającą aktywność farmakologiczną leku.

Absorpcja oraz biodostępność są redukowane w obecności pokarmu w górnej części przewodu pokarmowego, dlatego zaleca się przyjmowanie PETN co najmniej 30 minut przed lub 1 godzinę po posiłku.

Biodostępność może wzrastać przy zaburzeniach czynności nerek, przy uszkodzeniu wątroby oraz u osób w podeszłym wieku.

Końcowa faza metabolizmu PETN polega na jego ostatecznej denitryfikacji do pentaerytrytylu (PE).

Stwierdzono, że cząsteczka PETN charakteryzuje się podobną szybkością uwalniania cząsteczek NO do szybkości nitrogliceryny oraz, że wszystkie metabolity PETN (poza pentaerytrytylem) są aktywne i wykazują zdolność uwalniania NO.


Metabolity PETN są wydalane z moczem, głównie między 8 a 12 godziną od zażycia produktu leczniczego. U człowieka w ciągu 24 godz. wydala się z moczem 20-50 % przyjętej dawki – z końcowym metabolitem – pentaerytrytylem (PE) oraz PEMN. Z kałem wydalane są niewielkie ilości niezresorbowanego PETN, głównego metabolitu pentaerytrytylu (PE) oraz śladowe ilości PEDiN i PEMN.


    1. 5.3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie


Badania toksyczności ostrej i podostrej pentaerytrytylu tetraazotanu na dwóch rodzajach szczurów i myszy przeprowadzone w dwóch ośrodkach nie wykazały działania toksycznego po podaniu dojelitowym dużych dawek pentaerytrytylu tetraazotanu 5000 – 10000 ppm.

Określono, że LD50 dla szczurów wynosiło ponad 6 g/kg masy ciała. W ocenie podostrej toksyczności w jednej z grup podawano dawkę dobową 400 mg/kg masy ciała (to jest około 200 razy więcej niż dawka terapeutyczna) nie stwierdzając różnic przeżycia i toksyczności w porównaniu z grupą kontrolną, a wskaźniki biochemiczne i hematologiczne mieściły się w granicach normy.

Badania przewlekłej toksyczności przeprowadzono w ośrodku amerykańskim na szczurach i myszach podając do karmy dawkę dobową 1250 mg/kg do 3000 mg/kg masy ciała – w ciągu

2 lat.

Nie wykazano wpływu produktu leczniczego na przeżycie, ciężar ciała, oraz występowania zmian nowotworowych u myszy i szczurów związanych ze stosowaniem pentaerytrytylu tetraazotanu. Obserwowany u szczurów w warunkach naturalnych gruczolak gruczołu Zymbala, występował rzadko w ciągu 2 letniej obserwacji u szczurów otrzymujących badany lek.

Pentaerytrytylu tetraazotan nie wykazywał aktywności mutagennej w stosunku do komórek szczepów Salmonella typhimurium ani aberracji chromosomów komórek jajnika u chińskich chomików.

W dostępnym piśmiennictwie nie określono wpływu produktu leczniczego na płodność, ani bezpieczeństwo dla płodu.

Przedstawione wyniki badań ostrej i przewlekłej toksyczności wykazały, że pentaerytrytylu tetraazotan jest lekiem bezpiecznym, pozbawionym działań toksycznych, rakotwórczych czy mutagennych.



  1. DANE FARMACEUTYCZNE


    1. 6.1. Wykaz substancji pomocniczych


laktoza jednowodna

skrobia ziemniaczana

sacharoza

żelatyna

magnezu stearynian

talk


    1. 6.2. Niezgodności farmaceutyczne


Nie dotyczy.


    1. 6.3. Okres trwałości


3 lata.


    1. 6.4. Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu


Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 30C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią.


    1. 6.5. Rodzaj i zawartość opakowania


30 tabletek w blistrze Aluminium/PVC/ PVDC. 1, 2 lub 3 blistry w tekturowym pudełku.


    1. 6.6. Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania


Brak szczególnych wymagań.



  1. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY


Farmaceutyczna Spółdzielnia Pracy „Galena”

ul. Krucza 62

50-984 Wrocław



  1. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU


…………16427



  1. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I DATA JEGO PRZEDŁUŻENIA


…………2010-02-08



  1. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO


…………2010-02-08


Strona 7 z 7