charakterystyka produktu leczniczego




1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO


Olanzapine Accord, 5 mg, tabletki powlekane



2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY


Każda tabletka powlekana zawiera 5 mg olanzapiny.


Substancje pomocnicze: każda tabletka powlekana zawiera 56,24 mg laktozy


Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.



3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA


Tabletka powlekana


Okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki, białe lub prawie białe o średnicy 6,4 mm,
z wytłoczonym oznakowaniem „O1” po jednej stronie.



4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE


4.1 Wskazania do stosowania


Dorośli


4.2 Dawkowanie i sposób podawania


Dorośli


Schizofrenia: Zalecana dawka początkowa produktu leczniczego Olanzapine Accord wynosi 10 mg na dobę.


Epizod manii: Dawka początkowa wynosi 15 mg na dobę podawana jako dawka pojedyncza w monoterapii lub 10 mg na dobę w terapii skojarzonej (patrz punkt 5.1).


Zapobieganie nawrotom choroby afektywnej dwubiegunowej: Zalecana dawka początkowa wynosi 10 mg na dobę. U pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Olanzapine Accord w celu leczenia epizodu manii, aby zapobiec nawrotom, należy kontynuować leczenie tą samą dawką. W przypadku wystąpienia nowego epizodu manii, epizodu mieszanego lub epizodu depresji, należy kontynuować leczenie produktem leczniczym Olanzapine Accord (w razie potrzeby optymalizując jego dawkę), i jeżeli istnieją wskazania kliniczne – zastosować dodatkowe leczenie objawów afektywnych.


Podczas leczenia schizofrenii, epizodów manii i w celu zapobiegania nawrotom choroby afektywnej dwubiegunowej, dawka dobowa może być następnie dostosowana w zależności
od stanu klinicznego pacjenta w zakresie od 5 do 20 mg na dobę.
Zwiększenie dawki ponad rekomendowaną dawkę początkową jest zalecane tylko po ponownej właściwej ocenie stanu klinicznego i powinno być dokonywane nie częściej niż co 24 godziny. Produkt leczniczy Olanzapine Accord może być podawany niezależnie od posiłków, ponieważ pokarm nie wpływa na jego wchłanianie. W przypadku zakończenia leczenia produktem leczniczym Olanzapine Accord należy rozważyć stopniowe zmniejszanie dawki leku.


Dzieci i młodzież

Produkt leczniczy Olanzapine Accord nie jest zalecany do stosowania u dzieci i młodzieży
w wieku poniżej 18 lat, ze względu na brak danych dotyczących bezpieczeństwa
i skuteczności. Znacznie większy przyrost masy ciała
oraz większe zmiany stężenia lipidów
i prolaktyny zgłaszano podczas krótkotrwałych badań z udziałem młodzieży niż w badaniach z udziałem dorosłych (patrz punkty 4.4, 4.8, 5.1 i 5.2).


Osoby w wieku podeszłym: Mniejsza dawka początkowa (5 mg na dobę) nie jest rutynowo zalecana, jednak powinna być rozważana u pacjentów w wieku 65 lat i powyżej, o ile przemawiają za tym czynniki kliniczne (patrz również punkt 4.4).


Zaburzenia czynności nerek i (lub) wątroby: U tych pacjentów należy rozważyć zastosowanie mniejszej dawki początkowej (5 mg). W przypadkach umiarkowanej niewydolności wątroby (marskość, klasa A lub B w skali Childa-Pugha), dawka początkowa powinna wynosić 5 mg i być ostrożnie zwiększana.


Płeć: Dawka początkowa i zakres stosowanych dawek u pacjentów płci żeńskiej nie wymagają rutynowej korekty w porównaniu z dawkami stosowanymi u pacjentów płci męskiej.


Osoby palące: Dawka początkowa i zakres stosowanych dawek u pacjentów niepalących nie wymagają rutynowej korekty w porównaniu z dawkami stosowanymi u pacjentów palących.


W przypadku obecności więcej niż jednego czynnika, który mógłby spowodować spowolnienie metabolizmu (płeć żeńska, podeszły wiek, niepalenie tytoniu), należy rozważyć zmniejszenie dawki początkowej. U tych pacjentów zwiększanie dawki, jeżeli wskazane, powinno być przeprowadzane z zachowaniem ostrożności.


(Patrz punkty 4.5 i 5.2).


4.3 Przeciwwskazania


Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

Pacjenci ze stwierdzonym ryzykiem wystąpienia jaskry z wąskim kątem przesączania.


4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania


Poprawa stanu klinicznego pacjenta podczas leczenia przeciwpsychotycznego może nastąpić po kilku dniach do kilku tygodni. W tym okresie pacjenci powinni pozostawać pod ścisłą kontrolą.


Psychoza i (lub) zaburzenia zachowania spowodowane otępieniem:

Olanzapina nie jest zatwierdzona w leczeniu pacjentów z objawami psychozy i (lub) zaburzeniami zachowania spowodowanymi otępieniem. Nie jest zalecana do leczenia tej szczególnej grupy pacjentów z powodu zwiększonej śmiertelności oraz ryzyka występowania udaru mózgu. W badaniach klinicznych kontrolowanych placebo (w okresie od 6 do 12 tygodni) obejmujących pacjentów w podeszłym wieku (średnia wieku 78 lat) z psychozą spowodowaną otępieniem, i (lub) z zaburzeniami zachowania spowodowanymi otępieniem, odnotowano dwukrotne zwiększenie częstości zgonów u pacjentów leczonych olanzapiną w porównaniu do grupy pacjentów leczonych placebo (odpowiednio 3,5% wobec 1,5%). Zwiększona śmiertelność nie była związana z dawkowaniem olanzapiny (średnia dobowa dawka 4,4 mg) lub czasem trwania leczenia. Czynnikami ryzyka, predysponującymi badaną populację pacjentów do zwiększonej śmiertelności, mogły być: wiek > 65 lat, utrudnienie połykania, sedacja, niedożywienie i odwodnienie, choroby płuc (np. zapalenie płuc z aspiracją lub bez aspiracji) lub jednoczesne stosowanie benzodiazepin. Jednak śmiertelność była większa wśród pacjentów leczonych olanzapiną niż w grupie pacjentów leczonych placebo niezależnie od tych czynników ryzyka.


W tych samych badaniach klinicznych odnotowano niepożądane zdarzenia naczyniowo-mózgowe (np. udar, przemijający napad niedokrwienny), w tym przypadki śmiertelne. Odnotowano trzykrotne zwiększenie częstości występowania niepożądanych zdarzeń naczyniowo-mózgowych w grupie pacjentów leczonych olanzapiną w porównaniu z grupą pacjentów leczonych placebo (odpowiednio 1,3% wobec 0,4%). U wszystkich pacjentów leczonych olanzapiną i placebo, u których wystąpiły zdarzenia naczyniowo-mózgowe, stwierdzono wcześniej występujące czynniki zwiększające ryzyko. Wiek > 75 lat, otępienie naczyniowe lub mieszane zostały uznane za czynniki ryzyka wystąpienia niepożądanych zdarzeń naczyniowo-mózgowych w związku z leczeniem olanzapiną. Skuteczność olanzapiny nie została ustalona w czasie prowadzenia tych badań.


Choroba Parkinsona:

Nie zaleca się stosowania olanzapiny w leczeniu psychozy wywołanej przyjmowaniem agonistów dopaminy u pacjentów z chorobą Parkinsona. W badaniach klinicznych bardzo często zgłaszano nasilenie objawów parkinsonizmu i omamy występujące bardzo często i z większą częstością niż w przypadku stosowania placebo (patrz punkt 4.8), a olanzapina nie była bardziej skuteczna niż placebo w leczeniu objawów psychotycznych. W badaniach tych wymagane było na początku, aby stan pacjentów był stabilny, kiedy przyjmowali oni najmniejszą skuteczną dawkę leków przeciwparkinsonowych (agonistów dopaminy), oraz aby przez cały czas badania przyjmowali oni te same leki przeciwparkinsonowe w stałych dawkach. Podawanie olanzapiny rozpoczynano od dawki 2,5 mg na dobę i następnie zwiększano – w zależności od decyzji badacza – maksymalnie do 15 mg na dobę.


Złośliwy zespół neuroleptyczny (ZZN):

ZZN jest stanem potencjalnego zagrożenia życia związanym z przyjmowaniem leków przeciwpsychotycznych. Podczas stosowania olanzapiny również zgłaszano rzadkie przypadki ZZN. Klinicznymi objawami ZZN są: bardzo wysoka gorączka, sztywność mięśni, zaburzenia świadomości oraz objawy niestabilności układu autonomicznego (niemiarowe tętno lub wahania ciśnienia tętniczego krwi, tachykardia, obfite pocenie się i zaburzenia rytmu serca). Ponadto, mogą wystąpić dodatkowe objawy: zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatyninowej, mioglobinuria (rabdomioliza) oraz ostra niewydolność nerek. Jeżeli u pacjenta wystąpią objawy podmiotowe i przedmiotowe wskazujące na ZZN lub wysoka gorączka o niewyjaśnionej przyczynie, bez innych klinicznych objawów ZZN, należy odstawić wszystkie leki przeciwpsychotyczne, w tym olanzapinę.


Hiperglikemia i cukrzyca:

Rzadko zgłaszano wystąpienie hiperglikemii i (lub) rozwój albo nasilenie objawów cukrzycy z występującą sporadycznie kwasicą ketonową lub śpiączką, w tym kilka przypadków śmiertelnych (patrz punkt 4.8). W niektórych przypadkach odnotowano uprzednie zwiększenie masy ciała, co może być czynnikiem predysponującym.


Zaleca się odpowiednie monitorowanie stanu klinicznego, zgodnie z przyjętymi wytycznymi dotyczącymi leczenia przeciwpsychotycznego.


Pacjentów otrzymujących jakikolwiek lek przeciwpsychotyczny, w tym olanzapinę, należy obserwować pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych hiperglikemii (takich jak polidypsja, poliuria, polifagia i osłabienie), a pacjentów z cukrzycą lub czynnikami ryzyka predysponującymi do cukrzycy należy regularnie badać, aby wykryć pogorszenie kontroli glikemii. Należy regularnie kontrolować masę ciała.


Zmiany stężenia lipidów:

W badaniach klinicznych kontrolowanych placebo u pacjentów leczonych olanzapiną obserwowano niepożądane zmiany stężenia lipidów (patrz punkt 4.8). W przypadku wystąpienia zmian stężenia lipidów należy zastosować odpowiednie leczenie, w szczególności u pacjentów z zaburzeniami przemiany lipidów i u pacjentów, u których występują czynniki ryzyka rozwoju takich zaburzeń. U pacjentów otrzymujących jakikolwiek lek przeciwpsychotyczny, w tym olanzapinę, należy regularnie badać stężenie lipidów, zgodnie
z przyjętymi wytycznymi dotyczącymi
leczenia przeciwpsychotycznego.


Aktywność antycholinergiczna:

Choć wykazano aktywność antycholinergiczną olanzapiny in vitro, doświadczenia z badań klinicznych ujawniły małą częstość występowania objawów z nią związanych. Jednakże, ponieważ doświadczenie kliniczne związane ze stosowaniem olanzapiny u pacjentów ze współistniejącymi chorobami jest ograniczone, należy zachować ostrożność przepisując lek pacjentom z przerostem gruczołu krokowego, niedrożnością porażenną jelit i podobnymi schorzeniami.


Czynność wątroby:

Często obserwowano przejściowe i bezobjawowe zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych – AlAT i AspAT, zwłaszcza w początkowym etapie podawania leku. Należy zachować ostrożność u pacjentów ze zwiększoną aktywnością AlAT i (lub) AspAT,
u pacjentów z objawami przedmiotowymi i podmiotowymi niewydolności wątroby,
u pacjentów z uprzednio stwierdzoną ograniczoną czynnościową rezerwą wątrobową oraz
u pacjentów stosujących leki o potencjalnym działaniu
hepatotoksycznym. Gdy podczas leczenia wystąpi zwiększenie aktywności AlAT i (lub) AspAT, należy wykonać badania kontrolne oraz rozważyć zmniejszenie dawki. U pacjentów, u których stwierdzono zapalenie wątroby (w tym wątrobokomórkowe i cholestatyczne uszkodzenie wątroby oraz mieszaną postać uszkodzenia wątroby), należy przerwać leczenie olanzapiną.


Neutropenia:

Należy zachować ostrożność u pacjentów, u których stwierdza się z jakiejkolwiek przyczyny małą liczbę leukocytów i (lub) granulocytów obojętnochłonnych, u pacjentów przyjmujących leki mogące wywoływać neutropenię, u pacjentów z zahamowaniem czynności i (lub) toksycznym uszkodzeniem szpiku indukowanym przez leki w wywiadzie, u pacjentów
z zahamowaniem czynności szpiku spowodowanym przez współistniejącą chorobę, radioterapię bądź chemioterapię i u pacjentów z
hipereozynofilią lub chorobą mieloproliferacyjną. U pacjentów leczonych jednocześnie olanzapiną i walproinianem często zgłaszano neutropenię (patrz punkt 4.8).


Przerwanie leczenia:

Bardzo rzadko (< 0,01%), w przypadku nagłego przerwania stosowania olanzapiny zgłaszano wystąpienie ostrych objawów, takich jak: pocenie się, bezsenność, drżenie, lęk, nudności lub wymioty.


Odstęp QT:

W badaniach klinicznych istotne klinicznie wydłużenie odstępu QTc u pacjentów leczonych olanzapiną (skorygowane wg wzoru Fridericia [QTcF] 500 milisekund [ms] w każdym momencie po rozpoczęciu badania, dla pacjentów z odstępem QTcF<500 ms przed rozpoczęciem badania) występowało niezbyt często (od 0,1% do 1%). W porównaniu z placebo nie stwierdzono istotnych różnic w częstości występowania kardiologicznych zdarzeń niepożądanych. Jednakże, jak w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych, należy zachować ostrożność zalecając jednoczesne stosowanie olanzapiny i innych leków powodujących wydłużenie odstępu QTc, zwłaszcza u pacjentów w podeszłym wieku,

u pacjentów z wrodzonym zespołem wydłużonego odstępu QT, zastoinową niewydolnością serca, przerostem mięśnia sercowego, hipokaliemią lub hipomagnezemią.


Zakrzep z zatorami:

Podczas leczenia olanzapiną, bardzo rzadko (< 0,01%) zgłaszano przejściowe występowanie zakrzepu z zatorami w układzie żylnym. Związek przyczynowy pomiędzy pojawiającymi się zakrzepami z zatorami w układzie żylnym a leczeniem olanzapiną nie został ustalony. Jednakże ze względu na to, że u pacjentów ze schizofrenią często występują czynniki ryzyka zakrzepu z zatorami w układzie żylnym, wszystkie możliwe czynniki ryzyka zakrzepu
z zatorami, np. unieruchomienie pacjenta, należy rozpoznać wcześniej oraz podjąć odpowiednie działania prewencyjne.


Ogólna aktywność OUN:

Ze względu na to, że olanzapina działa przede wszystkim na OUN, należy zachować ostrożność stosując ją jednocześnie z innymi lekami o działaniu ośrodkowym oraz
z alkoholem.
Możliwe jest działanie antagonistyczne olanzapiny wobec bezpośrednich
i pośrednich
agonistów dopaminy, ponieważ wykazano in vitro antagonizm olanzapiny
z dopaminą.


Napady drgawkowe:

Należy zachować ostrożność stosując olanzapinę u pacjentów z napadami drgawek
w wywiadzie lub
poddanych czynnikom obniżającym próg drgawkowy. Rzadko zgłaszano napady drgawek u pacjentów leczonych olanzapiną. W większości tych przypadków zgłaszano w wywiadzie napady drgawek lub czynniki zwiększające ryzyko ich wystąpienia.


Dyskinezy późne:

W badaniach porównawczych trwających 1 rok lub krócej późne dyskinezy występowały
z istotnie
statystycznie mniejszą częstością w przypadku stosowania olanzapiny. Ryzyko wystąpienia późnych dyskinez rośnie wraz z czasem trwania leczenia. Dlatego jeżeli u pacjenta przyjmującego olanzapinę wystąpią objawy przedmiotowe lub podmiotowe późnych dyskinez, należy rozważyć zmniejszenie dawki lub odstawienie leku. Po odstawieniu leku objawy te mogą przejściowo ulec zaostrzeniu lub dopiero wystąpić.


Niedociśnienie ortostatyczne:

U pacjentów w wieku podeszłym obserwowano w trakcie badań klinicznych z olanzapiną niezbyt częste przypadki niedociśnienia ortostatycznego. Jak w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych, zaleca się okresowe pomiary ciśnienia tętniczego u pacjentów
w wieku powyżej 65 lat.


Stosowanie u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat:

Olanzapina nie jest wskazana w leczeniu dzieci i młodzieży. Badania przeprowdzone na pacjentach w wieku od 13 do 17 lat wykazały występowanie różnych działań niepożądanych, takich jak wzrost masy ciała, zmiany parametrów metabolicznych i wzrost stężenia prolaktyny. Odległe skutki związane z tymi działaniami nie były badane i nie są one znane (patrz punkty 4.8 i 5.1).


Laktoza: Tabletki powlekane Olanzapine Accord zawierają laktozę. Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.


4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji


Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.


Potencjalne interakcje mające wpływ na olanzapinę

Ponieważ olanzapina jest metabolizowana przez CYP1A2, substancje, które wybiórczo indukują lub hamują ten izoenzym, mogą mieć wpływ na farmakokinetykę olanzapiny.


Indukcja CYP1A2: Metabolizm olanzapiny może być indukowany przez palenie tytoniu
i karbamazepinę, co może prowadzić do zmniejszenia stężenia olanzapiny.
Obserwowano jedynie nieznaczne do średniego zwiększenie klirensu olanzapiny. Znaczenie kliniczne tego faktu jest prawdopodobnie ograniczone, ale zalecane jest monitorowanie stanu klinicznego
i w razie potrzeby rozważenie zwiększenia dawki olanzapiny (patrz punkt 4.2).


Hamowanie CYP1A2: Stwierdzono istotne hamowanie metabolizmu olanzapiny przez fluwoksaminę, która jest specyficznym inhibitorem CYP1A2. Stężenie maksymalne (Cmax) olanzapiny po podaniu fluwoksaminy zwiększało się średnio o 54% u niepalących kobiet
i o 77% u palących mężczyzn.
Pole pod krzywą (AUC) zwiększało się średnio odpowiednio
o 52% i o 108%.
W przypadku równoczesnego stosowania fluwoksaminy lub innego inhibitora CYP1A2, takiego jak cyprofloksacyna, należy rozważyć zmniejszenie dawki początkowej olanzapiny. W przypadku rozpoczęcia leczenia inhibitorem CYP1A2 należy rozważyć zmniejszenie dawki olanzapiny.


Zmniejszenie dostępności biologicznej: Węgiel aktywowany zmniejsza dostępność biologiczną podanej doustnie olanzapiny o 50 do 60% i powinien być podawany co najmniej 2 godziny przed olanzapiną lub 2 godziny po niej.

Nie stwierdzono, aby fluoksetyna (inhibitor CYP2D6), pojedyncze dawki leków zobojętniających kwas solny (glin, magnez) czy cymetydyna w istotny sposób wpływały na farmakokinetykę olanzapiny.


Potencjalny wpływ olanzapiny na inne produkty lecznicze

Olanzapina może wywierać antagonistyczne działanie wobec bezpośrednich i pośrednich agonistów dopaminy.

Olanzapina nie hamuje in vitro głównych izoenzymów cytochromu P450 (np. CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4). Dlatego też nie należy się spodziewać żadnych szczególnych interakcji. Potwierdzono to w badaniach in vivo, w których nie stwierdzono hamowania metabolizmu następujących substancji czynnych: trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych (reprezentujących głównie szlak metaboliczny CYP2D6), warfaryny (CYP2C9), teofiliny (CYP1A2) lub diazepamu (CYP3A4 i 2C19).

Nie stwierdzono interakcji olanzapiny podawanej równocześnie z litem czy biperydenem.

Terapia monitorowana stężeniem walproinianu w osoczu nie wskazuje na konieczność zmiany jego dawki po rozpoczęciu jednoczesnego podawania olanzapiny.


Ogólna aktywność OUN

Należy zachować ostrożność u pacjentów spożywających alkohol lub stosujących leki mogące hamować aktywność ośrodkowego układu nerwowego.

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania olanzapiny i produktów podawanych w leczeniu choroby Parkinsona u pacjentów z chorobą Parkinsona i otępieniem (patrz punkt 4.4).


Odstęp QTc

Należy zachować ostrożność stosując jednocześnie olanzapinę z lekami, które powodują wydłużenie odstępu QTc (patrz punkt 4.4).



4.6 Ciąża i laktacja


Nie przeprowadzono odpowiednich kontrolowanych badań u kobiet w ciąży. Należy poinformować pacjentkę, aby powiadomiła lekarza o zajściu w ciążę lub planowanej ciąży
w czasie leczenia olanzapiną. Ze względu na ograniczone doświadczenie u kobiet w ciąży, olanzapina powinna być stosowana w ciąży jedynie w przypadku, kiedy spodziewane korzyści dla matki przeważają nad potencjalnym ryzykiem dla płodu.


Bardzo rzadko otrzymywano spontaniczne zgłoszenia o wystąpieniu drżenia, wzmożonego napięcia, znacznego spowolnienia i senności u noworodków matek, które stosowały olanzapinę w trzecim trymestrze ciąży.

W badaniu z udziałem zdrowych kobiet karmiących piersią wykazano, że olanzapina była wydzielana z mlekiem kobiecym. U niemowląt średnią ekspozycję (mg/kg mc) w stanie stacjonarnym szacowano na 1,8% dawki olanzapiny przyjętej przez matkę (mg/kg mc). Pacjentkom powinno się odradzać karmienie piersią podczas przyjmowania olanzapiny.


4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu


Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu. Ze względu na to, że olanzapina może wywołać senność i zawroty głowy, pacjentów należy ostrzec, aby zachowali szczególną ostrożność podczas obsługi maszyn, w tym pojazdów mechanicznych.


4.8 Działania niepożądane


Dorośli


Najczęściej (u 1% pacjentów) zgłaszanymi działaniami niepożądanymi związanymi ze stosowaniem olanzapiny w badaniach klinicznych były: senność, zwiększenie masy ciała, eozynofilia, zwiększenie stężenia prolaktyny, cholesterolu, glukozy i triglicerydów (patrz punkt 4.4), cukromocz, zwiększenie apetytu, zawroty głowy, akatyzja, parkinsonizm (patrz punkt 4.4), dyskineza, niedociśnienie ortostatyczne, działanie antycholinergiczne, przejściowe, bezobjawowe zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych (patrz punkt 4.4), wysypka, astenia, zmęczenie i obrzęk.


W poniższej tabeli przedstawiono objawy niepożądane i wyniki badań diagnostycznych ze zgłoszeń spontanicznych oraz obserwowane podczas badań klinicznych. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Częstości występowania określono następująco: bardzo często (1/10), często (1/100 do <1/10), niezbyt często (1/1 000 do <1/100), rzadko (1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (1/10 000) i częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).


Bardzo często

Często

Niezbyt często

Nieznana

Zaburzenia krwi i układu chłonnego


Eozynofilia

Leukopenia

Neutropenia

Trombocytopenia

Zaburzenia układu immunologicznego




Reakcja alergiczna

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Zwiększenie masy ciała1

Zwiększenie stężenia cholesterolu2,3

Zwiększenie stężenia glukozy4

Zwiększenie stężenia triglicerydów2,5

Cukromocz

Zwiększenie apetytu


Rozwój lub nasilenie cukrzycy sporadycznie związane z kwasicą ketonową lub śpiączką, w tym przypadki śmiertelne (patrz punkt 4.4) Hipotermia

Zaburzenia układu nerwowego

Senność

Zawroty głowy

Akatyzja6

Parkinsonizm6

Dyskineza6


Napady drgawek w większości przypadków u pacjentów z drgawkami lub czynnikami ryzyka ich wystąpienia w wywiadzie

Złośliwy zespół neuroleptyczny (ZZN) (patrz punkt 4.4)

Dystonia (w tym rotacja gałek ocznych)

Dyskinezy późne

Objawy odstawienne7

Zaburzenia serca

 

 

 

 

Bradykardia

Wydłużenie odstępu QTc (patrz punkt 4.4)

Częstoskurcz komorowy lub migotamie komór, nagła śmierć (patrz punkt 4.4)

Zaburzenia naczyniowe

 

 

Niedociœnienie ortostatyczne

 

 

Zakrzep z zatorami (w tym zator tętnicy płucnej oraz zakrzepica żył głębokich)

Zaburzenia żołądkowo-jelitowe

 

 

Łagodne, przemijające działanie antycholinergiczne, w tym zaparcia i suchość błony śluzowej jamy ustnej

 

 

Zapalenie trzustki

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

 

 

Przejściowe, bezobjawowe zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych (AlAT, AspAT), zwłaszcza w początkowej fazie leczenia (patrz punkt 4.4)

 

 

Zapalenie wątroby
( w
tym wątrobowo komórkowe i cholestatyczne uszkodzenie wątroby lub mieszana postać uszkodzenia wątroby)

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

 

Wysypka

Nadwrażliwość na światło, łysienie

 

 

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej




Rabdomioliza

Zaburzenia nerek i dróg moczowych




Uczucie parcia na pęcherz

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi




Priapizm

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania


Astenia, zmęczenie, obrzęk



Badania diagnostyczne

Zwiększenie stężenia prolaktyny w osoczu8

 

 

Duża aktywność fosfokinazy kreatyninowej

Zwiększenie całkowitego stężenia bilirubiny

Zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej


1 Obserwowano istotne klinicznie zwiększenie masy ciała we wszystkich wyjściowych kategoriach Indeksu Masy Ciała (BMI). Po krótkim leczeniu (mediana czasu trwania 47 dni) zwiększenie masy ciała w stosunku do wartości wyjściowych o 7% występowało bardzo często (22,2%), o 15% często (4,2%), a o 25% niezbyt często (0,8%).

W przypadku długotrwałego stosowania produktu (przynajmniej przez 48 tygodni) zwiększenie masy ciała w stosunku do wartości wyjściowych o 7%, 15% i 25% występowało bardzo często (odpowiednio u 64,4%, 31,7% i 12,3% pacjentów).


2 Średni wzrost stężenia lipidów na czczo (cholesterolu całkowitego, cholesterolu LDL
i
triglicerydów) był większy u pacjentów, u których nie występowały zaburzenia przemiany lipidów przed rozpoczęciem leczenia.


3 Obserwowane w przypadku zwiększenia początkowego stężenia mierzonego na czczo
z wartości
prawidłowych (< 5,17 mmol/1) do dużych wartości ( 6,2 mmol/1). Zmiany początkowego stężenia cholesterolu całkowitego na czczo z wartości granicznych
(
5,17 do < 6,2 mmol) do dużych wartości ( 6,2 mmol/1) występowały bardzo często.


4 Obserwowane w przypadku zwiększenia początkowego stężenia mierzonego na czczo
z wartości prawidłowych
(< 5,56 mmol/1) do dużych wartości ( 7 mmol/1). Zmiany początkowego stężenia glukozy na czczo z wartości granicznych ( 5,56 do <7 mmol/1)
do dużych wartości (
7 mmol/1) występowały bardzo często.


5 Obserwowane w przypadku zwiększenia początkowego stężenia mierzonego na czczo
z wartości
prawidłowych (<1,69 mmol/1) do dużych wartości ( 2,26 mmol/1). Zmiany stężenia triglicerydów mierzonego na czczo z wartości granicznych
(
1,69 do < 2,26 mmol) do dużych wartości (>2,26 mmol/1) występowały bardzo często.


6 W badaniach klinicznych częstość występowania parkinsonizmu i dystonii u pacjentów leczonych olanzapiną liczbowo była większa, jednak nie była statystycznie istotna
w porównaniu z grupą otrzymującą placebo. U pacjentów leczonych olanzapiną rzadziej stwierdzano parkinsonizm, akatyzję i dystonię niż u pacjentów leczonych stopniowo zwiększanymi dawkami haloperydolu. Z powodu
braku dokładnych informacji dotyczących wcześniejszego występowania u tych pacjentów ostrych lub przewlekłych ruchowych zaburzeń pozapiramidowych w chwili obecnej nie można jednoznacznie stwierdzić,
że olanzapina wywołuje mniej późnych dyskinez i (lub) innych późnych zaburzeń pozapiramidowych.


7 W przypadku nagłego przerwania stosowania olanzapiny zgłaszano wystąpienie ostrych objawów, takich jak: pocenie się, bezsenność, drżenie, lęk, nudności i wymioty.


8 Związane z tym objawy kliniczne (np. ginekomastia, wydzielanie mleka poza okresem karmienia i powiększenie piersi) występowały rzadko. U większości pacjentów stężenie powracało do wartości prawidłowych bez konieczności przerwania leczenia.


Długotrwałe stosowanie produktu (przez co najmniej 48 tygodni):

Odsetek pacjentów, u których występowały istotne klinicznie zmiany związane ze zwiększeniem masy ciała, stężenia glukozy, cholesterolu całkowitego, LDL, HDL lub triglicerydów, zwiększał się z czasem. U dorosłych pacjentów po 9-12 miesiącach leczenia, tempo wzrostu średniego stężenia glukozy we krwi zmniejszało się
po około 4-6 miesiącach.


Dodatkowe informacje dotyczące szczególnych grup pacjentów:

W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów w podeszłym wieku z rozpoznaniem otępienia obserwowano zwiększoną częstość występowania zgonów oraz niepożądanych zdarzeń naczyniowo-mózgowych w porównaniu z grupą placebo (patrz punkt 4.4). Bardzo częstymi działaniami niepożądanymi związanymi ze stosowaniem olanzapiny w tej grupie pacjentów były: nieprawidłowy chód i upadki. Często obserwowano zapalenie płuc, podwyższoną temperaturę ciała, letarg, rumień, omamy wzrokowe i nietrzymanie moczu.


W trakcie badań klinicznych u pacjentów z chorobą Parkinsona, u których wystąpiła psychoza polekowa (agoniści dopaminy), bardzo często stwierdzano nasilenie objawów parkinsonizmu
i
omamy. Występowały one bardzo często i częściej w porównaniu z placebo.


W jednym badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z rozpoznaniem epizodu manii
w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej, skojarzone stosowanie olanzapiny
z walproinianem wywołało
neutropenię u 4,1% osób; duże stężenie walproinianu w osoczu mogło być czynnikiem wpływającym na jej wystąpienie. W trakcie stosowania olanzapiny
z litem lub walproinianem zaobserwowano
częstsze ( 10%) występowanie drżenia, suchości błony śluzowej jamy ustnej, zwiększonego apetytu i zwiększenia masy ciała. Często stwierdzano również zaburzenia mowy. W trakcie podawania olanzapiny w skojarzeniu
z litem lub walproinianem podczas aktywnej fazy leczenia (do 6 tygodni), u
17,4% pacjentów zaobserwowano zwiększenie masy ciała o 7% w stosunku do początkowej masy ciała. Długotrwałe (do 12 miesięcy) stosowanie olanzapiny w celu zapobiegania nawrotom
u
pacjentów z chorobą afektywną dwubiegunową było związane ze zwiększeniem masy ciała
o
7% w stosunku do początkowej masy ciała u 39,9% pacjentów.


Dzieci i młodzież

Olanzapina nie jest wskazana w leczeniu dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Nie przeprowadzono badań klinicznych porównujących wpływ leku na młodzież i na dorosłych. Jednak porównano dane z badań z udziałem młodzieży z wynikami badań z udziałem dorosłych.


Poniższa tabela zawiera działania niepożądane zgłaszane z większą częstością u młodzieży
(w wieku
od 13 do 17 lat) niż u pacjentów dorosłych lub działania niepożądane zgłaszane tylko podczas krótkotrwałych badań klinicznych z udziałem młodzieży. Istotne klinicznie zwiększenie masy ciała ( 7%) występuje znacznie częściej w populacji młodzieży niż
u pacjentów dorosłych podczas podobnej ekspozycji. Wielkość wzrostu masy ciała i odsetek pacjentów w wieku młodzieńczym, u których wystąpiło istotne klinicznie zwiększenie masy ciała, były większe podczas długotrwałego stosowania produktu (co najmniej 24 tygodnie)
w porównaniu z obserwowanymi podczas krótkotrwałego leczenia.


W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Częstości występowania określono następująco: bardzo często (1/10) i często (1/100 do <1/10).


Zaburzenia metabolizmu i odżywiania


Bardzo często: zwiększenie masy ciała9, zwiększenie stężenia triglicerydów10, zwiększenie apetytu.


Często: zwiększenie stężenia cholesterolu11

Zaburzenia układu nerwowego


Bardzo często: sedacja (w tym: nadmierna potrzeba snu, letarg, senność).

Zaburzenia żołądkowo-jelitowe:


Często: suchość błony śluzowej jamy ustnej

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych


Bardzo często: zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych (AlAT, AspAT; patrz punkt 4.4).

Badania diagnostyczne


Bardzo często: zmniejszenie całkowitego stężenia bilirubiny, zwiększenie aktywności gamma-glutamylo transferazy, zwiększenie stężenia prolaktyny w osoczu12.


9 Po krótkotrwałej terapii (mediana czasu trwania 22 dni) zwiększenie masy ciała w stosunku do wartości wyjściowych (kg) o 7% występowało bardzo często (40,6%), często zaś o 15% (7,1%) i o 25% (2,5%). Podczas długotrwałego stosowania produktu (co najmniej 24 tygodnie), wystąpiło zwiększenie masy ciała w stosunku do wartości początkowych
o
7% u 89,4% pacjentów, o 15% u 55,3% i o 25% u 29,1% pacjentów.


10 Obserwowane w przypadku zwiększenia początkowego stężenia mierzonego na czczo
z wartości
prawidłowych (< 1,016 mmol/1) do dużych wartości ( 1,467 mmol/1). Zmiany stężenia triglicerydów mierzonego na czczo z wartości granicznych ( 1,016 do <1,467 mmol) do dużych wartości ( 1,467 mmol/1).


11 Często obserwowano zmiany początkowego stężenia cholesterolu całkowitego mierzonego na czczo z wartości prawidłowych (< 4,39 mmol/1) do dużych wartości ( 5,17 mmol/1). Zmiany początkowego stężenia cholesterolu całkowitego mierzonego na czczo z wartości granicznych ( 4,39 do <5,17 mmol) do dużych wartości ( 5,17 mmol/1) występowały bardzo często.


12 Zwiększenie stężenia prolaktyny w osoczu było zgłaszane u 47,4% młodzieży.


4.9 Przedawkowanie


Objawy przedmiotowe i podmiotowe

Bardzo częstymi objawami (częstość > 10%) po przedawkowaniu są: częstoskurcz, pobudzenie lub agresywność, dyzartria, różne objawy pozapiramidowe i obniżony poziom świadomości, od sedacji do śpiączki włącznie.


Innymi znaczącymi klinicznie objawami przedawkowania są: delirium, drgawki, śpiączka, prawdopodobny złośliwy zespół neuroleptyczny, depresja oddechowa, zachłyśnięcie, nadciśnienie lub niedociśnienie, zaburzenia rytmu serca (< 2% przypadków przedawkowania), zatrzymanie krążenia i oddychania. Odnotowano przypadki śmierci już po przyjęciu jednorazowej dawki nie większej niż 450 mg, ale też przypadki przeżycia po przyjęciu jednorazowej doustnej dawki około 2 g olanzapiny.


Postępowanie w przypadku przedawkowania

Nie istnieje swoiste antidotum przeciwko olanzapinie. Nie zaleca się prowokowania wymiotów. Wskazane może być wdrożenie standardowego postępowania w przedawkowaniu (tzn. płukanie żołądka, podanie węgla aktywowanego). Wykazano, że jednoczesne podanie węgla aktywowanego zmniejsza dostępność biologiczną przyjętej doustnie olanzapiny
o 50-60%.

Leczenie objawowe i monitorowanie czynności życiowych powinno być wdrożone zgodnie ze stanem klinicznym pacjenta i powinno uwzględniać leczenie niedociśnienia oraz zapaści krążeniowej i podtrzymywanie czynności oddechowych. Nie należy stosować adrenaliny, dopaminy ani innych środków sympatykomimetycznych wykazujących aktywność beta-agonistyczną, ponieważ beta-stymulacja może nasilić niedociśnienie. Konieczne jest monitorowanie czynności układu sercowo-naczyniowego w celu wykrycia ewentualnych zaburzeń rytmu serca. Ścisła kontrola lekarska oraz monitorowanie powinny trwać do całkowitego powrotu pacjenta do zdrowia.



5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE


5.1 Właściwości farmakodynamiczne


Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwpsychotyczne: diazepiny, oksazepiny, tiazepiny. Kod ATC: N05A H03.


Olanzapina jest lekiem przeciwpsychotycznym, przeciwmaniakalnym oraz stabilizującym nastrój, wykazującym szerokie działanie farmakologiczne w stosunku do licznych układów receptorowych.

W badaniach przedklinicznych olanzapina wykazywała powinowactwo (Ki; <100 nM) do następujących licznych receptorów: serotoninowych 5HT2A/2C, 5HT3, 5HT6, dopaminowych D1; D2, D3, D4, D5, cholinergicznych receptorów muskarynowych m1-m5, 1-adrenergicznych
i histaminowych
receptorów H1. Badania behawioralne na zwierzętach wykazały antagonizm olanzapiny w stosunku do receptorów 5HT, dopaminowych i cholinergicznych zgodny
z profilem wiązania do receptorów. W badaniach
in vitro olanzapina wykazywała większe powinowactwo do receptorów serotoninowych 5HT2 niż dopaminowych D2 oraz większą aktywność wobec receptorów 5HT2 niż D2 w modelu in vivo. Badania elektrofizjologiczne wykazały, że olanzapina selektywnie redukuje pobudzającą czynność neuronów dopaminergicznych układu mezolimbicznego (A10) mając jednocześnie niewielki wpływ
na drogi w prążkowiu (A9) zaangażowane w czynności motoryczne. Olanzapina osłabiała warunkowy odruch unikania, będący testem aktywności przeciwpsychotycznej, w dawkach mniejszych niż wymagane do wywołania katalepsji, zjawiska wskazującego na występowanie związanych z aktywnością motoryczną działań niepożądanych. W odróżnieniu od innych leków przeciwpsychotycznych, olanzapina zwiększa odpowiedź w teście „anksjolitycznym”.


W przeprowadzonym u zdrowych ochotników badaniu metodą pozytonowej tomografii emisyjnej (PET) po doustnym podaniu pojedynczej dawki olanzapiny (10 mg) stwierdzono większe wysycenie receptorów 5HT2A niż receptorów dopaminergicznych D2. Ponadto, badanie obrazowe metodą tomografii emisyjnej pojedynczego fotonu (SPECT) przeprowadzone u osób chorych na schizofrenię wykazało mniejsze wysycenie zlokalizowanych w prążkowiu receptorów D2 u pacjentów odpowiadających na leczenie olanzapiną niż u pacjentów odpowiadających na leczenie risperidonem oraz niektórymi innymi lekami przeciwpsychotycznymi, natomiast porównywalne do tego, jakie zaobserwowano u pacjentów odpowiadających na leczenie klozapiną.


W dwóch na dwa badania kliniczne kontrolowane placebo oraz w dwóch na trzy badania porównawcze z innym lekiem, obejmujące łącznie 2900 chorych na schizofrenię, u których występowały objawy pozytywne i negatywne, leczenie olanzapiną wiązało się z istotną statystycznie większą poprawą, zarówno objawów pozytywnych, jak i negatywnych.


W międzynarodowym badaniu porównawczym z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, obejmującym 1481 pacjentów z rozpoznaniem schizofrenii, zaburzeń schizoafektywnych
i zaburzeń
pokrewnych, z towarzyszącymi objawami depresyjnymi o różnym nasileniu (średnie wartości 16,6 w Skali Depresji Montgomery-Asberg), drugorzędowa analiza prospektywna zmiany poziomu nastroju na końcu w stosunku do nastroju początkowego wykazała statystycznie znaczącą jego poprawę (p = 0,001) na korzyść olanzapiny (- 6,0)
w porównaniu z haloperydolem (- 3,1).


U pacjentów z rozpoznaniem manii lub epizodu mieszanego w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej, po trzech tygodniach leczenia olanzapina wykazywała większą skuteczność w porównaniu z placebo i walproinianem sodu w zmniejszeniu objawów manii. Olanzapina wykazywała porównywalną z haloperydolem skuteczność, której miarą był odsetek pacjentów z remisją objawów manii i depresji po 6 i 12 tygodniach leczenia. W badaniu pacjentów leczonych litem lub walproinianem przez co najmniej 2 tygodnie, po dodaniu olanzapiny
w dawce 10 mg (podawanej jednocześnie z litem lub walproinianem) uzyskiwano większą redukcję objawów manii niż w przypadku monoterapii litem lub walproinianem po 6 tygodniach.


W 12-miesięcznym badaniu dotyczącym zapobiegania nawrotom u pacjentów z rozpoznaniem epizodu manii, u których osiągnięto remisję po olanzapinie, i których następnie zrandomizowano do grup otrzymujących placebo lub olanzapinę, wykazano statystycznie istotną przewagę olanzapiny nad placebo w głównym punkcie końcowym badania, jakim był nawrót choroby dwubiegunowej. Wykazano ponadto statystycznie istotną przewagę olanzapiny nad placebo w zapobieganiu nawrotom manii lub depresji.


W innym 12-miesięcznym badaniu dotyczącym zapobiegania nawrotom u pacjentów
z rozpoznaniem
epizodu manii, u których osiągnięto remisję po terapii skojarzonej olanzapiną i litem, i których następnie zrandomizowano do grupy leczonej olanzapiną lub litem
w monoterapii, nie wykazano statystycznie istotnej niższości olanzapiny w stosunku do litu
w głównym punkcie końcowym badania, jakim był nawrót choroby afektywnej dwubiegunowej (olanzapina 30,0%, lit 38,3%;
P = 0,055).


W 18-miesięcznym badaniu u pacjentów z rozpoznaniem epizodu manii lub epizodu mieszanego, u których osiągnięto stabilizację po leczeniu skojarzonym olanzapiną i lekiem stabilizującym nastrój (lit lub walproinian), nie stwierdzono statystycznie istotnej przewagi długotrwałego stosowania olanzapiny z litem albo olanzapiny z walproinianem nad stosowaniem litu lub walproinianu w monoterapii, biorąc pod uwagę opóźnianie nawrotów choroby afektywnej dwubiegunowej, zdefiniowanych zgodnie z kryteriami objawowymi (diagnostycznymi).

Dzieci i młodzież

Doświadczenie w stosowaniu produktu u młodzieży (w wieku od 13 do 17 lat) jest ograniczone. Obejmuje wyniki krótkotrwałych badań skuteczności leczenia schizofrenii
(6 tygodni) i epizodów manii w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej (3 tygodnie)
u mniej niż 200 pacjentów w wieku młodzieńczym. Olanzapinę stosowano w zmiennej dawce początkowej od 2,5 do 20 mg na dobę. W trakcie leczenia olanzapiną u młodzieży obserwowano istotnie większy wzrost masy ciała niż u dorosłych.
Wielkość zmian stężenia cholesterolu całkowitego na czczo, cholesterolu LDL, triglicerydów i prolaktyny (patrz punkty 4.4 i 4.8) była większa u młodzieży niż u dorosłych. Nie ma danych dotyczących utrzymywania się tego wpływu. Istnieją ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa długotrwałego stosowania (patrz punkty 4.4 i 4.8).


5.2 Właściwości farmakokinetyczne


Olanzapina jest dobrze wchłaniana po podaniu doustnym, osiągając stężenia maksymalne
w osoczu w ciągu od 5 do 8 godzin.
Obecność pokarmu nie wpływa na jej wchłanianie. Nie porównywano bezwzględnej dostępności biologicznej leku po podaniu doustnym i dożylnym.


Olanzapina jest metabolizowana w wątrobie w drodze sprzęgania i utleniania. Głównym występującym w krwiobiegu metabolitem olanzapiny jest 10-N-glukuronid, który nie przenika przez barierę krew-mózg. Izoenzymy cytochromu P450: CYP1A2 oraz CYP2D6 biorą udział w tworzeniu metabolitów: N-demetylowego i 2-hydroksymetylowego, które w badaniach na zwierzętach wykazały znamiennie mniejszą aktywność farmakologiczną in vivo niż olanzapina. Aktywność farmakologiczna głównie zależy od związku macierzystego – olanzapiny. Po podaniu doustnym średni okres półtrwania olanzapiny w końcowej fazie eliminacji u zdrowych osób różnił się zależnie od wieku i płci.


U zdrowych osób w podeszłym wieku (65 lat i starszych) średni okres półtrwania olanzapiny w fazie eliminacji był przedłużony w porównaniu z młodszymi zdrowymi osobami (odpowiednio 51,8 i 33,8 godzin), natomiast klirens był zmniejszony (odpowiednio - 17,5
i 18,2 1/h).
Obserwowana u osób w podeszłym wieku zmienność parametrów farmakokinetycznych utrzymywała się w granicach obserwowanych u osób młodszych.
U 44 pacjentów ze schizofrenią, w wieku > 65 lat podawanie olanzapiny w dawkach od 5
do 20 mg na dobę nie było związane z żadnym szczególnym profilem zdarzeń niepożądanych.


Średni okres półtrwania w fazie eliminacji olanzapiny był nieco dłuższy u kobiet niż
u mężczyzn
(odpowiednio - 36,7 i 32,3 godziny), klirens natomiast był zmniejszony (odpowiednio - 18,9 i 27,3 1/h). Profil bezpieczeństwa olanzapiny (5-20 mg) zarówno
w grupie kobiet (n=467), jak i
mężczyzn (n=869) był porównywalny.


U pacjentów z niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 10 ml/min) w porównaniu ze zdrowymi osobami nie stwierdzono znamiennych różnic w średnim okresie półtrwania
w fazie eliminacji
(odpowiednio 37,7 godzin i 32,4 godziny) oraz w klirensie leku (odpowiednio 21,2 1/h i 25,0 1/h). Badanie bilansu masy wykazało, że około 57% znakowanej radioaktywnie olanzapiny występowało w moczu, głównie w postaci metabolitów.


U palących osób z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby średni okres półtrwania
w fazie
eliminacji olanzapiny był wydłużony (39,3 godziny), a klirens zmniejszony (18,0 1/h) w porównaniu ze zdrowymi, niepalącymi osobami (odpowiednio 48,8 godziny i 14,1 1/h).


U osób niepalących w porównaniu z palącymi (mężczyźni i kobiety) średni okres półtrwania
w fazie eliminacji leku był wydłużony (38,6 h w stosunku do 30,4 h), a klirens zmniejszony (18,6 1/h w
stosunku do 27,7 1/h).


Klirens osoczowy olanzapiny jest mniejszy u osób w podeszłym wieku niż u osób młodszych, mniejszy u kobiet niż u mężczyzn oraz mniejszy u osób niepalących niż u palących. Jednakże zakres wpływu wieku, płci lub palenia tytoniu na klirens olanzapiny i na okres półtrwania jest mały w porównaniu z ogólną zmiennością osobniczą.


W badaniach z udziałem osób rasy kaukaskiej, Japończyków oraz Chińczyków nie stwierdzono różnic w parametrach farmakokinetycznych pomiędzy tymi trzema populacjami.


Stopień wiązania olanzapiny z białkami osocza wynosił około 93% dla zakresu stężeń od około 7 do około 1000 ng/ml. Olanzapina w osoczu wiąże się głównie z albuminami oraz
1-kwaśną glikoproteiną.


Dzieci i młodzież

Młodzież (w wieku od 13 do 17 lat): farmakokinetyka olanzapiny jest podobna u młodzieży
i u osób
dorosłych. W badaniach klinicznych średnia ekspozycja na olanzapinę była o około 27% większa u młodzieży. Różnice demograficzne pomiędzy młodzieżą a osobami dorosłymi uwzględniały mniejszą średnią masę ciała oraz mniejszą liczbę osób palących w grupie młodzieży. Czynniki te mogą wpływać na większą średnią ekspozycję obserwowaną
u młodzieży.


5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie


Toksyczność ostra (po podaniu pojedynczej dawki):

Objawy toksyczności u gryzoni po podaniu doustnym były typowe dla silnych neuroleptyków: zmniejszenie aktywności, śpiączka, drżenia, drgawki kloniczne, ślinotok, zahamowanie przyrostu masy ciała. Średnia dawka śmiertelna wynosiła około 210 mg/kg mc. (u myszy) i 175 mg/kg mc. (u szczura). Psy tolerowały pojedyncze dawki doustne do 100 mg/kg mc. bez przypadków śmiertelnych. Kliniczne objawy, które u nich występowały,
to: sedacja, ataksja, drżenia, przyspieszenie czynności serca, utrudnione oddychanie, zwężenie źrenic i jadłowstręt. U małp pojedyncze dawki doustne do
100 mg/kg mc. powodowały prostrację, a większe dawki zaburzenia świadomości.


Toksyczność po podaniu wielokrotnym:

W badaniach trwających do 3 miesięcy u myszy oraz trwających do 1 roku u szczurów
i psów,
głównymi objawami były: hamowanie aktywności OUN, objawy działania antycholinergicznego i obwodowe zaburzenia hematologiczne. Tolerancja prowadziła do hamowania czynności OUN. Wskaźniki wzrostu były zmniejszone po dużych dawkach. Odwracalne działania leku, związane ze zwiększeniem stężenia prolaktyny u szczurów,
to: zmniejszenie masy jajników i macicy oraz zmiany morfologiczne w nabłonku pochwy
i gruczole sutkowym.


Toksyczność hematologiczna:

Wpływ na obraz krwi, obserwowany u wszystkich badanych gatunków, obejmował zależne od dawki zmniejszenie ilości krążących leukocytów u myszy i niespecyficzne zmniejszenie ilości krążących leukocytów u szczurów, jednakże brak jest dowodów działania cytotoksycznego wobec szpiku kostnego. Stwierdzono odwracalną neutropenię, trombocytopenię lub niedokrwistość u kilku psów otrzymujących dawkę 8 lub 10 mg/kg mc./dobę (całkowite pole pod krzywą [AUC] dla olanzapiny było w tym przypadku 12-15 razy większe niż u ludzi otrzymujących dawkę 12 mg). U psów z cytopenią nie stwierdzono działań niepożądanych dotyczących progenitorowych i proliferujących komórek szpiku kostnego.


Toksyczny wpływ na reprodukcję:

Olanzapina nie wywiera działania teratogennego. U szczurów sedacja przejawia się zaburzeniem zdolności samców do kojarzenia się. Cykle płciowe były zaburzone po dawce 1,1 mg/kg mc. (trzykrotność dawki maksymalnej u człowieka), a parametry reprodukcyjne
u szczurów po dawce 3 mg/kg (dziewięciokrotność dawki maksymalnej u człowieka).
U potomstwa szczurów
otrzymujących olanzapinę obserwowano opóźnienie w rozwoju płodu oraz przemijające zmniejszenie aktywności potomstwa.


Mutagenność:

Olanzapina nie wykazywała działania mutagennego lub klastogennego w pełnym zakresie testów standardowych, w tym w testach mutacji w komórkach bakterii i testach u ssaków
in vitro i in vivo.


Rakotwórczość:

Na podstawie wyników badań na myszach i szczurach stwierdzono, że olanzapina nie wykazuje działania karcynogennego.



6. DANE FARMACEUTYCZNE


6.1 Wykaz substancji pomocniczych


Rdzeń tabletki:

Laktoza jednowodna

Celuloza mikrokrystaliczna

Krospowidon (typ B)

Hydroksypropyloceluloza

Magnezu stearynian


Otoczka tabletki:

Hypromeloza

Makrogol 400

Tytanu dwutlenek (E171)

Polisorbat 80


6.2 Niezgodności farmaceutyczne


Nie dotyczy.


6.3 Okres ważności


2 lata


6.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu


Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C.


6.5 Rodzaj i zawartość opakowania


Blistry z folii Aluminium/Aluminium w tekturowym pudełku.


28, 35, 56 lub 70 tabletek powlekanych.


Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie.


6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania leku do stosowania


Wszelkie resztki niewykorzystanego produktu lub jego odpady należy usunąć w sposób zgodny z lokalnymi przepisami.



7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU


Accord Healthcare Limited

Sage House, 319, Pinner Road,

North Harrow, Middlesex,

HA1 4HF,Wielka Brytania


8. NUMER(-Y) POZWOLENIA(Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

17214


9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU / DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

2010-09-03


10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

2010-09-03