CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO


One-Alpha, 2 mikrogramy/ml, roztwór do wstrzykiwań


2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY


1 ml roztworu do wstrzykiwań One-Alpha zawiera 2 mikrogramy alfakalcydolu.


Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.


3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA


Roztwór do wstrzykiwań, do podania dożylnego.


Roztwór do wstrzykiwań One-Alpha 2 mikrogramy/ml jest przezroczystym, bezbarwnym płynem.


pH roztworu wynosi 7,5. Osmolarność roztworu wynosi 8000 mOsm/kg (silnie hipertoniczny), patrz punkt 4.2.


4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE


4.1 Wskazania do stosowania


Roztwór do wstrzykiwań One-Alpha jest wskazany w zapobieganiu i leczeniu osteodystrofii nerkowej oraz leczeniu wtórnej nadczynności przytarczyc u pacjentów leczonych hemodializą (z przewlekłymi chorobami nerek w 5. stadium zaawansowania).


4.2 Dawkowanie i sposób podawania


Roztwór do wstrzykiwań One-Alpha należy podawać dożylnie trzy razy w tygodniu na zakończenie regularnych sesji hemodializ. Lek należy podawać w jednej dużej dawce przez około 30 sekund do drenu wypływu zwrotnego (dren powinien być jak najkrótszy).


Przed użyciem dokładnie wymieszać zawartość ampułek przez co najmniej 5 sekund.


Zaleca się wprowadzenie leczenia produktem One-Alpha u pacjentów leczonych hemodializą lub dializą otrzewnową przy stężeniu całkowitej cząsteczki parathormonu (ang. intact

parathyroid hormone - iPTH) w surowicy >300 pg/ml (33,0 pmol/l), aby zmniejszyć stężenie PTH w surowicy do docelowego poziomu 150-300 pg/ml (16,5 do 33,0 pmol/l), lub zgodnie z bieżącymi wytycznymi dotyczącymi postępowania.


Dawkowanie produktu leczniczego One-Alpha należy precyzyjnie określić dla każdego pacjenta poprzez monitorowanie stężeń parathormonu (PTH), wapnia, fosforanów, iloczynu wapnia i fosforanów, oraz fosfatazy zasadowej w surowicy. Dawkę należy dostosowywać do momentu uzyskania prawidłowych wartości w/w parametrów, przy uwzględnieniu bieżących wytycznych postępowania.


Dorośli:

Zalecana początkowa dawka dożylna wynosi 1 mikrogram na jedną dializę. Dawkę można zwiększać w odstępach co najmniej tygodniowych, aż do uzyskania prawidłowych parametrów w badaniach laboratoryjnych.


Najwyższa zalecana dawka wynosi 6 mikrogramów na dializę, nie więcej niż 12 mikrogramów na tydzień.


Osoby w podeszłym wieku:

Doświadczenie kliniczne dla produktu leczniczego One-Alpha potwierdza, iż u pacjentów w wieku powyżej 65 lat leczonych dializą można stosować zalecaną dzienną dawkę określoną dla młodszych dorosłych.


Dzieci i młodzież:

Brak danych literaturowych na temat dożylnego zastosowania roztworu do wstrzykiwań One-Alpha u dzieci.

W praktyce klinicznej alfakalcydol podawano doustnie dzieciom leczonym hemodializą lub poddawanym ciągłej ambulatoryjnej dializie otrzewnowej (CAPD). Według danych literaturowych, stosowano doustne dawki od 10 do 20 ng/kg mc. na dobę (0,010-0,020 mikrograma/kg mc. na dobę) u noworodków, małych dzieci i młodzieży do 17. roku życia włącznie.


Niewydolność wątroby

Skuteczność alfakalcydolu u pacjentów z zaburzoną czynnością wątroby jest zazwyczaj zachowana. W przypadku ciężkiej niewydolności wątroby, działanie alfakalcydolu może być zahamowane w wyniku wolniejszej hydroksylacji alfakalcydolu do kalcytriolu, lub zmniejszonego wchłaniania, między innymi w wyniku zmniejszonego krążenia wątrobowo-jelitowego. W związku z powyższym może zajść konieczność podwyższenia dawki leku.


Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki. Należy kontynuować zalecony schemat dawkowania.


4.3 Przeciwwskazania


Hiperkalcemia

Rozpoznana nadwrażliwość na alfakalcydol lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.


4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania


Podczas leczenia z zastosowaniem produktu leczniczego One-Alpha należy regularnie sprawdzać stężenia wapnia, fosforanów, iloczynu stężenia wapnia i fosforanów, parathormonu (PTH) i fosforazy zasadowej w surowicy.


U pacjentów przyjmujących produkt leczniczy One-Alpha może wystąpić hiperkalcemia. Z tego względu należy poinformować pacjentów o objawach klinicznych, które mogą wskazywać na hiperkalcemię. Wczesne objawy hiperkalcemii to: osłabienie, zmęczenie, astenia, złe samopoczucie, bóle mięśni, bóle stawów, bóle kości, jadłowstręt, nudności, wymioty, biegunka, zaparcia, suchość w ustach, zaburzenia smaku, metaliczny posmak w ustach, bóle głowy, zawroty głowy.


W przypadku wystąpienia hiperkalcemii lub utrzymującego się podwyższonego iloczynu stężenia wapnia i fosforanów leczenie należy przerwać na co najmniej tydzień aż do uzyskania docelowych wartości stężeń. Następnie można ponownie zastosować leczenie produktem leczniczym One-Alpha w zmniejszonej dawce (połowa poprzednio stosowanej dawki).


Aby utrzymać stężenie wapnia w surowicy na prawidłowym poziomie u pacjentów, u których występują zmiany kostne w przebiegu niewydolności nerek, można zastosować leki wiążące fosforany.


Należy unikać nadmiernego zahamowania wydzielania PTH. U pacjentów dializowanych poziomy PTH w surowicy nie powinny być niższe niż podwojona lub potrojona wartość stężenia uznanego za prawidłowe.


Należy zachować szczególną ostrożność w przypadku pacjentów przyjmujących glikozydy nasercowe, gdyż hiperkalcemia może prowadzić do arytmii.


Należy zachować szczególną ostrożność w przypadku pacjentów, u których stwierdzono występowanie kamicy nerkowej, zaburzeń rytmu serca lub arteriosklerozy, gdyż stan pacjentów może się pogorszyć w wyniku hiperkalcemii.


Należy zachować szczególną ostrożność w przypadku pacjentów, u których stwierdzono sarkoidozę, gruźlicę lub inne choroby ziarniniakowe, gdyż schorzenia te mogą zwiększyć wrażliwość na witaminę D.


Należy zachować szczególną ostrożność w przypadku pacjentów, którzy przyjmują diuretyki tiazydowe, gdyż przyjmowanie tych leków zwiększa ryzyko wystąpienia hiperkalcemii.


Ostrzeżenie dotyczące składników pomocniczych:

Produkt leczniczy One-Alpha roztwór do wstrzykiwań zawiera 10 % objętości etanolu (alkoholu), tj. do 240 mg etanolu na 1 dawkę, co jest równoważne 6 ml piwa, 3 ml wina na jedną dawkę

Jest szkodliwy dla osób z chorobą alkoholową.

Należy brać to pod uwagę podczas stosowania u kobiet ciężarnych lub karmiących piersią, dzieci i u osób z grup wysokiego ryzyka, takich jak pacjenci z chorobą wątroby lub z padaczką.


Roztwór do wstrzykiwań One-Alpha zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na 1 mikrogram alfakalcydolu, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.

4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji


Pacjenci przyjmujący leki przeciwpadaczkowe (barbiturany lub fenytoinę) lub inne leki, które mogą indukować enzymy wątrobowe, np. ryfampicynę, mogą wymagać zastosowania wyższych dawek produktu leczniczego One-Alpha w celu uzyskania odpowiedniej skuteczności.


Jednoczesne stosowanie tiazydowych leków moczopędnych, preparatów zawierających wapń lub innych preparatów zawierających witaminę D może zwiększać ryzyko wystąpienia hiperkalcemii.


Jednoczesne stosowanie glikozydów nasercowych zwiększa prawdopodobieństwo wystąpienia arytmii.


Jednoczesne stosowanie leków zobojętniających zawierających magnez może zwiększać ryzyko wystąpienia hipermagnezemii.


4.6 Ciąża lub laktacja


Ciąża:


Brak jest wystarczających danych dotyczących stosowania alfakalcydolu u kobiet w ciąży.

Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane.

Produktu One-Alpha nie należy stosować w okresie ciąży jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne


Laktacja:

Istnieją przypuszczenia, iż alfakalcydol przenika do mleka kobiet karmiących piersią. W przypadku wysokich dawek nie można wykluczyć ryzyka wystąpienia hiperkalcemii u noworodka. Ze względu na brak dokładnych danych, nie zaleca się karmienia piersią podczas stosowania alfakalcydolu.


4.7 Wpływ na zdolność do prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu


Produkt leczniczy One-Alpha nie wpływa lub wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu.


4.8 Działania niepożądane


W badaniach klinicznych produkt leczniczy One-Alpha stosowano u ponad 500 pacjentów, spośród których 174 otrzymywało produkt One-Alpha przez co najmniej 6 miesięcy. Na podstawie badań klinicznych produktu leczniczego One-Alpha, u 16% pacjentów można oczekiwać wystąpienia działań niepożądanych, na ogół łagodnych i zależnych od dawki. Najczęstszymi obserwowanymi działaniami niepożądanymi, wynikającymi ze stosowania produktu leczniczego One-Alpha są hiperkalcemia i hiperkalciuria, co jest związane z toksycznymi właściwościami witaminy D.


Wczesne objawy hiperkalcemii to: osłabienie, zmęczenie, astenia, złe samopoczucie, bóle mięśni, bóle stawów, bóle kości, jadłowstręt, nudności, wymioty, biegunka, zaparcia, suchość w ustach, zaburzenia smaku, metaliczny posmak w ustach, bóle głowy, zawroty głowy.


Cięższe przypadki hiperkalcemii mogą przejawiać się: arytmią, zagubieniem, sennością, zamroczeniem, bezsennością, niepokojem, nadmiernym pragnieniem, wielomoczem, odwodnieniem.


Długotrwała hiperkalcemia może prowadzić do zwapnienia naczyń krwionośnych, w szczególności tętnic, oraz innych tkanek miękkich (mięśnia sercowego, zastawek serca, mózgu, trzustki, skóry, tkanek okołostawowych), które mogą prowadzić do uszkodzenia narządów o różnym stopniu zaawansowania.

Długotrwała hiperkalcemia może prowadzić do wapnicy nerek/kamicy nerkowej, a następnie do wystąpienia zaburzeń czynności nerek lub do zaostrzenia zaburzeń wcześniej występujących.

Nasilenie i rokowania dotyczące tych działań niepożądanych zależą od dawki produktu One-Alpha oraz czasu ekspozycji na wysokie stężenia wapnia.


W poniższej tabeli wymieniono działania niepożądane stwierdzone podczas badań klinicznych.

Uwzględniono również spontanicznie zgłaszane działania niepożądane, które nie miały związku z objawami hiperkalcemii. W przypadku takich działań nie podano danych dotyczących częstotliwości.


Bardzo często ≥ 1/10

Często ≥ 1/100 do <1/10

Niezbyt często ≥ 1/1000 do <1/1 00

Rzadko ≥ 1/10 000 do <1/1000

Bardzo rzadko < 1/10 000

Brak danych (brak możliwości określenia częstotliwości na podstawie dostępnych danych)


Zaburzenia metabolizmu i odżywania

Bardzo często: hiperkalcemia.

Niezbyt często: zwapnienia przerzutowe, hiperfosfatemia, podwyższona wartość iloczynu wapniowo-fosforanowego, jadłowstręt.

Brak danych (brak możliwości określenia częstotliwości na podstawie dostępnych danych): hipermagnezemia, zmniejszony apetyt.


Zaburzenia układu immunologicznego

Brak danych (brak możliwości określenia częstotliwości na podstawie dostępnych danych): reakcje nadwrażliwości, którym towarzyszy gorączka, dreszcze, pokrzywka i obrzęk języka.


Zaburzenia układu nerwowego

Niezbyt często: bóle głowy, upośledzenie czucia i zaburzenie smaku.


Zaburzenia serca

Niezbyt często: tachykardia.


Zaburzenia naczyniowe

Niezbyt często: nadciśnienie.


Zaburzenia żołądka i jelit

Niezbyt często: nudności, wymioty, bóle brzucha, zaparcia, biegunka, dyspepsja.


Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Często: świąd.

Brak danych (brak możliwości określenia częstotliwości na podstawie dostępnych danych): wysypka (rumieniowa, grudkowo-plamkowa, krostkowata), zapalenie skóry złuszczające.

Zaburzenia nerek i dróg moczowych

Często: hiperkalciuria.

Brak danych (brak możliwości określenia częstotliwości na podstawie dostępnych danych) niewydolność nerek, wapnica nerek.


Zaburzenia ogólne i zmiany w miejscu podania

Niezbyt często: wapnica, astenia i zmęczenie.


4.9 Przedawkowanie


Objawem przedawkowania jest hiperkalcemia i hiperkalciuria, zgodnie z informacjami zawartymi w punkcie 4.8.

Leczenie hiperkalcemii polega na zaprzestaniu stosowania alfakalcydolu, wprowadzeniu diety niskowapniowej oraz wycofaniu suplementów wapnia z diety.

W przypadku ostrego przypadkowego przedawkowania oraz utrzymującej się hiperkalcemii należy zastosować ogólne leczenie wspierające.

W zależności od stanu pacjenta należy rozważyć stosowanie glikokortykosteroidów, pętlowych leków moczopędnych, bisfosfonianów, kalcytoniny, dializy otrzewnowej lub hemodializy z użyciem bezwapniowego płynu do dializy.

Obowiązkowo należy stosować monitorowanie elektrolitów w surowicy (zwłaszcza wapnia), czynności nerek, oraz oceniać nieprawidłowości w badaniu EKG, zwłaszcza u pacjentów przyjmujących naparstnicę.


5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE


5.1 Właściwości farmakodynamiczne


Grupa farmakoterapeutyczna: witamina D i analogi.

Kod ATC: A11C C03.


Alfakalcydol (1α-hydroksy-witamina D3, 1α(OH)D3), substancja czynna produktu One-Alpha, jest syntetycznym analogiem witaminy D. Alfakalcydol to prolek, który wykazuje działanie po konwersji do kalcytriolu (1α,25(OH)2D3), głównie w wątrobie. Kalcytriol to fizjologicznie aktywna forma hormonu witaminy D; w normalnych warunkach kalcytriol powstaje głównie w nerkach w wyniku hydroksylacji enzymatycznej kalcyfediolu (25(OH)D3) przez 1alfa-hydroksylazę. W związku z obecnością grupy 1α-hydroksylowej, alfakalcydol wymaga tylko hydroksylacji w pozycji 25 w wątrobie, dając kalcytriol, i dlatego jego działanie jest niezależne od czynności nerek.


U pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek, upośledzona hydroksylacja w pozycji 1alfa w nerkach zmniejsza endogenne wytwarzanie kalcytriolu. Sprzyja to występowaniu zaburzeń metabolizmu kostnego i mineralnego, w tym wtórnej nadczynności przytarczyc oraz zmian kostnych w przebiegu niewydolności nerek. Kalcytriol wywiera bezpośredni wpływ na gruczoł przytarczyczny, zapobiegając hiperplazji gruczołu przytarczycznego, oraz działa addytywnie z wapniem, hamując wytwarzanie PTH. Ponadto kalcytriol zwiększa wchłanianie wapnia w przewodzie pokarmowym, wyrównując hipokalcemię. Kalcytriol bezpośrednio wpływa na osteoblasty w tkance kostnej oraz może prowadzić do zwiększonej osteogenezy i mineralizacji.


U pacjentów w okresie przeddializacyjnym, stosowanie alfakalcydolu związane jest z obniżeniem poziomu PTH, poprawą zmian kostnych w przebiegu niewydolności nerek oraz zwiększeniem gęstości mineralnej kości. U pacjentów długo leczonych dializą alfakalcydol może hamować wtórną nadczynność przytarczyc.


5.2 Właściwości farmakokinetyczne


Po podaniu jednorazowej dożylnej dawki 10 mikrogramów produktu One-Alpha zdrowym ochotnikom, maksymalne stężenie alfakalcydolu w surowicy wynosiło 1785 pg/ml około 5 minut po podaniu, a średnie maksymalne stężenie kalcytriolu w surowicy wynosiło 68 pg/ml po 6,5 godzinach.


Alfakalcydol jest metabolizowany głównie w wątrobie. Alfakalcydol jest przekształcany w biologicznie czynną postać, kalcytriol, głównie w wątrobie, w wyniku hydroksylacji w pozycji 25, katalizowanej głównie przez enzymy mitochondrialne CYP27A1 i enzymy mikrosomalne CYP3A4. Zaobserwowano niewielką, zależną od stężenia, indukcję (<dwukrotna) enzymów CYP3A4 w hodowli ludzkich hepatocytów przy stężeniach alfakalcydolu nieprzekraczających 200 nM. Maksymalne stężenia w surowicy alfakalcydolu (<50 pg/ml) i kalcytriolu (31-107 pg/ml) stwierdzone w warunkach klinicznych najprawdopodobniej nie powodowały gromadzenia się alfakalcydolu ani kalcytriolu w wątrobie. Badania wskazują, że alfakalcydol ani kalcytriol nie powodują zahamowania syntezy cytochromu P450.


Okres półtrwania alfakalcydolu po podaniu dożylnym zdrowym ochotnikom wynosił 4,3 godziny, a okres półtrwania kalcytriolu 18,3 godziny. Po podaniu dożylnym klirens dla alfakalcydolu wynosił 5,9 l/h, a pozorny klirens (Cl/Fm) dla kalcytriolu 6,4 l/h.


5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie


Toksyczność alfakalcydolu obserwowaną w badaniach przedklinicznych wynika ze znanego działania kalcytriolu (witaminy D) na homeostazę wapnia, czemu towarzyszy hiperkalcemia, hiperkalciuria oraz możliwe zwapnienie tkanek miękkich.


Alfakalcydol nie wykazuje działania genotoksycznego.


Nie stwierdzono specyficznego wpływu alfakalcydolu na płodność lub zachowanie potomstwa szczurów i królików. Toksyczność dla płodu w rozwoju płodowym zarodka (poronienia, mała liczebność miotu, mała waga urodzeniowa) występuje po podaniu dawki, która powodowała wystąpienie efektów toksycznych u samic. Wysokie dawki witaminy D wykazywały działanie teratogenne u zwierząt doświadczalnych.



6. DANE FARMACEUTYCZNE


6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Kwas cytrynowy jednowodny (E330),

Etanol bezwodny,

Sodu cytrynian (E331),

Glikol propylenowy,

Woda do wstrzykiwań.


6.2 Niezgodności farmaceutyczne


Roztwór do wstrzykiwań One-Alpha należy zawsze podawać do możliwie najkrótszego drenu z uwagi na ryzyko adsorpcji alfakalcydolu na sztucznym tworzywie.


6.3 Okres ważności


3 lata


Z mikrobiologicznego punktu widzenia lek należy zużyć natychmiast, chyba że metoda otwarcia ampułki pozwala wykluczyć ryzyko zakażenia mikrobiologicznego. Jeżeli lek nie został zużyty niezwłocznie po otwarciu, za okres i warunki przechowywania w trakcie użycia odpowiada użytkownik.



6.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu


Przechowywać w lodówce (2°C - 8°C). Przechowywać ampułki w oryginalnym opakowaniu.


6.5 Rodzaj i zawartość opakowania


Ampułki z oranżowego szkła (typu 1) w pudełkach po 10 ampułek, zawierających 0,5 ml lub 1 ml.


6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania leku do stosowania


Brak specjalnych wymagań



7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

LEO Pharma A/S

Industriparken 55

DK-2750 Ballerup

Dania

8. NUMER(Y) POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Pozwolenie nr 17234


9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU/ DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA 2010-08-26

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO 2010-08-26