CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO



1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO


Ecriten, 25 mg, tabletki powlekane



2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY


Każda tabletka zawiera 25 mg syldenafilu (w postaci cytrynianu).


Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.



3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA


Tabletka powlekana.

Tabletki powlekane barwy niebieskiej, okrągłe, obustronnie wypukłe.



4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE


4.1 Wskazania do stosowania


Leczenie mężczyzn z zaburzeniami erekcji, czyli niezdolnością uzyskania lub utrzymania erekcji prącia wystarczającej do odbycia stosunku płciowego.

Dla skutecznego działania syldenafilu niezbędna jest stymulacja seksualna.


4.2 Dawkowanie i sposób podawania


Podanie doustne.


Stosowanie u pacjentów dorosłych

Zalecana dawka to 50 mg syldenafilu. Należy ją przyjąć w zależności od potrzeb około godzinę przed planowaną aktywnością seksualną. W zależności od skuteczności i tolerancji produktu leczniczego, dawkę można zwiększyć do 100 mg lub zmniejszyć do 25 mg. Maksymalna zalecana dawka wynosi 100 mg. Nie zaleca się stosowania syldenafilu częściej niż raz na dobę. Jeżeli syldenafil jest przyjmowany podczas posiłku, początek działania produktu leczniczego może być opóźniony w porównaniu do przyjęcia produktu na czczo (patrz punkt 5.2)


Stosowanie u pacjentów w podeszłym wieku

U osób w podeszłym wieku nie jest konieczna modyfikacja dawki.


Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek

Zalecenia dotyczące dawkowania opisane w punkcie „Stosowanie u pacjentów dorosłych” dotyczą także pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 30-80 ml/min).

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min), ze względu na zmniejszony klirens syldenafilu należy rozważyć zastosowanie dawki 25 mg. W zależności od skuteczności i tolerancji produktu leczniczego, dawka może być zwiększona do 50 mg lub 100 mg.


Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (np. z marskością wątroby), ze względu na zmniejszony klirens syldenafilu, należy rozważyć zastosowanie dawki 25 mg. W zależności od skuteczności i tolerancji produktu leczniczego, dawka może być zwiększona do 50 mg lub 100 mg.


Stosowanie u dzieci i młodzieży

Syldenafil nie jest wskazany dla osób w wieku poniżej 18 lat.


Stosowanie u pacjentów przyjmujących inne produkty lecznicze

U pacjentów stosujących jednocześnie inhibitory izoenzymu CYP3A4, należy rozważyć podanie dawki początkowej 25 mg (patrz punkt 4.5). Wyjątkiem jest rytonawir, którego nie należy stosować jednocześnie z syldenafilem (patrz punkt 4.4).


W celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia niedociśnienia ortostatycznego, stan pacjenta przyjmującego produkty lecznicze α-adrenolityczne powinien być stabilny przed rozpoczęciem leczenia syldenafilem. Ponadto, należy rozważyć rozpoczęcie leczenia syldenafilem od dawki 25 mg (patrz punkty 4.4 i 4.5).


4.3 Przeciwwskazania


Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

Ze względu na wpływ syldenafilu na przemiany metaboliczne, w których biorą udział tlenek azotu i cykliczny guanozynomonofosforan (cGMP) (patrz punkt 5.1) nasila on hipotensyjne działanie azotanów. Przeciwwskazane jest zatem równoczesne stosowanie syldenafilu z lekami uwalniającymi tlenek azotu (np. azotynem amylu) lub azotanami w jakiejkolwiek postaci.

Produktów leczniczych przeznaczonych do leczenia zaburzeń erekcji, w tym syldenafilu nie należy stosować u mężczyzn, u których aktywność seksualna nie jest wskazana (np. pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności układu sercowo-naczyniowego, takimi jak niestabilna dławica piersiowa lub ciężka niewydolność serca).

Syldenafil jest przeciwwskazany u pacjentów, którzy utracili wzrok w jednym oku w wyniku nietętniczej przedniej niedokrwiennej neuropatii nerwu wzrokowego (ang. non-arteritic anterior ischaemic optic neuropathy - NAION) niezależnie od tego, czy miało to związek, czy też nie, z wcześniejszą ekspozycją na inhibitor PDE5 (patrz punkt 4.4).

Nie określono bezpieczeństwa stosowania syldenafilu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, hipotonią (ciśnienie tętnicze krwi < 90/50 mmHg), po niedawno przebytym udarze mózgu lub zawale serca oraz z dziedzicznymi zmianami degeneracyjnymi siatkówki, takimi jak retinitis pigmentosa (niewielka część tych pacjentów posiada genetycznie uwarunkowane nieprawidłowości fosfodiesterazy siatkówki). Stosowanie syldenafilu u tych pacjentów jest przeciwwskazane.


4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania


Przed zastosowaniem leczenia farmakologicznego, należy przeprowadzić badanie podmiotowe i przedmiotowe pacjenta w celu rozpoznania i określenia przyczyn zaburzeń erekcji. Ponieważ z aktywnością seksualną wiąże się pewne ryzyko wystąpienia zaburzeń czynności układu krążenia, przed rozpoczęciem jakiegokolwiek leczenia zaburzeń erekcji zalecana jest ocena stanu układu sercowo-naczyniowego pacjenta. Syldenafil, rozszerza naczynia, co powoduje niewielkie, przemijające zmniejszenie ciśnienia tętniczego krwi (patrz punkt 5.1). Przed zaleceniem syldenafilu, lekarz powinien ocenić, czy pacjent może być wrażliwy na działanie rozszerzające naczynia, szczególnie w czasie aktywności seksualnej. Zwiększoną wrażliwość na środki rozszerzające naczynia krwionośne wykazują pacjenci z zaburzeniem odpływu krwi z lewej komory (np. zwężeniem zastawki aorty lub kardiomiopatią przerostową z zawężeniem drogi odpływu) oraz z rzadkim zespołem atrofii wielonarządowej, charakteryzującym się znacznie zaburzoną kontrolą ciśnienia tętniczego krwi przez autonomiczny układ nerwowy.

Syldenafil nasila hipotensyjne działanie azotanów (patrz punkt 4.3).

Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano przypadki ciężkich zaburzeń czynności układu sercowo-naczyniowego, takie jak zawał mięśnia sercowego, niestabilna dławica piersiowa, nagły zgon sercowy, komorowe zaburzenia rytmu, krwotok mózgowo-naczyniowy, przemijający napad niedokrwienny, nadciśnienie czy niedociśnienie, czasowo związane ze stosowaniem syldenafilu. Większość z pacjentów, ale nie wszyscy, u których wystąpiły powyższe zaburzenia, miała czynniki ryzyka chorób sercowo-naczyniowych. Wiele wymienionych działań niepożądanych wystąpiło w czasie stosunku seksualnego lub wkrótce po jego zakończeniu. W pojedynczych przypadkach powyższe zaburzenia wystąpiły u pacjentów wkrótce po zastosowaniu syldenafilu, zanim doszło do aktywności seksualnej. Jednoznaczne określenie zależności pomiędzy tymi zdarzeniami a czynnikami, które je mogły wywołać nie jest możliwe.

Produkty lecznicze przeznaczone do leczenia zaburzeń erekcji, w tym syldenafil, należy stosować ostrożnie u pacjentów z anatomicznymi deformacjami prącia (takimi jak zagięcie, zwłóknienie ciał jamistych lub choroba Peyroniego) oraz ze schorzeniami predysponującymi do wystąpienia priapizmu (np. niedokrwistość sierpowatokrwinkowa, szpiczak mnogi lub białaczka).

Dotychczas nie zbadano bezpieczeństwa oraz skuteczności jednoczesnego stosowania syldenafilu z innymi metodami leczenia zaburzeń erekcji. Nie zaleca się stosowania takich połączeń.

W związku z przyjmowaniem syldenafilu i innych inhibitorów PDE5 zgłaszano przypadki zaburzeń widzenia i nietętniczej przedniej niedokrwiennej neuropatii nerwu wzrokowego. Pacjentowi należy zalecić, aby w przypadku wystąpienia nagłych zaburzeń widzenia przerwał przyjmowanie syldenafilu i niezwłocznie skonsultował się z lekarzem (patrz punkt 4.3).

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania syldenafilu i rytonawiru (patrz punkt 4.5).

Należy zachować ostrożność przy podawaniu syldenafilu pacjentom przyjmującym produkty α-adrenolityczne, ponieważ jednoczesne stosowanie obu produktów może prowadzić do objawowego niedociśnienia u nielicznych, podatnych chorych (patrz punkt 4.5). Najczęściej ma to miejsce w czasie czterech godzin od przyjęcia syldenafilu. W celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia niedociśnienia ortostatycznego, stan pacjenta przyjmującego produkty α-adrenolityczne powinien być hemodynamicznie stabilny przed rozpoczęciem leczenia syldenafilem. Należy rozważyć rozpoczęcie terapii od 25 mg syldenafilu (patrz punkt 4.2). Ponadto lekarz powinien poinformować pacjenta, co należy uczynić w razie wystąpienia objawów niedociśnienia ortostatycznego.

Badania in vitro przeprowadzone na ludzkich płytkach krwi wykazały, że syldenafil nasila przeciwagregacyjne działanie nitroprusydku sodu.

Brak informacji dotyczących bezpieczeństwa stosowania syldenafilu u pacjentów z zaburzeniami krzepnięcia lub czynną chorobą wrzodową. U tych pacjentów syldenafil należy stosować jedynie po dokładnym rozważeniu możliwych korzyści i ryzyka.

Syldenafil nie jest wskazany do stosowania u kobiet.


4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji


Wpływ innych produktów leczniczych na działanie syldenafilu

Badania in vitro:

Syldenafil metabolizowany jest przez układ enzymatyczny cytochromu P450 (CYP), głównie jego izoenzym 3A4 i w mniejszym stopniu przez izoenzym 2C9. Inhibitory tych izoenzymów mogą zmniejszać klirens syldenafilu.


Badania in vivo:

Analiza populacyjna danych farmakokinetycznych uzyskanych z badań klinicznych wykazała zmniejszenie klirensu syldenafilu podczas jednoczesnego stosowania z inhibitorami izoenzymu CYP3A4 (takimi jak ketokonazol, erytromycyna, cymetydyna). Pomimo, iż u tych pacjentów nie zaobserwowano zwiększenia częstości występowania działań niepożądanych, w czasie jednoczesnego stosowania syldenafilu z inhibitorami CYP3A4 należy rozważyć rozpoczęcie leczenia od dawki 25 mg.

Jednoczesne zastosowanie rytonawiru, inhibitora proteazy HIV, który jest bardzo silnym inhibitorem cytochromu P450, w stanie równowagi stacjonarnej (500 mg dwa razy dziennie) z syldenafilem (w pojedynczej dawce 100 mg), powodowało zwiększenie Cmax syldenafilu o 300% (czterokrotny wzrost) i zwiększenie AUC syldenafilu w surowicy o 1000% (jedenastokrotny wzrost). Po upływie 24 godzin stężenie syldenafilu w surowicy wynosiło nadal około 200 ng/ml w porównaniu ze stężeniem około 5 ng/ml po podaniu samego syldenafilu. Wyniki te są zgodne z wpływem rytonawiru na układ enzymatyczny cytochromu P450. Syldenafil nie wpływał na parametry farmakokinetyczne rytonawiru. Na podstawie powyższych danych farmakokinetycznych nie zaleca się jednoczesnego stosowania syldenafilu i rytonawiru (patrz punkt 4.4). Maksymalna dawka syldenafilu nie powinna nigdy przekroczyć 25 mg wciągu 48 godzin.


Jednoczesne zastosowanie sakwinawiru (inhibitora proteazy HIV), który jest również inhibitorem CYP3A4, w stanie równowagi stacjonarnej (1200 mg trzy razy dziennie) z syldenafilem (pojedyncza dawka 100 mg), powodowało zwiększenie Cmax syldenafilu o 140% i wzrost AUC syldenafilu o 210%. Syldenafil nie wpływał na parametry farmakokinetyczne sakwinawiru (patrz punkt 4.2). Można spodziewać się, że zastosowanie silniejszych inhibitorów CYP3A4, takich jak ketokonazol i itrakonazol, będzie wywierać silniejszy wpływ na farmakokinetykę syldenafilu.


Podanie jednorazowej dawki 100 mg syldenafilu jednocześnie z erytromycyną, swoistym inhibitorem CYP3A4, w stanie równowagi stacjonarnej (500 mg dwa razy dziennie przez 5 dni), powodowało zwiększenie AUC syldenafilu o 182%. W badaniach u zdrowych mężczyzn, ochotników, nie wykazano wpływu stosowania azytromycyny (500 mg dziennie przez trzy dni) na AUC, Cmax, tmax, stałą eliminacji i okres półtrwania syldenafilu oraz jego głównych krążących metabolitów. Zastosowanie cymetydyny (inhibitora cytochromu P450 i nieswoistego inhibitora CYP3A4) w dawce 800 mg u zdrowych ochotników jednocześnie z syldenafilem (50 mg) powodowało zwiększenie stężenia syldenafilu w surowicy o 56%.

Sok grejpfrutowy, słaby inhibitor CYP3A4 w ścianie jelit, może powodować niewielkie zwiększenie stężenia syldenafilu w surowicy.

Jednorazowe dawki leków zobojętniających kwas solny (magnezu tlenek, glinu tlenek) nie wpływały na dostępność biologiczną syldenafilu.

Nie przeprowadzono badań dotyczących swoistych interakcji syldenafilu ze wszystkimi produktami leczniczymi. Analiza populacyjna danych farmakokinetycznych nie wykazała jednak wpływu na farmakokinetykę syldenafilu leków z grupy inhibitorów CYP2C9 (takich jak tolbutamid, warfaryna, fenytoina), inhibitorów CYP2D6 (takich jak selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne), tiazydów i tiazydopodobnych leków moczopędnych, diuretyków pętlowych i oszczędzających potas, inhibitorów konwertazy angiotensyny, antagonistów kanału wapniowego, leków beta-adrenolitycznych czy indukujących enzymy układu CYP450 (takich jak ryfampicyna, barbiturany).

Nikorandyl – jest połączeniem aktywatora kanału potasowego i azotanu. Ze względu na zawartość

azotanu może powodować poważne interakcje z syldenafilem.


Wpływ syldenafilu na inne produkty lecznicze:

Badania in vitro:

Syldenafil jest słabym inhibitorem następujących izoenzymów cytochromu P450: 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 3A4 (IC50 > 150 μM). Ponieważ największe stężenia syldenafilu w surowicy (po zastosowaniu zalecanych dawek) wynoszą około 1 μM, jest mało prawdopodobne by wpływał on na klirens substratów tych izoenzymów.

Brak danych dotyczących interakcji syldenafilu z nieswoistymi inhibitorami fosfodiesterazy, takimi jak teofilina lub dipirydamol.


Badania in vivo:

Wykazano, że syldenafil nasila hipotensyjne działanie azotanów, co jest zgodne z działaniem syldenafilu na przemiany metaboliczne, w których biorą udział tlenek azotu i cykliczny guanozynomonofosforan (cGMP) (patrz punkt 5.1). Jednoczesne stosowanie syldenafilu i leków uwalniających tlenek azotu lub azotanów w jakiejkolwiek postaci jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).


Jednoczesne podawanie syldenafilu pacjentom przyjmującym leki α-adrenolityczne może prowadzić do objawowego niedociśnienia u nielicznych, wrażliwych chorych. Najczęściej ma to miejsce w ciągu 4 godzin od podania syldenafilu (patrz punkty 4.2 i 4.4). W trzech specjalnych badaniach dotyczących interakcji leków, lek α-adrenolityczny doksazosyna (4 mg i 8 mg) i syldenafil (25 mg, 50 mg i 100 mg) były jednocześnie podawane pacjentom z łagodnym rozrostem gruczołu krokowego (ang. Benign prostatic hyperplasia - BPH), ustabilizowanych podczas leczenia doksazosyną. W badanych populacjach średnie dodatkowe zmniejszenie ciśnienia tętniczego krwi w pozycji leżącej wyniosło odpowiednio: 7/7 mmHg, 9/5 mmHg i 8/4 mmHg, a średnie dodatkowe zmniejszenie ciśnienia tętniczego krwi w pozycji stojącej wyniosło odpowiednio 6/6 mmHg, 11/4 mmHg i 4/5 mmHg. W trakcie jednoczesnego podawania syldenafilu i doksazosyny u pacjentów uprzednio ustabilizowanych w trakcie leczenia doksazosyną niekiedy zgłaszano występowanie objawów niedociśnienia ortostatycznego. Obejmowały one zawroty głowy oraz zamroczenie, lecz nie dochodziło do omdleń.

Nie wykazano istotnych interakcji podczas stosowania syldenafilu (50 mg) jednocześnie z metabolizowanymi przez CYP2C9 tolbutamidem (250 mg) i warfaryną (40 mg).

Syldenafil (50 mg) nie powodował dalszego wydłużenia czasu krwawienia po zastosowaniu kwasu acetylosalicylowego (150 mg).

Syldenafil (50 mg) nie nasila hipotensyjnego działania alkoholu u zdrowych ochotników, u których średnie maksymalne stężenie alkoholu we krwi wynosiło 80 mg/dl.

Nie stwierdzono różnic w występowaniu objawów niepożądanych u pacjentów przyjmujących syldenafil (w porównaniu do stosujących placebo) jednocześnie z następującymi lekami hipotensyjnymi: lekami moczopędnymi, beta-adrenolitykami, inhibitorami konwertazy angiotensyny, antagonistami angiotensyny II, lekami przeciwnadciśnieniowymi (rozszerzającymi naczynia i działającymi ośrodkowo), lekami blokującymi neurony adrenergiczne, antagonistami kanału wapniowego oraz lekami blokującymi receptory alfa-adrenergiczne. W badaniu interakcji, u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, podczas jednoczesnego stosowania syldenafilu (100 mg) i amlodypiny stwierdzono dodatkowe zmniejszenie skurczowego ciśnienia tętniczego krwi, mierzonego w pozycji leżącej, o 8 mmHg. Dodatkowe zmniejszenie ciśnienia rozkurczowego (w pozycji leżącej) wynosiło 7 mmHg. Wartości dodatkowego zmniejszenia ciśnienia tętniczego krwi były podobne do obserwowanych po podaniu zdrowym ochotnikom samego syldenafilu (patrz punkt 5.1).

Syldenafil (100 mg) nie wpływał w stanie równowagi stężeń na farmakokinetykę inhibitorów proteazy HIV: sakwinawiru i rytonawiru, które są substratami CYP3A4.


4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację


Syldenafil nie jest przeznaczony do stosowania u kobiet.

W badaniach nad rozrodczością przeprowadzonych na szczurach i królikach, po podaniu doustnym syldenafilu nie stwierdzono działań niepożądanych.


4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania maszyn


Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu leczniczego na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania maszyn.

Ze względu na doniesienia z badań klinicznych syldenafilu o występowaniu zawrotów głowy i zaburzeń widzenia, pacjenci powinni poznać swoją reakcję na syldenafil, zanim przystąpią do prowadzenia samochodu bądź obsługi maszyn


4.8 Działania niepożądane


Profil bezpieczeństwa syldenafilu oparto na danych dotyczących 8691 pacjentów, którzy otrzymywali go w 67 badaniach klinicznych kontrolowanych placebo. Do działań niepożądanych najczęściej zgłaszanych przez pacjentów przyjmujących syldenafil w badaniach klinicznych należały: ból głowy, uderzenia gorąca, niestrawność, zaburzenia widzenia, zatkany nos, zawroty głowy oraz zaburzenia widzenia barwnego.

Dane dotyczące działań niepożądanych gromadzone w ramach monitorowania bezpieczeństwa farmakoterapii po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu dotyczą okresu ponad 9 lat. Ponieważ nie wszystkie działania niepożądane są zgłaszane podmiotowi odpowiedzialnemu i wprowadzane do bazy danych dotyczących bezpieczeństwa, nie jest możliwe wiarygodne ustalenie częstości występowania tych działań.

W poniższej tabeli wymieniono wszystkie istotne z medycznego punktu widzenia działania niepożądane, których częstość występowania przewyższała częstość występowania analogicznych zdarzeń u pacjentów przyjmujących placebo. Działania te pogrupowano wg klasyfikacji układowo-narządowej, w obrębie których je stwierdzano i częstości ich występowania (bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100) i rzadko (≥1/10 000 do <1/1000).

Istotne z medycznego punktu widzenia działania niepożądane, które miały miejsce po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu, wymieniono jako działania niepożądane o nieznanej częstości występowania.

W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane zostały wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.


Istotne z medycznego punktu widzenia działania niepożądane, których częstość występowania przewyższała częstość występowania analogicznych zdarzeń u pacjentów przyjmujących placebo w badaniach klinicznych kontrolowanych placebo oraz istotne z medycznego punktu widzenia działania niepożądane, które miały miejsce po wprowadzeniu produktu do obrotu.

Klasyfikacja układów narządowych Działania niepożądane


Zaburzenia układu immunologicznego

Rzadko Reakcje nadwrażliwości


Zaburzenia układu nerwowego

Bardzo często Ból głowy

Często Zawroty głowy

Niezbyt często Senność, niedoczulica

Rzadko Udar naczyniowy mózgu, omdlenie

Częstość nieznana Przemijający napad niedokrwienny, drgawki, nawracające napady drgawek

Zaburzenia oka

Często Zaburzenia widzenia, zaburzenia widzenia barwnego

Niezbyt często Zaburzenia czynności spojówek, zaburzenia oka, zaburzenia łzawienia, inne zaburzenia oka

Częstość nieznana Nietętnicza przednia niedokrwienna neuropatia nerwu wzrokowego (NAION), zamknięcie naczyń siatkówki, ubytki pola widzenia

Zaburzenia ucha i błędnika

Niezbyt często Zawroty głowy pochodzenia błędnikowego, szum w uszach

Rzadko Utrata słuchu*


Zaburzenia naczyniowe

Często Uderzenia gorąca

Rzadko Nadciśnienie tętnicze, niedociśnienie


Zaburzenia serca

Niezbyt często Kołatanie serca, tachykardia

Rzadko Zawał mięśnia sercowego, migotanie przedsionków

Częstość nieznana Komorowe zaburzenia rytmu, dusznica bolesna niestabilna, nagły zgon sercowy


Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

Często Zatkany nos

Rzadko Krwawienie z nosa


Zaburzenia żołądka i jelit

Często Niestrawność

Niezbyt często Wymioty, nudności, suchość w jamie ustnej


Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Niezbyt często Wysypka skórna


Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej

Niezbyt często Ból mięśni


Zaburzenia układu rozrodczego i piersi

Częstość nieznana Priapizm, przedłużona erekcja


Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Niezbyt często Ból w klatce piersiowej, zmęczenie


Badania diagnostyczne

Niezbyt często Przyspieszona akcja serca



* Zaburzenia ucha: Nagła utrata słuchu. W niewielkiej liczbie przypadków w badaniach klinicznych i po wprowadzeniu produktu do obrotu, po zastosowaniu inhibitorów fosfodiesterazy typu 5 (PDE-5), w tym syldenafilu, zgłaszano przypadki nagłego osłabienia słuchu lub jego całkowitej utraty.


4.9 Przedawkowanie


W badaniach przeprowadzonych na zdrowych ochotnikach, u których stosowano jednorazowe dawki produktu leczniczego wynoszące do 800 mg, działania niepożądane były podobne do działań obserwowanych po podaniu mniejszych dawek, występowały one jednak z większą częstością i były bardziej nasilone. Zastosowanie dawki 200 mg nie powodowało większej skuteczności, natomiast częstość występowania działań niepożądanych (bóle głowy, uderzenia gorąca, zawroty głowy, dolegliwości dyspeptyczne, uczucie zatkanego nosa, zmiany widzenia) była większa.

W przypadkach przedawkowania, w zależności od objawów, należy stosować standardowe leczenie podtrzymujące. Syldenafil silnie wiąże się z białkami osocza i nie jest wydalany z moczem, zatem przypuszcza się, że zastosowanie dializy nie spowoduje przyspieszenia klirensu produktu leczniczego.



5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE


5.1 Właściwości farmakodynamiczne


Grupa farmakoterapeutyczna: Leki stosowane w zaburzeniach erekcji.

Kod ATC: G04B E03.


Syldenafil jest lekiem do stosowania doustnego, przeznaczonym do leczenia zaburzeń erekcji. W naturalnych warunkach, tzn. w odpowiedzi na pobudzenie seksualne, przywraca on zaburzony mechanizm erekcji poprzez zwiększenie dopływu krwi do prącia.

Fizjologicznym mechanizmem odpowiedzialnym za erekcję prącia jest uwalnianie tlenku azotu w ciałach jamistych prącia w czasie pobudzenia seksualnego. Następnie, tlenek azotu aktywuje enzym cyklazę guanylową, co zwiększa poziom cyklicznego guanozynomonofosforanu (cGMP). Powoduje to rozkurcz mięśni gładkich w ciałach jamistych i umożliwia napływ krwi do prącia.

Syldenafil jest silnym selektywnym inhibitorem swoistej dla cGMP fosfodiesterazy typu 5 (PDE5), która jest odpowiedzialna za rozkład cGMP w ciałach jamistych. Syldenafil wywołuje erekcję poprzez swoje działanie obwodowe. Syldenafil nie wykazuje bezpośredniego działania zwiotczającego na izolowane ludzkie ciała jamiste, natomiast znacznie nasila rozkurczający wpływ tlenku azotu na tę tkankę. W czasie pobudzenia seksualnego, gdy dochodzi do aktywacji przemian metabolicznych, w których biorą udział tlenek azotu i cGMP, zahamowanie aktywności PDE5 przez syldenafil powoduje wzrost poziomu cGMP w ciałach jamistych. Pobudzenie seksualne jest zatem niezbędne, aby syldenafil mógł wywierać zamierzone, korzystne działanie farmakologiczne.

Badania in vitro wykazały, że syldenafil działa selektywnie na izoenzym PDE5, biorący udział w mechanizmie erekcji. Wpływa on na PDE5 silniej niż na inne znane fosfodiesterazy. Działa 10-krotnie bardziej selektywnie niż na PDE6, izoenzym biorący udział w przekazywaniu bodźców świetlnych przez siatkówkę oka. Stosowany w maksymalnych zalecanych dawkach, syldenafil działa na PDE5 80-krotnie bardziej selektywnie niż na PDE1 oraz ponad 700-krotnie bardziej selektywnie na PDE2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 i 11. Syldenafil działa szczególnie selektywnie (ponad 4000 razy) na PDE5 niż na PDE3, izoenzym fosfodiesterazy swoistej względem cAMP, wpływającej na kurczliwość mięśnia sercowego.

Dla oceny przedziału czasowego, w jakim syldenafil wywołuje erekcję w odpowiedzi na pobudzenie seksualne, przeprowadzono dwa badania kliniczne. W badaniu metodą pletyzmografii prącia (RigiScan) u pacjentów otrzymujących syldenafil (będących na czczo) stwierdzono, że średni czas osiągnięcia erekcji o sztywności 60% (wystarczającej do odbycia stosunku płciowego) wynosił 25 minut (zakres od 12 do 37 minut). W innym badaniu przeprowadzonym również metodą RigiScan wykazano, że syldenafil po 4-5 godzinach po podaniu nadal mógł wywoływać erekcję w odpowiedzi na pobudzenie seksualne.

Syldenafil powoduje niewielkie i przejściowe zmniejszenie ciśnienia tętniczego krwi, w większości przypadków nie ma to istotnego znaczenia klinicznego. Średnie maksymalne zmniejszenie skurczowego ciśnienia krwi (mierzonego w pozycji leżącej) po doustnej dawce 100 mg wynosiło 8,4 mmHg. Odpowiednia zmiana ciśnienia rozkurczowego (w pozycji leżącej) wynosiła 5,5 mmHg. Zmniejszenie ciśnienia tętniczego krwi wiąże się z wazodylatacyjnym działaniem syldenafilu, wynikającym prawdopodobnie ze wzrostu stężenia cGMP w mięśniówce naczyń krwionośnych. Jednorazowe dawki syldenafilu (do 100 mg) nie powodowały u zdrowych ochotników klinicznie istotnych zmian w zapisie EKG.

W badaniu działania hemodynamicznego pojedynczej doustnej dawki 100 mg syldenafilu podanej 14 pacjentom z ciężką chorobą niedokrwienną serca (CAD) (>70% zwężenia, co najmniej jednej tętnicy wieńcowej) średnie ciśnienia skurczowe i rozkurczowe w spoczynku zmniejszały się odpowiednio o 7% i 6% w porównaniu do wartości wyjściowych. Średnie ciśnienie skurczowe w tętnicy płucnej zmniejszyło się o 9%. Syldenafil nie wpływał na pojemność minutową serca, nie pogarszał przepływu krwi przez zwężone tętnice wieńcowe.

W badaniu wysiłkowym z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo, obejmującym 144 pacjentów z zaburzeniami erekcji i stabilną przewlekłą chorobą niedokrwienną serca, stosujących regularnie leki przeciwdławicowe (za wyjątkiem azotanów) nie zaobserwowano istotnych klinicznie różnic w czasie wystąpienia objawów dławicy piersiowej pomiędzy pacjentami przyjmującymi syldenafil i placebo.

U niektórych pacjentów po godzinie od zastosowaniu dawki 100 mg, stwierdzono niewielkie, przejściowe utrudnienie rozróżniania barw (niebieskiego/zielonego w teście rozróżniania barw Farnsworth-Munsell’a 100). Działania tego nie obserwowano już po upływie 2 godzin od przyjęcia dawki. Uważa się, że przyczyną zaburzenia rozróżniania barw jest zahamowanie aktywności izoenzymu PDE6, biorącego udział w kaskadzie przewodzenia bodźca świetlnego w siatkówce. Syldenafil nie wpływa na ostrość ani kontrastowość widzenia.

W niewielkim badaniu klinicznym kontrolowanym placebo u 9 pacjentów z udokumentowanymi wczesnymi, związanymi z wiekiem zmianami zwyrodnieniowymi plamki, syldenafil w pojedynczej dawce 100 mg nie wpływał istotnie na przeprowadzone testy okulistyczne (ostrość widzenia, siatka Amslera, test rozróżniania kolorów symulujący światła uliczne, perymetr Humphreya oraz wrażliwość na światło).

Po podaniu jednorazowej dawki 100 mg syldenafilu u zdrowych ochotników nie stwierdzono wpływu na ruchliwość i morfologię plemników.


Dalsze informacje z badań klinicznych

W badaniach klinicznych syldenafil zastosowano u ponad 8000 pacjentów w wieku od 19 do 87 lat. Wzięły w nich udział następujące grupy pacjentów: pacjenci w podeszłym wieku (19,9%), z nadciśnieniem tętniczym (30,9%), cukrzycą (20,3%), chorobą niedokrwienną serca (19,8%), hiperlipidemią (19,8%), po urazach rdzenia kręgowego (0,6%), z depresją (5.2%), po przebytej przezcewkowej resekcji gruczołu krokowego (3,7%), po radykalnej prostatektomii (3,3%). Z badań klinicznych były wykluczone lub nie były wystarczająco reprezentowane następujące grupy pacjentów: pacjenci po zabiegach chirurgicznych w obrębie miednicy, po radioterapii, z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub wątroby oraz pacjenci z niektórymi chorobami układu sercowo-naczyniowego (patrz punkt 4.3).

W badaniach, w których zastosowano stałą dawkę produktu leczniczego, poprawę erekcji stwierdzono u 62% pacjentów (dla dawki 25 mg), 74% (dla dawki 50 mg) oraz 82% (dla dawki 100 mg) w porównaniu do 25% pacjentów, u których zastosowano placebo. W kontrolowanych badaniach klinicznych stwierdzono, że częstość przerwania terapii syldenafilem była mała i podobna do obserwowanej w grupie placebo.

Łącznie, we wszystkich badaniach klinicznych, odsetek pacjentów zgłaszających poprawę po zastosowaniu syldenafilu był następujący w poszczególnych grupach: pacjenci z zaburzeniami erekcji o podłożu psychogennym (84%), pacjenci z zaburzeniami erekcji o przyczynie mieszanej (77%), pacjenci z zaburzeniami erekcji o podłożu organicznym (68%), osoby w wieku podeszłym (67%), pacjenci z cukrzycą (59%), pacjenci z chorobą niedokrwienną serca (69%), pacjenci z nadciśnieniem tętniczym (68%), pacjenci po przezcewkowej resekcji gruczołu krokowego (TURP) (61%), pacjenci po radykalnej prostatektomii (43%), pacjenci po urazie rdzenia kręgowego (83%), pacjenci z depresją (75%). W badaniach długookresowych, bezpieczeństwo i skuteczność syldenafilu utrzymywały się na stałym poziomie.


5.2 Właściwości farmakokinetyczne


Wchłanianie

Syldenafil jest szybko wchłaniany. Po podaniu doustnym na czczo, maksymalne stężenia w surowicy występują po 30-120 min. (średnio 60 min.). Średnia całkowita biodostępność po zastosowaniu doustnym wynosi 41% (zakres wartości 25-63%). W zakresie zalecanych dawek (25-100 mg) po podaniu doustnym, wartości AUC i Cmax syldenafilu zwiększają się proporcjonalnie do dawki.

Stosowanie syldenafilu podczas posiłku zmniejsza szybkość jego absorpcji; opóźnienie tmax syldenafilu wynosi 60 minut, a średnie zmniejszenie Cmax - 29%.


Dystrybucja

Średnia objętość dystrybucji syldenafilu w stanie stacjonarnym (Vd) wynosi 105 l, co wskazuje na jego przenikanie do tkanek. Po zastosowaniu pojedynczej dawki 100 mg, średnie maksymalne stężenie syldenafilu w osoczu wynosiło około 440 ng/ml (CV 40%). Ponieważ syldenafil i jego główny krążący N-desmetylo metabolit wiążą się z białkami osocza w około 96%, średnie maksymalne stężenie wolnej postaci syldenafilu wynosi 18 ng/ml (38 nM). Stopień wiązania z białkami nie zależy od całkowitych stężeń syldenafilu.

W ejakulacie zdrowych ochotników, którym podano jednorazowo 100 mg syldenafilu, po 90 minutach znajdowało się mniej niż 0,0002% podanej dawki (średnio 188 ng).


Metabolizm

Syldenafil jest metabolizowany przede wszystkim przez układ enzymów mikrosomalnych wątroby cytochromu P450, w tym przez jego izoenzym CYP3A4 i w mniejszym stopniu przez izoenzym CYP2C9. Główny metabolit syldenafilu powstaje w wyniku jego N-demetylacji. Wykazuje on podobną do syldenafilu selektywność w stosunku do fosfodiesteraz. Działanie metabolitu na PDE5 określono in vitro na 50% siły działania leku macierzystego. Stężenie tego metabolitu w osoczu wynosi około 40% stężenia

syldenafilu. N-demetylo metabolit syldenafilu podlega dalszym przemianom; jego okres półtrwania wynosi około 4 godziny.


Wydalanie

Całkowity klirens syldenafilu wynosi 41 l/godz. a okres półtrwania wynosi od 3 do 5 godzin. Syldenafil zarówno po podaniu doustnym, jak i dożylnym, wydalany jest w postaci metabolitów, głównie z kałem (około 80% dawki doustnej) oraz w mniejszym stopniu z moczem (około 13% dawki doustnej).


Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów:

Osoby w podeszłym wieku

U zdrowych ochotników (w wieku ≥65 lat) stwierdzono zmniejszony klirens syldenafilu w wyniku czego stężenie syldenafilu i jego aktywnego N-demetylo metabolitu w osoczu było w przybliżeniu o 90% większe od obserwowanego u młodszych ochotników (w wieku od 18 do 45 lat). Z uwagi na zmieniający się z wiekiem stopień wiązania z białkami, stężenie wolnego syldenafilu w osoczu zwiększyło się w przybliżeniu o 40%.


Niewydolność nerek

U ochotników z niewielkimi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 30-80 ml/min) farmakokinetyka syldenafilu po zastosowaniu jednorazowej dawki doustnej 50 mg nie zmieniła się. W porównaniu do wartości u ochotników w tym samym wieku, bez współistniejących zaburzeń czynności nerek, średnie wartości AUC i Cmax N-demetylo metabolitu zwiększały się odpowiednio o 126% i 73%. Jednakże, z uwagi na dużą zmienność międzyosobniczą, różnice te nie były statystycznie istotne. U ochotników z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≤30 ml/min) klirens syldenafilu zmniejszał się, co powodowało wzrost AUC i Cmax syldenafilu odpowiednio o 100% i 88% w porównaniu do osób w tym samym wieku i bez niewydolności nerek. Ponadto, znamiennie zwiększały się wartości AUC (o 79%) i Cmax (o 200%) N-demetylo metabolitu.


Niewydolność wątroby

U ochotników z łagodną i umiarkowaną marskością wątroby (A i B wg. Child-Pugh), klirens syldenafilu ulegał zmniejszeniu, co powodowało wzrost AUC (o 84%) i Cmax (o 47%) w porównaniu do odpowiednich wartości u osób w tym samym wieku bez zaburzeń czynności wątroby.

Nie badano farmakokinetyki syldenafilu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.


5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie


Dane niekliniczne uwzględniające wyniki konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego oraz toksycznego wpływu na reprodukcję, nie wskazują na szczególne zagrożenie dla ludzi.



6. DANE FARMACEUTYCZNE


6.1 Wykaz substancji pomocniczych


Rdzeń tabletki:

Celuloza mikrokrystaliczna

Wapnia wodorofosforan bezwodny

Powidon 25

Kroskarmeloza sodowa

Magnezu stearynian


Otoczka tabletki:

Sepisperse dry 1047 blue:

Sepifilm 752 white:

Makrogol 6000


6.2 Niezgodności farmaceutyczne


Nie dotyczy.


6.3 Okres ważności


3 lata


6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania


Blister przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.


6.5 Rodzaj i zawartość opakowania


Blistry z folii PVC/PE/PVDC/Aluminium, w tekturowych pudełkach zawierających po 4, 10, 12 lub 20 tabletek.


Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.


6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania produktu leczniczego


Bez szczególnych wymagań.



7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU


Przedsiębiorstwo Farmaceutyczne Jelfa SA

ul. Wincentego Pola 21

58-500 Jelenia Góra

Polska



8. NUMER(-Y) POZWOLENIA(Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU


Pozwolenie nr: 17241




9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU/DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA 2010-09-06




10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO 2010-09-06

12