CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO


1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO


Etiagen, 200 mg tabletki powlekane



2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY


Każda tabletka zawiera 200 mg kwetiapiny w postaci fumaranu kwetiapiny


Substancja pomocnicza:

laktoza


Dla tabletek 200 mg: 34,2 mg w jednej tabletce


Pełny wykaz substancji pomocniczych: patrz punkt 6.1.



3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA


Tabletka powlekana.


Okrągłe, dwuwypukłe tabletki powlekane barwy białej z wytłoczonym napisem “Q” powyżej napisu „200” po jednej stronie.



4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE


4.1 Wskazania do stosowania


Leczenie schizofrenii.

Leczenie umiarkowanych do ciężkich epizodów manii.

Leczenie dużych epizodów depresyjnych w przebiegu choroby dwubiegunowej.


Etiagen nie jest wskazany w zapobieganiu nawrotom epizodów manii lub depresji.


4.2 Dawkowanie i sposób podawania


Tabletki kwetiapiny można podawać w czasie posiłków lub niezależnie od posiłków.


Dorośli


W leczeniu schizofrenii Etiagen należy podawać dwa razy na dobę. Całkowita dawka dobowa przez pierwsze cztery dni leczenia wynosi: 50 mg (dzień 1.), 100 mg (dzień 2.), 200 mg (dzień 3.) i 300 mg (dzień 4.).

Począwszy od dnia 4. typowa skuteczna dawka wynosi 300 mg do 450 mg dziennie.

W zależności od odpowiedzi klinicznej i tolerancji leczenia u indywidualnego pacjenta, dawkę można modyfikować w zakresie od 150 do 750 mg dziennie.


W leczeniu epizodów manii związanych z chorobą dwubiegunową Etiagen należy podawać dwa razy na dobę. Całkowita dawka dobowa przez pierwsze cztery dni leczenia wynosi: 100 mg (dzień 1.), 200 mg (dzień 2.), 300 mg (dzień 3.) i 400 mg (dzień 4.). Można dalej zwiększać dawkę do osiągnięcia dawki 800 mg w 6. dniu leczenia, przy czym dzienne zwiększenie dawki nie powinno być większe niż o 200 mg. Dawkę można modyfikować w zakresie od 200 do 800 mg dziennie, w zależności od odpowiedzi klinicznej i tolerancji leczenia u indywidualnego pacjenta. Typowa skuteczna dawka mieści się w przedziale między 400 a 800 mg na dobę.


W przypadku leczenia epizodów depresyjnych w przebiegu zaburzeń dwubiegunowych tabletki preparatu Etiagen powinny być podawane jeden raz dziennie przed położeniem się spać, ponieważ ten sposób dawkowania może prowadzić do zmniejszenia prawdopodobieństwa wystąpienia działania sedatywnego w ciągu dnia. Całkowita dawka dobowa na pierwsze cztery dni terapii wynosi odpowiednio: 50 mg (dzień 1.), 100 mg (dzień 2.), 200 mg (dzień 3.) i 300 mg (dzień 4.). Zalecana dawka dobowa wynosi 300 mg. W zależności od odpowiedzi pacjenta na leczenie, dawkowanie produktu Etiagen może być podwyższone do 600 mg dziennie. Skuteczne działanie przeciwdepresyjne wykazano dla dawki 300 mg i 600 mg/dobę, jednak nie zaobserwowano korzyści w grupie stosującej 600 mg powyżej 300 mg dziennie w trakcie leczenia krótkotrwałego (patrz punkt 5.1).


Jeżeli prowadzona jest terapia zaburzeń depresyjnych w przebiegu zaburzeń dwubiegunowych, leczenie powinno być przepisywane przez lekarzy mających doświadczenie w terapii zaburzeń dwubiegunowych.


Osoby w podeszłym wieku


Podobnie jak inne leki przeciwpsychotyczne, u osób w podeszłym wieku Etiagen należy stosować z dużą ostrożnością, szczególnie w początkowym okresie ustalania dawki.

Może być konieczne zmodyfikowanie i zastosowanie mniejszej terapeutycznej dawki dobowej niż u młodszych pacjentów, w zależności od odpowiedzi klinicznej i tolerancji leczenia u indywidualnego pacjenta.

Klirens osoczowy kwetiapiny może być zmniejszony o 30-50% u osób w podeszłym wieku, w porównaniu z młodszymi pacjentami.

Skuteczność i bezpieczeństwo nie zostało określone u pacjentów powyżej 65. roku życia z epizodami depresyjnymi w przebiegu zaburzeń dwubiegunowych.


Dzieci i młodzież

Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności produktu Etiagen u dzieci i młodzieży.


Zaburzenia czynności nerek

Nie ma potrzeby modyfikowania dawek u chorych z zaburzeniami czynności nerek.


Zaburzenia czynności wątroby

Kwetiapina jest intensywnie metabolizowana w wątrobie. W związku z tym Etiagen należy stosować ostrożnie w przypadku pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, szczególnie w początkowej fazie leczenia. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby powinni rozpoczynać leczenie od dawki 25 mg na dobę. Dawkę tę należy stopniowo zwiększać, o 25 do 50 mg na dobę, aż do osiągnięcia dawki skutecznej, w zależności od odpowiedzi klinicznej i tolerancji leczenia u indywidualnego pacjenta.


4.3 Przeciwwskazania


Nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą tego produktu.

Jednoczesne podawanie inhibitorów cytochromu P450 3A4, takich jak inhibitory proteazy HIV, azolowe preparaty przeciwgrzybicze, erytromycyna, klarytromycyna lub nefazodon jest przeciwwskazane (patrz też punkt 4.5).


4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania


Senność

Leczenie kwetiapiną było związane z sennością oraz innymi objawami, takimi jak sedacja (patrz punkt 4.8). W badaniach klinicznych, dotyczących terapii pacjentów z zaburzeniami depresyjnymi w chorobie dwubiegunowej, początek objawów występował zazwyczaj w ciągu pierwszych 3 dni terapii, a ich nasilenie było zazwyczaj łagodne do umiarkowanego. Pacjenci z depresją w przebiegu choroby dwubiegunowej, u których występuje nasilona senność, mogą wymagać częstszych wizyt kontrolnych przez minimum 2 tygodnie od momentu pojawienia się senności lub do chwili złagodzenia objawów, przy czym może być konieczne rozważenie przerwanie terapii.


Choroby układu krążenia


Kwetiapinę należy stosować ostrożnie u pacjentów z rozpoznaną chorobą sercowo-naczyniową, mózgowo-naczyniową i wszelkimi innymi stanami mogącymi predysponować do hipotonii. Kwetiapina może powodować hipotonię ortostatyczną, szczególnie w początkowym okresie ustalania dawki. Dlatego też w przypadku wystąpienia hipotonii należy rozważyć zmniejszenie dawki lub jej stopniowe modyfikowanie.


Napady padaczkowe


W kontrolowanych badaniach klinicznych nie stwierdzano różnicy w częstości występowania napadów padaczkowych u osób otrzymujących kwetiapinę i u osób otrzymujących placebo. Podobnie jak w przypadku innych preparatów pzeciwpsychotycznych, zaleca się ostrożność przy podawaniu kwetiapiny chorym z napadami padaczkowymi w wywiadzie (patrz punkt 4.8).


Objawy pozapiramidowe


W badaniach klinicznych kontrolowanych placebo, stosowanie kwetiapiny związane było ze zwiększeniem częstotliwości występowania objawów pozapiramidowych (EPS – ang. extrapyramidal symptoms) w grupie pacjentów leczonych z powodu epizodów dużej depresji w zaburzeniach dwubiegunowych w porównaniu do grupy placebo (patrz punkt 4.8).


Późne dyskinezy


W razie wystąpienia objawów podmiotowych i przedmiotowych późnych dyskinez należy rozważyć zmniejszenie dawki lub odstawienie kwetiapiny (patrz punkt 4.8).


Złośliwy zespół neuroleptyczny


Złośliwy zespół neuroleptyczny jest związany z leczeniem przeciwpsychotycznym, w tym kwetiapiną (patrz punkt 4.8). Do klinicznych objawów tego zespołu należą: hipertermia, zaburzenia świadomości, sztywność mięśni, niestabilność autonomicznego układu nerwowego i zwiększona aktywność fosfokinazy kreatyny. W takich przypadkach należy odstawić tabletki Etiagen i włączyć odpowiednie leczenie.


Ciężka neutropenia

W badaniach klinicznych dotyczących kwetiapiny niezbyt często opisywano przypadki ciężkiej neutropenii (liczba granulocytów obojętnochłonnych <0,5 X 109/l). Większość przypadków ciężkiej neutropenii występowała w ciągu kilku miesięcy od rozpoczęcia terapii kwetiapiną. Nie wykazano wyraźnego związku z dawką preparatu. W okresie po wprowadzeniu do obrotu, leukopenia i (lub) neutropenia ustępowała po przerwaniu terapii kwetiapiną. Do możliwych czynników ryzyka neutropenii należą wcześniejsza mała liczba białych krwinek (WBC – ang. white blood cells) oraz neutropenia wywołana lekami w wywiadzie. Podawanie kwetiapiny należy przerwać u pacjentów z liczbą granulocytów obojętnochłonnych <1,0 X 109/l. Pacjentów należy obserwować celem wykrycia obecności objawów zakażenia oraz należy kontrolować liczbę granulocytów obojętnochłonnych (dopóki ich liczba przekracza 1,5 X 109/l) (patrz punkt 5.1).


Interakcje


Patrz też punkt 4.5.

Jednoczesne stosowanie kwetiapiny z silnym induktorem enzymów wątrobowych, takim jak karbamazepina czy fenytoina znacząco zmniejsza stężenie kwetiapiny w osoczu, co może mieć wpływ na skuteczność terapii produktem Etiagen. U chorych otrzymujących induktory enzymów wątrobowych rozpoczęcie terapii produktem Etiagen może mieć miejsce jedynie jeśli zdaniem lekarza korzyści z takiego leczenia są większe od ryzyka wstrzymania podawania induktora enzymów wątrobowych. Ważne, by wszelkie zmiany dawek induktora były dokonywane stopniowo, a w razie potrzeby był on zastąpiony lekiem nieindukującym (np. walproinianem sodu).


Hiperglikemia


Podczas leczenia kwetiapiną opisywano hiperglikemię lub zaostrzenie istniejącej wcześniej cukrzycy. U chorych na cukrzycę i pacjentów z czynnikami ryzyka mogącymi prowadzić do cukrzycy (patrz też punkt 4.8), wskazana jest odpowiednia kontrola medyczna.

Lipidy

W badaniach klinicznych dotyczących kwetiapiny (patrz punkt 4.8), obserwowano podwyższenie stężenia triglicerydów oraz cholesterolu. Podwyższenie stężenia lipidów powinno być leczone, jeżeli jest istotne klinicznie.

Wydłużenie odstępu QT

W badaniach klinicznych oraz podczas stosowania zgodnie z charakterystyką produktu leczniczego, nie obserwowano związku kwetiapiny z trwałym wydłużeniem odstępu QT. Jednakże, obserwowano wydłużenie odstępu QT w przypadku przedawkowania (patrz punkt 4.9). Tak jak w przypadku innych preparatów przeciwpsychotycznych, należy zachować szczególną ostrożność podczas przepisywania produktu Etiagen pacjentom z chorobą niedokrwienną serca lub z wywiadem rodzinnym obciążonym wydłużeniem odstępu QT.
Należy zachować również ostrożność podczas przepisywania kwetiapiny łącznie z lekami, o których wiadomo, że prowadzą do wydłużenia odstępu QTc, oraz równoczesnego stosowania z neuroleptykami, w szczególności u pacjentów w podeszłym wieku, u pacjentów z wrodzoną postacią zespołu wydłużonego odstępu QT, zastoinową niewydolnością serca, przerostem serca, hipokaliemią lub hipomagnezemią (patrz punkt 4.5).


Odstawienie leku

Po nagłym przerwaniu terapii kwetiapiną opisywano ostre objawy odstawienia, takie jak bezsenność, nudności, bóle głowy, biegunka, wymioty, zawroty głowy oraz nadmierna pobudliwość. Zalecane jest stopniowe odstawianie produktu w czasie przynajmniej jednego do dwóch tygodni (patrz punkt 4.8).


Pacjenci w podeszłym wieku z zaburzeniami psychotycznymi w przebiegu zmian otępiennych

Kwetiapina nie została zatwierdzona do terapii pacjentów z zaburzeniami psychotycznymi w przebiegu otępienia.


W grupie pacjentów z otępieniem, w której stosowano niektóre atypowe leki przeciwpsychotyczne w kontrolowanych placebo, randomizowanych badaniach, obserwowano około 3-krotny wzrost ryzyka wystąpienia incydentów sercowo-naczyniowych.

Mechanizm odpowiedzialny za podwyższenie ryzyka nie jest znany. Zwiększenia ryzyka nie daje się wykluczyć w przypadku stosowania innych leków przeciwpsychotycznych oraz w innych populacjach pacjentów. Kwetiapinę należy stosować z ostrożnością u pacjentów obciążonych czynnikami ryzyka udaru mózgu.


Na podstawie wyników metaanalizy dotyczącej leków przeciwpsychotycznych wykazano, że pacjenci w podeszłym wieku z zaburzeniami psychotycznymi w przebiegu otępienia są obciążeni wyższym ryzykiem zgonu w porównaniu do placebo. Jednakże w dwóch 10-tygodniowych badaniach, kontrolowanych placebo, dotyczących tej samej populacji pacjentów (n=710; średni wiek: 83 lata; zakres wiekowy: 56-99 lat), wskaźnik śmiertelności w grupie pacjentów leczonych kwetiapiną wynosił 5,5% w porównaniu 3,2% w grupie placebo. Pacjenci objęci tymi badaniami umierali z różnych przyczyn, które były spójne z oczekiwaniami dla tej populacji. Dane te nie potwierdzają związku przyczynowego między terapią z kwetiapiną a zgonem u pacjentów w podeszłym wieku z otępieniem.


Laktoza


Produkt zawiera laktozę. Pacjenci z rzadką dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy typu Lapp lub zaburzeniem wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego produktu.


Dodatkowe informacje


Dane odnośnie stosowania kwetiapiny w średnio nasilonych lub ciężkich epizodach manii łącznie z diwalproeksem lub litem są ograniczone; jednakże taka terapia łączona była dobrze tolerowana (patrz punkt 4.8 i 5.1). Z danych tych wynika, że w trzecim tygodniu terapia wykazuje efekt addycyjny.


4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji


Biorąc pod uwagę wpływ kwetiapiny na OUN, należy zachować ostrożność podczas podawania produktu jednocześnie z innymi lekami o działaniu ośrodkowym, jak również z alkoholem.

Cytochrom P450 (CYP) 3A4 jest enzymem w głównej mierze odpowiedzialnym za przemiany kwetiapiny katalizowane przez cytochrom P450. W badaniu dotyczącym interakcji, w grupie zdrowych ochotników, równoczesne podawanie kwetiapiny (dawkowanie 25 mg) z ketokonazolem, będącym inhibitorem enzymu CYP3A4, prowadziło do 5-8-krotnego wzrostu wartości AUC dla kwetiapiny. Na tej podstawie wykazano, że przeciwwskazane jest równoczesne stosowanie kwetiapiny z inhibitorami CYP3A4. Nie zaleca się także równoczesnego zażywania kwetiapiny i spożywania soku z grejpfruta.


W badaniu dotyczącym różnych dawek u pacjentów, w celu oceny farmakokinetyki kwetiapiny stosowanej przed i w trakcie leczenia karbamazepiną (znanym czynnikiem indukującym enzymy wątrobowe), równoczesne stosowanie karbamazepiny w sposób znaczący zwiększało wartość klirensu kwetiapiny. Ten wzrost klirensu prowadził do zmniejszenia ekspozycji na kwetiapinę (mierzonej na podstawie wartości AUC), średnio do około 13% ekspozycji w przypadku stosowania kwetiapiny w monoterapii; pomimo tego, w pewnej grupie pacjentów zauważono bardziej wyraźne efekty działania. W wyniku tych interakcji może dojść do uzyskania niższego stężenia we krwi, co może niekorzystnie wpływać na skuteczność terapii kwetiapiną.


Równoczesne podawanie kwetiapiny razem z fenytoiną (kolejnym czynnikiem indukującym enzymy mikrosomalne) prowadziło do znacznego podwyższenia klirensu kwetiapiny o około 450%. W grupie pacjentów zażywających preparat o działaniu indukującym enzymy wątrobowe, rozpoczęcie terapii kwetiapiną powinno następować wyłącznie wówczas, jeżeli lekarz uzna, że korzyści z zastosowania kwetiapiny przewyższają ryzyko odstawienia induktora enzymów wątrobowych. Ważną kwestią jest, aby jakakolwiek zmiana substancji indukującej była prowadzona stopniowo, a jeżeli to konieczne, należy ją zamienić na substancję bez właściwości indukujących (np. walproinian sodu) (patrz również punkt 4.4).


Właściwości farmakokinetyczne kwetiapiny nie ulegały znaczącym zmianom w wyniku równoczesnego stosowania leków przeciwdepresyjnych - imipraminy (znany inhibitor CYP 2D6) lub fluoksetyny (znany inhibitor CYP 3A4 i CYP 2D6).


Właściwości farmakokinetyczne kwetiapiny nie ulegały znaczącym zmianom w wyniku równoczesnego stosowania leków przeciwpsychotycznych – rysperydonu i haloperidolu. Równoczesne stosowanie kwetiapiny i tiorydazyny było przyczyną zwiększenia klirensu kwetiapiny o około 70%.


Właściwości farmakokinetyczne kwetiapiny nie ulegały zmianom w wyniku równoczesnego stosowania cymetydyny.


Właściwości farmakokinetyczne soli litu nie ulegały zmianom w wyniku równoczesnego stosowania z kwetiapiną.


Właściwości farmakokinetyczne walproinianu sodu i kwetiapiny nie ulegały zmianom na poziomie klinicznym w trakcie równoczesnego stosowania tych preparatów


Nie przeprowadzono formalnych badań, dotyczących interakcji z powszechnie stosowanymi lekami działającymi na układ sercowo-naczyniowy


Należy zachować ostrożność podczas stosowania kwetiapiny równocześnie z lekami, o których wiadomo, że mogą być przyczyną zaburzeń równowagi elektrolitowej lub prowadzą do wydłużenia odstępu QTc.


4.6 Ciąża i laktacja


Bezpieczeństwo i skuteczność kwetiapiny w czasie ciąży nie zostały dotychczas określone. Do chwili obecnej, na podstawie wyników badań na zwierzętach nie wykazano szkodliwego działania, jednak nie oceniano możliwego niekorzystnego wpływu na oczy płodu. Z tego powodu kwetiapina powinna być stosowana w czasie ciąży wyłącznie wówczas, jeżeli ewentualne korzyści usprawiedliwiają możliwe ryzyko. Po stosowaniu kwetiapiny w przebiegu ciąży, obserwowano objawy odstawienia u noworodków

Ilość kwetiapiny wydzielanej do mleka kobiecego nie jest znana. Należy poinformować kobiety karmiące piersią, aby unikały karmienia piersią w trakcie zażywania preparatu Etiagen.


4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu


Ze względu na działanie na ośrodkowy układ nerwowy kwetiapina może pogarszać zdolność koncentracji u pacjentów. W związku z tym, w indywidualnych przypadkach należy doradzać pacjentom, aby nie prowadzili pojazdów i nie obsługiwali urządzeń mechanicznych.


4.8 Działania niepożądane


Do najczęściej opisywanych działań niepożądanych (ADR) związanych ze stosowaniem kwetiapiny należą: senność, zawroty głowy, suchość w ustach, niewielkie osłabienie, zaparcia, tachykardia, hipotonia ortostatyczna i niestrawność.

Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych, stosowanie kwetiapiny wiązało się z występowaniem: zwiększenia masy ciała, omdleń, złośliwego zespołu neuroleptycznego, leukopenii, neutropenii i obrzęków obwodowych.

Częstość występowania działań niepożądanych, spowodowanych terapią produktem Etiagen przedstawiono w postaci tabelarycznej poniżej, zgodnie z formatem zalecanym przez III Grupę Roboczą CIOMS; 1995 (Rada Międzynarodowych Organizacji Nauk Medycznych).



Częstość występowania: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100, <1/10), niezbyt często
(≥1/1 000, <1/100), rzadko (≥1/10 000, <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000).

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Często:

Leukopenia 1

Niezbyt często:

Eozynofilia

Nieznane:

Neutropenia 1

Zaburzenia układu immunologicznego

Niezbyt często:

Nadwrażliwość

Bardzo rzadko:

Reakcje anafilaktyczne6

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Bardzo rzadko:

Cukrzyca 1, 5,6

Zaburzenia układu nerwowego

Bardzo często:

Zawroty głowy 4, senność 2, bóle głowy


Często:

Omdlenia 4, objawy pozapiramidowe 1, 13


Niezbyt często:

Napady padaczkowe 1, zespół niespokojnych nóg, dyzartria


Bardzo rzadko

Późne dyskinezje6


Zaburzenia serca

Często:

Tachykardia 4


Zaburzenia oka



Często:

Zaburzenie ostrości wzroku


Zaburzenia naczyniowe

Często:

Ortostatyczne spadki ciśnienia tętniczego4


Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

Często:

Nieżyt nosa


Zaburzenia żołądka i jelit

Bardzo często:

Suchość śluzówek jamy ustnej


Często:

Zaparcia, niestrawność


Niezbyt często:

Zaburzenia połykania8


Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Rzadko:

Żółtaczka 6


Bardzo rzadko:

Zapalenie wątroby 6


Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Bardzo rzadko:

Obrzęk naczynioruchowy 6, zespół Stevensa-Johnsona6


Zaburzenia układu rozrodczego i piersi

Rzadko:

Priapizm


Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Bardzo często

Zespół odstawienia 1,10

Często:

Łagodna postać astenii, obrzęk obwodowy

Rzadko:

Złośliwy zespół neuroleptyczny 1


Badania diagnostyczne

Bardzo często

Podwyższenie stężenia triglicerydów we krwi11

Podwyższenie stężenia całkowitego cholesterolu (głównie frakcji cholesterolu LDL) 12

Bardzo często:

Zwiększenie masy ciała9, podwyższenie aktywności transaminaz we krwi (ALAT, ASPAT) 3, zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych, podwyższenie stężenia glukozy do wartości hiperglikemicznych7

Niezbyt często:

Podwyższenie aktywności gamma-glutamylotransferazy we krwi 3


1. Patrz punkt 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności

2. W ciągu pierwszych dwóch tygodni może dojść do wystąpienia senności, która najczęściej ustępuje w ciągu dalszego leczenia kwetiapiną.

3. W pewnej grupie pacjentów, której podawano kwetiapinę, obserwowano bezobjawowe podwyższenie aktywności transaminaz(ALAT, ASPAT) lub gamma-glutamylotransferazy w osoczu. Te podwyższone aktywności enzymów miały zazwyczaj charakter odwracalny w trakcie kontynuowania leczenia kwetiapiną.

4. Tak jak w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych o działaniu blokującym receptory alfa1-adrenergiczne, kwetiapina może często wywoływać objawy niedociśnienia ortostatycznego, przebiegającego z uczuciem zawrotów głowy, tachykardią, a u pewnych pacjentów z omdleniem, zwłaszcza podczas wstępnego okresu zwiększania dawki (patrz punkt 4.4).

5. W bardzo rzadkich przypadkach opisywano ujawnienie się wcześniej istniejącej cukrzycy.

6. Obliczenia dotyczące częstotliwości tych działań niepożądanych zaczerpnięto wyłącznie z danych postmarketingowych.

7. W przynajmniej jednym pomiarze stwierdzono stężenie glukozy na czczo ≥126 mg/dl (³7,0 mmol/l) lub przypadkowy poziom glukozy ≥200 mg/dl (³11,1 mmol/l)

8. Nasilenie częstości zaburzeń połykania w grupie stosującej kwetiapinę w porównaniu do grupy placebo obserwowano wyłącznie w badaniach klinicznych dotyczących zaburzeń depresyjnych dwubiegunowych.

9. Występuje głównie w trakcie pierwszych tygodni prowadzenia terapii.

10. Poniższe objawy odstawienia obserwowano najczęściej w ostrych, kontrolowanych placebo badaniach klinicznych dotyczących monoterapii, które oceniały objawy z odstawienia: bezsenność, nudności, bóle głowy, biegunka, wymioty, zawroty głowy i pobudliwość. Częstość występowania tych działań niepożądanych w sposób znaczący zmniejszała się po 1 tygodniu od przerwania podawania preparatu.

11. Triglicerydy ≥200 mg/dl (≥2,258 mmol/l) co najmniej jeden raz.

12. Cholesterol ≥240 mg/dl (≥6,2064 mmol/l) co najmniej jeden raz.

13. Patrz tekst poniżej


W trakcie stosowania neuroleptyków opisywano przypadki wydłużenia odstępu QT, komorowych zaburzeń rytmu, nagłych, niewyjaśnionych zgonów, zatrzymania akcji serca oraz wielokształtnego częstoskurczu komorowego, które uważa się za działania charakterystyczne dla tej klasy preparatów.


W krótkookresowych, kontrolowanych placebo badaniach dotyczących schizofrenii oraz fazy maniakalnej w przebiegu choroby dwubiegunowej, sumaryczna częstość objawów pozapiramidowych była zbliżona do grupy placebo (schizofrenia: 7,8% dla kwetiapiny i 8,0% dla placebo; mania w chorobie dwubiegunowej: 11,2% dla kwetiapiny i 11,4% dla placebo).
W krótkookresowych badaniach kontrolowanych placebo dotyczących epizodów depresji w chorobie dwubiegunowej, sumaryczna częstość objawów pozapiramidowych wynosiła 8,9% dla kwetiapiny w porównaniu z 3,8% dla placebo, pomimo że częstość występowania poszczególnych działań niepożądanych (takich jak np. akatyzja, zaburzenia pozapiramidowe, drżenia, dyskinezja, dystonia, niepokój, mimowolne skurcze mięśniowe, nadmierne pobudzenie psychomotoryczne oraz sztywność mięśniowa) była zasadniczo niższa i nie przekraczała 4% w grupie, w której prowadzono terapię.
W badaniach długookresowych dotyczących schizofrenii oraz zaburzeń dwubiegunowych, sumaryczna częstość występowania zaburzeń pozapiramidowych, pojawiających się w wyniku leczenia, była zbliżona dla kwetiapiny i placebo.


Obniżenie całkowitego stęzenia tyroksyny i wolnej T4 było najbardziej wyraźne w ciągu pierwszych dwóch do czterech tygodni terapii kwetiapiną, bez dalszego obniżenia stężenia w trakcie terapii długookresowej. Niemal we wszystkich przypadkach przerwanie stosowania kwetiapiny związane było z ustąpieniem oddziaływania na stężenie całkowitej tyroksyny i wolnej T4, niezależnie od czasu trwania terapii. Niewielkie spadki całkowitego stężenia T3 oraz postaci rT3 opisywano wyłącznie w przypadku stosowania wysokich dawek. Poziom TBG pozostawał zasadniczo niezmieniony, nie obserwowano zwiększenia poziomu TSH w mechanizmie ujemnego sprzężenia zwrotnego, nie wykazano, aby kwetiapina była przyczyną klinicznie istotnej niedoczynności tarczycy.


4.9 Przedawkowanie


W badaniach klinicznych opisywano zgony po ostrym przedawkowaniu w dawce 13,6 g, a w okresie po wprowadzeniu do obrotu w dawkach tak niskich jak 6 g samej kwetiapiny. Jednakże opisywano również przypadek przeżycia po ostrym przedawkowaniu 30 g kwetiapiny.


W czasie stosowania produktu po jego dopuszczeniu do obrotu pojawiały się bardzo rzadkie doniesienia na temat przedawkowania samej kwetiapiny, kończącego się zgonem lub śpiączką, czy też wydłużeniem odstępu QT.


Pacjenci z rozpoznaną wcześniej ciężką chorobą układu sercowo-naczyniowego mogą być obciążeni wyższym ryzykiem skutków przedawkowania (patrz punkt 4.4).


Na ogół, opisywane objawy były objawami wynikającymi z nasilenia farmakologicznych działań produktu leczniczego i obejmowały senność i sedację, tachykardię i hipotonię.


Nie ma specyficznego antidotum dla kwetiapiny. W przypadkach ciężkiego zatrucia zawsze należy rozważać możliwość przedawkowania kilku różnych produktów leczniczych. Zaleca się procedury intensywnej opieki medycznej z ustaleniem i utrzymaniem drożności dróg oddechowych, zapewnieniem właściwej wentylacji i utlenowania, monitorowaniem i podtrzymywaniem czynności układu krążenia.

Dokładny nadzór lekarski i monitorowanie pacjenta należy kontynuować do czasu normalizacji stanu pacjenta.



5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE


5.1 Właściwości farmakodynamiczne


Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwpsychotyczne; pochodne diazepiny, oksazepiny i tiazepiny


Kod ATC: N05A H04


Mechanizm działania


Kwetiapina jest atypowym lekiem przeciwpsychotycznym. Kwetiapina i jej aktywny metabolit u człowieka, N-dealkilokwetiapina, działają na dużą grupę receptorów neuroprzekaźniów. Kwetiapina oraz N-dealkilokwetiapina wykazuje powinowactwo do receptorów mózgowych serotoniny (5HT2) oraz dla dopaminy (D1 i D2). Uważa się, że takie połączenie antagonistycznego oddziaływania na receptory, przy bardziej wybiórczym działaniu na receptory 5HT2 w porównaniu do receptorów D2, ma związek z klinicznymi właściwościami przeciwpsychotycznymi i niewielkimi pozapiramidowymi (EPS) działaniami niepożądanymi kwetiapiny. Ponadto, N-dealkilokwetiapina ma duże powinowactwo do transporterów norepinefryny (NET). Kwetiapina i N-dealkilokwetiapina cechują się również dużym powinowactwem do receptorów histaminergicznych oraz alfa-1-adrenergicznych, z mniejszym powinowactwem do receptorów alfa-2-adrenergicznych oraz receptorów serotoninowych 5HT1A. Kwetiapina nie wykazuje wyraźnego powinowactwo do muskarynowych receptorów cholinergicznych lub receptorów dla benzodiazepin.


Działanie farmakodynamiczne


Kwetiapina wykazuje aktywność w testach aktywności antypsychotycznej, takich jak test warunkowanego unikania. Blokuje również działanie agonistów dopaminy, co mierzono metodami behawioralnymi lub elektrofizjologicznymi, oraz zwiększa stężenia metabolitu dopaminy, co jest neurochemicznym wskaźnikiem blokady receptorów D2.


W przedklinicznych badaniach predykcyjnych dla objawów pozapiramidowych, kwetiapina nie przypomina standardowych preparatów przeciwpsychotycznych i charakteryzuje się atypowym profilem działania. Kwetiapina nie wywołuje nadwrażliwości receptorów dopaminergicznych D2 w przypadku długotrwałego podawania. Kwetiapina w dawkach skutecznie blokujących receptor dopaminowy D2 wywołuje jedynie słaby efekt kataleptyczny. Po długotrwałym podawaniu, kwetiapina wykazuje wybiórcze działanie na układ limbiczny, poprzez wywoływanie depolaryzacyjnej blokady neuronów mezolimbicznych, lecz nie neuronów układu nigro-striatalnego, zawierających dopaminę. Po podaniu ostrym oraz przewlekłym kwetiapina wykazuje minimalne działani dystoniczne u małp Cebus uwrażliwionych działaniem haloperidolu lub nie otrzymujących uprzednio leków. Na podstawie wyników tych testów można przewidywać, że kwetiapina powinna w minimalnym stopniu wywoływać objawy pozapiramidowe. Postawiono również hipotezę, że środki o słabszym działaniu prowokującym wystąpienie objawów pozapiramidowych mogą również z mniejszym prawdopodobieństwem prowadzić do wystąpienia późnych dyskinezji (patrz punkt 4.8).

Stopień, w jakim metabolit N-dealkilokwetiapina przyczynia się do farmakologicznej aktywności kwetiapiny u ludzi, nie jest znany.


Działanie kliniczne


Wyniki trzech kontrolowanych placebo badań klinicznych u pacjentów ze schizofrenią, z zastosowaniem zmiennych dawek kwetiapiny, nie wykazały różnic między grupą kwetiapiny a grupą placebo w zakresie częstości występowania objawów pozapiramidowych ani konieczności jednoczesnego stosowania leków antycholinergicznych. Kontrolowane placebo badanie oceniające stałe dawki kwetiapiny w zakresie 75 mg do 750 mg nie wykazało zwiększenia objawów pozapiramidowych ani jednoczesnego stosowania leków antycholinergicznych.

Wyniki czterech kontrolowanych badań klinicznych, w których oceniano dobowe dawki kwetiapiny do 800 mg w leczeniu umiarkowanych do ciężkich objawów maniakalnych, przy czym w dwóch badaniach stosowano kwetiapinę w monoterapii a w dwóch w terapii skojarzonej z litem lub diwalproeksem, nie wykazały różnic między grupami leczonymi kwetiapiną i placebo pod względem częstości występowania objawów pozapiramidowych lub jednoczesnego stosowania leków antycholinergicznych. Brak indukcji objawów pozapiramidowych uważany jest za cechę atypowych leków przeciwpsychotycznych.


W badaniach kontrolowanych placebo u pacjentów w podeszłym wieku z chorobami psychicznymi w przebiegu otępienia, częstość występowania działań niepożądanych ze strony układu sercowo naczyniowego na 100 pacjentów/ rok nie była wyższa u pacjentów leczonych kwetiapiną niż u pacjentów, którzy otrzymywali placebo.


Inaczej niż w przypadku wielu innych leków przeciwpsychotycznych, kwetiapina nie prowadzi do utrzymującego się podwyższonego stężenia prolaktyny we krwi, co uznawane jest za jedną z cech atypowych leków przeciwpsychotycznych. W badaniu klinicznym z wielokrotną stałą dawką u pacjentów ze schizofrenią, nie stwierdzono różnic w stężeniach prolaktyny w momencie ukończenia badania, między kwetiapiną w pełnym zakresie zalecanych dawek oraz placebo.


W leczeniu umiarkowanych do ciężkich epizodów maniakalnych, kwetiapina cechowała się skuteczniejszym od placebo działaniem w łagodzeniu objawów maniakalnych po 3 oraz 12 tygodniach, w dwóch badaniach oceniających monoterapię. Brak jest danych pochodzących z badań długookresowych, wykazujących skuteczność kwetiapiny w zapobieganiu kolejnym epizodom maniakalnym lub depresyjnym. Dane dotyczące stosowania kwetiapiny w połączeniu z diwalproinianem lub z solami litu w umiarkowanych lub ciężkich epizodach maniakalnych, w 3. i 6. tygodniu, są ograniczone; terapia łączona była jednak dobrze tolerowana. Na podstawie uzyskanych danych wykazano efekt addytywny w 3. tygodniu. W drugim badaniu nie udało się wykazać efektu addytywnego w 6. tygodniu. Brak jest danych dotyczących leczenia łączonego po 6 tygodniach. Średnia mediana dawek kwetiapiny stosowanych w ostatnim tygodniu u pacjentów reagujących na leczenie wynosiła około 600 mg/dobę, a około 85% pacjentów reagujących na terapię mieściło się w zakresie dawki między 400 a 800 mg/dobę.


W 4 badaniach klinicznych trwających 8 tygodni, u pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich epizodami depresji w zaburzeniu dwubiegunowym I lub II, kwetiapina w dawce 300 mg lub 600 mg była znamiennie skuteczniejsza niż placebo, odnośnie uzyskanych wyników leczenia: średnia poprawa w skali MADRS, zdefiniowana jako przynajmniej 50% poprawa w całkowitej ocenie wg skali MADRS, w porównaniu do pierwszorazowej oceny. Nie wykazano różnicy w sile działania między pacjentami, którzy otrzymywali 300 mg kwetiapiny i pacjentami otrzymującymi dawkę 600 mg.


W fazie kontynuowania w dwóch z tych badań\ wykazano, że długookresowa terapia pacjentów, którzy zareagowali na 300 lub 600 mg kwetiapiny, była skuteczna w porównaniu do leczenia za pomocą placebo odnośnie objawów depresji, ale nie objawów manii.


W dwóch badaniach dotyczących profilaktyki nawrotów, które oceniały kwetiapinę w połączeniu z lekami stabilizującymi nastrój u pacjentów z z epizodami nastroju manii, depresji lub mieszanymi, połączenie z kwetiapiną było skuteczniejsze w wydłużaniu czasu do nawrotu epizodu związanego ze zmianą nastroju (epizod maniakalny, mieszany lub depresyjny), w porównaniu do leków stabilizujących nastrój stosowanych w monoterapii. Kwetiapina była podawana dwa razy dziennie, w całkowitej dawce 400 mg do 800 mg na dobę, jako terapia łączona z solami litu lub z kwasem walproinowym.


W badaniach klinicznych wykazano, że kwetiapina działa skutecznie, gdy podaje się ją dwa razy w ciągu doby, pomimo że farmakokinetyczny okres półtrwania kwetiapiny wynosi około 7 godzin. Potwierdzono to również danymi z pozytronowej tomografii emisyjnej (PET), gdzie stwierdzono, że w przypadku kwetiapiny połączenie z receptorami 5HT2 i D2 utrzymuje się przez okres do 12 godzin. Nie oceniano bezpieczeństwa i skuteczności dawek wyższych niż 800 mg/ dobę.


Długookresowa skuteczność kwetiapiny w zapobieganiu nawrotom nie była weryfikowana z wykorzystaniem zaślepianych badań klinicznych. W badaniach otwartych u pacjentów chorujących na schizofrenię, kwetiapina działała skutecznie w utrzymywaniu poprawy klinicznej w trakcie kontynuowania terapii u pacjentów, którzy zareagowali na leczenie wstępne, co wskazuje na działanie w pewnym stopniu długookresowe.


W kontrolowanych placebo badaniach dotyczących monoterapii u pacjentów z początkową liczbą granulocytów obojętnochłonnych ≥ 1,5 X 109/l, częstość występowania przynajmniej jednorazowego epizodu zmniejszenia liczby neutrofili <1,5 X 109/l wykazano u 1,72% pacjentów leczonych kwetiapiną, w porównaniu do 0,73% pacjentów leczonych placebo. We wszystkich badaniach klinicznych (kontrolowanych placebo, otwartych, z aktywnym lekiem porównawczym; pacjenci z początkową liczbą granulocytów obojętnochłonnych ≥1,5 X 109/l), częstość występowania przynajmniej jednorazowego epizodu z liczbą granulocytów obojętnochłonnych <0,5 X 109/l wynosiła 0,21% pacjentów leczonych kwetiapiną i 0% pacjentów leczonych placebo, a częstotliwość występowania ≥0,5 - <1,0 X 109/l wynosiła 0,75% pacjentów w grupie leczonej kwetiapiną a 0,11% w grupie pacjentów leczonych placebo.


5.2 Właściwości farmakokinetyczne


Po podaniu doustnym kwetiapina szybko się wchłania i jest intensywnie metabolizowana. Przyjmowanie pokarmu nie ma istotnego wpływu na biodostępność kwetiapiny. Kwetiapina w 83% wiąże się z białkami osocza. Szczytowe stężenie molowe czynnego metabolitu N-dealkilokwetiapiny, w stanie stacjonarnym wynosi 35% obserwowanego stężenia kwetiapiny. Okres półtrwania w fazie eliminacji kwetiapiny i N-dealkilokwetiapiny wynosiły odpowiednio około 7 i 12 godzin

Farmakokinetyka kwetiapiny i N-dealkilokwetiapiny jest linearna i nie stwierdza się różnic zależnych od płci.

Średni klirens kwetiapiny u osób w podeszłym wieku jest o około 30 do 50% mniejszy niż u dorosłych w wieku od 18 do 65 lat.


U osób z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min/1,73 m2) średni osoczowy klirens kwetiapiny był zmniejszony o około 25%, lecz poszczególne wartości klirensu były w zakresie normalnych wartości. Średnia frakcja molowa dawki wolnej kwetiapiny i czynnego metabolitu osocza ludzkiego, N-dealkilokwetiapiny, wydalana w moczu wynosi <5%.


Kwetiapina jest intensywnie metabolizowana w wątrobie. Po doustnym przyjęciu pojedynczej dawki kwetiapiny znakowanej 14C mniej niż 5% dawki wydala się z moczem w postaci niezmienionej, co pokazuje, że kwetiapina ulega intensywnemu metabolizmowi; około 73% radioaktywności stwierdza się w moczu a 21% w kale.

Średnia wartość klirensu kwetiapiny w osoczu zmniejsza się o około 25% u osób z rozpoznanymi zaburzeniami czynności wątroby (stabilna postać poalkoholowej marskości wątroby). Ponieważ kwetiapina w dużej mierze metabolizowana jest w wątrobie, należy oczekiwać podwyższonych wartości leku w osoczu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Może być konieczne indywidualne dostosowanie dawki leku w tej grupie pacjentów patrz punkt 4.2).


Badania in vitro wykazały, że głównym izoenzymem biorącym udział w metabolizmie kwetiapiny przez układ enzymatyczny cytochromu P450 jest izoenzym CYP 3A4. N-dealkilokwetiapina, jest wytwarzana i eliminowana głównie za pośrednictwem CYP3A4.


Wykazano, że kwetiapina i kilka jej metabolitów (w tym N-dealkilokwetiapina) są umiarkowanymi inhibitorami izoenzymów cytochromu P450 (1A2, 2C9, 2C19, 2D6 i 3A4) w warunkach in vitro. Inhibicja CYP w warunkach in vitro obserwowana była wyłącznie w stężeniach około 5 do 50 razy wyższych od obserwowanych w osoczu dla zakresu dawek od 300 do 800 mg/ dobę u ludzi.

Na podstawie tych wyników in vitro wydaje się mało prawdopodobne, aby stosowanie kwetiapiny jednocześnie z innymi lekami powodowało istotne klinicznie zahamowanie przez jeden lek metabolizmu drugiego poprzez cytochrom P450. Na podstawie wyników badań na zwierzętach wydaje się, że kwetiapina może indukować enzymy cytochromu P450. Jednakże w badaniu oceniającym specyficzne interakcje w grupie pacjentów z zaburzeniami psychicznymi nie wykazano wzrostu aktywności cytochromu P450 po podaniu kwetiapiny.


5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie


Brak dowodów genotoksyczności w serii badań in vitro i in vivo. U zwierząt laboratoryjnych, w przypadku klinicznie istotnego poziomu ekspozycji obserwowano następujące odchylenia, które jak dotychczas nie zostały potwierdzone w długookresowych badaniach klinicznych: u szczurów obserwowano odkładanie barwnika w gruczole tarczowym, a u małp Cynomolgus – przerost komórek pęcherzykowych tarczycy, spadek stężenia T3 w surowicy, spadek stężenia hemoglobiny i zmniejszenie liczby czerwonych i białych krwinek; u psów dochodziło do zmętnienia soczewki oka i zaćmy.

Biorąc pod uwagę te wyniki, korzyści z leczenia kwetiapiną należy rozważyć w kontekście ryzyka dla bezpieczeństwa pacjenta.



6. DANE FARMACEUTYCZNE


6.1 Wykaz substancji pomocniczych


Rdzeń tabletki

Laktoza jednowodna

Celuloza mikrokrystaliczna

Powidon 30

Magnezu stearynian

Karboksymetyloskrobia sodowa (Typ A)

Wapnia wodorofosforan dwuwodny


Otoczka tabletki

Hypromeloza

Tytanu dwutlenek (E171)


Makrogol 400

Polisorbat 80




6.2 Niezgodności farmaceutyczne


Nie dotyczy


6.3 Okres ważności


3 lata


6.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu


Produkt leczniczy nie wymaga szczególnych warunków przechowywania.


6.5 Rodzaj i zawartość opakowania



Blistry z PVC/PVDC/Aluminium

Opakowania zawierają 1, 3, 6, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98 lub 100 tabletek.

Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie.


Butelki z HDPE z nakrętką z PP

60, 84, 90, 98, 100, 250, 500, 1000 tabletek w butelce.

Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie.


6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania leku do stosowania


Brak szczególnych wymagań.



7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU


Generics [UK] Limited

Station Close

Potters Bar, Hertfordshire, EN6 1 TL

Wielka Brytania



8. NUMER(Y) POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU


Pozwolenie nr 17108



  1. 9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU/DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

10.08.2010




10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO 10.08.2010


14/14