CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO



1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO


Linezolid Teva, 600 mg, tabletki powlekane



2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY SUBSTANCJI CZYNNYCH


Każda tabletka powlekana zawiera 600 mg linezolidu (Linezolidum).


Substancje pomocnicze


Każda tabletka powlekana zawiera 185,73 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej).

Pełen wykaz substancji pomocniczych – patrz punkt 6.1.



3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA


Tabletka powlekana.

Białe, powlekane tabletki o kształcie kapsułki z wytłoczonym napisem "93" z jednej strony i "7490" z drugiej strony tabletki.



4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE


4.1 Wskazania do stosowania


Wskazania do stosowania leku drogą doustną:



Linezolid nie jest skuteczny w zakażeniach wywołanych przez patogeny Gram-ujemne. W przypadku stwierdzenia lub podejrzenia zakażenia wywołanego przez bakterie Gram-ujemne należy równocześnie zastosować odpowiednie leczenie przeciwko tym bakteriom.



Leczenie linezolidem można rozpocząć wyłącznie w warunkach szpitalnych, po konsultacji z odpowiednim specjalistą, np. mikrobiologiem lub specjalistą od chorób zakaźnych.


Należy wziąć pod uwagę oficjalne zalecenia dotyczące właściwego stosowania leków przeciwbakteryjnych.


4.2 Dawkowanie i sposób podawania


Linezolid w postaci roztworu do infuzji, tabletek powlekanych lub zawiesiny doustnej można zastosować jako leczenie początkowe. U pacjentów, u których leczenie rozpoczęto produktem podawanym pozajelitowo można dokonać zamiany na jedną z doustnych postaci leku, jeśli zamiana taka będzie uzasadniona klinicznie. W przypadku zmiany drogi podawania nie ma konieczności modyfikacji dawkowania, ponieważ dostępność biologiczna linezolidu po podaniu doustnym wynosi około 100%.


Zalecana dawka i czas trwania leczenia u osób dorosłych


Czas trwania leczenia zależy od rodzaju drobnoustroju chorobotwórczego, lokalizacji i ciężkości zakażenia oraz od reakcji klinicznej pacjenta na terapię.


Przedstawione poniżej zalecenia dotyczące czasu trwania leczenia są zgodne z tymi, które stosowano podczas badań klinicznych. W niektórych rodzajach zakażeń może wystarczyć stosowanie leku przez krótszy czas, jednak brak jest danych z badań klinicznych na ten temat.


Maksymalny okres leczenia wynosi 28 dni. Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania linezolidu podawanego dłużej niż przez 28 dni (patrz punkt 4.4).


W zakażeniach ze współistniejącą bakteriemią nie ma konieczności zwiększenia dawki ani wydłużania czasu leczenia.


Zalecane dawki przedstawiają się następująco:

Rodzaj zakażenia

Dawka

Długość leczenia

Szpitalne zapalenie płuc


600 mg 2 razy na dobę




10-14 kolejnych dni



Pozaszpitalne zapalenie płuc

Powikłane zakażenia skóry i tkanek miękkich


Dawkowanie u dzieci


Brak wystarczających danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania linezolidu u dzieci i młodzieży (< 18 lat), umożliwiających ustalenie zalecanego dawkowania (patrz punkty 5.1 i 5.2). Dlatego do czasu uzyskania dodatkowych danych nie zaleca się podawania linezolidu w tej grupie wiekowej.


Dawkowanie u pacjentów w podeszłym wieku


Nie ma konieczności modyfikacji dawki leku.


Dawkowanie u pacjentów z niewydolnością nerek


Nie ma konieczności modyfikacji dawki leku (patrz punkty 4.4 i 5.2).


Pacjenci z ciężką niewydolnością nerek (tj. klirens kreatyniny (ClCr) < 30 ml/min)

Nie ma konieczności modyfikacji dawki leku. W związku z nieustalonym znaczeniem klinicznym zwiększonego narażenia (do 10-krotnego) na oddziaływanie dwóch głównych metabolitów linezolidu u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek, produkt należy stosować szczególnie ostrożnie i jedynie w przypadkach, gdy przewidywana korzyść przewyższa potencjalne ryzyko.


Ponieważ około 30% dawki linezolidu zostaje usunięte z organizmu w ciągu 3-godzin hemodializy, u pacjentów dializowanych lek należy podawać po dializach. Hemodializa prowadzi też do częściowego usunięcia z organizmu podstawowych metabolitów linezolidu, jednak ich stężenia są dalej znacznie wyższe po dializach niż obserwowane u pacjentów z prawidłową czynnością nerek, lub z lekką lub umiarkowaną niewydolnością nerek.


Dlatego też u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek poddawanych dializie, produkt należy stosować szczególnie ostrożnie i jedynie w przypadkach, gdy przewidywana korzyść przewyższa potencjalne ryzyko.


Brak obecnie danych o stosowaniu linezolidu u pacjentów poddawanych ciągłej ambulatoryjnej dializie otrzewnowej (CAPD) lub innemu niż hemodializa leczeniu niewydolności nerek.


Dawkowanie u pacjentów z niewydolnością wątroby


Nie ma konieczności modyfikacji dawki leku. Jednak ze względu na ograniczoną liczbę danych klinicznych zaleca się aby linezolid stosować u tych pacjentów tylko wtedy, gdy przewidywana korzyść przewyższa potencjalne ryzyko (patrz punkty 4.4 i 5.2).


Sposób podawania


Zalecane dawki linezolidu podaje się dwa razy na dobę.


Droga podawania: doustna.


Tabletki powlekane można przyjmować z posiłkiem lub na czczo.


4.3 Przeciwwskazania


Nadwrażliwość na linezolid lub którąkolwiek z substancji pomocniczych (patrz punkt 6.1).


Linezolidu nie należy stosować u pacjentów przyjmujących leki hamujące monoaminooksydazy A lub B (np. fenelzyna, izokarboksazyd, selegilina, moklobemid). Nie należy go też podawać w ciągu dwóch tygodni od zakończenia przyjmowania dowolnego produktu leczniczego z tej grupy.


Linezolidu nie należy podawać pacjentom z wymienionymi poniżej chorobami podstawowymi lub przyjmującym jednocześnie wymienione rodzaje leków, chyba że zostanie zapewniona możliwość ścisłej obserwacji pacjenta i monitorowania ciśnienia tętniczego krwi.:

- Pacjenci z nieleczonym nadciśnieniem tętniczym, guzem chromochłonnym nadnerczy, rakowiakiem, nadczynnością tarczycy, depresją dwubiegunową, zaburzeniami schizoafektywnymi, ostrymi stanami dezorientacji.

- Pacjenci przyjmujący dowolny z następujących leków: inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (patrz punkt 4.4), trójcykliczne leki przeciwdepresyjne, agoniści receptorów serotoninowych 5-HT1 (tryptany), leki o działaniu bezpośrednim lub pośrednim działaniu sympatykomimetycznym (w tym leki rozszerzające oskrzela, pseudoefedryną i fenylopropanolaminą), leki zwiększające napięcie naczyń (np. epinefryna, norepinefryna), leki działające dopaminergicznie (np. dopamina, dobutamina), petydyna lub buspiron.


Wyniki badań prowadzonych na zwierzętach wskazują, że linezolid i jego metabolity mogą przenikać do mleka matki i dlatego należy zaprzestać karmienia piersią przed rozpoczęciem i podczas leczenia linezolidem (patrz punkt 4.6).


4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania


Linezolid jest odwracalnym, nieselektywnym inhibitorem monoaminooksydazy (MAO). Jednak w dawkach stosowanych w leczeniu zakażeń nie działa przeciwdepresyjnie.

Dane pochodzące z badań nad interakcjami lekowymi i bezpieczeństwem stosowania linezolidu podawanym pacjentom z chorobami współistniejącymi i (lub) przyjmującym jednocześnie leki, które mogą potencjalnie hamować MAO są ograniczone. W takich przypadkach nie należy stosować linezolidu, chyba że możliwa jest ścisła obserwacja pacjenta (patrz punkty 4.3 i 4.5).


Podczas stosowania linezolidu należy poinformować pacjenta, aby ograniczył spożywanie pokarmów bogatych w tyraminę (patrz 4.5).

U pacjentów leczonych linezolidem obserwowano zahamowanie czynności szpiku (w tym niedokrwistość, leukopenię, pancytopenię i trombocytopenię). W odnotowanych przypadkach po zakończeniu leczenia zmienione wyniki badań krwi powracały do wartości sprzed leczenia. Wystąpienie takich objawów wydaje się mieć związek z czasem trwania terapii. Trombocytopenia może częściej występować u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek, niezależnie od dializy. Dlatego liczbę krwinek należy ściśle kontrolować:

- u pacjentów z występującą uprzednio niedokrwistością, granulocytopenią lub trombocytopenię trombocytopenią,

- u pacjentów, którzy przyjmują jednocześnie leki mogące zmniejszać stężenie hemoglobiny, liczbę krwinek lub wpływać na liczbę lub czynność płytek krwi,

- u pacjentów z ciężką niewydolność nerek,

- u pacjentów, którzy przyjmują linezolid przez okres dłuższy niż 10-14 dni.

Linezolid można podawać tym pacjentom tylko wtedy, gdy możliwa jest ścisła kontrola stężenia hemoglobiny, morfologii krwinek i liczby płytek krwi.


Jeśli podczas leczenia linezolidem wystąpi znaczne zahamowanie czynności szpiku, należy koniecznie odstawić lek. Jeżeli podawanie leku jest absolutnie konieczne, należy wówczas szczególnie wnikliwie obserwować stan pacjenta oraz często kontrolować liczbę krwinek.


Ponadto u pacjentów otrzymujących linezolid zaleca się cotygodniowe kontrolowanie obrazu krwi obwodowej (z oznaczeniem stężenia hemoglobiny, liczby płytek krwi i liczby leukocytów z rozmazem) bez względu na początkowy obraz morfologii krwi.


W badaniach obejmujących podawanie leku w wyjątkowych przypadkach przed dopuszczeniem do obrotu (ang. compassionate use), raportowano zwiększoną częstość występowania ciężkiej niedokrwistości u pacjentów, którzy przyjmowali linezolid przez okres dłuższy niż maksymalnie zalecany (28 dni). U pacjentów tych częściej konieczne było przetaczanie krwi. Przypadki niedokrwistości, w których konieczne było przetaczanie krwi, opisywano również po wprowadzeniu linezolidu do obrotu, częściej po stosowaniu tego leku przez ponad 28 dni.


Podczas stosowania linezolidu występowały przypadki kwasicy mleczanowej. U pacjentów, u których podczas przyjmowania linezolidu rozwiną się objawy przedmiotowe i podmiotowe kwasicy metabolicznej, w tym nawracające nudności lub wymioty, bóle brzucha, małe stężenie wodorowęglanów lub hiperwentylacja, konieczna jest natychmiastowa interwencja medyczna.


W otwartym badaniu klinicznym u przyjmujących linezolid ciężko chorych pacjentów z zakażeniami związanymi ze stosowaniem cewników dożylnych, obserwowano nadmierną umieralność, w porównaniu do pacjentów leczonych wankomycyną, dikloksacyliną lub oksacyliną [78/363 (21,5%) vs. 58/363 (16,0%)]. Głównym czynnikiem wpływającym na śmiertelność był stan zakażenia bakteriami Gram dodatnimi na początku leczenia. Odsetki umieralności były podobne u pacjentów wyłącznie z zakażeniem wywołanym przez bakterie Gram dodatnie [iloraz szans (ang. odds ratio) 0,96; 95% przedział ufności: 0,58-1,59], ale były istotnie wyższe (p=0,0162) w grupie przyjmujących linezolid pacjentów z dowolnym innym patogenem lub brakiem patogenu na początku leczenia [iloraz szans (OR) 2,48; 95% przedział ufności: 1,38-4,46]. Największa rozbieżność występowała w trakcie leczenia oraz w czasie 7 dni po jego przerwaniu. Więcej pacjentów w grupie przyjmującej linezolid nabyło zakażenia drobnoustrojami Gram ujemnymi podczas badania i zmarło na skutek zakażeń wywołanych przez bakterie Gram-ujemne oraz zakażeń wywołanych wieloma drobnoustrojami chorobotwórczymi. W związku z powyższym w powikłanych zakażeń skóry i tkanek miękkich, linezolid może być stosowany u pacjentów ze stwierdzonym lub podejrzewanym jednoczesnym zakażeniem bakteriami Gram ujemnymi wyłącznie wtedy, gdy nie są dostępne inne metody leczenia (patrz punkt 4.1). W takich przypadkach koniecznie należy rozpocząć jednoczesne leczenie przeciwko bakteriom Gram-ujemnym.


Nie prowadzono kontrolowanych badań klinicznych z udziałem pacjentów ze stopą cukrzycową, odleżynami, zmianami spowodowanymi niedokrwieniem, ciężkimi oparzeniami lub zgorzelą. Doświadczenie dotyczące stosowaniu linezolidu w takich przypadkach jest ograniczone.


U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek linezolid należy stosować ze specjalną ostrożnością i jedynie w przypadkach, gdy przewidywana korzyść przewyższa potencjalne ryzyko (patrz punkty 4.2 i 5.2).


U pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby linezolid należy stosować ze specjalną ostrożnością i jedynie w przypadkach, gdy przewidywana korzyść przewyższa potencjalne ryzyko (patrz punkty 4.2 i 5.2).


Tak jak w przypadku innych leków przeciwbakteryjnych, w tym także linezolidu, obserwowano przypadki rzekomobłoniastego zapalenia jelita grubego. Dlatego ważne jest, aby u pacjentów, o których w następstwie podawania jakiegokolwiek leku przeciwbakteryjnego wystąpi biegunka, uwzględnić to rozpoznanie. W przypadku podejrzewanego lub potwierdzonego poantybiotykowego rzekomobłoniastego zapalenia jelita grubego zaleca się przerwanie leczenia linezolidem i wdrożenie odpowiedniego postępowania.


W czasie stosowania prawie każdego leku przeciwbakteryjnego, w tym linezolidu, stwierdzano przypadki związanej z przyjmowaniem antybiotyku biegunki oraz zapalenia jelit, w tym rzekomobłoniastego zapalenia jelita grubego oraz biegunki związanych z zakażeniem Clostridium difficile (ang. Clostridium difficile associated diarrhoea; CDAD), o różnym nasileniu - od lekkiej biegunki do zapalenia jelita zakończonego zgonem. W związku z tym, ważne jest, aby brać tę diagnozę pod uwagę u pacjentów z ciężką biegunką w trakcie lub po zakończeniu stosowania linezolidu. W przypadku podejrzewanej lub potwierdzonej poantybiotykowej biegunki lub rzekomobłoniastego zapalenia jelita grubego zaleca się przerwanie leczenia lekiem o działaniu bakteriobójczym, w tym linezolidem, i wdrożenie odpowiedniego postępowania. Podawanie środków hamujących perystaltykę jelit jest przeciwwskazane w tym przypadku.


Wpływ terapii przy użyciu linezolidu na normalną florę bakteryjną nie był przedmiotem badań klinicznych.


Stosowanie antybiotyków może niekiedy powodować nadmierne namnożenie drobnoustrojów niewrażliwych. Na przykład w czasie badania klinicznego u około 3% pacjentów, przyjmujących zalecone dawki linezolidu, wystąpiła kandydoza zależna od leku. Jeżeli w trakcie stosowania linezolidu dojdzie do nadkażenia drobnoustrojami niewrażliwymi, należy zastosować odpowiednie leczenie.


Nie określono bezpieczeństwa i skuteczności podawania linezolidu przez okres dłuższy niż 28 dni.


U pacjentów leczonych linezolidem stwierdzono przypadki neuropatii obwodowej i neuropatii nerwu wzrokowego, czasem postępującej do utraty wzroku; doniesienia te dotyczyły przede wszystkim pacjentów leczonych przez okres dłuższy niż maksymalny zalecany okres 28 dni.


Należy poinformować pacjentów, aby zgłaszali objawy pogorszenia wzroku widzenia, takie jak zmiana ostrości widzenia, zmiana widzenia barwnego, niewyraźne widzenie lub ubytki w polu widzenia. W takich przypadkach, zaleca się bezzwłoczne skierowanie pacjenta na badanie okulistyczne. Każdy pacjent przyjmujący linezolid dłużej niż przez zalecany okres 28 dni powinien być regularnie monitorowany pod kątem czynności wzroku.


W przypadku wystąpienia neuropatii obwodowej lub neuropatii nerwu wzrokowego, możliwość kontynuacji leczenia linezolidem należy uzależnić od potencjalnego ryzyka.


Donoszono o występowaniu drgawek u pacjentów leczonych linezolidem. W większości tych przypadków napady drgawek lub czynniki ryzyka wystąpienia drgawek występowały już w przeszłości. Pacjentom należy zalecić, aby poinformowali oni swojego lekarza o występowaniu drgawek w przeszłości.


Istnieją doniesienia o występowaniu zespołu serotoninowego podczas jednoczesnego stosowania linezolidu i substancji wpływających na układy neuroprzekaźników serotonergicznych, takich jak leki przeciwdepresyjne z klasy selektywnych inhibitorów zwrotnego wychwytu serotoniny (SSRI). W związku z tym, równoczesne stosowanie linezolidu i leków wpływających na układy neuroprzekaźników serotonergicznych jest przeciwwskazane (patrz p. 4.3), z wyjątkiem sytuacji, gdy podawanie linezolidu i leku wpływającego na układy neuroprzekaźników serotonergicznych zostanie uznane za konieczne. W takich przypadkach, należy objąć pacjentów ścisłą obserwacją pod kątem objawów podmiotowych i przedmiotowych zespołu serotoninowego, z uwzględnieniem dysfunkcji kognitywnych, hipertermii, wzmożonych odruchów i zaburzeń koordynacji. W przypadku wystąpienia objawów podmiotowych lub przedmiotowych zespołu serotoninowego, lekarz powinien rozważyć zaprzestanie podawania jednego, albo obu leków. W przypadku odstawienia stosowanego jednocześnie leku o serotoninowym mechanizmie działania, mogą wystąpić objawy odstawienne.

Stosowanie linezolidu prowadziło do przemijającego zmniejszenia płodności i indukowało nieprawidłową morfologię plemników u dorosłych samców szczurów narażonych na działanie linezolidu w stopniu podobnym do występującego u ludzi. Brak danych na temat oddziaływania linezolidu na męski układ rozrodczy u ludzi (patrz punkt 5.3).


Ten produkt leczniczy zawiera laktozę. Nie należy stosować go u pacjentów z rzadkimi, dziedzicznymi chorobami, takimi jak nietolerancja galaktozy, niedobór laktazy (typu Lapp) lub zaburzenia wchłaniania glukozy-galaktozy.


    1. Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji


Linezolid jest odwracalnym, nieselektywnym inhibitorem monoaminooksydazy (MAO). Dane pochodzące z badań nad interakcjami lekowymi i bezpieczeństwem stosowania linezolidu podawanego pacjentom przyjmującym jednocześnie leki, które mogą potencjalnie hamować MAO, są ograniczone. W takich przypadkach nie należy stosować linezolidu, chyba że możliwa jest ścisła obserwacja pacjenta (patrz punkt 4.3).


Wykazano, że u zdrowych ochotników linezolid nasila wzrost ciśnienia tętniczego krwi spowodowanego pseudoefedryną i chlorowodorkiem fenylopropanolaminy. Jednoczesne stosowanie linezolidu i pseudoefedryny lub fenylopropanolaminy powodowało zwiększenie ciśnienia skurczowego o 30-40 mmHg, w porównaniu do zwiększenia o 11-15 mmHg, gdy linezolid był stosowany pojedynczo oraz odpowiednio o 14-18 mmHg i 8-11 mmHg, gdy zastosowano samą fenylopropanolaminę lub placebo. Nie wykonano podobnych badań u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym. Zaleca się stopniowe dostosowywanie dawki leków działających wazopresyjnie (w tym leków działających na receptory dopaminergiczne) w przypadku ich jednoczesnego stosowania z linezolidem.


U zdrowych ochotników badano interakcje między linezolidem i dekstrometorfanem. Dekstrometorfan (2 dawki 20 mg podane z przerwą 4 godzin) podawano z linezolidem lub bez niego. U pacjentów otrzymujących linezolid i dekstrometorfan nie obserwowano objawów zespołu serotoninowego (tj. dezorientacji, delirium, niepokoju, drżenia, zaczerwienienie twarzy, zwiększonej potliwości, stanów gorączkowych).


Doświadczenia po wprowadzenia leku na rynek: zanotowano jeden przypadek wystąpienia objawów podobnych do zespołu serotoninowego po jednoczesnym podaniu linezolid i dekstrometorfanu. Objawy ustąpiły po odstawieniu obu leków.


Podczas stosowania linezolidu w praktyce klinicznej z inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny, w tym z lekami przeciwdepresyjnymi z klasy selektywnych inhibitorów zwrotnego wychwytu serotoniny (SSRI), zgłaszano przypadki zespołu serotoninowego. W związku z tym, jednoczesne podawanie tych leków jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Postępowanie z pacjentami, u których jednoczesne leczenie linezolidem i lekami wpływającymi na układy neuroprzekaźników serotonergicznych jest konieczne zostało opisane w punkcie 4.4.


Nie zaobserwowano istotnego zwiększonego ciśnienia u pacjentów otrzymujących linezolid i tyraminę w dawce mniejszej niż 100 mg. Obserwacja ta wskazuje, że podczas leczenia linezolidem należy jedynie ograniczyć spożywanie znacznych ilości pokarmów i napojów o dużej zawartości tyraminy (np. dojrzałych serów, wyciągów z drożdży, niedestylowanych napojów alkoholowych i produktów uzyskiwanych z fermentacji nasion soi takich jak sos sojowy).


Linezolid nie jest w wykrywalnym stopniu metabolizowany przez układ enzymatyczny cytochromu P450 (CYP), nie indukuje też ani nie hamuje aktywności ludzkich izoenzymów CYP o znaczeniu klinicznym (1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4). Podobnie linezolid nie wpływa na aktywność izoenzymów P450 u szczurów. Dlatego można się spodziewać, że podczas stosowania linezolidu nie wystąpią interakcje z innymi lekami, indukowane przez CYP450.


Wpływ ryfampicyny na farmakokinetykę linezolidu był oceniany w badaniu z udziałem ochotników, 16 zdrowych mężczyzn, którym podawano linezolid w dawce 600 mg dwa razy na dobę przez 2,5 dnia w monoterapii oraz w skojarzeniu z ryfampicyną w dawce 600 mg raz na dobę przez 8 dni.  Ryfampicyna obniżała stężenie maksymalne Cmax linezolidu oraz pole pod krzywą AUC odpowiednio o średnio 21% [90% CI: 15, 27] i średnio 32% [90% CI: 27, 37]. Mechanizm tej interakcji i jej kliniczne znaczenie pozostają nieznane.

Jeśli w czasie leczenia linezolidem po osiągnięciu stężenia stacjonarnego dołączy się podawanie warfaryny, następuje 10% zmniejszenie średnich maksymalnych wartości INR (międzynarodowy współczynnik znormalizowany) oraz 5% zmniejszenie pola pod krzywą (AUC) INR. Brak wystarczających danych, aby ustalić znaczenie kliniczne jednoczesnego stosowaniu linezolidu i warfaryny.


4.6 Ciąża lub karmienie piersią


Brak wystarczających danych dotyczących stosowania linezolidu u kobiet w ciąży. Badania prowadzone na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ linezolidu na rozrodczość (patrz punkt 5.3). Występuje ryzyko podczas stosowania leku u ludzi.


Linezolid nie należy stosować w okresie ciąży, chyba że w opinii lekarza korzyści przewyższają potencjalne ryzyko.


Wyniki badań prowadzonych na zwierzętach wskazują, że linezolid i jego metabolity mogą przenikać do mleka matki i dlatego należy przerwać karmienie piersią przed rozpoczęciem i podczas leczenia linezolidem.


4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu


Należy poinformować pacjentów o możliwości wystąpienia zawrotów głowy podczas leczenia linezolidem. Jeśli wystąpią zawroty głowy, nie należy prowadzić pojazdów i obsługiwać urządzeń mechanicznych w ruchu.


4.8 Działania niepożądane


W poniższej tabeli, przedstawiona została lista działań niepożądanych leku występujących z częstością > 0,1% w badaniach klinicznych prowadzonych u ponad 2 000 dorosłych pacjentów, którzy przyjmowali linezolid w zalecanych dawkach przez okres nie dłuższy niż 28 dni.


Zdarzenia niepożądane wystąpiły u około 22% pacjentów; najczęściej raportowano: bóle głowy (2,1%), biegunkę (4,2%), nudności (3,3%) i kandydozę (głównie jamy ustnej - 0,8% i pochwy - 1, 1%, patrz poniższa tabela).


Najczęściej opisywanymi zależnymi od leku działaniami niepożądanymi, które prowadzą do przerwania leczenia, były: ból głowy, biegunka, nudności i wymioty. Około 3% pacjentów przerwało leczenie z powodu wystąpienia objawów niepożądanych substancją zależnych od leku.


Niepożądane działania występujące z częstością > 0,1%

Infekcje i zakażenia pasożytnicze

Często

Kandydozy (głównie jamy ustnej i pochwy) lub zakażenia grzybicze

Niezbyt często

Zapalenie pochwy

Częstość nieznana

Poantybiotykowe zapalenie jelita*, rzekomobłoniaste zapalenie jelita grubego.

Zaburzenia krwi i układu limfatycznego

Niezbyt często

Eozynofilia, leukopenia*, neutropenia, trombocytopenia*

Częstość nieznana

Mielosupresja*, pancytopenia*, niedokrwistość*

Zaburzenia układu odpornościowego

Częstość nieznana

Reakcje anafilaktyczne

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Częstość nieznana

Kwasica mleczanowa*

Zaburzenia psychiatryczne

Niezbyt często

Bezsenność

Zaburzenia układu nerwowego


Często

Ból głowy, zaburzenia smaku (metaliczny posmak)

Niezbyt często

Zawroty głowy, niedoczulica, parestezje

Częstość nieznana

Zespół serotoninowy **, drgawki*, neuropatia obwodowa*

Zaburzenia oczu

Niezbyt często

Niewyraźne widzenie

Częstość nieznana

Neuropatia nerwu wzrokowego*

Zaburzenia ucha i błędnika

Niezbyt często

Szumy uszne

Zaburzenia naczyniowe

Niezbyt często

Nadciśnienie tętnicze, zapalenie żył lub zakrzepowe zapalenie żył

Zaburzenia żołądkowo-jelitowe

Często

Biegunka, nudności, wymioty

Niezbyt często

Umiejscowiony lub ogólny ból brzucha, zaparcia, suchość w ustach, niestrawność, zapalenie błony śluzowej żołądka, zapalenie języka, luźne stolce, zapalenie trzustki, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, przebarwienia i zmiany w obrębie języka

Częstość nieznana

Powierzchniowe przebarwienia zębów

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Często

Nieprawidłowe wyniki testów czynności wątroby

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Niezbyt często

Zapalenie skóry, potliwość obfite pocenie się, świąd, wysypka, pokrzywka

Częstość nieznana

Zmiany pęcherzowe, podobne do opisywanych w zespole Stevensa-Johnsona, obrzęk naczynioruchowy, wypadanie włosów

Zaburzenia nerek i dróg moczowych

Niezbyt często

Wielomocz

Zaburzenia układu rozrodczego i gruczołów piersiowych

Niezbyt często

Zaburzenia pochwy i sromu

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Niezbyt często

Dreszcze, uczucie zmęczenia, gorączka, zwiększone pragnienie, ból zlokalizowany

Badania

Chemiczne

Często

Zwiększenie aktywności AspAT, AlAT, LDH, fosfatazy zasadowej, zwiększenie stężenia azotu mocznikowego (BUN), kinazy kreatynowej, lipazy, amylazy lub glukozy po posiłku

Zmniejszenie stężenie białka całkowitego, albumin, sodu lub wapnia

Zwiększenie lub zmniejszenie stężenia potasu lub węglanu


Niezbyt często

Zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej, kreatyniny, sodu lub wapnia

Zmniejszenie stężenia glukozy po posiłku

Zwiększenie lub zmniejszenie stężenia chlorków

Hematologiczne

Często

Zwiększenie liczby neutrofili i eozynofili.

Zmniejszenie stężenia hemoglobiny, wartości hematokrytu lub liczby krwinek czerwonych;

Zwiększenie lub zmniejszenie liczby płytek albo liczby krwinek białych


Niezbyt często

Zwiększenie liczby retikulocytów

Zmniejszenie liczby neutrofili

Często ≥ 1/100 do < 1/10

Niezbyt często ≥ 1/1 000 do < 1/100

* Patrz punkt 4.4

** Patrz punkty 4.3 i 4.5

Patrz poniżej



Następujące niepożądane reakcje na linezolid zostały uznane za ciężkie w odosobnionych przypadkach: umiejscowiony ból brzucha, przemijające napady niedokrwienne, nadciśnienie tętnicze, zapalenie trzustki i niewydolność nerek.


Podczas badań klinicznych odnotowano pojedyńczy przypadek arytmii (tachykardia) związany z substancją.


W kontrolowanych badaniach klinicznych, w których linezolid podawany był maksymalnie do 28 dni, niedokrwistość stwierdzono u mniej niż 0,1% pacjentów. W badaniach obejmujących podawanie leku w wyjątkowych przypadkach przed dopuszczeniem do obrotu (ang. compassionate use) u pacjentów z zagrażającymi życiu zakażeniami i z chorobami współistniejącymi, niedokrwistość rozwinęła się u 2,5% (33/1326) pacjentów leczonych linezolidem przez okres ≤28 dni i u 12,3% (53/430) pacjentów leczonych przez okres >28 dni. Udział pacjentów, u których stwierdzono ciężką, związaną z substancją niedokrwistość wymagającą przetoczenia krwi wyniósł 9% (3/33) u pacjentów leczonych przez <28 dni i 15% (8/53) u pacjentów leczonych dłużej niż 28 dni.


Dane dotyczące bezpieczeństwa pochodzące z badania klinicznego z udziałem ponad 500 dzieci (w wieku od urodzenia do 17 lat) nie przyniosły nowych spostrzeżeń, wskazując iż profil bezpieczeństwa stosowania linezolidu u dzieci różni się od profilu bezpieczeństwa u pacjentów dorosłych.


4.9 Przedawkowanie


Specyficzne antidotum nie jest znane.


Nie opisano żadnego przypadku przedawkowania linezolidu. Mimo to podane poniżej informacje mogą być użyteczne w postępowaniu po przedawkowaniu:

zaleca się stosowanie leczenia podtrzymującego czynności życiowe i utrzymywanie przesączania kłębuszkowego. Około 30% dawki linezolidu jest usuwane z organizmu w trakcie 3-godzinnej hemodializy; nie ma natomiast danych na temat usuwania linezolidu za pomocą dializy otrzewnowej lub hemoperfuzji. Dwa główne metabolity linezolidu są również w pewnym stopniu usuwane przez hemodializę.


Objawami toksyczności linezolidu, obserwowanymi u szczurów po podaniu dawek 3000 mg/kg mc. na dobę, było zmniejszenie aktywności i ataksja, a u psów po dawkach 2000 mg/kg mc. na dobę występowały wymioty i drżenia.



5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE


5.1 Właściwości farmakodynamiczne


Grupa farmakoterapeutyczna: Inne leki przeciwbakteryjne

Kod ATC: J 01 X X 08


Ogólne właściwości

Linezolid jest syntetycznym lekiem przeciwbakteryjnym, należącym do nowej klasy antybiotyków - oksazolidynonów. W warunkach in vitro działa on na tlenowe bakterie Gram-dodatnie i drobnoustroje beztlenowe. Linezolid dzięki wyjątkowemu mechanizmowi wybiórczo hamuje syntezę białka bakterii. Lek wiąże się z określonymi miejscami na rybosomie bakteryjnym (23S podjednostki 50S) uniemożliwia powstawanie czynnego kompleksu inicjującego 70S, mającego podstawowe znaczenie w procesie translacji.


Efekt poantybiotykowy (PAE) linezolidu na Staphylococcus aureus oceniany in vitro utrzymuje się około 2 godzin. Na modelach zwierzęcych PAE linezolidu in vivo utrzymywał się 3,6 i 3,9 godzin odpowiednio dla Staphylococcus aureus i Streptococcus pneumoniae. W badaniach prowadzonych na zwierzętach podstawowym elementem farmakodynamicznym, mającym znaczenie dla skuteczności leku, był czas, w którym stężenia linezolidu w osoczu przekraczały wartości minimalnych stężeń hamujących (MIC) drobnoustrojów wywołujących zakażenie.


Stężenia graniczne

Wartości graniczne w odniesieniu do minimalnego stężenia hamującego (MIC) ustanowione przez Europejski Komitet Badania Wrażliwości Drobnoustrojów (EUCAST) dla gronkowców i paciorkowców wynoszą dla szczepów wrażliwych ≤4 mg/l i dla szczepów opornych > 4 mg/l. Dla paciorkowców (w tym S. pneumoniae) stężenia graniczne wynoszą dla szczepów wrażliwych ≤2 mg/l oraz dla szczepów opornych > 4 mg/l.


Graniczne wartości MIC nie związane z określonymi gatunkami wynoszą dla szczepów wrażliwych ≤2 mg/l oraz dla szczepów opornych > 4 mg/l.

Wartości graniczne nie związane z określonymi gatunkami zostały ustalone przede wszystkim na podstawie danych farmakokinetycznych/farmakodynamicznych i są niezależne od rozkładów MIC u określonych gatunków. Dotyczą one wyłącznie mikroorganizmów, w przypadku których nie wyznaczono wartości granicznej, oraz tych gatunków, w przypadku których nie zaleca się badania wrażliwości.


Wrażliwość

Częstość występowania nabytej oporności może różnić się w zależności od położenia geograficznego i zmieniać się w czasie dla poszczególnych szczepów. Dostęp do lokalnych informacji o oporności jest pożądany, zwłaszcza w przypadku konieczności leczenia ciężkich zakażeń. W razie potrzeby należy zasięgać porady eksperta, jeżeli lokalne rozpowszechnienie oporności jest na tyle duże, że przydatność produktu w leczeniu co najmniej niektórych rodzajów zakażeń wydaje się wątpliwa.


Kategoria



Drobnoustroje wrażliwe

Bakterie tlenowe, Gram-dodatnie:

Enterococcus faecalis

Enterococcus faecium*

Staphylococcus aureus*

Gronkowce koagulazoujemne

Streptococcus agalactiae*

Streptococcus pneumoniae*

Streptococcus pyogenes*

Paciorkowce grupa C

Paciorkowce grupa G

Bakterie beztlenowe, Gram-dodatnie:

Clostridium perfringens

Peptostreptococcus anaerobius

Peptostreptococcus spp.

Drobnoustroje oporne


Haemophilus influenzae

Moraxella catarrhalis

Neisseria spp.

Enterobacteriaceae

Pseudomonas spp.

* Skuteczność kliniczną wykazano w stosunku do szczepów wrażliwych, które izolowano w przypadku zakażeń zgodnych z zatwierdzonymi wskazaniami klinicznymi.


Linezolid wykazał działanie in vitro na Legionella, Chlamydia pneumoniae i Mycoplasma pneumoniae, jednak brak wystarczających danych wykazujących skuteczność kliniczną.


Oporność


Oporność krzyżowa

Mechanizm działania linezolidu różni się od działania innych grup antybiotyków. Badania in vitro ze szczepami wyizolowanymi z materiału klinicznego (w tym z gronkowcami opornymi na metycylinę, enterokokami opornymi na wankomycynę, paciorkowcami opornymi na penicylinę i erytromycynę) wskazują, że linezolid działa zwykle na drobnoustroje oporne na inne antybiotyki z jednej lub z kilku grup.


Oporność na linezolid jest związana z mutacjami punktowymi w podjednostce 23S rRNA. Podobnie jak to udokumentowano w przypadku innych antybiotyków, po stosowaniu linezolidu u pacjentów z trudnymi do wyleczenia zakażeniami i(lub) przez dłuższy czas obserwowano zmniejszanie się wrażliwości. Stwierdzano oporność na linezolid enterokoków, gronkowców złocistych i gronkowców koagulazoujemnych. Na ogół wiązała się ona z wydłużonym okresem leczenia i obecnością materiałów protetycznych lub niedrenowanych ropni. W przypadku występowania w szpitalu mikroorganizmów opornych na antybiotyki konieczne jest podkreślanie zasad ograniczania zakażeń.


Informacje z badań klinicznych


Badania z udziałem dzieci

W otwartym badaniu, porównywano skuteczność linezolidu (10 mg/kg m.c. co 8 h) i wankomycyny (10-15 mg kg/m.c. co 6-24h) w leczeniu zakażeń, w których znanym lub podejrzewanym patogenem są bakterie Gram-dodatnie (z uwzględnieniem szpitalnego zapalenia płuc, powikłanych zakażeń skóry i tkanek miękkich, bakteriemii związanej z cewnikiem donaczyniowym, bakeriemii o nieznanej etiologii i innych zakażeń) u dzieci w wieku od urodzenia do 11 lat. Wskaźniki wyleczeń w populacji kwalifikującej się do oceny klinicznej wyniosły odpowiednio 89,3% (134/150) dla linezolidu i 84,5% (60/71) dla wankomycyny (95%CI:  4,9, 14,6).


5.2 Właściwości farmakokinetyczne


Linezolid Teva zawiera głównie (S)-linezolid, który jest aktywny biologicznie i metabolizowany do nieaktywnych pochodnych.


Wchłanianie


Linezolid szybko i dobrze wchłania się po podaniu doustnym. Jego maksymalne stężenia w osoczu występują w ciągu 2 godzin po podaniu. Bezwzględna dostępność biologiczna po podaniu doustnym (dawkowanie doustne i dożylne w badaniu typu cross over) jest całkowita (około 100%). Pokarm nie ma wpływu na wchłanianie leku w postaci doustnej. Wchłanianie linezolidu po podaniu zawiesiny doustnej jest podobne do uzyskiwanego po podaniu tabletek powlekanych.


Średnie wartości Cmax oraz Cmin w stanie stacjonarnym po podaniu dożylnym linezolidu w dawce 600 mg dwa razy na dobę wynoszą odpowiednio 15,1 [2,5] mg/l i 3,68 [2,68] mg/l (w nawiasach kwadratowych podano odchylenia standardowe).


W innym badaniu wartości Cmax oraz Cmin po podaniu doustnym linezolidu w dawce 600 mg dwa razy na dobę wynoszą odpowiednio 21,2 [5,8] mg/l oraz 6,15 [2,94] mg/l (w nawiasach kwadratowych podano odchylenia standardowe). Stan stacjonarny ustala się do drugiego dnia podawania leku.


Dystrybucja


Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi u zdrowych dorosłych około 40-50 litrów, co w przybliżeniu odpowiada całkowitej objętości wody w organizmie. Stopień wiązania z białkami osocza wynosi około 31% i nie zależy od stężenia.


Stężenia linezolidu w różnych płynach ustrojowych oznaczano po podaniu wielokrotnym u ograniczonej liczby ochotników. Stosunek stężeń linezolidu w ślinie i w pocie do stężenia w osoczu wynosił odpowiednio 1,2:1,0 oraz 0,55:1,0. Stosunek stężeń linezolidu w płynie nabłonka wyściółkowego i komórek pęcherzyków płucnych do stężenia w osoczu, wyznaczony na podstawie wartości Cmax w stanie stacjonarnym, wynosił odpowiednio 4,5:1,0 i 0,15:1,0. W małym badaniu wykonanym u pacjentów z wodogłowiem, z założonymi zastawkami komorowo-otrzewnowymi i z zasadniczo niezmienionymi zapalnie oponami mózgowo mózgowymi, stosunek stężenia linezolidu w płynie mózgowo-rdzeniowym do stężenia w osoczu, przy porównaniu wartości Cmax po podaniu wielokrotnym , wynosił 0,7:1,0.


Metabolizm


Linezolid jest metabolizowany początkowo poprzez utlenianie pierścienia morfolinowego, co prowadzi głównie do powstania dwóch nieaktywnych pochodnych będących kwasami karboksylowego karboksylowymi z otwartymi pierścieniami: kwas aminoetoksyoctowy (PNU-142300) oraz hydroksyetyloglicyna (PNU-142586). Hydroksyetyloglicyna (PNU-142586) jest podstawowym metabolitem występującym u ludzi, powstającym w wyniku przemian nieenzymatycznych. Drugi z metabolitów, kwas aminoetoksyoctowy (PNU-142300) występuje w mniejszych ilościach. W mniejszych ilościach powstaje kwas aminoetoksyoctowy (PNU-142300). Stwierdzono także występowanie innych, nieczynnych metabolitów.


Wydalanie


W stanie stacjonarnym u pacjentów z prawidłową czynnością nerek lub z lekką do umiarkowanej niewydolnością nerek linezolid jest wydalany z moczem głównie w postaci metabolitu PNU-142586 (40%), leku macierzystego (30%) i metabolitu PNU-142300 (10%). W kale lek macierzysty praktycznie nie występuje, a metabolity PNU-142586 i PNU-142300 występują w ilościach odpowiadających około 6% i 3% dawki. Okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 5-7 godzin.


Na klirens pozanerkowy przypada około 65% całkowitego klirensu linezolidu. W miarę zwiększania dawki obserwuje się nieznaczną nieliniowość klirensu. Wydaje się, że zjawisko to jest spowodowane zmniejszeniem nerkowego i pozanerkowego klirensu linezolidu przy większych stężeniach produktu. Te różnice w klirensie są jednak nieznaczne i nie wpływają na okres półtrwania.


Specjalne populacje pacjentów


Pacjenci z niewydolnością nerek

Po podaniu pojedynczej dawki 600 mg u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (np. z klirensem kreatyniny <30 ml/min) obserwowano 7-8-krotne zwiększenie narażenia na wpływ dwóch głównych metabolitów linezolidu w surowicy. Nie obserwowano jednak zwiększenia wartości pola pod krzywą AUC produktu niezmienionego. Mimo, że w wyniku hemodializy następuje usunięcie głównych metabolitów linezolidu, ich stężenia po podaniu pojedynczej dawki 600 mg były nadal stosunkowo większe po dializie niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek lub z niewydolnością nerek lekką do umiarkowanej.


U 24 pacjentów z ciężką niewydolnością nerek, wśród których 21 było regularnie dializowanych, maksymalne stężenia w surowicy podstawowych metabolitów po kilku dniach leczenia były 10-krotnie większe niż obserwowane u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Maksymalne stężenia linezolidu nie ulegały zmianie.

Znaczenie kliniczne tych obserwacji nie zostało dotychczas ustalone w związku z ograniczonymi danymi o bezpieczeństwie stosowania (patrz punkty 4.2 i 4.4).


Pacjenci z niewydolnością wątroby

Z ograniczonych danych wynika, że farmakokinetyka linezolidu, PNU-142300 i PNU-142586 nie zmienia się u pacjentów z lekką lub umiarkowaną niewydolnością wątroby (tj. stopień A lub B w klasyfikacji Child-Pugh). Farmakokinetyka linezolidu u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (tj. stopień C w klasyfikacji Child-Pugh) nie była oceniona. Jednak ze względu na fakt, iż linezolid jest metabolizowany z udziałem procesów nieenzymatycznych, można się spodziewać, że zaburzenia czynności wątroby nie wpłyną znacząco na metabolizm tego produktu (patrz punkty 4.2 i 4.4).


Dzieci i młodzież (< 18lat)

Brak wystarczających danych na temat bezpieczeństwa i skuteczności stosowania linezolidu u dzieci i młodzieży (w wieku < 18 lat). Nie zaleca się więc podawania produktu w tej grupie wiekowej (patrz punkt 4.2). Konieczne są dalsze badania, w celu ustalenia zaleceń dotyczących bezpiecznego i skutecznego dawkowania. Badania farmakokinetyczne wskazują, że klirens linezolidu (w przeliczeniu na kg masy ciała) po podaniu pojedynczych i wielokrotnych dawek u dzieci i młodzieży (w wieku od 1 tygodnia do 12 lat) jest większy niż u dorosłych, następnie zmniejsza się wraz z wiekiem.


Podawanie produktu dzieciom w wieku od 1 tygodnia do 12 lat, w dawce 10 mg/kg mc. co 8 godzin na dobę powodowało narażenie na lek zbliżone do występującego u dorosłych po dawce 600 mg dwa razy na dobę.


Klirens układowy linezolidu (w przeliczeniu na kg masy ciała) szybko się zwiększa u noworodków w w pierwszym tygodniu życia. Dlatego u noworodków otrzymujących linezolid w dawce 10 mg/kg mc. co 8 godzin, największe narażenie na produkt stwierdza się w pierwszym dniu po urodzeniu. Jednak nie jest spodziewana nadmierna kumulacja leku stosowanego w tym schemacie dawkowania w pierwszym tygodniu życia, ponieważ klirens układowy linezolidu szybko zwiększa się tym okresie.


U młodzieży (w wieku od 12 do 17 lat) farmakokinetyka linezolidu po podaniu dawki 600mg była podobna, jak u pacjentów dorosłych. Dlatego narażenie na produkt u osób w tym wieku po otrzymaniu dawki 600 mg co 12 godzin będzie podobne do obserwowanego u dorosłych otrzymujących lek w tej samej dawce.


U dzieci z zastawką na zespoleniu komorowo-otrzewnowym, którym podawano linezolid w dawce 10 mg/kg mc. co 12 godzin lub co 8 godzin, obserwowano zmienne stężenia linezolidu w płynie mózgowo-rdzeniowym po podaniu jednej lub wielu dawek linezolidu. Stężenia terapeutyczne w płynie rdzeniowo-mózgowym nie zawsze były osiągane lub utrzymywane. W związku z tym stosowanie linezolidu w empirycznym leczeniu dzieci z zakażeniami ośrodkowego układu nerwowego nie jest zalecane.


Pacjenci w podeszłym wieku

Farmakokinetyka linezolidu nie zmienia się znacząco u pacjentów w wieku powyżej 65 lat.


Kobiety

U kobiet objętość dystrybucji jest znacznie mniejsza niż u mężczyzn, a średni klirens, po uwzględnieniu masy ciała, jest mniejszy o około 20%. Stężenia leku w osoczu są tym samym nieco większe u kobiet, co może częściowo wynikać z różnic w masie ciała. Niemniej jednak, z uwagi na to, iż średni okres półtrwania linezolidu nie różni się znacząco u mężczyzn i kobiet, można się spodziewać, że stężenia linezolidu w osoczu u kobiet nie będą znacząco się zwiększały powyżej stężeń dobrze tolerowanych i dlatego nie ma konieczności modyfikowania dawki produktu u kobiet.


5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie


Linezolid zmniejsza płodność i zdolności rozrodcze u samców szczurów, u których stężenie leku w osoczu jest w przybliżeniu podobne do stężenia, które może występować u ludzi. U dojrzałych zwierząt działanie to było przemijające. Jednak działanie to nie ustępowało, jeśli młode szczury leczone były linezolidem przez prawie cały okres dojrzewania płciowego. Zaobserwowano nieprawidłowości w obrazie spermy i jąder dorosłych szczurów oraz przerost nabłonka i zwiększenie liczby komórek w najądrzu. Linezolid wpływa na spermatogenezę u szczurów. Podanie testosteronu nie ma wpływu na zmiany w zakresie płodności wywołane linezolidem.

Nie obserwowano przerostu nabłonka najądrzy u psów leczonych przez 1 miesiąc, aczkolwiek wystąpiły zmiany masy gruczołu krokowego, jąder i najądrza.


Badania toksycznego wpływu na rozrodczość u myszy i szczurów nie wykazały dowodów działania teratogennego, jeśli stężenie w osoczu było do 4 razy większe od tego, które może wystąpić u ludzi. Jednak te same stężenia linezolidu wywoływały działania toksyczne u ciężarnych samic myszy i powodowały zwiększenie częstości śmierci zarodków, z całkowitą utratą miotów włącznie, zmniejszenie masy ciała płodów i nasilenie normalnych genetycznych skłonności do występowania nieprawidłowości w budowie mostka u badanego szczepu myszy. U szczurów zanotowano lekkie działanie toksyczne przy stężeniach linezolidu mniejszych niż spodziewane u ludzi.

Obserwowano lekkie toksyczne działania na płód, objawiające się zmniejszeniem przyrostu masy ciała, zmniejszeniem stopnia kostnienia mostka, zmniejszeniem przeżywalności potomstwa i lekkie opóźnienie dojrzewania. Po skojarzeniu takich osobników, u ich potomstwa obserwowano przypadki przedimplantacyjnej utraty zarodków i zmniejszonej płodności; zaburzenia te były przemijające, a ich częstość zwiększała się wraz z dawką. U królików zmniejszenie płodowej masy ciała występowało jedynie w przypadku działania toksycznego u matek (objawy kliniczne, zmniejszenie przyrostu masy ciała i ilości spożywanego pokarmu) przy niskim poziomie narażenia, wynoszącym 0,06 razy narażenie u ludzi przewidywane na podstawie AUC. Gatunek ten jest znany z wrażliwości na działanie antybiotyków.


Linezolid i jego metabolity są wydzielane do mleka u szczurów w stężeniach większych od występujących w osoczu matki.


Linezolid powoduje przemijające zahamowanie czynności szpiku u szczurów i psów.


U szczurów otrzymujących linezolid doustnie przez 6 miesięcy w dawce 80 mg/kg mc. zaobserwowano nieodwracalne, minimalne lub lekkiego niewielkie zmiany zwyrodnieniowe aksonów nerwów kulszowych; minimalne zmiany zwyrodnieniowe w nerwach kulszowych zaobserwowano także u 1 samca przy takim samym poziomie dawkowania podczas autopsji pośredniej wykonanej po 3 miesiącach. Przeprowadzono szczegółową ocenę morfologiczną tkanek utrwalonych perfuzyjnie w celu oceny oznak zmian zwyrodnieniowych w nerwie wzrokowym. U 2 z 3 samców szczurów po 6 miesiącach podawania leku zaobserwowano minimalne lub umiarkowane zmiany zwyrodnieniowe w nerwie wzrokowym, lecz bezpośredni związek przyczynowy ze stosowaniem leku nie był jednoznaczny ze względu na ostry charakter zmian oraz ich niesymetryczne rozmieszczenie. Zaobserwowane zmiany zwyrodnieniowe nerwu wzrokowego były mikroskopowo porównywalne z samoistnymi jednostronnymi zmianami zwyrodnieniowymi w nerwie wzrokowym, opisywanymi u starzejących się szczurów i mogą one odpowiadać nasileniu się wspólnych zmian podstawowych.


Przedkliniczne dane oparte na typowych badaniach toksyczności po wielokrotnej dawce i genotoksyczności nie ujawniły istotnych zagrożeń dla ludzi, poza wymienionymi w innych punktach niniejszej Charakterystyki Produktu Leczniczego. Badania z zakresu karcinogenności i onkogenności nie były prowadzone ze względu na krótki okres podawania brak w standardowym zestawie testów dotyczących genotoksyczności.



6. SZCZEGÓŁOWE DANE FARMACEUTYCZNE


6.1 Wykaz substancji pomocniczych


Rdzeń tabletki

Laktoza jednowodna

Skrobia kukurydziana

Krospowidon

Hydroksypropyloceluloza

Laktoza jednowodna suszona metodą rozpyłową

Kroskarmeloza sodowa

Starlac

Magnezu stearynian


Otoczka Opadry Y1-7000H White

Hypromeloza 2910

Makrogol 400

Tytanu dwutlenek (E171)


6.2 Niezgodności farmaceutyczne


Nie dotyczy.


6.3 Okres ważności


30 miesięcy


6.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu


Bez specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania.


6.5 Rodzaj i zawartość opakowania


Blistry PVC/PVDC/Aluminium lub OPA/Aluminium/PVC/Aluminium, w tekturowym pudełku.

Opakowanie zawiera: 1, 10, 20, 30, 50, 60 lub 100 tabletek powlekanych.


Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.


6.6 Instrukcja dotycząca przygotowania leku do stosowania i usuwania jego pozostałości


Bez szczególnych wymagań.

Niezużyte pozostałości leku należy usuwać zgodnie z lokalnymi wymaganiami.



7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU


Teva Pharmaceuticals Polska Sp. z o.o.

ul. Emilii Plater 53

00-113 Warszawa



8. NUMER(-Y) POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU 17124




9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU / DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA 2010-08-04




10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO 2010-08-04





16