CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO


1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO


RIVEKA, 6 mg, kapsułki, twarde


2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY


Każda kapsułka zawiera 6 mg rywastygminy w postaci wodorowinianu rywastygminy.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.


3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA


Kapsułka, twarda.


Proszek o barwie od białej do zbliżonej do białej w kapsułce złożonej z dwóch cylindrycznych części czerwonej i pomarańczowej, z czerwonym nadrukiem „R6.0” na części pomarańczowej.



4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE


4.1 Wskazania do stosowania


Leczenie objawowe łagodnej do średnio ciężkiej postaci otępienia typu alzheimerowskiego.

Leczenie objawowe łagodnej do średnio ciężkiej postaci otępienia u pacjentów z idiopatyczną chorobą Parkinsona.


4.2 Dawkowanie i sposób podawania


Leczenie powinno być rozpoczęte i nadzorowane przez lekarza mającego doświadczenie w rozpoznawaniu i leczeniu otępienia typu alzheimerowskiego lub otępienia związanego z chorobą Parkinsona. Rozpoznanie należy postawić na podstawie aktualnych wytycznych. Leczenie rywastygminą można rozpocząć jedynie wtedy, gdy pacjent ma opiekuna, który będzie regularnie kontrolował przyjmowanie produktu.


Produkt Riveka należy podawać dwa razy na dobę, z porannym i wieczornym posiłkiem. Kapsułki należy połykać w całości.


Dawka początkowa

1,5 mg dwa razy na dobę.


Ustalanie optymalnej dawki

Leczenie rozpoczyna się od dawki 1,5 mg dwa razy na dobę. Jeśli pacjent dobrze toleruje tę dawkę, po co najmniej dwóch tygodniach leczenia można zwiększyć ją do 3 mg dwa razy na dobę.

W przypadku dobrej tolerancji stosowanej dawki można rozważyć dalsze jej zwiększenie do 4,5 mg, a następnie do 6 mg dwa razy na dobę, po co najmniej dwutygodniowym okresie leczenia poprzednią dawką.


Działania niepożądane występujące podczas leczenia pacjentów z otępieniem związanym z chorobą Parkinsona (np. nudności, wymioty, bóle brzucha lub utrata apetytu), zmniejszenie masy ciała lub nasilenie objawów pozapiramidowych (np. drżenia), mogą ustąpić, jeśli pominie się jedną lub kilka dawek. W razie utrzymywania się działań niepożądanych należy zmniejszyć dawkę dobową do poprzedniej dobrze tolerowanej dawki lub przerwać leczenie.


Dawka podtrzymująca

Dawka terapeutyczna wynosi 3-6 mg dwa razy na dobę. Aby uzyskać maksymalną korzyść terapeutyczną, pacjenci powinni przyjmować produkt w największej dobrze tolerowanej dawce. Zalecana maksymalna dawka dobowa wynosi 6 mg dwa razy na dobę.


Leczenie podtrzymujące można kontynuować tak długo, jak długo pacjent odnosi z niego korzyść terapeutyczną. Z tego względu działanie terapeutyczne rywastygminy należy regularnie oceniać, szczególnie u pacjentów leczonych dawkami mniejszymi niż 3 mg dwa razy na dobę. Jeśli po 3 miesiącach leczenia dawką podtrzymującą objawy otępienia nie zaczną zanikać, leczenie należy przerwać. Przerwanie leczenia należy również rozważyć, gdy działanie terapeutyczne przestanie być widoczne.


Nie można przewidzieć indywidualnej reakcji pacjenta na leczenie rywastygminą. Jednak lepsze wyniki leczenia obserwuje się u pacjentów z chorobą Parkinsona i umiarkowanym otępieniem. Podobnie, lepsze działanie obserwowano u pacjentów z chorobą Parkinsona i omamami wzrokowymi (patrz punkt 5.1).


Leczenie rywastygminą nie było badane w trwających dłużej niż 6 miesięcy próbach klinicznych z grupą kontrolną otrzymującą placebo.


Wznowienie leczenia

Jeśli leczenie przerwano na dłużej niż kilka dni, wznawiając je, należy zastosować dawkę 1,5 mg dwa razy na dobę. Ustalanie optymalnej dawki powinno w takim przypadku odbywać się tak, jak opisano powyżej.


Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek i wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby należy ze względu na zwiększoną ekspozycję starannie ustalić wielkość dawki w zależności od indywidualnej tolerancji (patrz punkt 5.2).


Nie przeprowadzono badań u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.3).


Dzieci:

Produkt Riveka nie jest zalecany do stosowania u dzieci.


4.3 Przeciwwskazania


Stosowanie produktu leczniczego Riveka jest przeciwwskazane u pacjentów z:

- nadwrażliwością na substancję czynną, inne karbaminiany, soję, orzeszki ziemne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą,

- ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, ze względu na brak badań w tej grupie pacjentów.


4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania


Częstość występowania i nasilenie działań niepożądanych rośnie wraz ze zwiększaniem dawki. Jeżeli leczenie przerwano na dłużej niż kilka dni, podawanie produktu leczniczego należy wznawiać, stosując dawkę 1,5 mg dwa razy na dobę, aby zmniejszyć ryzyko wystąpienia działań niepożądanych (np. wymiotów).


Ustalanie optymalnej dawki: Krótko po zwiększeniu dawki obserwowano działania niepożądane (np. nadciśnienie tętnicze i omamy u pacjentów z otępieniem występującym w chorobie Alzheimera oraz nasilenie objawów pozapiramidowych, zwłaszcza drżenia, u pacjentów z otępieniem związanym z chorobą Parkinsona). Działania te u części pacjentów ustępowały po zmniejszeniu dawki. W pozostałych przypadkach przerywano podawanie produktu leczniczego Riveka (patrz punkt 4.8).


Zaburzenia żołądka i jelit, takie jak nudności i wymioty, mogą wystąpić szczególnie w początkowym okresie leczenia i (lub) w okresie zwiększania dawki. Wymienione działania niepożądane są częstsze u kobiet. U pacjentów z chorobą Alzheimera może wystąpić zmniejszenie masy ciała. Stosowanie inhibitorów cholinoesterazy, w tym rywastygminy, było związane ze zmniejszeniem masy ciała u tych pacjentów. W czasie leczenia rywastygminą należy kontrolować masę ciała pacjenta.


W razie nasilonych wymiotów związanych z leczeniem rywastygminą należy odpowiednio zmienić dawkę produktu leczniczego Riveka, zgodnie z zaleceniami w punkcie 4.2. Niektórym przypadkom nasilonych wymiotów towarzyszyło pęknięcie przełyku (patrz punkt 4.8). Występowały one zwłaszcza po zwiększeniu dawki i po dużych dawkach rywastygminy.


Należy zachować ostrożność, stosując rywastygminę u pacjentów z zespołem chorego węzła zatokowego lub z zaburzeniami przewodzenia (blokiem zatokowo-przedsionkowym, blokiem przedsionkowo-komorowym) (patrz punkt 4.8).


Rywastygmina może powodować zwiększone wydzielanie soku żołądkowego. Należy zachować ostrożność, stosując produkt Riveka u pacjentów z czynną chorobą wrzodową żołądka lub dwunastnicy, a także u pacjentów z predyspozycjami do tych chorób.


Inhibitory cholinoesterazy należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów z astmą

oskrzelową lub obturacyjną chorobą płuc w wywiadzie.


Leki cholinomimetyczne mogą powodować lub nasilać niedrożność dróg moczowych i napady drgawkowe. Należy zachować ostrożność, stosując produkt Riveka u pacjentów z predyspozycjami do tych chorób.


Nie badano stosowania rywastygminy u pacjentów z ciężką postacią otępienia związanego z chorobą Alzheimera lub chorobą Parkinsona, innymi typami otępienia ani z innymi typami zaburzeń pamięci (np. ze związanym z wiekiem pogorszeniem się funkcji poznawczych), dlatego nie zaleca się stosowania produktu Riveka u tych pacjentów.


Podobnie jak inne leki cholinomimetyczne, rywastygmina może nasilać lub wywoływać objawy pozapiramidowe. U pacjentów z otępieniem związanym z chorobą Parkinsona obserwowano nasilenie choroby (w tym spowolnienie ruchowe, dyskinezy, zaburzenia chodu) oraz zwiększoną częstość występowania lub nasilenie drżenia (patrz punkt 4.8). W niektórych przypadkach omawiane zdarzenia doprowadziły do przerwania leczenia rywastygminą (np. przerwanie z powodu drżenia: 1,7% w grupie rywastygminy w porównaniu do 0% w grupie placebo). Zaleca się kontrolę kliniczną pacjentów pod kątem tych działań niepożądanych.


4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji


Rywastygmina, jako inhibitor cholinoesterazy, może nasilać działanie środków zwiotczających mięśnie o działaniu analogicznym do sukcynylocholiny, stosowanych w trakcie znieczulenia ogólnego. Należy zachować ostrożność przy wyborze leków znieczulających. W razie potrzeby, należy rozważyć dostosowanie dawki lub czasowe przerwanie leczenia produktem Riveka.


Ze względu na działanie farmakodynamiczne, rywastygminy nie należy stosować równocześnie z innymi lekami cholinomimetycznymi; rywastygmina może wpływać na działanie leków antycholinergicznych.


W badaniach prowadzonych u zdrowych ochotników nie obserwowano interakcji farmakokinetycznych między rywastygminą a digoksyną, warfaryną, diazepamem czy fluoksetyną.

Podawanie rywastygminy nie wpływa na spowodowane przez warfarynę wydłużenie czasu protrombinowego. Nie zaobserwowano, by jednoczesne podanie rywastygminy i digoksyny wpływało niekorzystnie na przewodnictwo w mięśniu sercowym.


Biorąc pod uwagę metabolizm rywastygminy, nie należy spodziewać się interakcji metabolicznych z innymi lekami, choć rywastygmina może hamować metabolizm innych substancji metabolizowanych przy udziale butyrylocholinoesterazy.


4.6 Ciąża i laktacja


Brak danych klinicznych dotyczących stosowania rywastygminy w czasie ciąży. U szczurów i królików nie zaobserwowano, by rywastygmina wpływała na płodność lub rozwój zarodka i płodu, z wyjątkiem dawek, które były toksyczne dla matek. W badaniach przed- i pourodzeniowych, przeprowadzonych na szczurach, zaobserwowano wydłużenie czasu trwania ciąży.

Produktu Riveka nie stosować w okresie ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne.


U zwierząt, rywastygmina przenika do mleka karmiących samic. Nie wiadomo, czy rywastygmina przenika do mleka kobiet karmiących piersią. W związku z tym pacjentki przyjmujące rywastygminę nie powinny karmić piersią.


4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu


Choroba Alzheimera może powodować stopniowe pogarszanie się zdolności kierowania pojazdami mechanicznymi lub upośledzać zdolności obsługi maszyn. Ponadto, rywastygmina może wywoływać zawroty głowy i senność, głównie na początku leczenia i w okresie zwiększania dawki. W rezultacie rywastygmina wywiera niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu. Dlatego, u pacjentów z otępieniem leczonych rywastygminą lekarz prowadzący powinien systematycznie oceniać zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych.


4.8 Działania niepożądane


Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych należą zaburzenia żołądka i jelit, w tym nudności (38%) i wymioty (23%), szczególnie częste w okresie ustalania dawki. W badaniach klinicznych kobiety były bardziej od mężczyzn podatne na występowanie działań niepożądanych dotyczących żołądka i jelit i zmniejszenie masy ciała.


U pacjentów z otępieniem typu alzheimerowskiego leczonych produktem leczniczym Riveka obserwowano działania niepożądane wymienione poniżej w Tabeli 1.


Działania niepożądane wymieniono według częstości występowania (na początku przedstawiono najczęściej występujące), zgodnie z następującą klasyfikacją: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).


Tabela 1*

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze

Bardzo rzadko

Zakażenie dróg moczowych

Zaburzenia psychiczne

Często

Często

Niezbyt często

Niezbyt często

Bardzo rzadko

Pobudzenie

Splątanie

Bezsenność

Depresja

Omamy

Zaburzenia układu nerwowego

Bardzo często

Często

Często

Często

Niezbyt często

Rzadko

Bardzo rzadko

Zawroty głowy

Ból głowy

Senność

Drżenie

Omdlenie

Drgawki

Objawy pozapiramidowe (w tym nasilenie choroby Parkinsona)

Zaburzenia serca

Rzadko

Bardzo rzadko

Dusznica bolesna

Zaburzenia rytmu serca (np. bradykardia, blok

przedsionkowo-komorowy, migotanie przedsionków, tachykardia)

Zaburzenia naczyniowe

Bardzo rzadko

Nadciśnienie tętnicze

Zaburzenia żołądka i jelit


Bardzo często

Bardzo często

Bardzo często

Często

Rzadko

Bardzo rzadko

Bardzo rzadko

Częstość nieznana

Nudności

Wymioty

Biegunka

Ból brzucha i niestrawność

Choroba wrzodowa żołądka i dwunastnicy

Krwawienie z przewodu pokarmowego

Zapalenie trzustki

Niektóre przypadki nasilonych wymiotów były związane z pęknięciem przełyku (patrz punkt 4.4)

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Bardzo często

Jadłowstręt

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Niezbyt często

Zwiększone wartości wyników badań czynności wątroby

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Często

Rzadko

Zwiększona potliwość

Wysypka

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Często

Często

Niezbyt często

Uczucie zmęczenia i astenia

Złe samopoczucie

Przypadkowy upadek

Badania diagnostyczne

Często

Zmniejszenie masy ciała


Następujące dodatkowe działania niepożądane obserwowano u pacjentów stosujących rywastygminę w postaci systemu transdermalnego: niepokój, majaczenie, gorączka (często).


W Tabeli 2 przedstawiono działania niepożądane odnotowane u pacjentów z otępieniem związanym z chorobą Parkinsona, leczonych rywastygminą.


Tabela 2

Zaburzenia psychiczne

Często

Często

Często

Bezsenność

Lęk

Niepokój

Zaburzenia układu nerwowego

Bardzo często

Często

Często

Często

Często

Często

Często

Niezbyt często

Drżenie

Zawroty głowy

Senność

Ból głowy

Nasilenie choroby Parkinsona

Spowolnienie ruchowe

Dyskineza

Dystonia

Zaburzenia serca

Często

Niezbyt często

Niezbyt często

Bradykardia

Migotanie przedsionków

Blok przedsionkowo-komorowy

Zaburzenia żołądka i jelit

Bardzo często

Bardzo często

Często

Często

Często

Nudności

Wymioty

Biegunka

Ból brzucha i niestrawność

Nadmierne wydzielanie śliny

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Często

Zwiększona potliwość

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej

Często

Sztywność mięśniowa

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Często

Często

Jadłowstręt

Odwodnienie

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Często

Często

Uczucie zmęczenia i astenia

Zaburzenia chodu



Tabela 3 przedstawia liczbę i odsetek pacjentów uczestniczących w 24­tygodniowym badaniu klinicznym prowadzonym z zastosowaniem rywastygminy u pacjentów z otępieniem związanym z chorobą Parkinsona, u których wystąpiły wcześniej zdefiniowane zdarzenia niepożądane mogące oznaczać nasilanie się objawów choroby Parkinsona.


Tabela 3

Wcześniej zdefiniowane zdarzenia niepożądane mogące oznaczać nasilanie się objawów choroby Parkinsona pacjentów z otępieniem związanym z chorobą Parkinsona

Rywastygmina

n (%)

Placebo

n (%)

Wszyscy pacjenci uczestniczący w badaniu

Wszyscy pacjenci z wcześniej zdefiniowanymi zdarzeniami niepożądanymi

362 (100)

99 (27,3)

179 (100)

28 (15,6)

Drżenie

Upadek

Choroba Parkinsona (nasilenie)

Nadmierne wydzielanie śliny

Dyskineza

Parkinsonizm

Hipokineza

Zaburzenia ruchu

Spowolnienie ruchowe

Dystonia

Zaburzenia chodu

Sztywność mięśniowa

Zaburzenia równowagi

Sztywność mięśniowo-kostna

Stężenie mięśni

Zaburzenia motoryczne

37 (10,2)

21 (5,8)

12 (3,3)

5 (1,4)

5 (1,4)

8 (2,2)

1 (0,3)

1 (0,3)

9 (2,5)

3 (0,8)

5 (1,4)

1 (0,3)

3 (0,8)

3 (0,8)

1 (0,3)

1 (0,3)

7 (3,9)

11 (6,1)

2 (1,1)

0

1 (0,6)

1 (0,6)

0

0

3 (1,7)

1 (0,6)

0

0

2 (1,1)

0

0

0


Bardzo rzadko lecytyna sojowa może powodować reakcje alergiczne.


4.9 Przedawkowanie


Objawy

U większości pacjentów przypadkowe przedawkowanie rywastygminy nie powodowało żadnych klinicznych objawów przedmiotowych ani podmiotowych i prawie wszyscy kontynuowali leczenie rywastygminą. W przypadkach, gdy objawy wystąpiły, obejmowały: nudności, wymioty i biegunkę, nadciśnienie tętnicze oraz omamy. Ze względu na znane działanie wagotoniczne inhibitorów acetylocholinoesterazy na akcję serca, mogą również wystąpić: bradykardia i (lub) omdlenia. W jednym przypadku rywastygmina została przyjęta w dawce 46 mg; po zastosowaniu leczenia zachowawczego objawy przedawkowania ustąpiły w ciągu 24 godzin.


Leczenie

Ponieważ okres półtrwania rywastygminy w osoczu wynosi około 1 godziny, a zahamowanie działania acetylocholinoesterazy trwa około 9 godzin, w przypadkach bezobjawowego przedawkowania zaleca się przerwanie stosowania rywastygminy na 24 godziny. Jeżeli przedawkowaniu towarzyszą nasilone nudności i wymioty, należy rozważyć podanie leków przeciwwymiotnych. W razie potrzeby należy zastosować leczenie objawowe innych nieprawidłowości.


W przypadku ciężkiego przedawkowania można podać atropinę. Jako dawkę początkową zaleca się podanie dożylne 0,03 mg/kg mc. siarczanu atropiny; kolejne dawki ustala się na podstawie odpowiedzi klinicznej. Nie zaleca się stosowania skopolaminy, jako odtrutki.



5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE


5.1 Właściwości farmakodynamiczne


Grupa farmakoterapeutyczna: inhibitor cholinoesterazy, kod ATC: N06DA03


Rywastygmina jest należącym do grupy karbaminianów inhibitorem acetylo- i butyrylocholinoesterazy, który, jak się uważa, ułatwia cholinergiczne przekaźnictwo neurosynaptyczne, spowalniając proces rozkładu acetylocholiny, uwalnianej przez czynnościowo sprawne neurony cholinergiczne. Tak więc rywastygmina może korzystnie wpływać na związane z układem cholinergicznym objawy ubytkowe dotyczące procesów poznawczych u pacjentów z otępieniem w chorobie Alzheimera i chorobie Parkinsona.


Rywastygmina hamuje cholinoesterazy, tworząc z nimi kompleks za pomocą wiązania kowalencyjnego, co czasowo je inaktywuje. U zdrowych młodych mężczyzn rywastygmina podana doustnie w dawce 3 mg powoduje zmniejszenie aktywności acetylocholinoesterazy (AChE) w płynie mózgowo-rdzeniowym o około 40% w ciągu 1,5 godziny po podaniu. Aktywność enzymu wraca do wartości wyjściowej po około 9 godzinach od chwili osiągnięcia maksymalnego działania hamującego. U pacjentów z chorobą Alzheimera hamowanie przez rywastygminę aktywności acetylocholinoesterazy w płynie mózgowo-rdzeniowym było zależne od dawki w zakresie dawek do 6 mg dwa razy na dobę (największa badana dawka). Zahamowanie aktywności butyrylocholinoesterazy w płynie mózgowo-rdzeniowym u 14 pacjentów z chorobą Alzheimera leczonych rywastygminą było podobne do zahamowania aktywności AChE.


Badania kliniczne u pacjentów z otępieniem typu alzheimerowskiego

Skuteczność działania rywastygminy wykazano stosując trzy niezależne, specyficzne kryteria, za pomocą których w regularnych odstępach czasu oceniano wyniki w trakcie 6-miesięcznego okresu leczenia. Do narzędzi oceny należały: skala ADAS-Cog (Alzheimer’s Disease Assessment Scale) - oceniająca zdolności poznawcze w oparciu o wyniki uzyskane przez pacjenta, skala CIBIC-Plus (Clinician Interview Based Impression of Change) – będąca obszerną oceną całościową pacjenta, przeprowadzaną przez lekarza i uwzględniającą udział opiekuna, oraz skala PDS (Progressive Deterioration Scale) – przeprowadzaną przez opiekuna ocenę sprawności pacjenta w wykonywaniu codziennych czynności, takich jak: higiena osobista, jedzenie, ubieranie się, udział w pracach domowych, np. w robieniu zakupów, orientowanie się w otoczeniu, a także zaangażowanie w zadania związane z finansami, itp.

U analizowanych pacjentów wynik badania MMSE (ang. Mini-Mental State Examination) mieścił się w przedziale 10–24.


Wyniki dotyczące pacjentów, u których wystąpiła klinicznie istotna reakcja na leczenie, zebrane z dwóch (spośród trzech najważniejszych) wieloośrodkowych, 26­tygodniowych badań klinicznych z zastosowaniem zmiennych dawek, przeprowadzonych u pacjentów z łagodną do umiarkowanie ciężkiej postacią otępienia typu alzheimerowskiego, przedstawiono w Tabeli 4, poniżej.

Istotną klinicznie poprawę stanu pacjenta, zdefiniowano a priori jako: poprawę o przynajmniej 4 punkty wg skali ADAS-Cog, poprawę w skali CIBIC-Plus lub poprawę o przynajmniej 10% w skali PDS.


Dodatkowo, w tej samej tabeli zamieszczono dane dotyczące retrospektywnie zdefiniowanej reakcji na leczenie. W przypadku tej drugiej definicji reakcji na leczenie wymagana była poprawa o 4 punkty lub większa w skali ADAS-Cog, brak pogorszenia w skali CIBIC-Plus i brak pogorszenia w skali PDS. Średnia dawka dobowa, potrzebna do uzyskania odpowiedzi klinicznej według tej definicji u pacjentów przyjmujących rywastygminę w zakresie od 6 do 12 mg wynosiła 9,3 mg. Należy zaznaczyć, że skale stosowane w tym wskazaniu są różne i nie można bezpośrednio porównać wyników uzyskanych po zastosowaniu różnych produktów leczniczych.


Tabela 4


Pacjenci z klinicznie istotną odpowiedzią na leczenie (%)


Pacjenci włączeni do badania

Pacjenci poddani ostatniej obserwacji

Kryterium oceny odpowiedzi

Rywastygmina 6–12 mg N=473

Placebo N=472

Rywastygmina 6–12 mg N=379

Placebo N=444

ADAS-Cog: poprawa, o co najmniej 4 punkty

21***

12

25***

12

CIBIC-Plus: poprawa

29***

18

32***

19

PDS: poprawa, o co najmniej 10%

26***

17

30***

18

Poprawa, o co najmniej 4 punkty w skali ADAS-Cog bez pogorszenia w skalach CIBIC-Plus i PDS

10*

6

12**

6

*p<0,05, **p<0,01, ***p<0,001

Badania kliniczne u pacjentów z otępieniem związanym z chorobą Parkinsona

Skuteczność rywastygminy w leczeniu pacjentów z otępieniem związanym z chorobą Parkinsona wykazano w 24-tygodniowym, wieloośrodkowym badaniu głównym kontrolowanym placebo z podwójnie ślepą próbą oraz w jego otwartej fazie przedłużonej, trwającej 24 tygodnie. Pacjenci uczestniczący w tym badaniu uzyskali wynik badania MMSE w przedziale 10–24. Skuteczność rywastygminy wykazano za pomocą dwóch niezależnych skal (skali ADAS-Cog, służącej do oceny zdolności poznawczych oraz skali oceny globalnej ADCS-CGIC, ang. Alzheimer’s Disease Cooperative Study-Clinician’s Global Impression of Change), za pomocą których oceniano pacjentów w regularnych odstępach czasu podczas sześciomiesięcznego okresu leczenia - patrz: Tabela 5.


Tabela 5


Otępienie związane z chorobą Parkinsona

ADAS-Cog Rywastygmina

ADAS-Cog Placebo

ADCS­-CGIC Rywastygmina

ADCS-CGIC Placebo

Populacja ITT + RDO

(n=329)

(n=161)

(n=329)

(n=165)






Średnie wartości wyjściowe ± SD

23,8 ± 10,2

24,3 ± 10,5

nd

nd

Średnia zmiana po 24 tygodniach ± SD

2,1 ± 8,2

-0,7 ± 7,5

3,8 ± 1,4

4,3 ± 1,5

Skorygowana różnica między grupami

2,881

nd

Wartość p w porównaniu z placebo

<0,0011

0,0072






Populacja ITT - LOCF

(n=287)

(n=154)

(n=289)

(n=158)






Średnie wartości wyjściowe ± SD

24,0 ± 10,3

24,5 ± 10,6

nd

nd

Średnia zmiana po 24 tygodniach ± SD

2,5 ± 8,4

-0,8 ± 7,5

3,7 ± 1,4

4,3 ± 1,5

Skorygowana różnica między grupami

3,541

nd

Wartość p w porównaniu z placebo

<0,0011

0,0012

1Na podstawie ANCOVA z grupą terapii i krajem, jako czynnikami, oraz wartościami początkowymi ADAS-Cog, jako współzmienną. Dodatnia zmiana wskazuje na poprawę.

2Dane średnie przedstawiono dla przejrzystości tekstu, analizę kategorialną przeprowadzono za pomocą testu van Elterena

ITT (ang. Intent-To-Treat): wszyscy chorzy zakwalifikowani do leczenia; RDO (ang. Retrieved Drop Outs): pacjenci, którzy zakończyli badanie przedwcześnie, u których uzyskano dalsze dane;

LOCF (ang. Last Observation Carried Forward): ostatnia obserwacja przeniesiona dalej.


Choć skuteczność leczenia wykazano w całej badanej populacji, dane sugerują, że lepszy efekt w porównaniu z placebo uzyskano w podgrupie pacjentów z umiarkowanym otępieniem związanym z chorobą Parkinsona. Lepszy wynik leczenia obserwowano również u pacjentów z omamami wzrokowymi (patrz Tabela 6).


Tabela 6

Otępienie związane z chorobą Parkinsona

ADAS-Cog Rywastygmina

ADAS-Cog Placebo

ADAS-Cog Rywastygmina

ADAS-Cog Placebo


Pacjenci z omamami wzrokowymi

Pacjenci bez omamów wzrokowych

Populacja ITT + RDO

(n=107)

(n=60)

(n=220)

(n=101)

Średnie wartości wyjściowe ± SD

25,4 ± 9,9

27,4 ± 10,4

23,1 ± 10,4

22,5 ± 10,1

Średnia zmiana po 24 tygodniach ± SD

1,0 ± 9,2

-2,1 ± 8,3

2,6 ± 7,6

0,1 ± 6,9

Skorygowana różnica między grupami

4,271

2,091

Wartość p w porównaniu z placebo

0,0021

0,0151


Pacjenci z umiarkowanym

otępieniem (MMSE 10-17)

Pacjenci z łagodnym

otępieniem (MMSE 18-24)

Populacja ITT + RDO

(n=87)

(n=44)

(n=237)

(n=115)

Średnie wartości wyjściowe ± SD

32,6 ± 10,4

33,7 ± 10,3

20,6 ± 7,9

20,7 ± 7,9

Średnia zmiana po 24 tygodniach ± SD

2,6 ± 9,4

-1,8 ± 7,2

1,9 ± 7,7

-0,2 ± 7,5

Skorygowana różnica między grupami

4,731

2,141

Wartość p w porównaniu z placebo

0,0021

0,0101

1Na podstawie ANCOVA z grupą terapii i krajem jako czynnikami oraz wartościami początkowymi ADAS-Cog jako współzmienną. Dodatnia zmiana wskazuje poprawę.

ITT (ang. Intent-To-Treat): wszyscy chorzy zakwalifikowani do leczenia; RDO (ang. Retrieved Drop Outs): pacjenci, którzy zakończyli badanie przedwcześnie, dla których uzyskano dalsze dane.


5.2 Właściwości farmakokinetyczne


Wchłanianie

Rywastygmina jest szybko i całkowicie wchłaniana. Maksymalne stężenie w osoczu osiąga po około 1 godzinie. Na skutek oddziaływania rywastygminy na jej enzym docelowy, zwiększenie biodostępności jest około 1,5 razy większe, niż wynikałoby to ze zwiększenia dawki. Bezwzględna biodostępność dla dawki 3 mg wynosi około 36%±13%. Podanie rywastygminy z pokarmem opóźnia wchłanianie (tmax) o 90 min, zmniejsza wartość Cmax i zwiększa wartość AUC o około 30%.

Dystrybucja

Rywastygmina wiąże się z białkami w około 40%. Łatwo przenika przez barierę krew-mózg, a pozorna objętość dystrybucji wynosi 1,8–2,7 l/kg.

Metabolizm

Rywastygmina jest szybko i w dużym stopniu metabolizowana (okres półtrwania w osoczu wynosi około 1 godziny) głównie w reakcji hydrolizy, przy udziale cholinoesterazy, do dekarbamylowanego metabolitu. Powstały metabolit wykazuje in vitro jedynie niewielką aktywność hamującą w stosunku do acetylocholinoesterazy (<10%). Badania in vitro oraz badania na zwierzętach wykazały, że główne izoenzymy cytochromu P450 odgrywają jedynie niewielką rolę w metabolizowaniu rywastygminy. Całkowity klirens osoczowy rywastygminy wynosił około 130 l/h po podaniu dożylnym dawki 0,2 mg i zmniejszał się do 70 l/h po podaniu dożylnym dawki 2,7 mg.

Wydalanie

W moczu nie stwierdza się obecności niezmienionej rywastygminy; wydalanie metabolitów z moczem jest główną drogą eliminacji. Po podaniu rywastygminy znakowanej izotopem 14C, wydalanie z moczem w ciągu 24 godzin jest szybkie i niemal całkowite (>90%). Z kałem wydala się mniej niż 1% podanej dawki. U pacjentów z chorobą Alzheimera nie dochodzi do kumulacji rywastygminy ani jej dekarbamylowanego metabolitu.


Pacjenci w podeszłym wieku

Chociaż biodostępność rywastygminy u osób w podeszłym wieku jest większa, niż u zdrowych ochotników, to badania przeprowadzone u pacjentów z chorobą Alzheimera w wieku od 50 do 92 lat nie wykazały związanych z wiekiem zmian biodostępności.

Pacjenci z upośledzeniem czynności wątroby

U osób z łagodnym lub umiarkowanym upośledzeniem czynności wątroby stężenie Cmax rywastygminy było o około 60% większe, a wartość AUC rywastygminy była ponad dwukrotnie większa, niż u zdrowych ochotników.

Pacjenci z upośledzeniem czynności nerek

U osób z umiarkowanym upośledzeniem czynności nerek wartości Cmax i AUC rywastygminy były ponad dwukrotnie większe, niż u osób zdrowych; jednak u osób z ciężkim upośledzeniem czynności nerek wartości Cmax i AUC nie zmieniały się.


5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie


Badania toksyczności po podaniu wielokrotnym, przeprowadzone na szczurach, myszach i psach wykazały tylko efekt związany z nasilonym działaniem farmakologicznym. Nie zaobserwowano toksyczności dotyczącej konkretnego narządu. W badaniach na zwierzętach, ze względu na wrażliwość zastosowanego modelu, nie uzyskano żadnych danych dotyczących marginesu bezpieczeństwa, które można byłoby odnieść do człowieka.


Standardowe badania in vitro i in vivo nie wykazały mutagennego działania rywastygminy, z wyjątkiem testu aberracji chromosomalnych ludzkich limfocytów obwodowych, w którym stosowano dawki 104 razy większe, niż wynosi maksymalna ekspozycja kliniczna. Wyniki testu mikrojąderkowego in vivo były ujemne.


W badaniach przeprowadzonych na szczurach i myszach, w których stosowano maksymalne tolerowane dawki, nie wykazano działania rakotwórczego, jednak ekspozycja na rywastygminę i jej metabolity była w nich mniejsza niż u człowieka. Po uwzględnieniu różnic w powierzchni ciała badanych zwierząt i człowieka, narażenie na rywastygminę i jej metabolity było w przybliżeniu równoważne temu, jakie u ludzi występuje po przyjęciu maksymalnej zalecanej dawki wynoszącej 12 mg na dobę. Jednakże u zwierząt uzyskano dawki ok. 6-krotnie większe niż maksymalne dawki u ludzi.


U zwierząt, rywastygmina przenika przez łożysko i do mleka. W badaniach, w których rywastygminę podawano doustnie ciężarnym samicom szczurów i królików, nie zaobserwowano działania teratogennego rywastygminy.



6. DANE FARMACEUTYCZNE


6.1 Wykaz substancji pomocniczych


Hypromeloza

Krzemionka koloidalna bezwodna

Celuloza mikrokrystaliczna

Magnezu stearynian


Otoczka kapsułki twardej o składzie:

Żelatyna

Sodu laurylosiarczan

Tytanu dwutlenek (E171)

Żelaza tlenek żółty (E172)

Żelaza tlenek czerwony (E172)


Tusz o składzie:

Szelak

Żelaza tlenek czerwony (E172)

Lecytyna sojowa

Antifoam DC


6.2 Niezgodności farmaceutyczne


Nie dotyczy.


6.3 Okres ważności


3 lata


6.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu


Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania.


6.5 Rodzaj i zawartość opakowania


- Blistry PVC/Aluminium

Każde pudełko zawiera 28, 30, 50, 56, 60, 100, 112, 120 lub 250 kapsułek.


Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie.


6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania <i przygotowania leku do stosowania>


Brak szczególnych wymagań.



7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU


Zakłady Farmaceutyczne „UNIA” Spółdzielnia Pracy

ul. Chłodna 56/60

00-872 Warszawa

Polska



8. NUMER(-Y) POZWOLENIA(Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU 17068




9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU / DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA 2010-07-20




10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO 2010-07-20




12