15


CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO



1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Sevorane, 100%, płyn wziewny



2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY


Produkt leczniczy zawiera tylko sewofluran (Sevofluranum).



3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Płyn wziewny.


Sewofluran jest niepalną, lotną cieczą.



4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE


4.1 Wskazania do stosowania


Indukcja i podtrzymywanie znieczulenia ogólnego w zabiegach chirurgicznych w warunkach szpitalnych i ambulatoryjnych u dorosłych i u dzieci.


4.2 Dawkowanie i sposób podawania


Podanie wziewne.


Premedykacja

Dawkowanie leku stosowanego w premedykacji należy dobierać indywidualnie w zależności od potrzeb pacjenta i według uznania anestezjologa.


Znieczulenie do zabiegu chirurgicznego

Do dawkowania sewofluranu należy stosować specjalnie kalibrowane parowniki w celu dokładnej kontroli stężenia podawanego leku.

Indukcja

Dawkę należy dobierać indywidualnie w zależności od wieku i stanu klinicznego pacjenta. Przed zastosowaniem sewofluranu można podać krótko działającą pochodną kwasu barbiturowego lub inny dożylny środek indukujący, a następnie do oddychania sewofluran z tlenem lub z mieszaniną tlenu i podtlenku azotu. U dorosłych i u dzieci wdychane stężenie sewofluranu nie przekraczające 8% wywołuje na ogół w czasie krótszym niż 2 minuty znieczulenie umożliwiające przeprowadzenie zabiegu chirurgicznego.


Podtrzymywanie znieczulenia

Stopień znieczulenia pozwalający na przeprowadzenie zabiegu chirurgicznego można utrzymać stosując stężenia sewofluranu od 0,5 do 3%, z jednoczesnym podawaniem podtlenku azotu lub bez podtlenku azotu.





Tabela 1
Wartości MAC w zależności od wieku

Wiek pacjenta

(lata)

Sewofluran

z tlenem

Sewofluran z mieszaniną N2O(65%)/O2(35%)

0 – 1 miesiąc*

1   < 6 miesięcy

6 miesięcy   < 3 lata

3   12

25

40

60

80

3,3%

3,0%

2,8%

2,5%

2,6%

2,1%

1,7%

1,4%



2,0%**


1,4%

1,1%

0,9%

0,7%

* Noworodki urodzone w terminie. Nie ustalono wartości MAC dla noworodków urodzonych przedwcześnie.

** U dzieci w wieku 1   < 3 lata stosowano mieszaninę 60% N2O/40% O2.


Wybudzenie

Czas wybudzenia po znieczuleniu sewofluranem jest na ogół krótki. Dlatego pacjentom znieczulanym sewofluranem należy po operacji podać wcześniej leki przeciwbólowe.


Pacjenci w podeszłym wieku

Wartość MAC maleje wraz z wiekiem. Średnie stężenie sewofluranu potrzebne do osiągnięcia MAC u pacjenta w wieku 80 lat stanowi około 50% stężenia u pacjenta w wieku 20 lat.


4.3 Przeciwwskazania


Sewofluranu nie należy stosować u pacjentów ze stwierdzoną nadwrażliwością na sewofluran lub inne halogenowe środki do znieczulenia ogólnego.


Sewofluran jest przeciwwskazany u pacjentów z rozpoznaniem lub podejrzeniem genetycznie uwarunkowanej hipertermii złośliwej.


4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania


Sewofluran powinien być podawany wyłącznie przez osoby przeszkolone w stosowaniu znieczulenia ogólnego. Należy zapewnić bezpośredni dostęp do sprzętu służącego do utrzymywania drożności dróg oddechowych, sztucznej wentylacji, dopływu 100% O2 i resuscytacji krążeniowej.


Ze względu na szybkość i łatwość osiąganego znieczulenia, sewofluran należy podawać wyłącznie przy użyciu specjalnie kalibrowanego dla tego leku parownika. Niedociśnienie tętnicze oraz zaburzenia oddychania nasilają się wraz z głębokością znieczulenia.


Informowano, że w przypadku wcześniejszego stosowania wziewnych halogenowych środków znieczulenia ogólnego, zwłaszcza w odstępie krótszym niż trzy miesiące, może zwiększyć się prawdopodobieństwo uszkodzenia wątroby.


U osób wrażliwych, silnie działające wziewne środki znieczulenia ogólnego, w tym także sewofluran, mogą wyzwalać zwiększony metabolizm mięśni szkieletowych, prowadzący do zwiększenia zapotrzebowania na tlen i zespołu objawów klinicznych, zwanego hipertermią złośliwą. W trakcie badań klinicznych sewofluranu stwierdzono jeden przypadek hipertermii złośliwej. Hiperkapnia jest pierwszym sygnałem tego zespołu, który może objawiać się sztywnością mięśniową, częstoskurczem, zwiększoną częstością oddechu, sinicą, zaburzeniami rytmu serca oraz (lub) wahaniami ciśnienia tętniczego. Niektóre z tych nieswoistych oznak mogą się również pojawić podczas lekkiego znieczulenia, ostrej hipoksji, hiperkapnii i hipowolemii.


Leczenie hipertermii złośliwej polega na odstawieniu środka wywołującego ten zespół (np. sewofluranu), dożylnym podaniu soli sodowej dantrolenu i zastosowaniu leczenia podtrzymującego czynności życiowe (patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego soli sodowej dantrolenu odnośnie podania dożylnego tego produktu). Z powodu ryzyka wystąpienia w odleglejszym czasie niewydolności nerek, należy kontrolować i podtrzymywać diurezę.


Stosowanie wziewnych środków znieczulających wiązano z rzadkimi przypadkami zwiększenia stężenia potasu w surowicy, co powodowało w okresie pooperacyjnym zaburzenia rytmu serca i zgony u dzieci. Wydaje się, że największe zagrożenie występuje u pacjentów z utajonym oraz jawnym schorzeniem nerwowo-mięśniowym, zwłaszcza dystrofią mięśniową Duchenne’a. Jednoczesne zastosowanie sukcynylocholiny związane było z większością, choć nie ze wszystkimi z tych przypadków. U tych pacjentów obserwowano również istotne zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej w surowicy oraz w niektórych przypadkach zmiany w moczu wskazujące na mioglobinurię. Pomimo podobieństwa objawów do objawów obserwowanych w hipertermii złośliwej, u żadnego z pacjentów nie wystąpiły objawy przedmiotowe lub podmiotowe sztywności mięśniowej lub stanu hipermetabolicznego. Zaleca się wczesną i energiczną interwencję polegającą na leczeniu hiperkaliemii i utrzymujących się zaburzeń rytmu serca, a następnie przeprowadzenie badań w kierunku utajonego schorzenia nerwowo-mięśniowego.


Informowano o pojedynczych przypadkach komorowych zaburzeń rytmu serca u dzieci z chorobą Pompego.


Zwiększanie stężenia sewofluranu, podczas podtrzymywania znieczulenia, powoduje zależne od dawki obniżenie ciśnienia tętniczego. Nadmierne obniżenie ciśnienia tętniczego można skorygować przez zmniejszenie stężenia wdychanego sewofluranu.


U pacjentów z chorobą wieńcową, aby uniknąć niedokrwienia mięśnia sercowego, istotne jest utrzymanie stałego poziomu parametrów hemodynamicznych.


Przed przeniesieniem pacjenta z sali opieki pooperacyjnej należy dokładnie ocenić stopień wybudzenia ze znieczulenia ogólnego.


Wymiana przesuszonych pochłaniaczy CO2

W rzadkich przypadkach informowano o bardzo silnym przegrzaniu zestawu, ulatniających się dymach lub samozapłonie w zestawie do znieczulenia podczas przepuszczania sewofluranu przez przesuszony pochłaniacz CO2, zwłaszcza zawierający wodorotlenek potasu (np. Baralyme). Nadmierne przegrzanie pojemnika z pochłaniaczem CO2 może prowadzić do opóźnionego zwiększenia lub nagłego zmniejszenia stężenia wdychanego sewofluranu w porównaniu z ustawieniami parownika.


Do reakcji egzotermicznej, szybszego rozkładu sewofluranu i tworzenia się produktów rozkładu dojść może wtedy, gdy pochłaniacz CO2 ulegnie przesuszeniu, np. w wyniku przepuszczania suchego gazu przez pojemniki z pochłaniaczem CO2 przez dłuższy czas. Obecność produktów rozkładu sewofluranu (alkohol metylowy, formaldehyd, tlenek węgla oraz związki A, B, C i D) stwierdzano w obwodzie oddechowym doświadczalnego zestawu anestetycznego, w którym stosowano przesuszone pochłaniacze CO2 oraz sewofluran w maksymalnym stężeniu (8%) przez dłuższy czas ( 2 h). Stężenia formaldehydu stwierdzane w doświadczalnym zestawie anestetycznym (w którym użyto pochłaniaczy z wodorotlenkiem sodu) były zbliżone do stężeń powodujących łagodne podrażnienie dróg oddechowych. Nie wiadomo, jakie znaczenie kliniczne mają produkty rozkładu sewofluranu powstające w tym ekstremalnym modelu doświadczalnym.


Kiedy lekarz anestezjolog podejrzewa, że pochłaniacz CO2 jest przesuszony, powinien go wymienić przed rozpoczęciem podawania sewofluranu. Nie zawsze wysuszenie pochłaniacza powoduje zmianę wskaźnika barwnego w większości pochłaniaczy CO2. Brak istotnej zmiany wskaźnika barwnego nie musi zatem oznaczać odpowiedniego nawodnienia. Pochłaniacze CO2 należy wymieniać rutynowo, bez względu na barwę wskaźnika.


Niewydolność nerek

Z powodu niewielkiej liczby przebadanych pacjentów nie ustalono w pełni bezpieczeństwa stosowania sewofluranu u pacjentów z niewydolnością nerek (początkowe stężenie kreatyniny powyżej 1,5 mg/100 ml). Dlatego u pacjentów z niewydolnością nerek sewofluran należy stosować ostrożnie.


Zabiegi neurochirurgiczne

Sewofluran należy stosować ostrożnie u pacjentów zagrożonych podwyższeniem ciśnienia śródczaszkowego. U tych pacjentów należy stosować hiperwentylację w celu zmniejszenia ciśnienia śródczaszkowego.


4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji


Wykazano bezpieczeństwo i skuteczność sewofluranu w skojarzeniu z różnymi środkami często stosowanymi podczas zabiegów chirurgicznych, takimi jak: leki działające na ośrodkowy układ nerwowy, leki działające na wegetatywny układ nerwowy, środki zwiotczające mięśnie gładkie, leki przeciwbakteryjne, w tym antybiotyki aminoglikozydowe, hormony i ich syntetyczne odpowiedniki, preparaty krwi i leki działające na układ sercowo-naczyniowy, w tym adrenalina.


Barbiturany

Sewofluran można podawać z barbituranami powszechnie stosowanymi podczas zabiegów chirurgicznych.


Benzodiazepiny i opioidy

Można oczekiwać, że benzodiazepiny i opioidy zmniejszają wartość MAC sewofluranu w tym samym stopniu jak innych wziewnych środków znieczulenia ogólnego. Sewofluran można podawać z benzodiazepinami i opioidami powszechnie stosowanymi podczas zabiegów chirurgicznych.


Wzajemne potęgowanie działania farmakologicznego, gdy opioidy, takie jak alfentanyl i sufentanyl, podawane są w skojarzeniu z sewofluranem może powodować zmniejszenie częstości akcji serca, ciśnienia tętniczego i częstości oddechów.


Podtlenek azotu

Jak w przypadku innych halogenowych wziewnych środków znieczulenia ogólnego, wartość MAC sewofluranu ulega zmniejszeniu, gdy jest on podawany z podtlenkiem azotu - u dorosłych o około 50%, a u dzieci o około 25%.


Leki blokujące przekaźnictwo nerwowo-mięśniowe

Podobnie jak inne wziewne środki znieczulenia ogólnego sewofluran nasila i wydłuża czas trwania blokady przekaźnictwa nerwowo-mięśniowego wywołanej przez niedepolaryzujące środki zwiotczające. Sewofluran stosowany jako środek uzupełniający podczas znieczulenia alfentanylem i podtlenkiem azotu nasila blokadę przekaźnictwa nerwowo-mięśniowego spowodowaną przez pankuronium, wekuronium lub atrakurium. W razie stosowania tych środków zwiotczających razem z sewofluranem, należy modyfikować ich dawki podobnie jak w przypadku ich stosowania z izofluranem. Nie badano wpływu sewofluranu na sukcynylocholinę i czas trwania blokady przekaźnictwa nerwowo-mięśniowego wywołanej przez depolaryzujące środki zwiotczające.


Zmniejszenie dawki środka blokującego przekaźnictwo nerwowo-mięśniowe podczas indukcji znieczulenia może spowodować niedostateczne zwiotczenie mięśni lub opóźnione wystąpienie zwiotczenia mięśni pozwalające na intubację. Nasilenie działania środków blokujących przekaźnictwo nerwowo-mięśniowe obserwuje się bowiem w kilka minut po rozpoczęciu podawania sewofluranu.


Zbadano interakcje sewofluranu z takimi niedepolaryzującymi środkami blokującymi przekaźnictwo nerwowo-mięśniowe jak wekuronium, pankuronium i atrakurium. Wykazano, że nie ma szczególnych zaleceń dotyczących postępowania i dlatego: (1) w razie intubacji nie należy zmniejszać dawki niedepolaryzujących środków zwiotczających; oraz (2) podczas podtrzymywania znieczulenia dawkę niedepolaryzującego środka zwiotczającego należy zmniejszyć w porównaniu z dawką stosowaną podczas znieczulenia podtlenkiem azotu i opioidem. Podając dodatkowe dawki środków zwiotczających należy kontrolować reakcję na stymulację nerwów.


4.6 Ciąża i laktacja


Badania nad płodnością prowadzone na szczurach i królikach, którym podawano sewofluran w dawkach dochodzących do wartości 1 MAC, nie wykazały zaburzenia płodności lub uszkodzenia płodu. Nie przeprowadzono jednak odpowiednich i prawidłowo kontrolowanych badań u kobiet w ciąży i dlatego sewofluran należy stosować w okresie ciąży tylko w przypadku zdecydowanej konieczności.


Poród

W badaniu klinicznym wykazano, że sewofluran stosowany do znieczulenia podczas cięcia cesarskiego jest bezpieczny dla matki i noworodka. Brak danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania sewofluranu podczas różnych stadiów porodu siłami natury (przez pochwę).


Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy sewofluran przenika do mleka kobiety karmiącej. Należy zachować ostrożność podając sewofluran kobietom karmiącym piersią.


4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu


Odzyskanie świadomości po podaniu sewofluranu następuje na ogół w ciągu kilku lub kilkunastu minut. Nie badano wpływu tego środka na sprawność intelektualną w ciągu pierwszych 2 - 3 dni po znieczuleniu. Jak w przypadku innych środków znieczulenia ogólnego niewielkie wahania nastroju mogą się utrzymywać przez kilka dni po podaniu leku.


Pacjentów należy poinformować, że zaburzenie sprawności psychofizycznej wymaganej do prowadzenia pojazdów mechanicznych lub obsługi urządzeń w ruchu może się utrzymywać przez pewien okres po znieczuleniu ogólnym.


4.8 Działania niepożądane


Jak wszystkie silnie działające wziewne środki znieczulenia ogólnego, sewofluran może powodować proporcjonalne do dawki zaburzenia oddychania i zmniejszenie siły skurczu mięśnia sercowego. Większość działań niepożądanych ma charakter łagodny lub umiarkowany i są one przemijające. Nudności i wymioty obserwowane w okresie pooperacyjnym są często spotykanymi następstwami zabiegu chirurgicznego i znieczulenia ogólnego. Mogą być one wywołane przez wziewny środek znieczulenia ogólnego, inne środki podawane w trakcie lub po operacji oraz mogą być reakcją pacjenta na zabieg chirurgiczny.


Najczęściej zgłaszano następujące reakcje niepożądane:

u dorosłych pacjentów: niedociśnienie tętnicze, nudności i wymioty;

u pacjentów w podeszłym wieku: bradykardia, niedociśnienie tętnicze i nudności;

u dzieci: pobudzenie, kaszel, wymioty i nudności.


Wszystkie zdarzenia niepożądane obserwowane w badaniach klinicznych, o przynajmniej możliwym związku ze stosowaniem sewofluranu, wymieniono w tabeli poniżej wg klasyfikacji układów i narządów MedDRA, zalecanej terminologii i częstości występowania. Dla określenia częstości występowania w obrębie każdej grupy przyjęto następujące kryteria: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), w tym pojedyncze doniesienia. Typ, nasilenie i częstość występowania reakcji niepożądanych u pacjentów otrzymujących sewofluran były porównywalne do reakcji niepożądanych u pacjentów, którzy otrzymali lek referencyjny.


Dane o działaniach niepożądanych uzyskane w badaniach klinicznych


Skrócona informacja o najczęściej występujących działaniach niepożądanych leku

w badaniach klinicznych sewofluranu

Układ narządowy

Częstość występowania

Zdarzenia niepożądane

Zaburzenia psychiczne

Bardzo często


Pobudzenie

Zaburzenia układu nerwowego

Często

Senność

Zawroty głowy


Zaburzenia serca

Bardzo często


Często


Bradykardia


Tachykardia

Zaburzenia naczyniowe

Bardzo często


Często

Niedociśnienie tętnicze


Nadciśnienie tętnicze


Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

Bardzo często


Często

Kaszel


Zaburzenia oddechowe

Kurcz krtani


Zaburzenia żołądka i jelit

Bardzo często



Często

Nudności

Wymioty


Nadmierne wydzielanie śliny


Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Często

Dreszcze

Gorączka


Badania laboratoryjne

Często

Nieprawidłowe stężenie glukozy we krwi

Nieprawidłowe wyniki prób czynnościowych wątroby*

Nieprawidłowa liczba białych krwinek

Zwiększenie stężenia fluorków we krwi**


* W sporadycznych przypadkach informowano o przemijających zmianach wyników prób czynnościowych wątroby w związku ze stosowaniem sewofluranu i leków referencyjnych.

** Podczas znieczulenia i po znieczuleniu indukowanym sewofluranem wystąpić może przemijające zwiększenie stężenia nieorganicznych fluorków w surowicy. Stężenie nieorganicznych fluorków osiąga wartość maksymalną w ciągu 2 godzin po zakończeniu znieczulenia sewofluranem i wraca do poziomu przedoperacyjnego w ciągu 48 godzin. W badaniach klinicznych zwiększone stężenie fluorków nie było związane z zaburzeniami czynności nerek.


Dane o działaniach niepożądanych po wprowadzeniu leku na rynek


Po zarejestrowaniu sewofluranu działania niepożądane zgłaszano spontaniczne. Działania te zgłaszano dobrowolnie z populacji o nieznanym współczynniku narażenia. Niemożliwe jest zatem oszacowanie rzeczywistej częstości występowania zdarzeń niepożądanych lub ustalenie przyczynowego związku z narażeniem na sewofluran.


Skrócona informacja o działaniach niepożądanych leku

po wprowadzeniu do obrotu

Układ narządowy

Działania niepożądane

Zaburzenia układu immunologicznego

Reakcja anafilaktyczna***

Reakcja rzekomoanafilaktyczna

Nadwrażliwość


Zaburzenia układu nerwowego

Drgawki

Dystonia


Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia


Skurcz oskrzeli

Duszność***

Świszczący oddech***


Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Zapalenie wątroby

Niewydolność wątroby

Martwica wątroby


Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Wysypka***

Pokrzywka

Świąd

Kontaktowe zapalenie skóry***

Obrzęk twarzy***


Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania


Hipertermia złośliwa

Uczucie dyskomfortu w klatce piersiowe***


*** Może występować w przebiegu reakcji nadwrażliwości, szczególnie w związku z długotrwałym zawodowym narażeniem na wziewne środki znieczulenia ogólnego.


4.9 Przedawkowanie


W przypadku przedawkowania sewofluranu należy podjąć następujące działania: przerwać podawanie leku, zapewnić drożność dróg oddechowych, rozpocząć wspomaganą lub kontrolowaną wentylację czystym tlenem oraz utrzymywać właściwą czynność układu krążenia.



5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE


5.1 Właściwości farmakodynamiczne


Grupa farmakoterapeutyczna: Leki do znieczulenia ogólnego, kod ATC: N 01 AB 08


Właściwości fizyczno-chemiczne

Sewofluran jest niepalną, niewybuchową, lotną cieczą stosowaną do narkozy wziewnej. Jest fluorową pochodną eteru metyloizopropylowego. Nazwa chemiczna – fluorometylo-2,2,2-trifluoro-1-(trifluorometylo)-etyloeter. Względna masa cząsteczkowa - 200,05.


Sewofluran ma następujące właściwości fizyczno-chemiczne:

Temperatura wrzenia pod ciśnieniem 760 mm Hg 58,6C

Ciężar właściwy w temperaturze 20C 1,520-1,525

Prężność pary (obliczona)

w mm Hg** 157 mm Hg w temp. 20C

197 mm Hg w temp. 25C

317 mm Hg w temp. 36C


** Prężność pary w mm Hg obliczona z równania:

Log10Pvap = A + B/T

gdzie:

A = 8,086

B = - 1726,68

T = C + 273,16 K


Współczynniki rozdziału w temp. 37C

krew/gaz 0,63-0,69

woda/gaz 0,36

oliwa z oliwek/gaz 47,2-53,9

tkanka mózgowa/gaz 1,15


Średnie współczynniki rozdziału składnik/gaz w temp. 25C dla polimerów powszechnie stosowanych w aparaturze medycznej;

guma przewodząca 14,0

kauczuk butylowy 7,7

polichlorek winylu 17,4

polietylen 1,3


Sewofluran jest przezroczystą, bezbarwną cieczą. Nie zawiera substancji pomocniczych lub chemicznych stabilizatorów. Sewofluran nie ma ostrego zapachu. Miesza się z etanolem, eterem, chloroformem i eterem naftowym i w nieznacznym stopniu z wodą.


Rozkład sewofluranu

Sewofluran jest trwały, gdy przechowuje się go w pomieszczeniu o standardowym oświetleniu. W obecności mocnych kwasów lub w podwyższonej temperaturze nie dochodzi do rozkładu sewofluranu. Sewofluran nie powoduje korozji stali nierdzewnej, mosiądzu, glinu, niklowanego mosiądzu, chromowanego mosiądzu lub stopu miedziowo-berylowego.


Wziewne środki znieczulające mogą ulec rozkładowi chemicznemu w wyniku zetknięcia z pochłaniaczem CO2 w zestawie do znieczulenia. Jeśli sewofluran podawany jest zgodnie z instrukcją przy zastosowaniu świeżych pochłaniaczy, rozkład jest minimalny, a produkty jego rozkładu są niewykrywalne lub nie są toksyczne. Rozkład sewofluranu i tworzenie się produktów jego rozkładu nasila się, gdy wzrasta temperatura pochłaniacza, pochłaniacz CO2 (zwłaszcza z wodorotlenkiem potasu, np. Baralyme) jest wysuszony, zwiększa się stężenie sewofluranu lub zmniejsza przepływ świeżego gazu. Sewofluran może ulegać rozkładowi alkalicznemu dwiema drogami. Pierwsza polega na rozpadzie cząsteczki, z której powstaje fluorowodór i eter fluorometylowy pentafluoroizopropylu (PIFE, związek A). Druga ma miejsce wyłącznie w przypadku użycia przesuszonych pochłaniaczy CO2 i polega na dysocjacji sewofluranu do heksafluoroizopropanolu (HFIP) i formaldehydu. HFIP jest związkiem nieczynnym, nie ma działania genotoksycznego, szybko jest sprzęgany z kwasem glukuronowym i usuwany z organizmu, a jego toksyczność jest porównywalna z toksycznością sewofluranu. Formaldehyd jest związkiem powstającym podczas prawidłowych procesów metabolicznych. Przy zetknięciu z mocno przesuszonym pochłaniaczem, formaldehyd może ulec dalszemu rozkładowi do alkoholu metylowego i mrówczanu. W wysokiej temperaturze z mrówczanu może powstać tlenek węgla. Alkohol metylowy może reagować ze związkiem A tworząc jego metoksypochodną - związek B. Związek B może ulegać dalszej degradacji polegającej na eliminowaniu cząsteczki HF z utworzeniem na poszczególnych etapach związków C, D i E. Gdy pochłaniacz jest mocno przesuszony, dotyczy to zwłaszcza pochłaniaczy zawierających wodorotlenek potasu (np. Baralyme), dojść może do powstawania formaldehydu, alkoholu metylowego, tlenku węgla, związku A i być może niektórych produktów jego rozkładu – związków B, C i D.


Rozkład powodowany przez kwasy Lewisa

Produkt zawiera nie mniej niż 300 ppm wody, która zapobiega tworzeniu się kwasów Lewisa.

Nie zawiera żadnych innych substancji pomocniczych, ani stabilizatorów.

Właściwości farmakodynamiczne

Na różnych gatunkach zwierząt oraz u ludzi wykazano, że sewofluran jest szybko działającym, nie drażniącym wziewnym środkiem znieczulenia ogólnego. Podczas wziewnej indukcji znieczulenia dochodziło do szybkiej utraty świadomości, przebiegającej bez powikłań, a następnie do szybkiego wybudzenia po zaprzestaniu podawania leku.


Indukcja znieczulenia przebiega przy minimalnym pobudzeniu lub przy minimalnych oznakach podrażnienia górnych dróg oddechowych, bez nadmiernej ilości wydzieliny w drzewie tchawiczo-oskrzelowym i bez pobudzenia ośrodkowego układu nerwowego. W badaniach u dzieci, u których stosowano indukcję znieczulenia przez maskę, częstość występowania kaszlu była statystycznie istotnie mniejsza podczas podawania sewofluranu w porównaniu z halotanem.


Sewofluran, podobnie jak inne silnie działające wziewne środki znieczulenia ogólnego, powoduje zaburzenia oddychania i zmniejsza ciśnienie tętnicze w stopniu zależnym od dawki.


U psów i ludzi próg arytmogenny (dawka adrenaliny wywołująca zaburzenia komorowe) dla sewofluranu był porównywalny z progiem arytmogennym dla izofluranu i wyższy niż dla halotanu. Badania na psach wykazały, że sewofluran nie zmniejsza obocznej perfuzji mięśnia sercowego. W badaniach klinicznych, częstość występowania niedokrwienia mięśnia sercowego i zawału mięśnia sercowego u pacjentów zagrożonych niedokrwieniem mięśnia sercowego była porównywalna w przypadku stosowania sewofluranu i izofluranu.


Po zastosowaniu do znieczulenia sewofluranu stwierdzono prawidłowy przepływ krwi w tkankach zwierząt doświadczalnych (badano krążenie wątrobowe, nerkowe, mózgowe). W badaniach na zwierzętach (psy, króliki) oraz w badaniach klinicznych zmiany neurohemodynamiczne (ciśnienie śródczaszkowe, mózgowy przepływ krwi/szybkość przepływu krwi, metabolizm mózgowy tlenu oraz ciśnienie perfuzyjne mózgu) były porównywalne dla sewofluranu i izofluranu. Sewofluran minimalnie wpływa na ciśnienie śródczaszkowe i pozwala na zachowanie reaktywności na CO2.


Sewofluran nie wpływa na czynność nerek, nawet po dłuższym znieczuleniu trwającym do dziewięciu godzin.


Minimalne stężenie pęcherzykowe (anestetyczne)

Minimalne stężenie pęcherzykowe (anestetyczne) jest stężeniem, przy którym 50% badanej populacji nie reaguje ruchami na pojedynczy bodziec bólowy, jakim jest nacięcie skóry. Tabela 1 podaje wartości MAC sewofluranu dla różnych grup wiekowych (patrz punkt 4.2).


Ustalono, że dla 40-letniego pacjenta wartość MAC sewofluranu podawanego z tlenem wynosi 2,05%. Podobnie jak w przypadku innych halogenowych środków znieczulenia ogólnego wartość MAC zmniejsza się z wiekiem oraz po podaniu sewofluranu w mieszaninie podtlenku azotu i tlenu.


5.2 Właściwości farmakokinetyczne


Rozpuszczalność

Słaba rozpuszczalność sewofluranu w krwi sugeruje, że stężenie pęcherzykowe powinno szybko zwiększać się po indukcji znieczulenia oraz szybko zmniejszać się po zaprzestaniu podawania tego środka. Przypuszczenie to potwierdzono w badaniu klinicznym, w którym mierzono stężenie sewofluranu w gazach wdechowych oraz wydechowych (F1 i FA). Po 30 minutach wartość FA/F1 (washin) dla sewofluranu wynosiła 0,85. Wartość FA/FAO (washout) po 5 minutach wynosiła 0,15.


Dystrybucja

Nie badano oddziaływania sewofluranu na wypieranie leków z połączeń z białkami surowicy i różnych tkanek. In vitro wykazano, że inne fluorowane wziewne środki znieczulenia ogólnego wypierają leki z połączeń z białkami surowicy i tkanek. Znaczenie kliniczne tego zjawiska pozostaje niewyjaśnione. Badania kliniczne nie wykazały działań niepożądanych sewofluranu stosowanego u pacjentów otrzymujących leki, które w znacznym stopniu wiążą się z białkami surowicy oraz mają niewielką objętość dystrybucji (np. fenytoina).


Metabolizm

Szybka eliminacja sewofluranu z płuc ogranicza do minimum ilość leku, która ulega biotransformacji. U ludzi < 5% wchłoniętego sewofluranu jest metabolizowane przy udziale izoenzymu 2E1 cytochromu P450 do heksafluoroizopropanolu (HFIP) z uwalnianiem nieorganicznych fluorków i dwutlenku węgla (lub jednowęglowego fragmentu cząsteczki). HFIP szybko sprzęga się z kwasem glukuronowym, a następnie wydalany jest z moczem. Inne szlaki metaboliczne sewofluranu nie są znane. Sewofluran to jedyny wziewny środek znieczulenia ogólnego, który nie ulega biotransformacji do kwasu trifluorooctowego.


Jony fluorkowe

Czas trwania znieczulenia, stężenie podawanego sewofluranu i skład mieszaniny gazów użytych do znieczulenia wpływa na stężenie jonów fluorkowych.


Barbiturany nie powodują odfluorowania sewofluranu.


U około 7% dorosłych pacjentów, u których oznaczano stężenia fluorków, stwierdzono stężenia powyżej 50 mola (Program Kliniczny firmy Abbott). U żadnej z tych osób nie stwierdzono istotnego z klinicznego punktu widzenia działania na czynność nerek.


Badania kliniczne

Skuteczność

Przeprowadzono wiele badań klinicznych, w których podawano sewofluran jako środek znieczulający dzieciom i dorosłym. Wyniki tych badań wykazały, że sewofluran powoduje szybką, wolną od komplikacji indukcję znieczulenia oraz szybkie wybudzenie.


W porównaniu z preparatami referencyjnymi po zastosowaniu sewofluranu stwierdzano krótszy czas indukcji znieczulenia oraz szybsze wybudzenie. Pacjenci lepiej reagowali na polecenia i wykazywali lepszą orientację.


Znieczulenie u dorosłych

Indukcja przez maskę

W badaniach u dorosłych, u których podawano sewofluran przez maskę wykazano, że lek powoduje szybką i wolną od komplikacji indukcję znieczulenia.


Podtrzymywanie znieczulenia

W trzech badaniach z udziałem pacjentów leczonych ambulatoryjnie i 25 badaniach z udziałem pacjentów hospitalizowanych, w których wzięło udział 3591 dorosłych pacjentów (2022 pacjentów znieczulano sewofluranem, 1196 izofluranem, 111 enfluranem i 262 propofolem) wykazano, że sewofluran jest skutecznym środkiem do podtrzymywania znieczulenia.


Wykazano, że sewofluran jest odpowiednim środkiem znieczulenia ogólnego w neurochirurgii, cięciu cesarskim, u pacjentów poddawanych operacji pomostowania aortalno-wieńcowego (CABG) oraz u pacjentów zagrożonych niedokrwieniem mięśnia sercowego, poddawanych innym operacjom.


Znieczulenie u dzieci

W dwóch badaniach z udziałem pacjentów leczonych ambulatoryjnie i trzech badaniach z udziałem pacjentów hospitalizowanych, w których wzięło udział 1498 dzieci (837 pacjentów znieczulano sewofluranem, 661 halotanem) wykazano, że sewofluran jest skutecznym środkiem do indukcji i podtrzymywania znieczulenia.


Indukcja przez maskę

W badaniach u dzieci, którym podawano sewofluran lub halotan przez maskę wykazano, że po sewofluranie czas indukcji był statystycznie istotnie krótszy, a częstość występowania kaszlu statystycznie istotnie mniejsza niż po halotanie.


Bezpieczeństwo

Badania kliniczne, w których wzięły udział różne populacje pacjentów (dzieci, dorośli, osoby w podeszłym wieku, pacjenci z niewydolnością nerek, z niewydolnością wątroby, otyli, chorzy poddawani operacji pomostowania aortalno-wieńcowego, pacjenci leczeni aminoglikozydami lub lekami zwiększającymi metabolizm, pacjenci poddawani wielokrotnym zabiegom operacyjnym, chorzy poddawani zabiegom trwającym  6 godzin), wyniki badań laboratoryjnych (aktywność aminotransferazy alaninowej i asparaginianowej, fosfatazy alkalicznej, stężenia bilirubiny, kreatyniny, azotu mocznikowego) oraz doniesienia lekarzy prowadzących badania, dotyczące częstości występowania działań niepożądanych na czynność wątroby i nerek wykazały, że sewofluran nie wywiera istotnego z klinicznego punktu widzenia działania na czynność tych narządów oraz nie powoduje zaostrzenia istniejącego zaburzenia ich czynności. Badania te wykazały również, że nie ma statystycznie istotnych różnic między sewofluranem, a środkami referencyjnymi w odsetkach pacjentów wykazujących zmiany w którymkolwiek z oznaczanych parametrów biochemicznych.


Stwierdzono, że oddziaływanie sewofluranu i środków referencyjnych na czynność nerek, przy użyciu różnych typów obiegów anestetycznych, różnych szybkości przepływów oraz u pacjentów ze stężeniem nieorganicznego fluorku  50 mola było porównywalne.


W badaniach porównawczych częstość występowania niewydolności nerek wynosiła < 1% zarówno dla sewofluranu (0,17%), jak i dla leków referencyjnych (0,22%; izofluran, halotan, enfluran, propofol) i była podobna do obserwowanej w ogólnej populacji pacjentów leczonych chirurgicznie. We wszystkich przypadkach stwierdzono inną przyczynę zaburzenia czynności nerek lub znaleziono zadowalające wyjaśnienie jego wystąpienia.


Niewydolność wątroby

Sewofluran jest skutecznym i dobrze tolerowanym podstawowym środkiem do podtrzymywania znieczulenia u pacjentów z niewydolnością wątroby klasy A i B w klasyfikacji Child-Pugh. Sewofluran nie nasila istniejącego już zaburzenia czynności wątroby.


Niewydolność nerek

Działanie sewofluranu oceniano u pacjentów z niewydolnością nerek z początkowym stężeniem kreatyniny w surowicy  1,5 mg/100 ml (130 moli/l). Częstość występowania i wielkość zmian w stężeniu kreatyniny w surowicy wskazują, że sewofluran nie powoduje nasilenia niewydolności nerek.


5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie


Sewofluran wykazuje małą toksyczność ostrą u szczurów, myszy, królików, psów i małp. Indukcja znieczulenia przebiega szybko i bez komplikacji, bez szamotania się, chwytania powietrza lub innych reakcji niepożądanych. Śmierć po zastosowaniu stężeń śmiertelnych była spowodowana zatrzymaniem oddychania. U zwierząt doświadczalnych narażenie na sewofluran nie powodowało działania toksycznego na poszczególne narządy, ani na organogenezę.

Ekspozycja na działanie sewofluranu (1,4%) przez okres do 10 godzin badana na 344 szczurach szczepu Fischer (znieczulenie następowało w ciągu 2 do 3 minut) nie powodowała zmian czynnościowych lub morfologicznych.


W badaniu nad płodnością typu I wykazano, że sewofluran (narażenie na stężenia równe 1,0 MAC [2,2%]) nie wpływał na rozrodczość samców i samic. Badania typu II i III na szczurach wykazały, że sewofluran nie jest środkiem wykazującym wybiórcze działanie toksyczne w okresie rozwojowym.


Związek A (produkt rozkładu sewofluranu w zetknięciu z pochłaniaczem CO2)

W badaniu na szczurach szczepu Wistar oznaczono wartość LC50 związku A. Wynosiła ona 1050-1090 ppm (narażenie przez 1 godzinę) oraz 400-420 ppm (narażenie przez 3 godziny). Mediany stężeń śmiertelnych wynosiły odpowiednio 1070 i 330 do 490 ppm. U szczurów narażonych długotrwale na działanie związku A w stężeniach 30, 60 lub 120 ppm podczas badania trwającego 8 tygodni (24 ekspozycje, 3 godziny = 1 ekspozycja) nie zaobserwowano widocznych oznak toksyczności poza zmniejszeniem masy ciała u samic w ostatnim dniu badania.


Szczury szczepu Sprague-Dawley inhalowano donosowo, w systemie otwartym, związkiem A w stężeniach 25, 50, 100 lub 200 ppm (0,0025-0,02%). Grupy kontrolne oddychały powietrzem. Stężenie progowe, przy którym obserwowano odwracalne zmiany w moczu i parametrach klinicznych wskazujące na zmiany czynnościowe nerek (zależne od stężenia sewofluranu zwiększenie stężenia azotu mocznikowego, kreatyniny, glukozy, stosunku białko : kreatynina oraz stosunku

N-acetyloglukozamidaza : kreatynina) wynosiło 114 ppm związku A. Wszystkie zmiany histologiczne były odwracalne.


Ponieważ wychwyt środków wziewnych u małych gryzoni jest znacznie większy niż u ludzi, u gryzoni należałoby oczekiwać silniej zaznaczonego działania toksycznego tych leków ze względu na narażenie na większe stężenia leku, związku A (produkt rozkładu sewofluranu) lub 2-bromo-2-chloro-1,1-difluoroetylenu (BCDFE) (produktu rozpadu/metabolitu halotanu). Również aktywność kluczowego enzymu (-liazy) odpowiedzialnego za nefrotoksyczność haloalkenów jest dziesięciokrotnie większa u szczurów niż u ludzi.


Istnieją doniesienia, z których wynika, że podwyższenie temperatury pochłaniacza powoduje zwiększenie stężenia sewofluranu i zmniejszenie szybkości przepływu świeżego gazu, co prowadzi do zwiększenia stężenia związku A. W warunkach klinicznych największe stężenie związku A w obwodzie anestetycznym, w którym jako pochłaniacz CO2 zastosowano wapno sodowane, wynosiło 15 ppm u dzieci i 32 ppm u dorosłych. U pacjentów podłączonych do układów, w których jako pochłaniacz CO2 zastosowano Baralyme oznaczano stężenia do 61 ppm. Chociaż narażenie na sewofluran w układach o małym przepływie jest ograniczone, nie ma dowodów na zaburzenie czynności nerek wywołane przez związek A.


Związek B (produkt rozkładu sewofluranu w zetknięciu z pochłaniaczem CO2)

W warunkach klinicznych stężenia związku B w obwodzie anestetycznym nie były większe niż 1,5 ppm. Narażenie inhalacyjne szczurów szczepu Wistar na związek B w stężeniach do 2400 ppm (0,24%) przez 3 godziny nie powodowało zmian parametrów biochemicznych czynności nerek oraz zmian histologicznych tej tkanki.


Rakotwórczość

Nie przeprowadzono badań nad rakotwórczością. W teście Amesa nie stwierdzono działania mutagennego, a w hodowli komórek ssaków nie stwierdzono aberracji chromosomalnych.



6. DANE FARMACEUTYCZNE


6.1 Wykaz substancji pomocniczych


Produkt nie zawiera substancji pomocniczych.


Produkt zawiera co najmniej 300 ppm wody, która jest inhibitorem kwasów Lewisa.


6.2 Niezgodności farmaceutyczne


Nie dotyczy.


6.3 Okres ważności


3 lata


6.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu


Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C.


    1. Rodzaj i zawartość opakowania


250 ml

Butelka z polietylenonaftalenu (PEN) z zamknięciem typu Quick-Fil Mark II lub ROPP w tekturowym pudełku.


6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące przygotowania produktu leczniczego do stosowania i usuwania jego pozostałości


Sewofluran należy podawać wyłącznie przy użyciu specjalnie kalibrowanego dla tego produktu parownika.



7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU


Abbott Laboratories Poland Sp. z o.o.

ul. Postępu 21B

02-676 Warszawa



8. NUMER(-Y) POZWOLENIA(-Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU


7509


9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU / DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA


02.02.1998

11.04.2003

12.08.2008



  1. 10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

10.08.2010 r.