CHARAKTERYSTYKA produktu LECZNICZEGO


1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO


Aprost 5 mg; 5 mg, tabletki powlekane


2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY


Jedna tabletka powlekana zawiera 5 mg finasterydu (Finasteridum).

Każda tabletka powlekana zawiera 106,4 mg laktozy jednowodnej.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz: punkt 6.1


3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA


Tabletka powlekana.

Niebieskie, okrągłe tabletki powlekane.


4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1. Wskazania do stosowania


Aprost 5 mg jest wskazany w leczeniu objawowego, łagodnego rozrostu gruczołu krokowego (ang. BPH) u mężczyzn z powiększonym gruczołem krokowym w celu:



Finasteryd powoduje zmniejszenie objętości powiększonego gruczołu krokowego, poprawę przepływu moczu i złagodzenie objawów związanych z BPH.


4.2. Dawkowanie i sposób podawania


Zalecana dawka to jedna tabletka 5 mg na dobę, w trakcie lub niezależnie od posiłku.

Chociaż złagodzenie objawów może być obserwowane dość szybko, jednak dopiero po 6 miesiącach stosowania preparatu można ocenić, czy uzyskano korzystny wynik leczenia. Wymagana jest okresowa ocena odpowiedzi klinicznej. Dlatego preparat należy podawać przez dłuższy czas.


Aprost 5 mg może być stosowany w monoterapii lub w skojarzeniu z lekiem
-adrenolitycznym – doksazosyną (patrz: punkt 5.1.).


Zaburzenia czynności wątroby

Nie przeprowadzono badań nad działaniem finasterydu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.


Niewydolność nerek

Nie jest konieczna zmiana dawkowania u pacjentów z niewydolnością nerek o różnym stopniu nasilenia (nawet, gdy klirens kreatyniny wynosi zaledwie 9 ml/min), ponieważ w badaniach farmakokinetycznych nie stwierdzono wpływu niewydolności nerek na dostępność finasterydu.


Pacjenci w podeszłym wieku

Nie ma konieczności zmiany dawkowania, chociaż badania farmakokinetyczne wykazały, że szybkość wydalania finasterydu jest zmniejszona u pacjentów w wieku 70 lat i więcej.


Dzieci

Preparatu Aprost 5 mg nie należy podawać dzieciom z uwagi na brak dostępnych informacji na temat bezpieczeństwa i skuteczności stosowania finasterydu u dzieci.


4.3. Przeciwwskazania


Preparatu Aprost 5 mg nie należy podawać kobietom oraz dzieciom.


Stosowanie preparatu Aprost 5 mg jest przeciwwskazane w następujących sytuacjach:

Nadwrażliwość na którykolwiek ze składników preparatu.

Ciąża - kobiety, które są lub potencjalnie mogą być w ciąży (patrz: punkt 4.6. Ciąża
i laktacja: Zastosowanie w ciąży i narażenie na ekspozycję finasterydem – ryzyko dla płodów płci męskiej).


4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania


Ogólne


Pacjenci z dużą zalegającą objętością moczu i (lub) znacznie ograniczonym odpływem moczu powinni być dokładnie obserwowani ze względu na możliwości wystąpienia uropatii zaporowej.


Wpływ na swoisty antygen sterczowy (ang. PSA) i wykrywanie raka gruczołu krokowego.


Nie znaleziono dotychczas dowodów na korzyści z leczenia finasterydem pacjentów z rakiem gruczołu krokowego. W kontrolowanych badaniach klinicznych u pacjentów z BPH i dużym stężeniem swoistego antygenu sterczowego przeprowadzono ocenę stężenia PSA i wykonano biopsję gruczołu krokowego. Finasteryd nie wpływał na liczbę wykrywanych przypadków raka gruczołu krokowego, jak również ogólna ich ilość nie różniła się istotnie u pacjentów leczonych finasterydem lub placebo.


Przed rozpoczęciem leczenia finasterydem oraz okresowo w trakcie terapii należy wykonać badanie palpacyjne per rectum jak również inne badania niezbędne do wykrycia raka prostaty. Zmniejszenie stężenia PSA u pacjentów z BPH leczonych finasterydem nie wyklucza możliwości współistnienia raka gruczołu krokowego.

Oznaczanie stężenia PSA w surowicy krwi jest wykorzystywane do wykrywania raka prostaty.

Ogólnie, oceniając wartość PSA, wyjściowa wartość PSA >10 ng/ml (Hybritech) przemawia za dalszymi badaniami i rozważeniem wykonania biopsji; przy stężeniu PSA pomiędzy 4 a 10 ng/ml zaleca się dalsze badania. Stężenia PSA obserwowane u mężczyzn z rakiem gruczołu krokowego mogą być zbliżone do wartości obserwowanych u mężczyzn, którzy nie mają raka gruczołu krokowego. Dlatego stężenie PSA w surowicy mieszczące się w zakresie wartości prawidłowych, nie wyklucza możliwości występowania raka prostaty u mężczyzn z BPH, niezależnie od leczenia finasterydem.

Finasteryd zmniejsza stężenie PSA w surowicy krwi o około 50% u pacjentów z BPH, nawet w obecności raka gruczołu krokowego. Przy ocenie wartości PSA, należy uwzględnić fakt, że u pacjentów z BPH, leczonych finasterydem, stężenie PSA w surowicy jest mniejsze. Zmniejszenie stężenia PSA nie wyklucza możliwości jednoczesnego występowania raka gruczołu krokowego. Zmniejszenie stężenia PSA jest do przewidzenia w całym zakresie stężeń tego parametru, choć może się ono różnić u poszczególnych pacjentów. Analiza wartości PSA wykonana u ponad 3000 pacjentów w badaniu Proscar Long Term, Efficacy and Safety Study (PLESS), trwającym ponad 4 lata, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z zastosowaniem placebo wykazała, że po co najmniej 6 miesięczym leczeniu finasterydem wartość PSA należy zazwyczaj pomnożyć przez dwa, aby była ona porównywalna z prawidłowym zakresem u nieleczonych mężczyzn. Poprawka ta nie wpływa na czułość czy swoistość oznaczenia PSA, a metodę tę można stosować do wykrywania raka gruczołu krokowego.


Jakiekolwiek utrzymujące się zwiększenie stężenia PSA u pacjentów leczonych finasterydem powinno być dokładnie ocenione, biorąc pod uwagę możliwość niewłaściwego przestrzegania przez pacjenta zasad leczenia finasterydem.


Finasteryd nie zmniejsza znacząco odsetka wolnego PSA (stosunek PSA wolnego do całkowitego). Stosunek PSA wolnego do całkowitego pozostaje niezmieniony w trakcie leczenia finasterydem. Jeśli odsetek wolnego PSA jest wykorzystywany do diagnostyki raka gruczołu krokowego, nie ma potrzeby korygowania wyniku.


Preparat Aprost 5 mg zawiera laktozę, dlatego nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.


4.5. Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji


Nie wykazano klinicznie istotnych interakcji z innymi lekami. Wydaje się, że finasteryd nie wpływa w znaczący sposób na układ enzymatyczny metabolizujący leki, związany z cytochromem P450. Nie stwierdzono znaczących interakcji po podawaniu u ludzi następujących leków: propranololu, digoksyny, glibenklamidu, warfaryny, teofiliny i fenazonu.

Fenazon

Fenazon jest wykorzystywany jako marker dla leków metabolizowanych pr\e\ układ enzymatyczny cytochromu P450. U 12 pacjentów przyjmujących finasteryd w dawce 10 mg na dobę przez 28 dni, nie zaobserwowano wpływu finasterydu na farmakokinetyczne parametry fenazonu lub jego metabolitów.


Propranolol

Po podaniu pojedynczej dawki propranololu 19 zdrowym ochotnikom przyjmującym finasteryd w dawce 5 mg na dobę w ciągu 10 dni, nie wykazano wpływu finasterydu na aktywność inhibitorów β-adrenergicznych lub na stężenie propranololu w surowicy.


Digoksyna

Nie wykazano wpływu finasterydu na stężenie w surowicy digoksyny i jej immunologicznie aktywnych metabolitów po podaniu wielokrotnym 17 zdrowym ochotnikom finasterydu w dawce 5 mg na dobę przez 10 dni z pojedynczą dawką digoksyny.


Teofilina

U 12 zdrowych ochotników przyjmujących 5 mg na dobę finasterydu przez 8 dni, finasteryd spowodował znaczne zwiększenie klirensu teofiliny podanej dożylnie o 7% oraz skrócenie jej okresu półtrwania o 10%. Zmiany te nie mają znaczenia klinicznego.


Warfaryna

Po podaniu finasterydu w dawce 5 mg na dobę w ciągu 14 dni 12 ochotnikom długotrwale leczonych warfaryną, nie wykazano zmian czasu protrombinowego oraz stężenia warfaryny w surowicy.


Inne leczenie współistniejące

Wprawdzie nie przeprowadzono specyficznych badań interakcji, jednak w badaniach klinicznych, w których finasteryd był stosowany w skojarzeniu z inhibitorami ACE, lekami  adrenolitycznymi, lekami  adrenolitycznymi, antagonistami kanału wapniowego, azotanami, lekami moczopędnymi, antagonistami receptora H2, inhibitorami reduktazy HMG-CoA, niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi, chinolonami oraz benzodiazepinami, nie stwierdzono klinicznie istotnych niekorzystnych interakcji.


Wpływ na badania laboratoryjne


Stężenie PSA

Stężenie PSA w surowicy jest proporcjonalne do wieku pacjenta i objętości gruczołu krokowego, przy czym objętość gruczołu krokowego jest proporcjonalna do wieku pacjenta. Podczas laboratoryjnej oceny stężenia PSA należy mieć na uwadze, że zmniejszenie stężenia PSA wynika z leczenia finasterydem. U wielu pacjentów stężenie PSA zmniejsza się znacznie w pierwszych miesiącach leczenia, a następnie stabilizuje się na nowym poziomie. Stężenie to jest w przybliżeniu równe połowie wartości sprzed leczenia. Dlatego, po co najmniej 6 miesiącach leczenia finasterydem wartości PSA należy zwykle podwoić, aby uzyskać wartość porównywalną z zakresem prawidłowym u nieleczonych mężczyzn. Kliniczne uzasadnienie – patrz: punkt 4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania, Wpływ na swoisty antygen sterczowy (PSA) i wykrywanie raka gruczołu krokowego.


4.6. Ciąża i laktacja


Ciąża

Preparat Aprost 5 mg jest przeciwwskazany u kobiet, które są lub mogą być w ciąży (patrz: punkt 4.3. Przeciwwskazania).


Z uwagi na zdolność hamowania przez inhibitory 5-alfa-reduktazy typu II przemiany testosteronu do dihydrotestosteronu, leki z tej grupy, włączając w to finasteryd, mogą, po podaniu kobietom ciężarnym, spowodować nieprawidłowy rozwój zewnętrznych narządów płciowych u płodów płci męskiej.


Narażenie na finasteryd – zagrożenie dla płodu płci męskiej

Kobiety w ciąży lub potencjalnie mogące być w ciąży nie powinny dotykać pokruszonych lub przełamanych tabletek Aprost 5 mg, ze względu na możliwość wchłaniania finasterydu przez skórę i potencjalnego zagrożenia dla płodu męskiego (patrz: Ciąża).

Tabletki leku Aprost 5 mg są powlekane; podczas zwykłego stosowania zabezpiecza to przed kontaktem z substancją czynną leku, o ile tabletka nie zostanie pokruszona lub przełamana.


Niewielkie ilości finasterydu znajdowano w nasieniu mężczyzn przyjmujących lek w dawce 5 mg na dobę. Nie wiadomo, czy kontakt kobiety w ciąży z nasieniem mężczyzny leczonego finasterydem może niekorzystnie wpływać na płód płci męskiej. Dlatego też, jeśli partnerka pacjenta przyjmującego finasteryd jest lub może być w ciąży, należy albo unikać narażenia jej na kontakt z nasieniem partnera (na przykład przez stosowanie prezerwatyw), albo zaniechać leczenia finasterydem.


W badaniach nad rozwojem zwierząt, zaobserwowano zależne od dawki spodziectwo u męskich noworodków szczura, kiedy ciężarnym samicom podano finasteryd w dawkach od 100 μg/kg na dobę do 100 mg/kg na dobę. Częstość występowania wspomnianej wady wynosiła od 3,6% do 100%. Ponadto, po podaniu finasterydu w dawkach mniejszych od zalecanych dla człowieka, u noworodków płci męskiej stwierdzono spadek masy prostaty
i pęcherzyków nasiennych, opóźnione oddzielanie napletka od żołędzi, przejściowy rozwój sutków i zmniejszoną odległość genitaliów od odbytu. Okres krytyczny, podczas którego ww. działania mogą się nasilać u szczurów, przypadają w okresie 16-17 dnia ciąży. Wyżej wymienione zmiany są spodziewanymi farmakologicznymi działaniami inhibitorów 5 alfa- reduktazy typu II.

Wiele wad takich jako spodziectwo, obserwowanych u szczurów płci męskiej eksponowanych podczas rozwoju płodowego na finasteryd, okazała się podobna do zmian wykrywanych u młodych szczurów z genetycznym niedoborem 5 alfa-reduktazy typu II. Z tego właśnie powodu finasteryd jest przeciwwskazany u kobiet, które są lub mogą być w ciąży.

Nie zaobserwowano żadnych zmian u noworodków płci żeńskiej, eksponowanych na finasteryd podczas rozwoju płodowego.


Laktacja

Stosowanie finasterydu przez kobiety karmiące piersią nie jest wskazane. Nie wiadomo, czy finasteryd przenika do mleka kobiecego.


4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu


Preparat Aprost 5 mg nie wpływa na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu.

4.8. Działania niepożądane


Preparat Aprost 5 mg jest dobrze tolerowany.


W trwającym 4 lata badaniu PLESS, w celu oceny skuteczności leczenia, 1524 pacjentom podawano 5 mg na dobę finasterydu, a 1516 pacjentów otrzymywało placebo. Z powodu wystąpienia działań niepożądanych z badania wyłączono 74 pacjentów (4,9%) przyjmujących finasteryd oraz 50 pacjentów (3,3%) otrzymujących placebo. Leczenie zostało przerwane u 3,7% (57 pacjentów) leczonych finasterydem i u 2,1% (32 pacjentów) przyjmujących placebo ze względu na wystąpienie zaburzeń funkcji seksualnych, zaburzenia te stanowiły główną grupę wśród opisywanych objawów towarzyszących leczeniu.


Objawy niepożądane obserwowane podczas badań klinicznych mogą mieć możliwy lub prawdopodobny, lub zdecydowanie związany ze stosowaniem leku związek oraz występować częściej niż w grupie przyjmującej placebo, oraz z częstością powyżej 1% przez okres 4 lat.

Bardzo często (>10%); często (>1%, <10%); niezbyt często (>0,1%, <1%); rzadko (>0,01%, <0,1%); bardzo rzadko (<0,01%).


Bardzo często: >1/10 (>10%);

Często: >1/100 i <1/10 (>1% i <10%);

Niezbyt często: >1/1000 i <1/100 (>0,1%, <1%);

Rzadko: >10000 i <1/1000 (>0.01%, <0,1%);

Bardzo rzadko: <1/10000 (<0,01%).


Zaburzenia układu rozrodczego i piersi

Często (>1% i <10%):

Impotencja (8,1% pacjentów przyjmujących finasteryd w stosunku do 3,7% pacjentów przyjmujących placebo)


Niezbyt często (>0,1% i <1%):

Zaburzenia ejakulacji (0,8% w stosunku do 0,1%)



Zaburzenia psychiczne

Osłabienie popędu płciowego (6,4 % w stosunku do 3,4%)


W okresie pomiędzy 2 a 4 rokiem badania nie obserwowano różnic w częstości występowania działań niepożądanych pomiędzy obu grupami. Nasilenie działań niepożądanych pomiędzy 2 a 4 rokiem badania kształtowało się następująco:


Zaburzenia układu rozrodczego i piersi

Często (>1% i <10%):

Impotencja (5,1% w grupie przyjmującej finasteryd; 5,1% w grupie przyjmującej placebo)

Niezbyt często (>0,1% i <1%)

Zaburzenia ejakulacji (0,2%; 0,1%)


Zaburzenia psychiczne

Często (>1% i <10%):

Osłabienie popędu płciowego (2,6%; 2,6%)


W pierwszym roku badania zmniejszenie objętości ejakulatu wystąpiło u 3,7% i 0,8% pacjentów, przyjmujących finasteryd lub placebo, natomiast w okresie pomiędzy 2 a 4 rokiem badania 1,5% w grupie przyjmujących finasteryd i 0,5% w grupie otrzymującej placebo.

W 1 roku badania zanotowano także:


Zaburzenia układu rozrodczego i piersi

Niezbyt często (>0,1% i <1%):

Powiększenie piersi (0,5%; 0,1%)

Bolesność piersi (0,4%; 0,1%)


Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Niezbyt często (>0,1% i <1%):

Wysypka (0,5%; 0,1%)


Obserwacje działań niepożądanych w trwającym ponad rok i przedłużonym do 5 lat badaniu III fazy, kontrolowanym z zastosowaniem placebo, do którego włączono 853 pacjentów, leczonych przez okres 5-6 lat były identyczne jak zaobserwowane pomiędzy 2 a 4 rokiem badania PLESS. Brak dowodów potwierdzających, że dłuższe stosowanie finasterydu powoduje nasilenie występowania działań niepożądanych. Częstotliwość występowania nowych zaburzeń funkcji seksualnych zmniejszała się wraz z czasem stosowania leku.


Badanie „Medical Therapy of prostatic symptoms (MTOPS)”

W badaniu MTOPS porównywano wyniki leczenia finasterydem w dawce 5 mg na dobę (n=768), doksazosyną w dawce 4 lub 8 mg na dobę (n=756), terapię skojarzoną: finasteryd w dawce 5 mg/dobę i doksazosyna w dawce 4 lub 8 mg/dobę (n=786) oraz placebo (n=737). W badaniu tym wykazano, że profil bezpieczeństwa i tolerancji leczenia skojarzonego był podobny z profilem bezpieczeństwa leków zastosowanych w monoterapii. Częstość występowania zaburzeń ejakulacji u pacjentów stosujących leczenie skojarzone była równa sumie przypadków działań niepożądanych dla obu leków stosowanych w monoterapii.


Inne długofalowe obserwacje


W 7-letnim badaniu kontrolowanym placebo z udziałem 18882 zdrowych mężczyzn, spośród których u 9060 dostępne były dane z biopsji cienkoigłowej gruczołu krokowego, rak gruczołu krokowego został wykryty u 803 (18,4%) mężczyzn otrzymujących finasteryd i u 1147 (24,4%) mężczyzn otrzymujących placebo. W grupie otrzymującej finasteryd u 280 (6,4%) mężczyzn występował rak gruczołu krokowego z wynikiem 7-10 w skali Gleasona, wykryty metodą biopsji cienkoigłowej, w porównaniu z 237 (5,1%) przypadkami w grupie placebo.

Dodatkowa analiza wskazuje, że wzrost liczby zachorowań na zaawansowanego raka gruczołu krokowego zaobserwowany w grupie otrzymującej finasteryd można wyjaśnić zmianą rozmiarów gruczołu krokowego będącą wynikiem działania finasterydu.

Wśród ogółu przypadków raka gruczołu krokowego rozpoznawanych w tym badaniu, około 98% zostało sklasyfikowanych jako wewnątrztorebkowe (stadium T1 lub T2). Związek pomiędzy długotrwałym stosowaniem finasterydu i występowaniem guzów z wynikiem 7 10 w skali Gleasona nie jest znany.


Badania po wprowadzeniu do obrotu


Zaobserwowano dodatkowe działania niepożądane:


Reakcje nadwrażliwości, w postaci świądu, pokrzywki, obrzmienia warg i twarzy.

Bolesność jąder.


Wyniki badań laboratoryjnych

Oceniając wartości PSA, należy mieć na uwadze fakt, iż u pacjentów leczonych finasterydem stężenie PSA jest zmniejszone (patrz: punkt 4.5. Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji. Stężenie PSA).


Nie obserwuje się innych różnic w wynikach standardowych badań laboratoryjnych u pacjentów leczonych finasterydem w stosunku do otrzymujących placebo.


4.9. Przedawkowanie


Nie obserwowano występowania działań niepożądanych u pacjentów przyjmujących pojedyncze dawki finasterydu do 400 mg i wielokrotne dawki do 80 mg na dobę przez 3 miesiące.


Brak jest specyficznych zaleceń dotyczących postępowania w przypadku przedawkowania finasterydu.




5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE


5.1. Właściwości farmakodynamiczne


Grupa farmakologiczna: Inhibitory 5-alfa-reduktazy testosteronu.

Kod ATC: G04C B01.

Finasteryd jest syntetycznym 4-azasteroidem, kompetycyjnym inhibitorem wewnątrzkomórkowego enzymu 5-alfa-reduktazy typu II, który przekształca testosteron do silniej działającego androgenu – dihydrotestosteronu (DHT). W łagodnym rozroście gruczołu krokowego (BPH), powiększenie gruczołu krokowego jest zależne od przemiany testosteronu do DHT w obrębie gruczołu krokowego. Finasteryd wykazuje wysoką skuteczność w zmniejszaniu ilości krążącego i wewnątrzsterczowego DHT. Finasteryd nie wykazuje powinowactwa do receptora androgenowego.

U pacjentów z BPH finasteryd stosowany w dawce 5 mg na dobę przez okres 4 lat powodował zmniejszenie stężenia DHT w surowicy krwi o około 70% i zmniejszenie objętości gruczołu krokowego średnio o 20%. Zaobserwowano również zmniejszenie o około 50% stężenia PSA w stosunku do wartości wyjściowych, co sugeruje zmniejszenie rozrostu komórek nabłonkowych gruczołu krokowego. Zmniejszenie stężeń DHT oraz zmniejszenie rozrośniętego gruczołu krokowego, łącznie ze zmniejszeniem stężenia PSA utrzymywało się przez okres 4 lat prowadzonych badań. W badaniach tych stwierdzono zwiększenie stężeń testosteronu w surowicy krwi o około 10-20%, ale nadal mieściły się one w granicach wartości fizjologicznych.


BADANIA KLINICZNE

Przedstawione poniżej wyniki badań klinicznych wskazują, że finasteryd hamuje rozwój BPH u mężczyzn z powiększonym gruczołem krokowym, zmniejszając ryzyko wystąpienia ostrego zatrzymania moczu oraz zabiegu chirurgicznego w celu złagodzenia objawów towarzyszących BPH, powodując zwiększenie maksymalnego przepływu moczu oraz zmniejszenie wielkości gruczołu krokowego.


Zastosowanie finasterydu w dawce 5 mg na dobę u pacjentów z objawami BPH było początkowo oceniane w dwóch trwających rok, randomizowanych, podwójnie ślepych kontrolowanych placebo badaniach klinicznych, które następnie rozszerzono na 5 lat. Rozrost gruczołu krokowego był weryfikowany za pomocą badania palpacyjnego. Spośród 536 pacjentów, którzy po randomizacji otrzymywali finasteryd w dawce 5 mg na dobę, 234 z nich wzięło udział w dodatkowym 5 letnim cyklu leczenia i byli poddani kontroli wyników leczenia. Skuteczność leczenia oceniano w oparciu o następujące parametry: nasilenie objawów, maksymalna prędkość przepływu moczu oraz objętość gruczołu krokowego.


Finasteryd był również oceniany w wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie ślepym, kontrolowanym placebo badaniu Proscar Long Term, Efficacy and Safety Study (PLESS), trwającym 4 lata. Oceniano skuteczność finasterydu w zmniejszaniu objawów BPH i powikłań urologicznych spowodowanych BPH [interwencji chirurgicznych (tj. przezcewkowej resekcji gruczołu krokowego i usunięcia gruczołu krokowego) lub ostrego zatrzymania moczu wymagającego cewnikowania pęcherza moczowego]. Na podstawie badania palpacyjnego, do badania, zrandomizowano 3040 pacjentów w wieku pomiędzy 45 a 78 rokiem życia z łagodnymi do ciężkich objawami BPH (1524 w grupie otrzymujących finasteryd oraz 1516 w grupie otrzymujących placebo), a 3016 oceniano pod kątem skuteczności.


Przeprowadzono 4-letnie badanie, które ukończyło 1883 pacjentów (1000 w grupie otrzymującej finasteryd i 883 w grupie otrzymującej placebo). Oceniano także maksymalny przepływ moczu oraz objętość gruczołu krokowego.


WPŁYW NA OSTRE ZATRZYMANIE MOCZU I KONIECZNOŚĆ OPERACJI CHIRURGICZNEJ

W trwającym 4 lata badaniu PLESS operacje chirurgiczne oraz ostre zatrzymanie moczu z koniecznością wykonania cewnikowania miały miejsce u 13,2% pacjentów otrzymujących finasteryd, co wskazuje na 51% spadek ryzyka operacji chirurgicznych lub wystąpienia ostrego zatrzymania moczu w okresie 4 lat. Przyjmowanie finasterydu zmniejszało ryzyko operacji chirurgicznych o 55% (10,1% w grupie otrzymującej placebo w stosunku do 4,6% w grupie otrzymującej finasteryd) oraz ryzyko ostrego zatrzymania moczu o 57% (6,6% dla grupy z placebo w porównaniu do 2,8% w grupie z finasterydem). Zmniejszenie ryzyka było wyraźne w badanych grupach już po pierwszym badaniu (4 miesiące) i utrzymywało się przez cały 4-letni okres badania.


WPŁYW NA ZMNIEJSZENIE OBJAWÓW

W dwóch, trwających rok badaniach III fazy, ogólne zmniejszenie nasilenia objawów obserwowano po dwóch tygodniach. Znaczącą poprawę zaobserwowano w 7 i 10 miesiącu badania. Mimo, że u niektórych pacjentów poprawa objawów urologicznych była widoczna na wczesnym etapie badań, konieczna była ocena leczenia przez okres 6 miesięcy, w celu oceny zmniejszenia nasilenia objawów. Zmniejszenie objawów BPH utrzymywało się przez cały, wydłużony do 5 lat, okres tych badań.


W trwającym 4 lata badaniu PLESS pacjenci mieli łagodne do ciężkich objawy na początku badania (średni wynik 15 punktów na skali od 0 do 34). U pacjentów, którzy byli leczeni przez cały okres badania (4 lata), finasteryd poprawił wynik o 3,3 punktu, w porównaniu do 1,3 punktu u pacjentów w grupie otrzymującej placebo (p<0,001). Po pierwszym roku badania zaobserwowano wyraźne zmniejszenie objawów w grupie pacjentów otrzymujących finasteryd i stan ten utrzymywał się aż do końca 4-letniego okresu badania.

W grupie pacjentów otrzymujących placebo, w pierwszym roku badania wystąpiło zmniejszenie objawów, ale po tym okresie objawy uległy nasileniu.


WPŁYW NA ZMNIEJSZENIE MAKSYMALNEJ PRĘDKOŚCI PRZEPŁYWU MOCZU

W dwóch, trwających rok badaniach III fazy, maksymalna prędkość przepływu moczu znamiennie wzrosła w drugim tygodniu badania w stosunku do wartości początkowych. W trakcie tych badań, w porównaniu z placebo, znamienne zwiększenie prędkości maksymalnego przepływu moczu obserwowano w 4-tym i 7-mym miesiącu badania. Działanie to utrzymywało się w ciągu pierwszego roku badania oraz w ciągu dalszych, dodatkowych 5 lat badań.

W trwającym 4 lata badaniu PLESS, wyraźne różnice pomiędzy grupami, na korzyść grupy otrzymującej finasteryd, w zakresie maksymalnej prędkości przepływu moczu zaobserwowano w 4-tym miesiącu badania. Stan taki utrzymywał się w ciągu całego badania. Średnie wartości maksymalnej prędkości przepływu moczu przed rozpoczęciem badania wynosiły około 11 ml/sekundę, w obu grupach. U pacjentów, którzy byli leczeni przez cały czas trwania badania i dostarczali do oceny danych odnośnie przepływu moczu, finasteryd powodował zwiększenie maksymalnej prędkości przepływu moczu o 1,9 ml/sekundę, w porównaniu do 0,2 ml/sekundę w grupie placebo.


WPŁYW NA WIELKOŚĆ GRUCZOŁU KROKOWEGO

W dwóch, trwających rok badaniach III fazy, średnia wielkość gruczołu krokowego, w chwili rozpoczynania badań, wynosiła od 40 do 50 cm3. W obu badaniach, w ocenie dokonanej w trzecim miesiącu prowadzenia badań, wielkość gruczołu krokowego znamiennie się zmniejszyła w porównaniu do wartości wyjściowych i grupy z placebo. Działanie to utrzymywało się w ciągu pierwszego roku badania oraz w ciągu dalszych, dodatkowych 5 lat badań.


W trwającym 4 lata badaniu PLESS, ocena wielkości gruczołu krokowego była przeprowadzana raz do roku za pomocą tomografii na podgrupie pacjentów (n=284).
U pacjentów leczonych finasterydem, wielkość gruczołu krokowego zmniejszyła się w porównaniu z wartościami wyjściowymi jak i grupą placebo, w czasie 4 lat trwania badania. W podgrupie pacjentów badanych tomograficznie, którzy byli leczeni przez cały czas trwania badania, finasteryd zmniejszał wielkość gruczołu krokowego o 17,9% (z 55,9 cm
3 na początku badania, do 45,8 cm3 na końcu czteroletniego okresu badania), w porównaniu ze zwiększeniem o 14,1% (z 51,3 cm3 do 58,5 cm3) w grupie otrzymującej placebo (p<0,001).


OBJĘTOŚĆ GRUCZOŁU KROKOWEGO JAKO CZYNNIK PROGNOSTYCZNY ODPOWIEDZI NA TERAPIĘ

Meta-analiza, w której zostały zebrane dane z jednego roku, z siedmiu podwójnie zaślepionych, kontrolowanych placebo badań o podobnym schemacie, obejmujących 4491 pacjentów z objawowym BPH, wykazała, że u pacjentów leczonych finasterydem zmniejszenie objawów i zwiększenie maksymalnej prędkości przepływu moczu było znaczniejsze u pacjentów z powiększonym gruczołem krokowym (około 40 cm3 i więcej)
w stosunku do stanu sprzed rozpoczęcia badań.


BADANIE – MEDICAL THERAPY OF PROSTATIC SYMPTOMS (MTOPS)

Badanie MTOPS było 4 do 6 letnim, randomizowanym, badaniem, przeprowadzonym na grupie 3047 mężczyzn z objawowym BPH, którzy otrzymywali finasteryd w dawce 5 mg na dobę lub doksazosynę w dawce 4 lub 8 mg na dobę, 5 mg finasterydu na dobę w skojarzeniu z 4 lub 8 mg doksazosyny na dobę lub placebo. Pierwotnym punktem końcowym był czas wystąpienia progresji klinicznych objawów BPH, określony jako =4 punktowe potwierdzone zwiększenie od stanu wyjściowego na skali objawów, ostrego zatrzymania moczu, związaną z BPH niewydolnością nerek, nawracającymi zakażeniami dróg moczowych lub posocznicy moczopochodnej lub nietrzymania moczu. W porównaniu z grupą placebo, leczenie finasterydem, doksazosyną lub terapia skojarzona powodowały znaczne zmniejszenie ryzyka postępu klinicznych objawów BPH, o odpowiednio: 34, 39, i 67%. Większość przypadków (274 z 351), które wskazywały na postęp BPH zostały zakwalifikowane jako 4 punktowy wzrost na skali objawów; ryzyko postępu rozwoju objawów zmniejszyło się odpowiednio o 30, 46 i 64% w grupach leczonych finasterydem, doksazosyną i obydwoma lekami w porównaniu z grupą otrzymującą placebo. Ostre zatrzymanie moczu wystąpiło w 41 z 351 przypadków nasilania się objawów BPH; ryzyko rozwoju ostrego zatrzymania moczu zmniejszyło się odpowiednio o 67, 31 i 79% w grupach otrzymujących finasteryd, doksazosynę lub obydwa leki w stosunku do grupy otrzymującej placebo. Znamienne różnice w stosunku do grupy otrzymującej placebo wystąpiły jedynie w grupie otrzymującej finasteryd i obydwa leki.



INNE BADANIA KLINICZNE

Wpływ finasterydu na poprawę wypierania moczu z pęcherza w BPH oceniono za pomocą badań inwazyjnych, w trwającym 24 tygodnie, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu, na grupie 36 pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi objawami zmniejszonego wypierania moczu i maksymalną prędkością przepływu moczu poniżej 15 ml/sekundę. Istotne złagodzenie objawów obliteracji, wyrażone znaczną poprawą napięcia wypieracza i zwiększenie średniej prędkości przepływu moczu, w stosunku do grupy otrzymującej placebo zostało stwierdzone w grupie otrzymującej 5 mg finasterydu.


Wpływ finasterydu na wielkość obwodowej i okołocewkowej części gruczołu krokowego był oceniany za pomocą tomografii magnetycznej u 20 mężczyzn z BPH, w trwającym jeden rok, podwójnie ślepym i kontrolowanym placebo badaniu. U pacjentów otrzymujących finasteryd, w przeciwieństwie do otrzymujących placebo, zauważono znaczną poprawę (11,5 ± 3,2 cm3 EP) w postaci zmniejszenia całkowitej wielkości gruczołu. To zmniejszenie gruczołu wynikało ze zmniejszenia (6,2 ± 3 cm3) wielkości strefy okołocewkowej. Ponieważ strefa okołocewkowa jest odpowiedzialna za zwolnienie przepływu moczu, jej zmniejszenie może odpowiadać za korzystną odpowiedź kliniczną odnotowaną u tych pacjentów.


Dane z 7-letniego, kontrolowanego placebo badania, w którym uczestniczyło 18882 zdrowych mężczyzn, w wieku 55 lat, z prawidłowym wynikiem badania palpacyjnego per rectum i PSA ≤ 3,0 ng/ml, w celu kontroli HBP można odnieść do grupy mężczyzn otrzymujących finasteryd. Na końcu badania u 9060 mężczyzn wykonano biopsję cienkoigłową gruczołu krokowego dla uzyskania danych do analizy. U 803 (18,4%) mężczyzn otrzymujących finasteryd i u 1147 (24,4%) otrzymujących placebo stwierdzono raka gruczołu krokowego (patrz: punkt 4.8. Działania niepożądane, Inne długofalowe obserwacje). Stosowanie finasterydu nie jest wskazane w celu zmniejszania ryzyka rozwoju raka gruczołu krokowego.


5.2. Właściwości farmakokinetyczne


Po podaniu doustnym dawki 14C – finasterydu mężczyznom, 39% tej dawki jest wydalane z moczem w postaci metabolitów (praktycznie nie stwierdza się w moczu leku w postaci niezmienionej), a 57% całkowitej dawki wydalane jest z kałem. Wyodrębniono dwa metabolity o niewielkich właściwościach hamujących 5-alfa-reduktazę typu II.


Dostępność biologiczna po podaniu doustnym finasterydu wynosi około 80% w stosunku do podania dożylnego i nie zmienia się pod wpływem pokarmu. Stężenie maksymalne
w surowicy krwi występuje po około dwóch godzinach od przyjęcia leku, a wchłanianie jest zakończone po 6-8 godzinach. Okres półtrwania wynosi średnio 6 godzin. Wiązanie
z białkami wynosi około 93%. Klirens i objętość dystrybucji wynoszą odpowiednio 165 ml/minutę oraz 76 l.


Badania z zastosowaniem dawek wielokrotnych wskazują na powolną kumulację niewielkich ilości finasterydu. Po podaniu dawki dobowej 5 mg, stężenie finasterydu w stanie stacjonarnym obliczono na 8-10 ng/ml i pozostaje ono na stałym poziomie wraz z upływem czasu.


U osób w podeszłym wieku, szybkość eliminacji finasterydu jest nieznacznie zmniejszona. Okres półtrwania jest wydłużony z, średnio 6 godzin u mężczyzn w wieku 18-60 lat, do 8 godzin u mężczyzn w wieku > 70 lat. Fakt ten nie ma znaczenia klinicznego i nie wymaga zmniejszania dawki leku.


U pacjentów z przewlekłymi zaburzeniami czynności nerek, u których klirens kreatyniny wynosił 9 55 ml/minutę, czas wydalania pojedynczej dawki 14C-finasterydu nie różnił się od obserwowanego u zdrowych ochotników. Również wiązanie z białkami nie zmienia się
u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Część metabolitów, normalnie wydalana przez nerki, była wydalana z kałem. Wynika z tego, że wydalanie metabolitów z kałem wzrasta wraz ze zmniejszaniem się wydalania z moczem. U niedializowanych pacjentów z zaburzeniami czynności nerek zmiana dawkowania nie jest konieczna.


Finasteryd był wykrywany w płynie mózgowo-rdzeniowym przez okres 7-10 dni, ale nie obserwuje się wybiórczej kumulacji leku w płynie mózgowo-rdzeniowym. U pacjentów otrzymujących finasteryd w dawce 5 mg/dobę stwierdzano również jego obecność w płynie nasiennym. Ilość finasterydu w płynie nasiennym była od 50 do 100 razy mniejsza od przyjętej dawki (5 mg) i nie miała wpływu na wartości DHT u dorosłych mężczyzn.

Nie ma konieczności zmiany dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.

5.3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie


Dane niekliniczne, uzyskane na podstawie konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego nie ujawniają występowania szczególnego zagrożenia dla człowieka.

Badania nad toksycznym wpływem na reprodukcję przeprowadzone na męskich osobnikach szczurów ujawniły zmniejszenie masy gruczołu krokowego i pęcherzyka nasiennego, zmniejszenie wydzielania z pomocniczych gruczołów narządów płciowych i zmniejszenie indeksu płodności (spowodowanego przez zasadnicze farmakologiczne działanie finasterydu). Kliniczne znaczenie tych wniosków nie są jasne.

Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów 5 alfa-reduktazy, feminizacja męskich płodów szczurzych została zaobserwowana podczas podawania finasterydu w okresie ciąży.

Finasteryd podawany dożylnie ciężarnym samicom małp w dawkach > 800 mg/dobę podczas całego okresu zarodkowego i wzrostu (rozwoju) płodowego nie spowodowały żadnych anomalii w męskich płodach. Te dawki były w przybliżeniu 60-120 razy większe niż oszacowano w nasieniu mężczyzn przyjmujących finasteryd 5 mg, z którym kobiety ciężarne miały kontakt.

Znaczenie, potwierdzone na modelu rezus, dla rozwoju płodu ludzkiego ma doustne podawanie ciężarnym małpom finasterydu w dawce 2 mg/kg/dobę (ekspozycja systemowa (AUC) u małp była większa (3x) niż u mężczyzn przyjmujących 5 mg finasterydu lub około 1-2 miliony razy większe niż szacunkowe narażenie na finasteryd z płynu nasiennego przy dawce 5 mg na dobę), które spowodowało anomalie zewnętrznych narządów płciowych u płodów męskich.

Niezależnie od zastosowanej dawki, nie zaobserwowano innych nieprawidłowości w rozwoju męskich ani żeńskich płodów związanych z przyjmowaniem finasterydu.


6. DANE FARMACEUTYCZNE


6.1. Wykaz substancji pomocniczych


Rdzeń tabletki:

Laktoza jednowodna

Celuloza mikrokrystaliczna (E460),

Karboksymetyloskrobia sodowa (Typ A)

Skrobia żelowana (kukurydziana)

Sodu dokuzynian

Żelaza tlenek żółty (E 172)

Magnezu stearynian

Otoczka:

Hypromeloza

Tytanu dwutlenek (E171)

Makrogol 400

Indygokarmin (E 132)


6.2. Niezgodności farmaceutyczne


Nie występują.


6.3. Okres ważności


3 lata.


6.4. Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu


Brak szczególnych środków ostrożności dotyczących przechowywania.


6.5. Rodzaj i zawartość opakowania


Blistry PCV/Al.

Wielkości opakowań: 10, 14, 28, 30, 60, 90 lub 500 tabletek.

Nie wszystkie opakowania muszą być dostępne w obrocie.


6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania


Brak specjalnych wymagań.



7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU


Polfarmex S.A.

ul Józefów 9, 99-300 Kutno


8. NUMER(-Y) POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

12519


9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU/DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

28.11.2006 r.

09.09.2010 r.


10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

09.09.2010 r.

20