CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO



1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO


Actilyse 10 10 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji



2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY


Substancja czynna:

1 ml roztworu po rozpuszczeniu proszku zawiera 1 mg alteplazy (Alteplasum).

1 fiolka Actilyse 10 zawiera 10 mg alteplazy


Alteplaza produkowana jest metodą biotechnologii, techniką rekombinacji DNA w komórkach jajowych chomików chińskich.


Specyficzna aktywność wewnętrznego wzorca roboczego alteplazy wynosi 580000 j.m./mg. Wartość ta została potwierdzona poprzez odniesienie do drugiego międzynarodowego wzorca WHO dla t-PA.

Wartość specyficznej aktywności alteplazy mieści się w zakresie od 522000 j.m./mg do 696000 j.m./mg.


Wartość pH roztworu po rozpuszczeniu proszku wynosi 7,3 ±0,5.


Substancja pomocnicze:

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.



  1. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA


Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji.



4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE


4.1 Wskazania do stosowania


4.1.1. Leczenie trombolityczne świeżego zawału mięśnia sercowego.

- 90-minutowy (przyspieszony) schemat dawkowania (patrz Dawkowanie i sposób podawania): u pacjentów, u których leczenie może być rozpoczęte w okresie do 6 godzin od chwili wystąpienia objawów,

- 3-godzinny schemat dawkowania (patrz Dawkowanie i sposób podawania): u pacjentów,

u których leczenie może być rozpoczęte w okresie od 6 do 12 godzin od chwili wystąpienia objawów, pod warunkiem, że wyżej wymienione wskazanie do zastosowania jest pewne.


Dowiedziono, że zastosowanie Actilyse zmniejsza śmiertelność 30-dniową u pacjentów ze świeżym zawałem mięśnia sercowego.


4.1.2. Leczenie trombolityczne masywnej zatorowości płucnej z niestabilnością hemodynamiczną.

Rozpoznanie masywnej zatorowości płucnej, jeśli tylko to możliwe, powinno być potwierdzone obiektywnymi metodami, takimi jak angiografia płucna lub metodami nieinwazyjnymi, takimi jak scyntygrafia płucna.

Nie ma dowodów na to, że podawanie Actilyse zmniejsza śmiertelność i późniejszą zachorowalność związaną z masywną zatorowością płucną.




4.1.3. Leczenie trombolityczne w ostrym udarze niedokrwiennym.


Leczenie musi zostać rozpoczęte możliwie najwcześniej w okresie do 4,5 godziny od wystąpienia udaru po uprzednim wykluczeniu krwawienia śródczaszkowego przy pomocy odpowiednich technik obrazowania (np. tomografia komputerowa lub inne techniki obrazowania pozwalające wykryć krwawienie). Wynik leczenia zależy od czasu podania produktu leczniczego; wcześniejsze podanie zwiększa prawdopodobieństwo pozytywnej reakcji na leczenie.


4.2 Dawkowanie i sposób podawania


Podawanie Actilyse należy rozpocząć jak najszybciej po wystąpieniu pierwszych objawów.

Należy zastosować następujący schemat dawkowania.


Stosując zasady aseptyki należy rozpuścić proszek (10 mg alteplazy) w wodzie do wstrzykiwań zgodnie z poniższym schematem tak, aby uzyskać stężenie 1 mg alteplazy w 1 ml.

W przypadku Actilyse 10 należy zastosować strzykawkę.


Fiolka z Actilyse

10 mg


Objętość wody do wstrzykiwań dodanej do proszku


Stężenie końcowe: 1 mg alteplazy/ml

10 ml


Przygotowany roztwór należy podać dożylnie. Roztwór można rozcieńczać dalej jałowym roztworem soli fizjologicznej do uzyskania minimalnego stężenia 0,2 mg/ml.


Do tego celu do opakowań 20 mg i 50 mg dołączono kaniulę do transferu rozpuszczalnika. W przypadku opakowania 10 mg należy użyć igły. Podczas rozpuszczania odpowiedniej ilości proszku w rozpuszczalniku mieszaninę należy jedynie delikatnie wytrząsać, aż do całkowitego rozpuszczenia. Należy unikać energicznego wytrząsania, aby nie dopuścić do powstania piany.



Przygotowany produkt ma postać klarownego roztworu o barwie od bezbarwnej do bladożółtej. Przed podaniem należy go obejrzeć pod kątem potencjalnej obecności cząstek i prawidłowości barwy. Można go dalej rozcieńczać jałowym roztworem chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań, do minimalnego stężenia 0,2 mg/ml.


Nie zaleca się rozcieńczania przygotowanego roztworu jałową wodą do wstrzykiwań lub stosowania roztworów węglowodanów do infuzji, np. glukozy.


Preparatu Actilyse nie należy mieszać z innymi lekami, czy to w tej samej fiolce do infuzji, czy też w tym samym zestawie do infuzji (dotyczy to również heparyny).


4.2.1. Świeży zawał mięśnia sercowego

a ) 90-minutowy (przyspieszony) schemat dawkowania u pacjentów z zawałem mięśnia sercowego, u których można rozpocząć leczenie w okresie do 6 godzin od wystąpienia objawów


Stężenie alteplazy: 1 mg/ml


ml

15 mg w szybkim dożylnym wstrzyknięciu (bolus)

15

50 mg w postaci dożylnego wlewu w czasie 30 minut

50

35 mg w dożylnym wlewie w czasie następnej godziny do maksymalnej dawki 100 mg


35


U pacjentów o masie ciała mniejszej niż 65 kg, dawkę należy odpowiednio dostosować zgodnie z następującym schematem:

Stężenie alteplazy: 1 mg/ml


ml

15 mg w szybkim dożylnym wstrzyknięciu (bolus)

15

ml/kg m.c.

0,75 mg/kg masy ciała we wlewie dożylnym w ciągu 30 minut (maks. 50 mg)

0,75

0,5 mg/kg masy ciała we wlewie dożylnym w czasie następnych 60 minut (maks. 35 mg)


0,5


b) 3-godzinny schemat dawkowania u pacjentów, u których można wdrożyć leczenie w okresie od 6 do 12 godzin od momentu wystąpienia objawów:

Stężenie alteplazy: 1mg/ml


ml

10 mg w szybkim dożylnym wstrzyknięciu (bolus)

10

50 mg w postaci dożylnego wlewu w czasie pierwszej godziny

50


ml/30 min.

Po 10 mg w dożylnym wlewie co 30 minut w czasie następnych 2 godzin do maksymalnej dawki 100 mg


10


U pacjentów o masie ciała mniejszej niż 65 kg maksymalna podana dawka nie może być większa niż 1,5 mg/kg m.c.

Maksymalna dopuszczalna dawka alteplazy wynosi 100 mg.


Leczenie wspomagające:

Możliwie jak najszybciej po wystąpieniu objawów należy podać kwas acetylosalicylowy w dawce 160-300 mg. Następnie należy przez czas nieograniczony kontynuować podawanie kwasu acetylosalicylowego w dawce 75-100 mg / dobę, o ile nie ma przeciwwskazań.


Heparynę należy podawać równocześnie we wlewie dożylnym co najmniej przez 24 godziny

(co najmniej przez 48 godzin w schemacie przyspieszonego dawkowania). Zaleca się początkowo szybkie dożylne wstrzyknięcie (bolus) 5000 j.m. heparyny przed rozpoczęciem leczenia alteplazą, następnie podawanie heparyny we wlewie dożylnym w dawce 1000 j.m./godz. Podczas leczenia heparyną należy oznaczać APTT – czas częściowo aktywowanej tromboplastyny (1,5–2,5 razy wydłużony APTT w stosunku do wartości początkowej oznacza właściwą dawkę heparyny).


4.2.2. Masywna zatorowość płucna

Całkowitą dawkę 100 mg należy podać w ciągu 2 godzin. Największe doświadczenie uzyskano w stosowaniu następującego schematu dawkowania:

Stężenie alteplazy: 1mg/ml


ml

10 mg w szybkim dożylnym wstrzyknięciu (bolus) w czasie 1-2 minut

10

90 mg w dożylnym wlewie w czasie następnych 2 godzin

90


U pacjentów o masie ciała poniżej 65 kg maksymalna podana dawka nie może być większa niż 1,5 mg/kg mc.

Leczenie wspomagające:

Po leczeniu trombolitycznym Actilyse należy rozpocząć (lub wznowić) leczenie heparyną, jeśli wartość APTT nie przekracza dwukrotnie górnego limitu normy.

Leczenie należy monitorować oznaczając APTT (1,5-2,5 razy wydłużony APTT w stosunku do wartości początkowej oznacza właściwą dawkę heparyny).


4.2.3. Ostry udar niedokrwienny

Leczenie może być prowadzone wyłącznie przez lekarzy przeszkolonych i z doświadczeniem w dziedzinie neurologii.

(Patrz punkty 4.3 i 4.4)


Zalecana dawka wynosi 0,9 mg alteplazy/kg masy ciała (maksymalnie 90 mg) w dożylnym wlewie w ciągu godziny, przy czym 10% całkowitej dawki należy podać na początku w formie bolusa.


Leczenie musi być rozpoczęte możliwie najwcześniej w okresie do 4,5 godziny od wystąpienia udaru. Wynik leczenia zależy od czasu podania produktu leczniczego, wcześniejsze podanie zwiększa prawdopodobieństwo pozytywnej reakcji na leczenie.


Leczenie wspomagające:

Nie przeprowadzono wystarczających badań dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania powyższego schematu w połączeniu z równoczesnym podawaniem heparyny i kwasu acetylosalicylowego w ciągu pierwszej doby od wystąpienia objawów udaru niedokrwiennego.

Należy unikać stosowania kwasu acetylosalicylowego lub podawania heparyny dożylnie w okresie pierwszych 24 godzin po zastosowaniu Actilyse.

Jeżeli wymagane jest leczenie heparyną z powodu innych wskazań (np. zapobieganie zakrzepicy żył głębokich), dawka podanej podskórnie heparyny nie powinna być większa niż 10000 j.m. na dobę.



4.3 Przeciwwskazania


Nadwrażliwość na substancję czynną lub jakąkolwiek substancję pomocniczą.


Podobnie jak innych leków o działaniu trombolitycznym, produktu leczniczego Actilyse nie należy stosować w przypadkach, gdy istnieje duże ryzyko krwawień, np.:


4.3.1 Dodatkowe przeciwwskazania w świeżym zawale mięśnia sercowego:



4.3.2 Dodatkowe przeciwwskazania w masywnej zatorowości płucnej:


4.3.3 Dodatkowe przeciwwskazania w ostrym udarze niedokrwiennym:

lub leczenie agresywne (wlewy dożylne) niezbędne do obniżenia ciśnienia do tych wartości,


Stosowanie u dzieci i pacjentów w podeszłym wieku

Nie należy podawać Actilyse w leczeniu ostrego udaru niedokrwiennego u osób poniżej 18 lat. W przypadku stosowania produktu leczniczego u pacjentów powyżej 80 roku życia patrz punkt 4.4.


4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania


Leczenie trombolityczne wymaga odpowiedniego monitorowania. Może być prowadzone wyłącznie przez lekarzy przeszkolonych i doświadczonych w leczeniu trombolitycznym oraz z użyciem odpowiedniego sprzętu do monitorowania.


U osób w podeszłym wieku istnieje podwyższone ryzyko wystąpienia krwawienia śródczaszkowego, dlatego należy wnikliwie ocenić stosunek korzyści do ryzyka przed rozpoczęciem leczenia Actilyse.


Dotychczasowe doświadczenie dotyczące stosowania Actilyse u dzieci jest ograniczone.


Tak jak wszystkie leki trombolityczne, Actilyse należy stosować po rozważeniu stosunku korzyści do ryzyka w następujących przypadkach:

- mniejsze, świeżo przebyte urazy takie, jak biopsje, wkłucia do dużych naczyń, wstrzyknięcia domięśniowe, resuscytacyjny masaż serca,

- stany zwiększonego ryzyka krwawienia niewymienione w punkcie 4.3 Przeciwwskazania.


Przy podawaniu Actilyse nie należy stosować sztywnych cewników.


4.4.1 Dodatkowe specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności w świeżym zawale mięśnia sercowego:

Nie należy przekraczać dawki 100 mg alteplazy, gdyż zwiększa to ryzyko wystąpienia krwawienia śródczaszkowego.


Z tego względu należy się upewnić, że podawanie alteplazy prowadzone jest zgodnie ze schematem dawkowania zamieszczonym w punkcie 4.2 Dawkowanie i sposób podawania.


Doświadczenie w powtórnym podawaniu produktu leczniczego Actilyse jest ograniczone. Nie należy się spodziewać wystąpienia reakcji anafilaktycznych po podaniu Actilyse. Jeśli jednak wystąpią reakcje rzekomoanafilaktyczne, należy przerwać wlew i wdrożyć odpowiednie leczenie.


Tak jak w przypadku wszystkich leków trombolitycznych, należy wnikliwie ocenić stosunek korzyści do ryzyka, szczególnie u pacjentów z ciśnieniem skurczowym powyżej 160 mmHg.


Zaburzenia rytmu serca:

wskutek rozpuszczenia skrzepliny w naczyniach wieńcowych mogą wystąpić zaburzenia rytmu serca związane z reperfuzją.


Antagoniści receptora glikoproteinowego IIb/IIIa:

jednoczesne stosowanie antagonistów receptora glikoproteinowego IIb/IIIa zwiększa ryzyko wystąpienia krwawień.


Zakrzepica zatorowa:

stosowanie leków trombolitycznych może zwiększać ryzyko wystąpienia zakrzepów z zatorami u pacjentów ze skrzepliną w lewej części serca np. zwężenie zastawki dwudzielnej, migotanie przedsionków.


4.4.2 Dodatkowe specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności w masywnej zatorowości płucnej:

Takie same jak w przypadku zawału mięśnia sercowego (4.4.1).


4.4.3 Dodatkowe specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności w ostrym udarze niedokrwiennym:


Specjalne środki ostrożności dotyczące stosowania

Leczenie może być prowadzone wyłącznie przez lekarzy przeszkolonych i z doświadczeniem w dziedzinie neurologii.


Specjalne ostrzeżenia /warunki w przypadku zmniejszonego stosunku korzyści do ryzyka:

U pacjentów z ostrym udarem niedokrwiennym leczonych Actilyse istnieje znacząco wyższe ryzyko krwawienia śródczaszkowego niż u pacjentów z innymi wskazaniami do leczenia Actilyse ponieważ krwawienie występuje przeważnie w obszarze martwicy niedokrwiennej. Odnosi się to do następujących przypadków:

Leczenie pacjentów nie powinno być rozpoczynane później niż w ciągu 4,5 godziny od chwili wystąpienia objawów (patrz punkt 4.3) z powodu niekorzystnego stosunku korzyści do ryzyka, gdyż:

- korzystny rezultat leczenia jest tym mniejszy im później leczenie zostaje włączone,


Monitorowanie ciśnienia tętniczego podczas podawania Actilyse we wlewie a także do 24 godzin po jego zakończeniu, wydaje się być uzasadnione; wskazane jest także leczenie nadciśnienia drogą dożylną, jeśli ciśnienie skurczowe jest wyższe od 180 mmHg a rozkurczowe wyższe niż

105 mmHg.


Korzyść terapeutyczna jest mniejsza w przypadku leczenia pacjentów z przebytym udarem lub

z niekontrolowaną cukrzycą, tak więc stosunek korzyści do ryzyka u tych pacjentów jest mniejszy, ale ciągle zadowalający.


U pacjentów z udarem o bardzo małym nasileniu, ryzyko związane z leczeniem alteplazą przewyższa spodziewane korzyści terapeutyczne (patrz punkt 4.3).


Pacjenci z bardzo ciężkim udarem narażeni są na większe ryzyko krwawienia wewnątrzmózgowego i zgonu, dlatego w takich przypadkach nie należy podawać alteplazy (patrz punkt 4.3).


U pacjentów z rozległym obszarem martwicy niedokrwiennej występuje większe ryzyko niekorzystnych rezultatów podawania alteplazy, aż do ciężkiego krwawienia i zgonu włącznie.

U tych pacjentów należy wnikliwie rozważyć stosunek spodziewanej korzyści do ryzyka.


U pacjentów z udarem prawdopodobieństwo korzystnych rezultatów leczenia alteplazą maleje wraz z wiekiem, ze wzrostem stopnia ciężkości udaru, podwyższeniem stężenia glukozy we krwi, a jednocześnie w tej grupie chorych, niezależnie od leczenia, wzrasta prawdopodobieństwo kalectwa i śmierci lub krwawień śródczaszkowych. Actilyse nie należy stosować u pacjentów powyżej 80 lat, z ciężkim udarem (ocenionym klinicznie i/lub za pomocą odpowiednich technik obrazowania) oraz u pacjentów, u których stężenie glukozy we krwi jest mniejsze niż 50 mg/dl lub większe niż 400 mg/dl (patrz punkt 4.3).


Inne specjalne ostrzeżenia

Reperfuzja obszaru niedokrwiennego może spowodować obrzęk mózgu w strefie dotkniętej martwicą.

Z powodu zwiększonego ryzyka krwawienia, nie należy rozpoczynać leczenia środkami hamującymi agregację płytek krwi w czasie pierwszych 24 godzin od zakończenia leczenia trombolitycznego alteplazą.


4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji


Ryzyko krwawienia może wzrosnąć, jeżeli stosowano (wcześniej, w czasie podawania lub w ciągu pierwszych 24 godzin po zakończeniu leczenia alteplazą) następujące leki: pochodne kumaryny, doustne leki przeciwzakrzepowe, leki hamujące agregację płytek, niefrakcjonowaną heparynę, heparynę drobnocząsteczkową (LMWH) lub inne środki hamujące krzepnięcie (patrz punkt 4.3).


Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE (konwertazy angiotensynowej) może zwiększać ryzyko wystąpienia reakcji anafilaktoidalnych, ponieważ w opisywanych przypadkach wystąpienia tego typu reakcji odsetek pacjentów stosujących jednoczesnie inhibitory ACE był większy.


4.6 Ciąża i laktacja


Doświadczenie dotyczące stosowania leku w okresie ciąży i laktacji jest bardzo ograniczone.

W przypadkach zagrażających życiu należy starannie rozważyć korzyści i potencjalne ryzyko, wynikające ze stosowania produktu leczniczego.

W badaniach na zwierzętach nie obserwowano teratogennego wpływu alteplazy podawanej dożylnie w dawkach farmakologicznie czynnych.

Embriotoksyczność (obumieranie płodów, opóźnienie wzrostu) u królików wywoływały dawki powyżej 3 mg/kg/dobę. Dawki do 10 mg/kg/dobę nie wpływały na rozwój perinatalny i po urodzeniu lub na wskaźniki płodności u szczurów.


4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu


Nie dotyczy




4.8 Działania niepożądane


  1. Opis ogólny


Częstość występowania działań niepożądanych została podana zgodnie z następującą klasyfikacją MeDRA:

bardzo często (≥1/10)

często (≥1/100 <1/10)

niezbyt często (≥1/1 000, <1/100)

rzadko (≥1/10 000,< 1/1 000)

bardzo rzadko (<1/10 000), nie znana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).



b) Tabela działań niepożądanych


Z wyjątkiem krwotoków śródczaszkowych, jako działań niepożądanych w ramach wskazania leczenie trombolityczne udaru niedokrwiennego oraz zaburzeń rytmu serca związanych z reperfuzją jako działań niepożądanych w ramach wskazania leczenie trombolityczne zwału mięśnia serca, nie ma medycznych dowodów by zakładać, że jakościowy i ilościowy profil działań niepożądanych w ramach wskazań leczenie trombolityczne masywnej zatorowości płucnej oraz leczenie trombolityczne w ostrym udarze niedokrwiennym różni się od profilu działań niepożądanych w ramach wskazania leczenie świeżego zawału mięśnia sercowego.


Krwawienia

Najczęściej występującym działaniem niepożądanym po zastosowaniu Actilyse są krwawienia prowadzące do obniżenia hematokrytu i stężenia hemoglobiny.


bardzo często krwawienia z uszkodzonych naczyń krwionośnych (np. krwiaki), krwawienia z miejsc po wkłuciach, cewnikowaniu


często krwawienia śródczaszkowe (takie jak krwawienia do mózgu, krwiaki mózgu, wstrząs krwotoczny, ukrwotocznienie udaru, krwiaki śródczaszkowe, krwawienia podpajęczynówkowe) w leczeniu trombolitycznym ostrego udaru niedokrwiennego. Objawowe krwawienia do mózgu stanowią najczęstsze działania niepożądane w leczeniu trombolitycznym ostrego udaru niedokrwiennego (do 10% pacjentów, bez wzrostu całkowitej śmiertelności i chorobowości).

krwawienia do dróg oddechowych (takie jak krwawienia do gardła , krwawienia z nosa, krwioplucie) krwawienia do przewodu pokarmowego (takie jak krwawienia do żołądka, krwawienia z wrzodów trawiennych, krwawienia do odbytnicy, krwawe wymioty, krew w kale, krwawienia do jamy ustnej, krwawienia z dziąseł), wybroczyny krwawienia do dróg moczowo-płciowych (takie jak krwiomocz, krwawienia do dróg moczowych)


niezbyt często krwawienia śródczaszkowe (takie jak krwawienia do mózgu, krwiaki mózgu, wstrząs krwotoczny, ukrwotocznienie udaru, krwiaki śródczaszkowe, krwawienia podpajęczynówkowe) w leczeniu trombolitycznym świeżego zawału mięśnia sercowego oraz leczeniu trombolitycznym masywnej zatorowości płucnej

krwiaki osierdzia, krwawienia do przestrzeni pozaotrzewnowej (takie jak krwiak pozaotrzewnowy)


rzadko krwawienia z narządów miąższowych (takie jak krwawienia w obrębie wątroby, krwawienia w płucach)


bardzo rzadko krwawienia do oka


Zgon lub trwałą niepełnosprawność obserwowano w przypadku pacjentów po przebytym udarze (włączając krwawienia śródczaszkowe) lub innych poważnych krwawieniach.


Jeśli wystąpi zagrażające życiu krwawienie, szczególnie krwawienie do mózgu, leczenie trombolityczne należy przerwać. Zwykle jednak, z powodu krótkiego okresu półtrwania alteplazy i jej małego wpływu na układ krzepnięcia, nie ma potrzeby uzupełniania czynników krzepnięcia. U większości pacjentów z krwawieniem postępowanie polega na przerwaniu leczenia trombolitycznego i przeciwzakrzepowego, wypełnieniu łożyska naczyniowego i uciśnięciu krwawiącego naczynia. Można rozważyć podanie protaminy, jeśli w przeciągu 4 godzin od wystąpienia krwawienia podawano heparynę. U pacjentów nieodpowiadających na leczenie konwencjonalnymi metodami, wskazane jest przetoczenie preparatów krwi. Krioprecypitat, świeżo mrożone osocze i płytki krwi, należy przetaczać z kontrolowaniem parametrów klinicznych i laboratoryjnych po każdym przetoczeniu. Przetaczając krioprecypitat należy dążyć do osiągnięcia stężenia fibrynogenu równego 1 g/l. Ostatnią alternatywą są leki przeciwfibrynoliczne.



Zaburzenia układu immunologicznego


niezbyt często reakcje nadwrażliwości/relacje rzekomoanafilaktyczne (np. wysypka,

pokrzywka, skurcz oskrzeli, obrzęk naczynioruchowy, spadek ciśnienia krwi, wstrząs lub każdy inny objaw związany z reakcjami alergicznymi)


bardzo rzadko ciężkie reakcje anafilaktyczne


W rzadkich przypadkach stwierdzono przejściowo przeciwciała przeciwko produktowi leczniczemu w niskich mianach, ale nie ustalono ich klinicznego znaczenia.


Zaburzenia układu nerwowego


bardzo rzadko incydenty związane z układem nerwowym (np. napady padaczkowe, drgawki, afazja (całkowita lub częściowa utrata zdolności posługiwania się lub rozumienia języka), majaczenie, ostry zespół mózgowy, pobudzenie, splątanie, depresja, psychoza) często występujące jednocześnie z krwotocznymi lub niedokrwiennymi incydentami naczyniowo-mózgowymi


Zaburzenia serca


Tak jak w przypadku innych leków trombolitycznych, jako następstwa zawału mięśnia sercowego i(lub) leczenia trombolitycznego były stwierdzane następujące zdarzenia:


bardzo często nawracające niedokrwienie / bóle dławicowe, niedociśnienie tętnicze
i niewydolność serca / obrzęk płuc, zaburzenia rytmu serca związane
z reperfuzją (np. skurcze dodatkowe, bloki przedsionkowo-komorowe

od pierwszego stopnia do całkowitego, migotanie / trzepotanie przedsionków, przyspieszona lub spowolniona czynność serca, zaburzenia komorowego rytmu serca, częstoskurcz komorowy / migotanie komór, rozkojarzenie elektromechaniczne (EMD))



często zatrzymanie krążenia, wstrząs kardiogenny i ponowny zawał mięśnia sercowego


niezbyt często zwrotna fala mitralna, zatorowość płucna, zatory w innych narządach / zatory mózgowe, ubytek przegrody międzykomorowej


Arytmia w wyniku reperfuzji możę prowadzić do zatrzymania krążenia i zagrożenia życia i może wymagać użycia konwencjonalnychj terapii antyarytmicznych.


Zaburzenia naczyniowe


niezbyt często zatorowość (choroba zakrzepowo-zatorowa), która może prowadzić do zaburzeń w określonych narządach


Zaburzenia żołądka i jelit


często nudności, wymioty


Badania diagnostyczne


bardzo często obniżone ciśnienie krwi


często podwyższona temperatura ciała


Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach


rzadko zator tłuszczowy (zator cholesterolowy), który może prowadzić do zaburzeń w określonych narządach


4.9 Przedawkowanie


Po przedawkowaniu Actilyse zmniejsza się jej specyficzność w stosunku do włóknika. Może wystąpić znaczące zmniejszenie stężenia fibrynogenu i innych czynników krzepnięcia krwi.

W większości przypadków należy spodziewać się fizjologicznej regulacji stężenia czynników krzepnięcia po przerwaniu wlewu Actilyse. W przypadkach nasilonego krwawienia poleca się przetaczanie świeżo mrożonego osocza lub świeżej pełnej krwi. Można również podawać syntetyczne leki przeciwfibrynolityczne.



5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE


5.1 Właściwości farmakodynamiczne


Grupa farmakoterapeutyczna: środek przeciwzakrzepowy, kod ATC: B01AD02


Substancją czynną produktu leczniczego Actilyse jest alteplaza (ludzki aktywator plazminogenu) – glikoproteina, która bezpośrednio aktywuje plazminogen do plazminy. Po podaniu dożylnym alteplaza pozostaje stosunkowo nieaktywna w układzie krążenia. Ulega ona aktywacji po połączeniu się z włóknikiem, zapoczątkowując przemianę plazminogenu w plazminę, powodującą rozpuszczenie skrzepliny.


Względne powinowactwo do fibryny powoduje, że alteplaza w dawce 100 mg umiarkowanie zmniejsza stężenie krążącego fibrynogenu do około 60% po 4 godzinach, stężenie to zwiększa się do ponad 80% po 24 godzinach. Stężenie plazminogenu i alfa-2-antyplazminy zmniejsza się do odpowiednio około 20% i 35% po 4 godzinach, po czym zwiększa się do ponad 80% po 24 godzinach. Wyraźne i długotrwałe zmniejszenie stężenia krążącego fibrynogenu występuje jedynie u nielicznych pacjentów.


Badania dotyczące świeżego zawału mięśnia sercowego

Badano dwa schematy dawkowania produktu leczniczego u pacjentów ze świeżym zawałem mięśnia sercowego. Nie prowadzono porównawczych badań skuteczności obu schematów dawkowania.



Badania dotyczące szybkiego wlewu w świeżym zawale mięśnia sercowego

Badanie GUSTO dotyczące szybkiego wlewu produktu leczniczego było międzynarodowym, wieloośrodkowym, badaniem z randomizacją obejmującym 41 021 pacjentów ze świeżym zawałem mięśnia sercowego poddanych leczeniu trombolitycznemu według czterech schematów. Podanie 100 mg Actilyse w czasie 90 minut z jednoczesnym zastosowaniem dożylnego wlewu heparyny, powodowało zmniejszenie śmiertelności 30-dniowej (6,3%) w porównaniu z działaniem połączenia streptokinazy (1,5 miliona j.m. podawanej przez 60 minut) i heparyny podawanej podskórnie lub dożylnie (7,3%). Jednoprocentowe zmniejszenie śmiertelności 30-dniowej w porównaniu do streptokinazy było statystycznie znaczące (p=0,007). Stopień drożności naczynia odpowiedzialnego za zawał był w 60 i 90 minucie od rozpoczęcia leczenia wyższy u pacjentów otrzymujących Actilyse, niż u pacjentów leczonych streptokinazą. Nie zanotowano różnic w stopniu drożności naczyń w 180 minucie i później.

Badanie śmiertelności ASSENT 2 obejmujące około 17 000 pacjentów wykazało, że zmniejszenie śmiertelności po podaniu alteplazy i tenekteplazy jest porównywalne (6,2% po 30 dniach dla obu produktów). W przypadku tenekteplazy częstość przypadków krwawień nieśródczaszkowych była mniejsza niż w przypadku alteplazy (odpowiednio 26,4% i 28,9%, p = 0,0003). Mniejsza częstość krwawień w przypadku tenekteplazy może mieć związek z większym powinowactwem do włóknika oraz ze stosowaniem dawkowania w oparciu o masę ciała.


Badania dotyczące 3-godzinnego wlewu w świeżym zawale mięśnia sercowego

W obejmującym 5 013 pacjentów badaniu ASSET z randomizacją z użyciem podwójnie ślepej próby, porównującym produkt leczniczy z placebo, podawano we wlewie produkt leczniczy w ciągu 5 godzin od wystąpienia objawów zawału mięśnia sercowego. Zaobserwowano zwiększenie przeżywalności 30-dniowej w grupie, w której stosowano produkt leczniczy, w porównaniu do grupy otrzymującej placebo. Po jednym miesiącu śmiertelność ogólna wynosiła 7,2% dla produktu leczniczego i 9,8% dla placebo (p = 0,001). Ten wynik utrzymany został po 6 miesiącach: 10,4%

w przypadku grupy, w której stosowano produkt leczniczy i 13,1% w przypadku grupy, w której stosowano placebo (p = 0,008).


W obejmującym 721 pacjentów badaniu z randomizacją z użyciem podwójnie ślepej próby, porównującym produkt leczniczy z placebo, podawano we wlewie produkt leczniczy w ciągu 5 godzin od czasu wystąpienia objawów zawału mięśnia sercowego. Zaobserwowano poprawę czynności komór mierzoną całkowitą frakcją wyrzutową po 10-22 dniach od zastosowania leczenia w grupie leczonej z użyciem produktu leczniczego w stosunku do grupy, w której zastosowano placebo (odpowiednio 50,7% i 48,5%, p = 0,01). U pacjentów leczonych z użyciem produktu leczniczego zaobserwowano zmniejszenie obszaru zawałowego mierzonego całkowitą ilością uwalnianej dehydrogenazy kwasu alfa-hydroksy masłowego (HBDH) o 19%, w stosunku do pacjentów otrzymujących placebo (p = 0,001). U pacjentów leczonych z użyciem produktu leczniczego zaobserwowano znacznie mniej epizodów wstrząsu kardiogennego (p = 0,02), migotania komór (p < 0,04), zapalenia osierdzia (p = 0,01) w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo. Śmiertelność po 21 dniach w grupie leczonej z użyciem produktu leczniczego wyniosła 3,7%,

w porównaniu do 6,3% w grupie otrzymującej placebo (przedział jednostronny p = 0,05). Pomimo, że wyniki nie udowadniają jednoznacznie zmniejszenia śmiertelności w ramach tego badania, udowadniają tendencję wspartą wynikami badań ASSET.


W obejmującym 5 711 pacjentów, kontrolowanym placebo badaniu LATE podawano produkt leczniczy we wlewie w czasie 3 godzin w dawce 100 mg w okresie od 6 do 24 godzin od wystąpienia objawów zawału mięśnia sercowego. Zaobserwowano nieistotne statystycznie zmniejszenie śmiertelności 30-dniowej o 14,1% w grupie, w której stosowano produkt leczniczy (95% przedział ufności 0 - 28,1%, p > 0,05). Zaplanowana wcześniej analiza przeżywalności pacjentów leczonych

w ciągu 12 godzin od wystąpienia objawów wykazała znaczące zmniejszenie śmiertelności o 25,6%

w grupie leczonej z użyciem produktu leczniczego (95% przedział ufności 6,3 - 45%, p = 0,023).


Masowa zatorowość płucna

W porównawczym (alteplaza/urokinaza) badaniu z randomizacją obejmującym 63 pacjentów

z potwierdzoną za pomocą angiografii masową zatorowością płucną stwierdzono w obu grupach znaczące zmniejszenie nadciśnienia płucnego spowodowanego zatorowością płucną. Hemodynamika płucna uległa poprawie szybciej w grupie leczonej alteplazą.


Ostry udar niedokrwienny

Przeprowadzono szereg badań dotyczących ostrego udaru niedokrwiennego. Badanie NINDS jest jedynym badaniem bez górnego limitu wieku uczestników badania i obejmuje również pacjentów powyżej 80 roku życia. Wszystkie pozostałe badania z randomizacją nie obejmowały pacjentów powyżej 80 roku życia, tym samym leczenie pacjentów z tej grupy wiekowej wymaga szczególnej ostrożności i decyzja powinna być podejmowana oddzielnie dla każdego przypadku.


Dwa kontrolowane placebo badania, z użyciem podwójnie ślepej próby (NINDS t-PA Stroke Trial, Part 1 and Part 2) obejmowały pacjentów z mierzalnym deficytem neurologicznym, którzy rozpoczęli leczenie w ciągu 3 godzin od wystąpienia objawów. W celu wykluczenia objawowych krwawień śródczaszkowych przed rozpoczęciem leczenia wykonywano tomografię komputerową głowy. Z badania wyłączono również pacjentów: z czynnikami zwiększającymi ryzyko krwawień, z niewielkim udarem, z objawami udaru szybko ustępującymi przed rozpoczęciem leczenia, ze stężeniem glukozy we krwi < 50 mg/dl lub > 400 mg/dl. Pacjentów przydzielono w sposób losowy do grupy otrzymującej 0,9 mg/kg m.c. produktu leczniczego (maksymalnie 90 mg) lub placebo. Produkt leczniczy podawano w postaci wstrzyknięcia dożylnego 10% dawki (bolus) w ciągu 1 minuty, a następnie wlewu dożylnego pozostałej dawki w ciągu 60 minut.


Pierwsze badanie (NINDS-Part 1, n = 291) oceniało poprawę stanu neurologicznego po 24 godzinach od wystąpienia udaru. Wyniki dla pierwszorzędowego punktu końcowego (odsetek pacjentów

z poprawą o 4 lub więcej punktów w skali NIHSS - National Institutes of Health Stroke Scale lub całkowite wyzdrowienie (NIHSS = 0)) nie różniły się znacząco pomiędzy badanymi grupami. Analiza danych wskazuje w przypadku produktu leczniczego na poprawę wyniku leczenia, ocenianego po 3 miesiącach, przy użyciu skali udaru: Barthel Index, Modified Rankin Scale (mRS), Glasgow Outcome Scale oraz NIHSS. Drugie badanie (NINDS-Part 2, n = 333) dotyczyło wyniku leczenia po 3 miesiącach jako głównego kryterium oceny. Korzystny wynik leczenia zdefiniowano jako niewielką niepełnosprawność lub brak niepełnosprawności ocenianą z użyciem czterech skal: Barthel Index (wynik > 95), Modified Rankin Scale (wynik < 1), Glasgow Outcome Scale (wynik = 1) i NIHSS (wynik < 1). Iloraz szans dla korzystnego wyniku leczenia w grupie leczonej z użyciem produktu leczniczego wynosił 1,7 (95% CI, 1,2-2,6). W porównaniu do grupy otrzymującej placebo zaobserwowano zwiększenie o 13% liczby pacjentów z niewielką niepełnosprawnością lub brakiem niepełnosprawności (wynik w skali mRS 0-1). Zaobserwowano również korzystny wynik leczenia po zastosowaniu produktu leczniczego mierzony z użyciem innych skal niepełnosprawności. Analiza danych wykazała poprawę stanu neurologicznego i sprawnościowego mierzonego z użyciem czterech skal oceny udaru. Wyniki te są zgodne z wynikami leczenia po 3 miesiącach zaobserwowanymi w pierwszym badaniu (Part 1). Wyniki 90-dniowej śmiertelności całkowitej, przypadków objawowych krwawień śródczaszkowych (SICH), ponownego udaru niedokrwiennego, wskazują na znaczące zwiększenie ryzyka objawowych krwawień śródczaszkowych (zgodnie z definicją NINDS) w czasie 36 godzin po zastosowaniu produktu leczniczego (produkt leczniczy 6,4%, placebo 0,65%). Nie stwierdzono zwiększenia śmiertelności w ciągu pierwszych 90 dni i ciężkiej niesprawności (produkt leczniczy 20,5%, placebo 17,3%).


Analiza danych obejmująca 2775 pacjentów z 6 randomizowanych badań klinicznych (NINDS part 1 i part 2, dwa badania ECASS oraz ATLANTIS part A i B) dotyczyła oceny niepełnosprawności w przypadku stosowania produktu leczniczego i placebo. Prawdopodobieństwo korzystnego wyniku leczenia po 3 miesiącach wzrastało wraz ze zmniejszaniem się czasu, po którym zastosowano leczenie z użyciem produktu leczniczego. Odsetek objawowych krwawień śródczaszkowych (SICH) wynosił 5,9% w grupie leczonej z użyciem produktu leczniczego i 1,1% w grupie, w której stosowano placebo (p < 0,0001) co było związane z wiekiem, lecz nie z czasem do rozpoczęcia leczenia. Wyniki potwierdzają, że szybkie rozpoczęcie leczenia z użyciem produktu leczniczego jest związane z lepszymi wynikami leczenia po 3 miesiącach. Wyniki potwierdzają również, że dopuszczalny czas do rozpoczęcia leczenia może być wydłużony do 4,5 godziny.


W badaniu obserwacyjnym SITS-MOST (The Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke-Monitoring Study) badano skuteczność i bezpieczeństwo produktu leczniczego w leczeniu ostrego udaru niedokrwiennego w ciągu 3 godzin od wystąpienia objawów i porównywano z wynikami badań klinicznych z randomizacją (RTCs). Wszyscy pacjenci musieli spełniać warunki zgodnie z Charakterystyką Produktu Leczniczego. Zebrano dane dotyczące 6483 pacjentów z 285 ośrodków w 14 krajach EU. Podstawowym punktem końcowym było objawowe krwawienie śródczaszkowe w ciągu 24 h i śmiertelność po 3 miesiącach. Odsetek objawowych krwawień śródczaszkowych w badaniu SITS-MOST był porównywalny z zaobserwowanym w badaniach klinicznych z randomizacją (SITS-MOST 7,3%, 95% CI 6,7 - 8,0; RTCs 8,6%, 95% CI 6,1 - 11,1). Śmiertelność w badaniu SITS-MOST wynosiła 11,3% (95% CI 10,5 - 12,1), w badaniach RTCs 17% (95% CI 13,9 – 20,7). Wyniki badania SITS-MOST wskazują zatem, że bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego w codziennej praktyce lekarskiej w czasie do 3 godzin od wystąpienia objawów udaru jest zgodne z wynikami uzyskanymi w badaniach klinicznych z randomizacją.


Kontrolowane placebo badanie ECASS III z użyciem podwójnie ślepej próby dotyczyło pacjentów z ostrym udarem niedokrwiennym, u których rozpoczęto leczenie w czasie 3 – 4,5 godziny od wystąpienia objawów. Do badania włączono pacjentów z mierzalnym udarem, spełniających wymagania zgodnie z Charakterystyką Produktu Leczniczego, z wyjątkiem czasu rozpoczęcia leczenia. Po wykluczeniu przy pomocy tomografii komputerowej krwawień do mózgu i rozległych zawałów pacjenci z udarem niedokrwiennym mózgu zostali przydzieleni losowo w stosunku 1:1 z zastosowaniem podwójnie ślepej próby do grup przyjmujących dożylnie alteplazę (0.9 mg/kg) oraz placebo. Pierwszorzędowym punktem końcowym była niepełnosprawność po 90 dniach z podziałem na wynik korzystny (wynik 0 – 1 w skali mRS (modified Rankin scale)) i niekorzystny (wynik 2 do 6 w skali mRS). Głównym drugorzędowym punktem końcowym były łączne wyniki analizy wyników leczenia według czterech skal niepełnosprawności. Punkty końcowe dla bezpieczeństwa stosowania obejmowały śmiertelność, objawowe krwawienie śródczaszkowe i ciężkie działania niepożądane. Łącznie 821 pacjentów przydzielono losowo do obu grup (418 altplaza, 403 placebo). Korzystny wynik leczenia uzyskano dla większego odsetka pacjentów w grupie, w której stosowano alteplazę (52,4%), w stosunku do grupy, w której stosowano placebo (45,2%; iloraz szans (OR) 1,34; 95% CI 1,02 – 1,76; p = 0,038). W analizie łącznej wynik leczenia również uległ poprawie (iloraz szans 1,28; 95% CI 1,00 – 1,65; p = 0,048). Odsetek objawowych krwawień śródczaszkowych był wyższy w grupie, w której stosowano alteplazę (wszystkie SICH 27,0% dla alteplazy i 17,6% dla placebo, p = 0,0012; SICH wg definicji NINDS 7,9% dla alteplazy i 3,5% dla placebo, p = 0,006). Śmiertelność była niska i nie była znacząco różna pomiędzy grupą, w której stosowano alteplazę (7,7%) i placebo (8,4%, p = 0,681). Wyniki badania ECASS III wykazują, że rozpoczęcie leczenia z użyciem produktu leczniczego w czasie 3 – 4,5 godziny od wystąpienia objawów ostrego udaru niedokrwiennego znacząco poprawia wynik leczenia.


Bezpieczeństwo i skuteczność produktu leczniczego w leczeniu ostrego udaru niedokrwiennego w przypadku rozpoczęcia leczenia w czasie do 4,5 godziny od wystąpienia objawów oceniano w ramach prowadzonego rejestru AIS (SITS-ISTR: The Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke registry). Porównano wynik leczenia i śmiertelność dla 15 294 pacjentów, u których rozpoczęto leczenie w czasie 0 – 3 godzin od wystąpienia objawów, z wynikami dla 947 pacjentów, u których rozpoczęto leczenie w czasie 3 – 4,5 godziny od wystąpienia objawów. Po trzech miesiącach odsetek objawowych krwawień śródczaszkowych (zgodnie z definicją NINDS) był nieco większy w grupie, w której rozpoczęto leczenie w czasie 3 – 4,5 godziny od wystąpienia objawów (9,13%, 95% CI 7,38 - 11,24), w porównaniu do grupy, w której rozpoczęto leczenie w czasie 3 godzin (7,49%, 95% CI 7,07 – 7,93). Śmiertelność w grupie, w której rozpoczęto leczenie w czasie 3 – 4,5 godziny była podobna do grupy, w której rozpoczęto leczenie w czasie 3 godzin (odpowiednio 12,4% i 12,3%).


5.2 Właściwości farmakokinetyczne


Alteplaza jest szybko wychwytywana z krążącej krwi i metabolizowana głównie w wątrobie

(klirens osoczowy 550-680 ml/min). Odpowiedni okres półtrwania osoczowego T1/2 wynosi 4-5 minut. Oznacza to, że po 20 minutach w osoczu znajduje się mniej niż 10% wartości początkowej. Dla ilości pozostającej głębiej zmierzony okres półtrwania β wynosił ok. 40 minut.


5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie


Badania toksyczności podostrej u szczurów i małp (typu marmoset), nie wykazały nieoczekiwanych działań niepożądanych.

Testy mutagenności nie wskazały na jakikolwiek potencjał mutagenny.



6. DANE FARMACEUTYCZNE


6.1 Wykaz substancji pomocniczych


Proszek:

L-arginina,

kwas fosforowy 10%

polisorbat 80


Rozpuszczalnik:

woda do wstrzykiwań


6.2 Niezgodności farmaceutyczne


Roztwór (proszek po rozpuszczeniu) może być dalej rozcieńczany roztworem soli fizjologicznej maksymalnie w stosunku 1:5.

Jednakże nie należy go dalej rozcieńczać wodą do wstrzykiwań ani roztworami węglowodanów

do wlewów, np. roztworami glukozy.


Actilyse nie należy mieszać z innymi lekami (także z heparyną) w tej samej fiolce ani w tym samym drenie.


6.3 Okres ważności


3 lata


6.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu


Produkt leczniczy należy przechowywać w temperaturze poniżej 25C. Przechowywać w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem.

Po rozpuszczeniu w wodzie do wstrzykiwań przechowywać do 24 godzin w lodówce

w temperaturze od 2C do 8C lub do 8 godzin w temperaturze poniżej 25 C.

Przechowywać w miejscu niedostępnym i niewidocznym dla dzieci.


6.5 Rodzaj i zawartość opakowania


1 fiolka zawierająca 10 mg alteplazy

1 ampułka z rozpuszczalnikiem - woda do wstrzykiwań 10 ml


6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące przygotowania produktu leczniczego do stosowania i usuwania jego pozostałości


Patrz punkt 4.2.



7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU


Boehringer Ingelheim International GmbH

Ingelheim/Rhein

Niemcy



8. NUMER(-Y) POZWOLENIA(Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU


Pozwolenie nr R/6884


9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU / DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA


15.11.1996; 30.11.2001; 12.12.2008


  1. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

2010-07-15

15