CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO



  1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO


Ibandronic Acid Mylan, 150 mg, tabletki powlekane



2. SKłAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY


Każda tabletka zawiera 150 mg kwasu ibandronowego (w postaci sodu ibandrononianu jednowodnego)


Substancje pomocnicze

Każda tabletka powlekana zawiera 164,42 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.



3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA


Tabletka powlekana.


Białe tabletki powlekane o kształcie kapsułki, obustronnie wypukłe, oznakowane “I-150” po jednej stronie i “G” po drugiej.



4. SZCZEGółOWE DANE KLINICZNE


4.1 Wskazania do stosowania


Leczenie osteoporozy u kobiet po menopauzie, ze zwiększonym ryzykiem złamań (patrz punkt 5.1).


Wykazano zmniejszenie ryzyka złamań kręgów, skuteczność w zapobieganiu złamaniom szyjki kości udowej nie została ustalona.


4.2 Dawkowanie i sposób podawania


Podanie doustne.


Zalecana dawka to jedna tabletka powlekana 150 mg jeden raz w miesiącu. Najlepiej przyjmować tabletkę tego samego dnia każdego miesiąca.


Produkt leczniczy Ibandronic Acid Mylan należy przyjmować po całonocnym okresie niejedzenia (co najmniej 6 godzin od ostatniego posiłku), na 1 godzinę przed pierwszym posiłkiem lub napojem (innym niż woda) w danym dniu (patrz punkt 4.5) lub zażyciem jakiegokolwiek innego doustnego produktu leczniczego lub preparatu uzupełniającego (włączając wapń):



W przypadku gdy nastąpi pominięcie dawki produktu leczniczego, pacjentów należy poinstruować, aby przyjąć jedną tabletkę produktu leczniczego Ibandronic Acid Mylan następnego ranka po dniu, w którym sobie przypomnieli o pominiętej dawce, jeśli przyjęcie następnej dawki nie jest planowane w ciągu najbliższych 7 dni. Pacjenci powinni potem wrócić do przyjmowania produktu leczniczego jeden raz w miesiącu według ustalonego planu.


Jeśli następna zaplanowana dawka przypada na okres najbliższych 7 dni, pacjent powinien zaczekać do tego dnia i przyjmować tabletki jeden raz w miesiącu według ustalonego planu.


Pacjenci nie powinni przyjmować dwóch tabletek w ciągu jednego tygodnia.


Pacjenci powinni otrzymywać suplementy wapnia i (lub) witaminy D, jeśli ich zawartość w diecie nie jest wystarczająca (patrz punkt 4.4 i punkt 4.5).


Pacjenci z zaburzeniem czynności nerek

U pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek dostosowywanie dawki leku nie jest konieczne, jeśli klirens kreatyniny jest równy lub większy niż 30 ml/min.


Ze względu na ograniczoną ilość danych klinicznych nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Ibandronic Acid Mylan u pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej 30 ml/min (patrz punkt 4.4 i punkt 5.2).


Pacjenci z zaburzeniem czynności wątroby

Dostosowywanie dawki nie jest wymagane (patrz punkt 5.2).


Osoby w podeszłym wieku

Dostosowywanie dawki nie jest wymagane (patrz punkt 5.2).


Dzieci i młodzież

Brak doświadczenia w stosowaniu u dzieci.


4.3 Przeciwwskazania



4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania


Przed rozpoczęciem leczenia produktem Ibandronic Acid Mylan należy wyrównać niedobór wapnia. Inne zaburzenia metabolizmu kostnego i mineralnego również należy skutecznie leczyć. U wszystkich pacjentów ważna jest odpowiednia podaż wapnia i witaminy D.


Przyjmowanie bisfosfonianów związane jest z zaburzeniami połykania, zapaleniem przełyku i owrzodzeniami przełyku lub żołądka. Z tego powodu pacjenci, zwłaszcza ci z wydłużonym czasem pasażu przełykowego w wywiadzie, powinni zwracać szczególną uwagę na zalecenia dotyczące przyjmowania produktu i je przestrzegać (patrz punkt 4.2).


Lekarze powinni być wyczuleni na wszelkie objawy podmiotowe i przedmiotowe wskazujące na możliwą reakcję dotyczącą przełyku, zaś pacjentom należy zalecić odstawienie produktu leczniczego Ibandronic Acid Mylan i zgłoszenie się do lekarza w przypadku objawów podrażnienia przełyku, takich jak wystąpienie lub pogorszenie się już istniejących zaburzeń połykania, bóle podczas połykania, bóle zamostkowe czy zgaga.


Stosowanie zarówno niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) jak i bisfosfonianów wiąże się z podrażnieniem przewodu pokarmowego, dlatego w przypadku jednoczesnego podawania tych leków należy zachować ostrożność.


Ze względu na ograniczoną ilość danych klinicznych nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Ibandronic Acid Mylan u pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej 30 ml/min (patrz punkt 4.2 i punkt 5.2).


Donoszono o przypadkach martwicy kości szczęki, na ogół związanych z ekstrakcją zęba i (lub) miejscowym zakażeniem (włącznie z zapaleniem kości i szpiku kostnego) u pacjentów nowotwory rakiem poddawanych leczeniu według schematów z pierwotnym zastosowaniem bisfosfonianów podawanych dożylnie. Wielu z tych pacjentów otrzymywało także chemioterapię oraz kortykosteroidy. Donoszono także o przypadkach martwicy kości szczęki u pacjentów z osteoporozą otrzymujących doustnie bisfosfoniany.


Przed rozpoczęciem leczenia bisfosfonianami pacjentów, u których występują równocześnie czynniki ryzyka (np. rak, chemioterapia, radioterapia, kortykosteroidy, nieprawidłowa higiena jamy ustnej) należy rozważyć wykonanie badania stomatologicznego oraz zastosowanie właściwej profilaktyki stomatologicznej.


W tej grupie pacjentów, jeśli to możliwe, należy unikać inwazyjnych zabiegów stomatologicznych w trakcie leczenia. U pacjentów, u których wystąpi martwica kości szczęki w trakcie leczenia bisfosfonianami, chirurgiczne zabiegi stomatologiczne mogą nasilić to powikłanie. W przypadku pacjentów wymagających zabiegów dentystycznych brak jest danych sugerujących czy odstawienie bisfosfonianów zmniejsza ryzyko wystąpienia martwicy kości szczęki. Postępowanie z każdym pacjentem powinno być oparte o kliniczną ocenę przeprowadzoną przez lekarza prowadzącego, z uwzględnieniem indywidualnej oceny stosunku korzyści do ryzyka.


Produktu leczniczego nie należy stosować u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.



4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji


Interakcje leku z pokarmami

Biodostępność kwasu ibandronowego po podaniu doustnym jest zmniejszona podczas jednoczesnego spożywania posiłku. Z badań na zwierzętach wynika, że na wchłanianie produktu leczniczego Ibandronic Acid Mylan mogą mieć wpływ zwłaszcza produkty zawierające wapń i inne wielowartościowe kationy (takie jak glin, magnez, żelazo), w tym mleko. Z tego względu przed przyjęciem produktu leczniczego Ibandronic Acid Mylan pacjenci powinni być na czczo przez noc (bez jedzenia co najmniej 6 godzin) i powstrzymać się od spożywania pokarmów przez 1 godzinę po przyjęciu produktu leczniczego.


Interakcje z innymi lekami

Preparaty uzupełniające wapń, leki zobojętniające sok żołądkowy i niektóre inne doustne produkty lecznicze zawierające wielowartościowe kationy (takie jak glin, magnez, żelazo) mogą mieć wpływ na wchłanianie produktu leczniczego Ibandronic Acid Mylan. Z tego powodu w czasie co najmniej 6 godzin przed przyjęciem i 1 godzinę po przyjęciu produktu leczniczego Ibandronic Acid Mylan nie należy przyjmować żadnych doustnych produktów leczniczych. Badania dotyczące interakcji farmakokinetycznych u kobiet po menopauzie wykazały brak potencjalnych interakcji z tamoksyfenem lub hormonalną terapią zastępczą (estrogenami). Nie obserwowano interakcji podczas jednoczesnego stosowania melfalanu lub prednizolonu u pacjentów ze szpiczakiem mnogim.


U zdrowych ochotników płci męskiej i kobiet po menopauzie stwierdzono, że dożylne podanie ranitydyny powodowało zwiększenie biodostępności kwasu ibandronowego o około 20%, prawdopodobnie w wyniku zmniejszenia kwasowości w żołądku. Ponieważ jednak działanie to mieści się w przyjętych granicach prawidłowej zmienności dostępności biologicznej kwasu ibandronowego, nie ma konieczności zmiany dawkowania produktu leczniczego Ibandronic Acid Mylan stosowanego z antagonistami receptora H2 lub innymi substancjami czynnymi zwiększającymi pH w żołądku.


Interakcje metaboliczne uważa się za mało prawdopodobne, ponieważ kwas ibandronowy nie wpływa hamująco na główne wątrobowe izoenzymy P450 u ludzi; wykazano również, że nie indukuje wątrobowego układu cytochromu P450 u szczurów. Ponadto wiązanie z białkami osocza (określone in vitro w terapeutycznych stężeniach produktu) wynosi 85-87% i dlatego istnieje niewielka możliwość interakcji lekowych w wyniku wyparcia. Kwas ibandronowy wydalany jest wyłącznie przez nerki i nie ulega jakiejkolwiek biotransformacji. Wydaje się, że droga wydalania nie obejmuje żadnego ze znanych kwasowych lub zasadowych układów transportowych, biorących udział w eliminacji innych substancji czynnych.


2-letnie badanie (BM 16549) przeprowadzone u kobiet po menopauzie z osteoporozą wykazało, że częstość incydentów po roku i 2 latach od rozpoczęcia terapii, związanych z górnym odcinkiem przewodu pokarmowego jest podobna u pacjentów jednocześnie przyjmujących kwas acetylosalicylowy lub niesteroidowe leki przeciwzapalne z kwasem ibandronowym w dawce 2,5 mg na dobę albo 150 mg raz na miesiąc.


Spośród ponad 1500 pacjentów zapisanych do badania BM 16549, porównującego comiesięczne i dobowe dawkowanie kwasu ibandronowego, odpowiednio 14% i 18% pacjentów przyjmowało leki blokujące receptor histaminergiczny H2 lub inhibitory pompy protonowej. Wśród tych pacjentów częstość incydentów związanych z górnym odcinkiem przewodu pokarmowego u pacjentów leczonych kwasem ibandronowym w dawce 150 mg jeden raz na miesiąc była podobna do tej u pacjentów leczonych kwasem ibandronowym w dawce 2,5 mg na dobę.


4.6 Ciąża i laktacja


Nie ma odpowiednich danych dotyczących stosowania kwasu ibandronowego u kobiet w ciąży. Badania przeprowadzone na szczurach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne ryzyko u ludzi nie jest znane. Produkt leczniczy Ibandronic Acid Mylan nie należy stosować w czasie ciąży.


Nie wiadomo czy kwas ibandronowy wydzielany jest z ludzkim mlekiem. Podczas badań na szczurach w okresie laktacji wykazano obecność małych stężeń kwasu ibandronowego w mleku po dożylnym podaniu. Produkt leczniczy Ibandronic Acid Mylan nie należy stosować w okresie laktacji.


4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu


Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu produktu na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych.


4.8 Działania niepożądane


Bezpieczeństwo stosowania kwasu ibandronowego w dziennej dawce 2,5 mg oceniono w grupie 1251 pacjentów leczonych w ramach czterech badań klinicznych kontrolowanych placebo; 73 % z tych pacjentów pochodziło z 3-letniego badania klinicznego III fazy. (MF 4411). Całkowity profil bezpieczeństwa kwasu ibandronowego w dobowej dawce 2,5 mg we wszystkich tych badaniach był podobny do placebo. Całkowity odsetek pacjentów, u których wystąpiły działania niepożądane, tj. zdarzenia niepożądane, których związek ze stosowanym produktem jest możliwy lub prawdopodobny, wynosił w badaniu klinicznym III fazy (MF 4411) 19,8 % dla kwasu ibandronowego i 17,9 % dla placebo.


W 2-letnim badaniu przeprowadzonym u kobiet po menopauzie z osteoporozą, całkowite bezpieczeństwo stosowania kwasu ibandronowego w dawce 150 mg jeden raz na miesiąc i w dawce 2,5 mg na dobę było podobne. Całkowity odsetek pacjentów, u których wystąpiły działania niepożądane, tj. zdarzenia niepożądane, których związek ze stosowanym produktem jest możliwy lub prawdopodobny, wynosił 22,7% i 25% podczas dawkowania kwasu ibandronowego 150 mg jeden raz na miesiąc oraz 21,5% i 22,5% podczas dawkowania kwasu ibandronowego 2,5 mg na dobę, odpowiednio po roku i 2 latach stosowania. Intensywność większości niepożądanych reakcji polekowych była łagodna do umiarkowanej. Większość przypadków nie prowadziła do zaprzestania leczenia.


W Tabeli 1 i Tabeli 2 zestawiono te działania niepożądane, które wystąpiły u więcej niż 1 % pacjentów z badania BM 16549 z zastosowaniem kwasu ibandronowego w dawce 150 mg jeden raz na miesiąc i w dawce 2,5 mg na dobę oraz u pacjentów przyjmujących kwas ibandronowy 2,5 mg na dobę w badaniu MF 4411. W tabelach zestawiono reakcje niepożądane, które występowały z większą częstością niż u pacjentów, u których zastosowano placebo w badaniu MF 4411. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.


Dane z jednego roku badania BM 16549 przedstawione są w Tabeli 1, a zbiorcze dane z 2 lat badania BM 16549 przedstawione są w Tabeli 2.


Tabela 1: Częste reakcje niepożądane (>1/100, < 1/10) w III fazie badań dotyczących osteoporozy, których związek ze stosowanym produktem był uznany przez badaczy za możliwy lub prawdopodobny – jednoroczne dane z badania BM 16549 oraz 3-letnie dane z kontrolowanego placebo badania MF 4411


Dane z 1 roku z badania BM 16549

Dane z 3 lat z badania MF 4411

Klasyfikacja układowa/

Działanie niepożądane

Kwas ibandronowy 150 mg jeden raz w miesiącu

(N = 396) (%)

Kwas ibandronowy 2,5 mg na dobę

(N = 395) (%)

Kwas ibandronowy 2,5 mg na dobę

(N = 977) (%)

Placebo

(N = 975)

(%)

Układ pokarmowy





Refluks żołądkowo-jelitowy

0,5

1,0

0,4

0,1

Biegunka

2,5

1,8

1,4

1,0

Ból brzucha

3,5

2,8

2,1

2,9

Dyspepsja

3,3

3,5

1,8

2,3

Nudności

3,3

3,5

1,8

2,3

Wzdęcia

0,5

1,0

0,4

0,7

Układ nerwowy





Ból głowy

0,8

1,5

0,8

0,6

Zaburzenia układowe





Zespół

grypopodobny*

3,3

0,3

0,3

0,2

Zmęczenie

1,0

0,3

0,3

0,4

Układ mięśniowo-szkieletowy





Bóle stawowe

1,0

0,3

0,4

0,4

Bóle mięśniowe

1,5

0,3

1,8

0,8

Skóra





Wysypka

0,8

1,0

1,2

0,7

MedDRA wersja 6.1


* Przemijające objawy grypopodobne zgłaszane były przez pacjentów przyjmujących kwas ibandronowy w dawce 150 mg jeden raz w miesiącu, typowo w związku z pierwszą dawką. Objawy takie zwykle miały krótki okres trwania, nasilenie od łagodnego do umiarkowanego, i ustępowały w czasie kontynuowania leczenia bez konieczności zastosowania zaradczych środków medycznych. Na objawy choroby grypopodobnej zgłaszanej przez pacjentów składają się reakcje ostrej fazy albo objawy obejmujące bóle mięśniowe, bóle stawów, gorączkę, dreszcze, osłabienie, nudności, utratę apetytu oraz bóle kostne.


Tabela 2: Łączne częste reakcje niepożądane (>1/100, < 1/10) w III fazie badań dotyczących osteoporozy, których związek ze stosowanym lekiem był uznany przez badaczy za możliwy lub prawdopodobny – dane po 2 latach z badania BM 16549 oraz 3-letnie dane z kontrolowanego placebo badania MF 4411


Łączne dane z 2 lat z badania

BM 16549

Dane z 3 lat z badania MF 4411

Klasyfikacja układowa/

Działania niepożądane

Kwas ibandronowy 150 mg jeden raz w miesiącu

(N = 396) (%)

Kwas ibandronowy 2,5 mg na dobę

(N = 395) (%)

Kwas ibandronowy 2,5 mg na dobę

(N = 977) (%)

Placebo

(N = 975)

(%)

Układ pokarmowy





Zapalenie błony śluzowej żołądka

1,0

0,3

0,7

0,5

Refluks żołądkowo-przełykowy

0,8

1,0

0,5

0,1

Zapalenie błony śluzowej przełyku

0

1,0

0,5

0,4

Biegunka

2,5

2,0

1,4

1,0

Ból brzucha

4,0

3,0

2,1

2,9

Dyspepsja

4,0

6,3

4,0

2,7

Nudności

3,0

3,5

1,8

2,3

Układ nerwowy





Ból głowy

0,8

1,5

0,8

0,6

Zaburzenia układowe





Zespół grypopodobny*

3,3

0,3

0,3

0,2

Układ mięśniowo-szkieletowy





Skurcze mięśniowe

0,5

1,0

0,1

0,4

Ból mięśniowe-szkieletowy

1,0

0,5

0

0

Bóle stawowe

1,0

0,5

0,4

0,4

Bóle mięśniowe

1,5

0,3

1,8

0,8

Sztywność stawowa

1,0

0

0

0

Zaburzenia skóry





Wysypka

0,8

1,0

1,2

0,7

MedDRA wersja 7.1


* Przemijające objawy grypopodobne zgłaszane były przez pacjentów przyjmujących kwas ibandronowy w dawce 150 mg jeden raz w miesiącu, typowo w związku z pierwszą dawką. Objawy takie zwykle miały krótki okres trwania, nasilenie od łagodnego do umiarkowanego, i ustępowały w czasie kontynuowania leczenia bez konieczności zastosowania zaradczych środków medycznych Na objawy zespołu grypopodobnego zgłaszanego przez pacjentów składają się reakcje ostrej fazy albo objawy obejmujące bóle mięśniowe, bóle stawów, gorączkę, dreszcze, osłabienie, nudności, utratę apetytu oraz bóle kostne.


Działania niepożądane produktu leczniczego występujące z częstością równą lub mniejszą niż 1%


Poniżej przedstawiono listę zawierającą informacje dotyczące reakcji niepożądanych po zastosowaniu produktu zgłaszanych w badaniach MF 4411 i BM 16549, które występowały częściej w grupie osób przyjmujących kwas ibandronowy w dawce 2,5 mg na dobę niż w grupie placebo i częściej w grupie osób przyjmujących kwas ibandronowy w dawce 150 mg jeden raz w miesiącu niż w grupie 2,5 mg na dobę. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem:


Niezbyt często (1/100 – 1/1000)

Zaburzenia żołądka i jelit: zapalenie błony śluzowej żołądka, zapalenie przełyku, w tym owrzodzenia przełyku i zwężenia, wymioty, zaburzenia połykania

Zaburzenia neurologiczne: zawroty głowy

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: bóle pleców


Rzadko (1/1000 – 1/10000)

Zaburzenia żołądka i jelit: zapalenie błony śluzowej dwunastnicy

Zaburzenia immunologiczne: reakcje nadwrażliwości

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: obrzęk naczynioruchowy, obrzęk twarzy, pokrzywka


Do badania dotyczącego stosowania produktu jeden raz w miesiącu włączeni byli pacjenci z dodatnim wywiadem w kierunku chorób układu pokarmowego, włącznie z chorobą wrzodową żołądka bez niedawnego krwawienia lub hospitalizacji oraz dyspepsją lub refluksem żołądkowo-przełykowym kontrolowanymi farmakologicznie. Wśród tych pacjentów nie było różnicy w częstości występowania działań niepożądanych dotyczących górnego odcinka przewodu pokarmowego w zależności od stosowania terapii w schemacie 150 mg jeden raz w miesiącu lub 2,5 mg na dobę.


Wyniki badań laboratoryjnych

W 3-letnim badaniu klinicznym III fazy dotyczącym stosowania kwasu ibandronowego w dawce 2,5 mg na dobę (MF 4411) w porównaniu z placebo nie stwierdzono różnic dotyczących wyników badań laboratoryjnych, które wskazywałyby na dysfunkcję wątroby lub nerek, nieprawidłowości układu krwiotwórczego, hipokalcemię lub hipofosfatemię. Podobnie nie odnotowano różnic pomiędzy grupami w badaniu BM 16549 po roku i po dwóch latach.


Doświadczenia po wprowadzeniu produktu do obrotu

Donoszono o przypadkach martwicy kości szczęki u chorych leczonych bisfosfonianami. Większość z tych doniesień dotyczy pacjentów z rakiem, lecz o takich przypadkach donoszono także u chorych leczonych z powodu osteoporozy. Wystąpienie martwicy szczęki jest na ogół związane z ekstrakcją zęba i (lub) z miejscowym zakażeniem (z zapaleniem kości i szpiku kostnego włącznie). Zdiagnozowany rak, stosowanie chemioterapii, radioterapii, kortykosteroidów, nieprawidłowa higiena jamy ustnej są także wymieniane jako czynniki ryzyka (patrz punkt 4.4).


4.9 Przedawkowanie


Nie ma dostępnych informacji na temat leczenia przedawkowania produktu leczniczego Ibandronic Acid Mylan.

Jednak na podstawie wiedzy o związkach z tej grupy, można oczekiwać, że przedawkowanie doustnej postaci produktu może spowodować działania niepożądane dotyczące górnego odcinka przewodu pokarmowego (takie jak zaburzenia żołądkowe, dyspepsję, zapalenie przełyku, zapalenie lub owrzodzenie błony śluzowej żołądka) lub hipokalcemię. W celu związania kwasu ibandronowego należy podać mleko lub preparaty zobojętniające sok żołądkowy, a wszelkie działania niepożądane należy leczyć objawowo. Ze względu na ryzyko podrażnienia przełyku nie należy prowokować wymiotów, a pacjent powinien utrzymywać całkowicie wyprostowaną pozycję ciała.



5. wŁaściwości farmakologiczne


5.1 Właściwości farmakodynamiczne


Grupa farmakoterapeutyczna: Bisfosfoniany, kod ATC: M05B A06


Mechanizm działania:

Kwas ibandronowy jest silnie działającym bisfosfonianem, należącym do grupy bisfosfonianów zawierających azot, które działają wybiórczo na tkankę kostną selektywnie hamując aktywność osteoklastów bez wywierania bezpośredniego wpływu na proces syntezy kostnej. Nie wpływa również na mobilizację osteoklastów. U kobiet po menopauzie kwas ibandronowy powoduje wzmocnienie struktury masy kostnej i zmniejszenie częstości złamań dzięki redukcji obrotu metabolicznego kości do poziomu sprzed menopauzy.


Działanie farmakodynamiczne:

Działanie farmakodynamiczne kwasu ibandronowego polega na hamowaniu procesu resorpcji kości. W badaniach in vivo kwas ibandronowy zapobiega destrukcji kości wywołanej doświadczalnie poprzez zahamowanie czynności gonad, retinoidy, nowotwory czy wyciągi z tkanek nowotworowych. U młodych szczurów (w okresie szybkiego wzrostu) hamowana jest również endogenna resorpcja kości, co powoduje zwiększenie prawidłowej masy kostnej w porównaniu do zwierząt, którym nie podawano produktu leczniczego.


Doświadczenia na modelu zwierzęcym potwierdzają, że kwas ibandronowy jest silnie działającym inhibitorem aktywności osteoklastów. W badaniach przeprowadzonych na szczurach w okresie wzrostu nie stwierdzono żadnych cech zaburzenia mineralizacji, nawet po stosowaniu dawek 5000 razy większych niż wymagane w leczeniu osteoporozy.


Długotrwałe podawanie produktu zarówno codziennie jak i metodą przerywaną (z przedłużonymi przerwami pomiędzy dawkami) u szczurów, psów i małp wiązało się z tworzeniem kości o prawidłowej jakości i utrzymanej lub zwiększonej odporności mechanicznej nawet wówczas, gdy stosowano dawki toksyczne. U ludzi skuteczność podawania produktu zarówno codziennie oraz w sposób przerywany w odstępach 9-10-tygodniowych została potwierdzona w badaniu klinicznym (MF 4411), które wykazało skuteczność kwasu ibandronowego w zapobieganiu złamaniom.


W modelach zwierzęcych kwas ibandronowy powodował zmiany biochemiczne, wskazujące na zależne od dawki hamowanie resorpcji kostnej, obejmujące zmniejszenie wydalania z moczem biochemicznych wskaźników degradacji kolagenu kostnego (takich jak deoksypirydynolina i N-końcowe usieciowane telopeptydy kolagenu typu I (NTX)).

W badaniu biorównoważności I fazy, przeprowadzonym u 72 kobiet po menopauzie, które otrzymały doustnie w sumie cztery dawki produktu po 150 mg w odstępach 28 dniowych, zmniejszenie stężenia CTX w surowicy po przyjęciu pierwszej dawki obserwowano już po 24 godzinach od podania (średnie zmniejszenie 28 %), przy średnim maksymalnym zmniejszeniu stężenia (69 %) stwierdzanym 6 dni później. Po zażyciu trzeciej i czwartej dawki, średnie maksymalne zmniejszenie stężenia CTX po 6 dniach wynosiło 74 % i uległo zmniejszeniu do średniej wartości 56 % odnotowanej 28 dni po czwartej dawce. Po zaprzestaniu dalszego podawania produktu następuje utrata zdolności zmniejszania stężenia markerów resorpcji kości.


Skuteczność kliniczna

Należy uwzględnić niezależne czynniki ryzyka, takie jak: mała wartość BMD, wiek, występowanie złamań w w wywiadzie, występowanie złamań w wywiadzie rodzinnym, wysoki obrót kostny i niski wskaźnik masy ciała w celu identyfikacji kobiet, u których zwiększone jest ryzyko wystąpienia złamań związanych z osteoporozą.


Kwas ibandronowy 150 mg jeden raz w miesiącu


Gęstość mineralna kości (BMD)

W dwuletnim, wieloośrodkowym badaniu metodą podwójnie ślepej próby (BM 16549) u kobiet po menopauzie z rozpoznaną osteoporozą (wyjściowa wartość T-score poniżej –2,5 SD w badaniu BMD kręgosłupa w odcinku lędźwiowym) kwas ibandronowy w dawce 150 mg, przyjmowany raz na miesiąc okazał się co najmniej równie skuteczny jak kwas ibandronowy w dawce 2,5 mg raz na dobę pod względem przyrostu gęstości mineralnej kości (BMD). Potwierdziła to zarówno pierwotna analiza skuteczności przeprowadzona po roku jak i ostateczna analiza punktu końcowego po dwóch latach (Tabela 3).


Tabela 3: Średnia względna zmiana w stosunku do wartości wyjściowej BMD w zakresie

kręgosłupa lędźwiowego, całego stawu biodrowego, szyjki kości

udowej i krętarza po roku (pierwotna analiza) oraz po dwóch latach leczenia (grupa

zgodna z protokołem badania) w badaniu BM 16549.


Dane z 1 roku z badania BM 16549

Dane z dwóch lat z badania BM 16549

Średnia względna zmiana stosunku do wartości wyjściowej % [95 % CI]

Kwas ibandronowy

2,5 mg na dobę

(N = 318)

Kwas ibandronowy 150mg jeden raz na miesiąc

(N = 320)

Kwas ibandronowy

2,5 mg na dobę

(N = 294)

Kwas ibandronowy 150 mg jeden raz na miesiąc

(N = 291)

BMD kręgosłupa lędźwiowego L2-L4

3,9 [3,4; 4,3]

4,9 [4,4; 5,3]

5,0 [4,4; 5,5]

6,6 [6,0; 7,1]

BMD w całym stawie biodrowym

2,0 [1,7; 2,3]

3,1 [2,8; 3,4]

2,5 [2,1; 2,9]

4,2 [3,8; 4,5]

BMD szyjki kości udowej

1,7 [1,3; 2,1]

2,2 [1,9; 2,6]

1,9 [1,4; 2,4]

3,1 [2,7; 3,6]

BMD krętarza

3,2 [2,8; 3,7]

4,6 [4,2; 5,1]

4,0 [3,5; 4,5]

6,2 [5,7; 6,7]


Co więcej, w analizie prospektywnej po roku (p = 0,002) oraz po dwóch latach (p < 0,001) wykazano przewagę kwasu ibandronowego w dawce 150 mg raz na miesiąc nad dawką 2,5 mg raz na dobę dotyczącą zwiększenia BMD kręgosłupa lędźwiowego.


Po roku (pierwotna analiza) u 91,3 % pacjentów (p = 0,005) otrzymujących 150 mg kwasu ibandronowego raz na miesiąc stwierdzono wartość BMD kręgosłupa lędźwiowego wyższą lub równą wartości wyjściowej (pacjenci reagujący na terapię), w porównaniu z 84 % pacjentów otrzymujących kwas ibandronowy w dawce 2,5 mg raz na dobę. Po dwóch latach 93,5 % (p = 0,004) oraz 86,4 % spośród pacjentów otrzymujących kwas ibandronowy w dawce odpowiednio 150 mg raz na miesiąc i 2,5 mg raz na dobę zareagowało na terapię.


W odniesieniu do wartości BMD w całym stawie biodrowym u 90 % (p < 0,001) pacjentów otrzymujących kwas ibandronowy w dawce 150 mg raz na miesiąc oraz u 76,7 % pacjentów otrzymujących kwas ibandronowy w dawce 2,5 mg raz na dobę stwierdzono wartość BMD w całym stawie biodrowym wyższą lub równą wartości wyjściowej po roku leczenia.


Po przyjęciu ostrzejszych kryteriów, uwzględniających BMD zarówno kręgosłupa lędźwiowego jak i BMD w całym stawie biodrowym, 83,9 % (p < 0,001) oraz 65,7 % pacjentów otrzymujących kwas ibandronowy w dawce odpowiednio 150 mg raz na miesiąc i 2,5 mg raz na dobę zareagowało na terapię po roku leczenia. Po dwóch latach 87,1 % (p < 0,001) oraz 70,5 % pacjentów w grupach otrzymujących odpowiednio dawkę 150 mg raz na miesiąc oraz 2,5 mg raz na dobę spełniło ten warunek.


Biochemiczne markery obrotu kostnego

Klinicznie znaczące zmniejszenie stężenia CTX w surowicy obserwowano w każdym z zaplanowanych pomiarów w trakcie trwania badania, tzn. po 3, 6, 12 oraz 24 miesiącach. Po roku (pierwotna analiza) średnia względna zmiana w stosunku do wartości wyjściowej wynosiła -76 % dla dawki kwasu ibandronowego 150 mg raz na miesiąc oraz -67 % dla dawki kwasu ibandronowego 2,5 mg raz na dobę. Po dwóch latach średnia względna zmiana wynosiła -68 % oraz -62 %, odpowiednio w grupie otrzymującej dawkę 150 mg raz na miesiąc oraz 2,5 mg raz na dobę.


Po roku u 83,5 % pacjentów (p = 0,006) otrzymujących kwas ibandronowy w dawce 150 mg raz na miesiąc oraz u 73,9 % pacjentów otrzymujących kwas ibandronowy 2,5 mg raz na dobę potwierdzono reakcję na leczenie (definiowaną jako zmniejszenie ≥ 50 % od wartości wyjściowej). Po dwóch latach 78,7 % (p = 0,002) oraz 65,6 % pacjentów w grupach otrzymujących odpowiednio dawkę 150 mg raz na miesiąc i 2,5 mg raz na dobę zareagowało na leczenie.


W oparciu o wyniki badania BM 16549 można przypuszczać, że kwas ibandronowy w dawce 150 mg raz na miesiąc będzie co najmniej tak samo skuteczny w prewencji występowania złamań jak kwas ibandronowy w dawce 2,5 mg raz na dobę.


Kwas ibandronowy 2,5 mg na dobę


W trzyletnim, pilotażowym, randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo, dotyczącym złamań (MF 4411) wykazano istotne statystycznie i klinicznie zmniejszenie częstości nowych, stwierdzanych radiometrycznie, morfometrycznie i klinicznie złamań kręgów (tabela 4). W badaniu tym oceniano kwas ibandronowy w doustnej dawce 2,5 mg raz na dobę i w nowym schemacie dawkowania - 20 mg w sposób przerywany. Kwas ibandronowy był przyjmowany na 60 minut przed pierwszym posiłkiem lub napojem w danym dniu (przerwa miedzy podaniem produktu a posiłkiem). Do badania włączono kobiety w wieku od 55 do 80 lat, będące co najmniej 5 lat po menopauzie, u których BMD odcinka lędźwiowego w co najmniej jednym kręgu [L1-L4] była o 2 do 5 SD mniejsza od średniej przed menopauzą (T-score) i u których stwierdzano od jednego do czterech złamań kręgów. Wszystkie pacjentki otrzymywały 500 mg wapnia i 400 j.m. witaminy D na dobę. Skuteczność leczenia oceniono u 2928 pacjentów. Wykazano, że stosowanie kwasu ibandronowego w dawce 2,5 mg raz na dobę powoduje istotne statystycznie i klinicznie zmniejszenie częstości nowych złamań kręgów. W czasie trzech lat trwania badania leczenie zmniejszyło występowanie nowych złamań rozpoznawanych radiograficznie o 62 % (p = 0,0001). Po dwóch latach obserwowano zmniejszenie ryzyka względnego o 61 % (p = 0,0006). Nie wykazano statystycznie istotnej różnicy po roku leczenia (p = 0,056). Działanie zapobiegające złamaniom utrzymywało się w czasie trwania badania. Nie stwierdzono żadnych oznak zmniejszania się tego działania z upływem czasu.


Częstość występowania jawnych klinicznie złamań kręgów również zmniejszyła się istotnie o 49 % (p = 0,011). Silny wpływ leczenia na występowanie złamań kręgów odzwierciedlało również istotne statystycznie zmniejszenie utraty wzrostu, w porównaniu z placebo (p < 0,0001).

Tabela 4: Wyniki trzyletniego badania dotyczącego złamań MF 4411 (%, 95 % CI)


Placebo

(N = 974)

Kwas ibandronowy

2,5 mg na dobę (N = 977)

Zmniejszenie ryzyka względnego

Nowe złamania kręgów stwierdzane morfometrycznie


62 % (40,9; 75,1)

Występowanie nowych złamań kręgów stwierdzanych morfometrycznie

9,56 % (7,5; 11,7)

4,68 % (3,2; 6,2)

Zmniejszenie ryzyka względnego jawnych klinicznie złamań kręgów


49 % (14,03; 69,49)

Występowanie jawnych klinicznie złamań kręgów


5,33 % (3,73; 6,92)

2,75 % (1,61; 3,89)

BMD – średnia zmiana wobec wartości początkowych w kręgosłupie lędźwiowym w 3. roku

1,26 % (0,8; 1,7)

6,54 % (6,1; 7,0)

BMD – średnia zmiana wobec wartości początkowych w całym stawie biodrowym w 3. roku

-0,69 % (-1,0; -0,4)

3,36 % (3,0; 3,7)


Działanie lecznicze kwasu ibandronowego oceniano także poddając analizie podgrupy chorych, u których początkowy wynik BMD (T-score) wynosił mniej niż –2,5. Zmniejszenie ryzyka złamań kręgów było zgodne ze zmniejszeniem ryzyka obserwowanym w całej populacji.


Tabela 5: Wyniki trzyletniego badania dotyczącego złamań MF 4411 (%, 95 % CI) u chorych z początkowym wynikiem BMD w odcinku lędźwiowym (T-score) mniejszym niż –2,5



Placebo

(N = 587)

Kwas ibandronowy 2,5 mg na dobę (N = 575)

Zmniejszenie ryzyka względnego

Nowe złamania kręgów stwierdzane morfometrycznie


59 % (34,5; 74,3)

Występowanie nowych złamań kręgów stwierdzanych morfometrycznie

12,54 % (9,53; 15,55)

5,36 % (3,31; 7,41)

Zmniejszenie ryzyka względnego jawnych klinicznie złamań kręgów


50 % (9,49; 71,91)

Występowanie jawnych klinicznie złamań kręgów


6,97 % (4,67; 9,27)

3,57 % (1,61; 3,89)

BMD – średnia zmiana wobec wartości początkowych w kręgosłupie lędźwiowym w 3. roku

1,13 % (0,6; 1,7)

7,01 % (6,5; 7,6)

BMD – średnia zmiana wobec wartości początkowych w całym stawie biodrowym w 3. roku

-0,70 % (-1,1; -0,2)

3,59 % (3,1; 4,1)


W ogólnej populacji pacjentek uczestniczących w badaniu MF 4411 nie zaobserwowano redukcji złamań pozakręgowych, jednak kwas ibandronowy podawany w dawce dobowej wykazał skuteczność w subpopulacji wysokiego ryzyka (wartość BMD szyjki kości udowej T-score < -3,0), gdzie zaobserwowano zmniejszenie ryzyka złamań pozakręgowych o 69%.


Stosowanie dawki 2,5 mg raz na dobę spowodowało stopniowe zwiększanie się BMD w kręgach i innych częściach układu kostnego.


Po trzech latach leczenia wartość BMD w kręgosłupie lędźwiowym zwiększyła się o 5,3 % w porównaniu z grupą placebo i o 6,5 % w stosunku do wartości początkowych. W porównaniu z wartościami początkowymi BMD zwiększyła się o 2,8 % w szyjce kości udowej, o 3,4 % w całym stawie biodrowym i o 5,5 % w krętarzu.

Badanie biochemicznych wskaźników obrotu metabolicznego kości (takich jak CTX w moczu czy osteokalcyna w surowicy) wykazało oczekiwane zmniejszanie wartości do tych sprzed menopauzy, z osiągnięciem maksimum inhibicji w okresie 3-6 miesięcy.

Wcześnie, bo już po miesiącu od rozpoczęcia stosowania kwasu ibandronowego w dawce 2,5 mg, stwierdzono znamienne klinicznie zmniejszenie wartości biochemicznych wskaźników resorpcji kości o 50 %.

Przerwanie leczenia powoduje powrót do patologicznych wartości sprzed leczenia odnośnie zwiększonej resorpcji kostnej związanej z osteoporozą po menopauzie.

Badania histologiczne preparatów z biopsji kości po dwóch i po trzech latach leczenia kobiet po menopauzie wykazały prawidłową jakość kości i brak cech zaburzeń mineralizacji.


5.2 Właściwości farmakokinetyczne


W wielu badaniach prowadzonych na zwierzętach i u ludzi wykazano, że podstawowe farmakologiczne działanie kwasu ibandronowego na kości nie jest bezpośrednio związane z rzeczywistym stężeniem leku w surowicy.


Wchłanianie

Wchłanianie kwasu ibandronowego w górnym odcinku przewodu pokarmowego po podaniu doustnym jest szybkie, a stężenie w osoczu zwiększa się w sposób proporcjonalny do dawki, jeśli nie przekracza ona 50 mg podanych doustnie; powyżej tej dawki wzrost stężenia jest większy niż proporcjonalny w stosunku do dawki. Największe zaobserwowane stężenie leku w surowicy osiągnięto w czasie od 0,5 do 2 godzin (mediana – 1 godzina) po podaniu na czczo; całkowita biodostępność wynosiła około 0,6 %. Wchłanianie jest zmniejszone w przypadku, gdy produkt podawany jest razem z posiłkami lub napojami (innymi, niż zwykła woda). Jeśli produkt leczniczy Ibandronic Acid Mylan przyjmowany jest podczas standardowego śniadania, to biodostępność zmniejszona jest o około 90 % w porównaniu z przyjęciem produktu na czczo. W przypadku gdy kwas ibandronowy przyjmowany jest na 60 minut przed pierwszym posiłkiem w danym dniu, nie stwierdza się istotnego zmniejszenia biodostępności leku. Zarówno biodostępność jak i przyrost BMD są mniejsze w przypadku przyjmowania posiłków lub napojów w czasie krótszym niż 60 minut po przyjęciu produktu leczniczego Ibandronic Acid Mylan .


Dystrybucja

Po pierwszym podaniu ogólnoustrojowym kwas ibandronowy ulega szybkiemu wiązaniu przez kości lub jest wydalany z moczem. Pozorna, końcowa objętość dystrybucji u ludzi wynosi co najmniej 90 l i odsetek krążącej dawki, który dociera do tkanki kostnej, szacowany jest na 40-50 %. Lek wiąże się z białkami osocza w 85 % - 87 % (ocena na podstawie badań in vitro w stężeniach terapeutycznych) i z tego powodu ryzyko interakcji z innymi lekami z powodu wypierania jest małe.


Metabolizm

Brak dowodów, że kwas ibandronowy jest metabolizowany u zwierząt i ludzi.


Wydalanie

Wchłonięta frakcja kwasu ibandronowego jest usuwana z układu krążenia poprzez wbudowanie do tkanki kostnej (szacunkowo 40-50 % u kobiet po menopauzie), a pozostała część jest w stanie niezmienionym wydalana przez nerki. Kwas ibandronowy, który nie został wchłonięty, jest wydalany w stanie niezmienionym z kałem.


Zakres obserwowanych pozornych wartości okresów półtrwania jest szeroki, pozorny końcowy okres półtrwania mieści się z reguły w przedziale od 10 do 72 godzin. Ze względu na to, że obliczane wartości są w dużej mierze funkcją czasu trwania badania, stosowanej dawki, a także czułości testu, prawdopodobnie prawdziwy końcowy okres półtrwania jest znacznie dłuższy, podobnie jak w przypadku innych bisfosfonianów. Wczesne wartości stężenia w osoczu spadają szybko osiągając 10 % wartości szczytowych w przeciągu odpowiednio 3 oraz 8 godzin po podaniu dożylnym i doustnym. Całkowity klirens kwasu ibandronowego jest mały; średnie wartości mieszczą się w zakresie 84-160 ml/min. Klirens nerkowy (około 60 ml/min u zdrowych kobiet po menopauzie) wynosi 50-60 % klirensu całkowitego i jest zależny od klirensu kreatyniny. Uważa się, że różnica pomiędzy pozornym klirensem całkowitym i nerkowym związana jest z wychwytem leku w układzie kostnym


Farmakokinetyka w wybranych sytuacjach klinicznych


Płeć

Biodostępność i farmakokinetyka kwasu ibandronowego jest podobna u mężczyzn i kobiet.


Rasa

Nie ma dowodów na istnienie jakiejkolwiek, klinicznie istotnej różnicy dotyczącej reakcji na kwas ibandronowy u ludności rasy azjatyckiej i kaukaskiej. Dane dotyczące pacjentów rasy czarnej są bardzo ograniczone.


Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Klirens nerkowy kwasu ibandronowego u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek różnego stopnia jest związany w sposób liniowy z klirensem kreatyniny.

U pacjentów z łagodnym i umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny równy lub większy niż 30 ml/min) nie ma konieczności zmiany dawkowania, jak wykazano w badaniu BM16549, w którym u większości pacjentów stwierdzono zaburzenie czynności nerek o nasileniu od łagodnego do umiarkowanego.

U osób z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min), które otrzymywały doustnie 10 mg kwasu ibandronowego przez 21 dni, stężenie leku w surowicy było 2 – 3-krotnie większe niż u osób z prawidłową czynnością nerek, a całkowity klirens kwasu ibandronowego wynosił 44 ml/min. Po dożylnym podaniu 0,5 mg kwasu ibandronowego klirens całkowity, nerkowy i pozanerkowy u chorych z ciężką niewydolnością nerek zmniejszał się odpowiednio o 67 %, 77 % i 50 %, jednak nie stwierdzono zmniejszenia się tolerancji leku związanej ze zwiększeniem ekspozycji na lek. Ze względu na ograniczoną ilość danych klinicznych nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Ibandronic Acid Mylan u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (patrz punkt 4.2 i 4.4). Farmakokinetyka kwasu ibandronowego nie była oceniana u osób w schyłkowym okresie chorób nerek, leczonych inaczej niż hemodializą. U tych pacjentów farmakokinetyka kwasu ibandronowego pozostaje nieznana, produkt nie powinien być więc stosowany w takich sytuacjach.


Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Nie ma danych dotyczących farmakokinetyki kwasu ibandronowego u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Wątroba nie odgrywa istotnej roli w eliminacji leku, który nie jest metabolizowany, ale jest wydalany przez nerki oraz ulega wychwytowi przez tkankę kostną. Z tego względu nie ma konieczności zmiany dawkowania kwasu ibandronowego u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.


Osoby w podeszłym wieku

Podczas analiz wieloczynnikowych wiek nie był niezależnym czynnikiem w badaniach dotyczących jakichkolwiek parametrów farmakokinetycznych. Czynnik wieku należy brać po uwagę jedynie w kontekście postępującego z wiekiem pogarszania się czynności nerek (patrz punkt dotyczący zaburzeń czynności nerek).


Dzieci i młodzież

Brak danych dotyczących stosowania produktu leczniczego Ibandronic Acid Mylan w tych grupach wiekowych.


5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie


Działanie toksyczne np. cechy uszkodzenia nerek obserwowano u psów jedynie po dawkach uważanych za większe niż maksymalne dawki podawane ludziom, co wskazuje na niewielkie znaczenie w praktyce klinicznej.


Działanie mutagenne lub rakotwórcze

Nie stwierdzono żadnych oznak działania rakotwórczego. Badania genotoksyczności nie wykazały żadnych dowodów na aktywność genetyczną kwasu ibandronowego.


Toksyczny wpływ na reprodukcję

U szczurów i królików, którym podawano kwas ibandronowy doustnie, nie stwierdzono żadnych dowodów bezpośredniego działania toksycznego na płód czy działania teratogennego. Nie stwierdzono działań niepożądanych u potomstwa F1 szczurów po stosowaniu dawek ekstrapolowanych co najmniej 35-krotnie większych niż u ludzi. Działania niepożądane kwasu ibandronowego w badaniach na szczurach, dotyczących toksycznego wpływu na reprodukcję były podobne do tych obserwowanych w całej klasie bisfosfonianów. Dotyczyły one zmniejszenia liczby miejsc zagnieżdżenia, utrudnienia naturalnego porodu (dystocja) i zwiększenia liczby odmienności trzewnych (zespół nerka-miednica-moczowód).



6. WŁaściwości farmaceutyczne


6.1 Wykaz substancji pomocniczych


Rdzeń tabletki:

Laktoza jednowodna

Powidon

Celuloza mikrokrystaliczna

Krospowidon

Krzemionka koloidalna bezwodna

Magnezu stearynian


Otoczka Opadry White 20G18312:

Hydroksypropyloceluloza

Makrogol 3350

Makrogol 400

Tytanu dwutlenek (E171)


6.2 Niezgodności farmaceutyczne


Nie dotyczy.


6.3 Okres ważności


2 lata


6.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu


Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania.


6.5 Rodzaj i zawartość opakowania


Blistry OPA/Aluminium/PVC/Aluminium z 1 lub 3 tabletkami powlekanymi, w tekturowym pudełku.



6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania


Bez szczególnych wymagań.



7. podmiot odpowiedzialny posiadający pozwolenie na dopuszczenie do obrotu


Mylan B.V.

Dieselweg 25
3752 LB Bunschoten

Holandia



8. numer(-y) pozwolenia(-ń) na dopuszczenie do obrotu

17026


9. DATa wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu/ data przedŁużenia pozwolenia

2010-08-10



10. DATa zatwierdzenia lub częściowej zmiany tekstu charakterystyki produktu leczniczego

2010-08-10