CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO



1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO


Zomexil, 12 mikrogramów/dawkę, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych



2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY


Jedna kapsułka twarda zawiera 12 mikrogramów formoterolu fumaranu dwuwodnego (Formoteroli fumaras dihydricus).


Substancje pomocnicze: laktoza jednowodna.


Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.



3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA


Proszek do inhalacji w kapsułce twardej.



4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE


4.1 Wskazania do stosowania



4.2 Dawkowanie i sposób podawania


Produkt przeznaczony do stosowania wziewnego za pomocą inhalatora Aerolizer u dorosłych oraz dzieci w wieku powyżej 5 lat.

Szczegółowa instrukcja stosowania, patrz punkt 6.6.

Dorośli

Astma oskrzelowa

Leczenie podtrzymujące: inhalacja zawartości 1 do 2 kapsułek (12 do 24 mikrogramów) dwa razy na dobę.

Maksymalna zalecana dawka podtrzymująca wynosi 48 mikrogramów na dobę.

W razie potrzeby, można zastosować dodatkowo 1 do 2 kapsułek na dobę w celu zmniejszenia nasilenia typowych objawów, o ile nie zostanie przekroczona maksymalna zalecana dawka dobowa wynosząca 48 mikrogramów. Jeśli potrzeba stosowania dodatkowych dawek występuje częściej
(np. więcej niż dwa dni w tygodniu), należy rozważyć zmianę leczenia, ponieważ może to wskazywać na zaostrzenie procesu chorobowego. Produktu Zomexil nie należy stosować w celu zmniejszenia nasilenia ostrych objawów w napadzie astmy. W razie napadu astmy, należy zastosować krótko działający lek pobudzający receptory β
2-adrenergiczne (patrz punkt 4.4).



Zapobieganie skurczowi oskrzeli wywołanemu przez wysiłek fizyczny lub alergeny

Wdychanie zawartości jednej kapsułki (12 mikrogramów) przynajmniej 15 minut przed wysiłkiem fizycznym lub narażeniem na alergen. W celu zapobiegania skurczowi oskrzeli u pacjentów z silnym skurczem oskrzeli w wywiadzie, może być konieczne zastosowanie 2 kapsułek do inhalacji (24 mikrogramów).


Przewlekła obturacyjna choroba płuc

Leczenie podtrzymujące: inhalacja zawartości 1 do 2 kapsułek (12 do 24 mikrogramów) dwa razy na dobę.


Dzieci w wieku powyżej 5 lat

Astma oskrzelowa

Leczenie podtrzymujące: inhalacja zawartości 1 kapsułki (12 mikrogramów) dwa razy na dobę.

Maksymalna zalecana dawka wynosi 24 mikrogramy na dobę.

Nie należy stosować produktu Zomexil w celu zmniejszenia nasilenia ostrych objawów astmy.
W przypadku wystąpienia ostrego napadu astmy, należy zastosować krótko działający lek pobudzający receptory β
2-adrenergiczne (patrz punkt 4.4).


Zapobieganie skurczowi oskrzeli wywołanemu przez wysiłek fizyczny lub alergeny

Wdychanie zawartości jednej kapsułki do inhalacji (12 mikrogramów) przynajmniej 15 minut przed wysiłkiem fizycznym lub narażeniem na alergen.


Nie zaleca się stosowania produktu Zomexil u dzieci w wieku poniżej 5 lat.


Dorośli i dzieci w wieku powyżej 5 lat:

Działanie rozszerzające oskrzela utrzymuje się przez 12 godzin po inhalacji produktu Zomexil. Dlatego też, leczenie podtrzymujące, polegające na stosowaniu leku dwa razy na dobę, przyczynia się w większości przypadków do ustąpienia zwężenia oskrzeli, związanego ze stanami przewlekłymi, zarówno w ciągu dnia, jak i w nocy.


4.3 Przeciwwskazania


Znana nadwrażliwość na formoterol lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.


4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania


Formoterol, substancja czynna produktu Zomexil, należy do grupy długo działających leków pobudzających receptory β2-adrenergiczne. W badaniu z salmeterolem, innym długo działającym lekiem pobudzającym receptory β2-adrenergiczne, zaobserwowano wyższy wskaźnik śmiertelności spowodowanej astmą u pacjentów leczonych salmeterolem (13/13176) niż w grupie pacjentów otrzymujących placebo (3/13179). Nie przeprowadzono odpowiednich badań w celu stwierdzenia czy wskaźnik śmiertelności związanej z astmą jest zwiększony podczas stosowania produktu Zomexil.


Zalecana dawka

Dawkę produktu Zomexil należy dostosować indywidualnie dla każdego pacjenta. Należy stosować najmniejszą możliwą dawkę zapewniającą działanie terapeutyczne. Nie należy przekraczać maksymalnej zalecanej dawki (patrz punkt 4.2).


Leczenie przeciwzapalne

Nie należy stosować produktu Zomexil w skojarzeniu z innymi długo działającymi lekami pobudzającymi receptory β2-adrenergiczne.

Podczas leczenia pacjentów z astmą, Zomexil należy stosować tylko jako lek dodatkowy u pacjentów, u których astma nie jest odpowiednio kontrolowana za pomocą innych leków (np. wziewnych kortykosteroidów w małych i średnich dawkach) lub u pacjentów, u których zaostrzenie choroby daje podstawę do rozpoczęcia leczenia podtrzymującego za pomocą dwóch leków, w tym produktu Zomexil.

U pacjentów nie otrzymujących leczenia przeciwzapalnego, musi być ono rozpoczęte w tym samym czasie co rozpoczęcie stosowania produktu Zomexil. Każdorazowo w przypadku zalecenia produktu Zomexil, należy ocenić, czy pacjenci otrzymują wystarczające leczenie przeciwzapalne. Pacjentom należy zalecić kontynuację przyjmowania leków przeciwzapalnych po rozpoczęciu stosowania produktu Zomexil, nawet jeśli objawy ustępują.

Jeśli objawy astmy zostaną opanowane, można rozważyć stopniowe zmniejszenie dawki produktu Zomexil. W okresie zmniejszania dawki istotne jest regularne kontrolowanie stanu pacjentów. Należy stosować najmniejszą skuteczną dawkę produktu Zomexil.


Zaostrzenie astmy

Badania kliniczne z zastosowaniem produktu Zomexil wskazują na większą częstość występowania ciężkich zaostrzeń astmy u pacjentów przyjmujących Zomexil niż u pacjentów otrzymujących placebo (patrz punkt 4.8). Badania te nie pozwalają na dokładne określenie różnicy w liczbie przypadków zaostrzenia astmy pomiędzy badanymi grupami.

Jeśli objawy utrzymują się lub liczba dawek produktu Zomexil powodująca ustąpienie objawów ulega zwiększeniu, oznacza to zwykle, że proces chorobowy zaostrza się i należy ponownie rozważyć sposób leczenia astmy.

Nie należy rozpoczynać leczenia produktem Zomexil ani zwiększać dawki w czasie zaostrzenia astmy.

Nie należy stosować produktu Zomexil w celu zmniejszenia nasilenia ostrych objawów astmy.
W przypadku wystąpienia ostrego napadu astmy, należy zastosować krótko działający lek pobudzający receptory β
2-adrenergiczne. Należy poinformować pacjenta o konieczności natychmiastowego zasięgnięcia porady lekarza w przypadku nagłego zaostrzenia astmy.


Choroby współistniejące

Produkt Zomexil należy stosować ostrożnie i pod kontrolą, oraz ze szczególnym uwzględnieniem zalecanego dawkowania, u pacjentów z następującymi schorzeniami: choroba niedokrwienna serca, zaburzenia rytmu serca (szczególnie w przypadku bloku przedsionkowo-komorowego trzeciego stopnia), ciężka niewyrównana niewydolność serca, idiopatyczne podzastawkowe zwężenie aorty, przerostowa kardiomiopatia ze zwężeniem drogi odpływu, nadczynność tarczycy, stwierdzone lub podejrzewane wydłużenie odstępu QT (QTc >0,44 s, patrz punkt 4.5).

Z powodu hiperglikemizującego działania leków pobudzających receptory β2-adrenergiczne, w tym produktu Zomexil, u pacjentów z cukrzycą zaleca się dodatkową kontrolę stężenia glukozy we krwi.


Hipokaliemia

Terapia lekami pobudzającymi receptory β2-adrenergiczne, w tym produktem Zomexil, może powodować wystąpienie ciężkiej hipokaliemii. Hipokaliemia może zwiększać podatność na wystąpienie zaburzeń rytmu serca. Zaleca się szczególną ostrożność u pacjentów z ciężką astmą, ponieważ hipokaliemia może nasilić się na skutek niedotlenienia oraz stosowanego równocześnie leczenia (patrz punkt 4.5). W takich sytuacjach zaleca się stałą kontrolę stężenia potasu w surowicy krwi.


Paradoksalny skurcz oskrzeli

Jak w przypadku innych leków podawanych wziewnie, po podaniu produktu Zomexil może wystąpić paradoksalny skurcz oskrzeli. W takiej sytuacji należy natychmiast przerwać podawanie produktu i zastosować inne leczenie.


Produkt Zomexil zawiera laktozę jednowodną. Produktu nie należy stosować u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.


4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji


Zomexil, podobnie jak inne leki pobudzające receptory β2-adrenergiczne, należy stosować ostrożnie u pacjentów przyjmujących leki, takie jak: chinidyna, dyzopiramid, prokainamid, pochodne fenotiazyny, leki przeciwhistaminowe, inhibitory monoaminooksydazy oraz trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne lub leki wydłużające odstęp QT, ponieważ mogą one nasilać działanie leków pobudzających receptory adrenergiczne na układ krążenia. Leki, które wydłużają odstęp QT, zwiększają ryzyko wystąpienia komorowych zaburzeń rytmu serca (patrz punkt 4.4).


Jednoczesne podawanie innych sympatykomimetyków może nasilać niepożądane działania produktu Zomexil.


Jednoczesne podawanie pochodnych ksantyny, steroidów lub leków moczopędnych może nasilać ewentualne działanie hipokaliemiczne leków pobudzających receptory β2-adrenergiczne (patrz punkt 4.4).


Leki β-adrenolityczne mogą osłabiać lub hamować działanie produktu Zomexil. Z tego względu produktu Zomexil nie należy stosować z lekami blokującymi receptory β-adrenergiczne (również w postaci kropli do oczu), o ile nie ma bezwzględnej konieczności ich podania.


4.6 Ciąża i laktacja

Ciąża

Dotychczas nie ustalono bezpieczeństwa stosowania produktu Zomexil w okresie ciąży i laktacji. Należy unikać jego stosowania w czasie ciąży, jeśli istnieje bardziej bezpieczny lek alternatywny. Podobnie, jak inne leki pobudzające receptory β2-adrenergiczne, formoterol może hamować akcję porodową w wyniku działania rozkurczającego mięsień macicy.


Laktacja

Nie wiadomo, czy formoterol przenika do mleka kobiecego. Substancję wykryto w mleku samic szczurów w okresie laktacji. Matki przyjmujące produkt Zomexil nie powinny karmić piersią.


4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu


W przypadku wystąpienia zawrotów głowy lub innych, podobnych objawów niepożądanych,
nie należy prowadzić pojazdów mechanicznych ani obsługiwać urządzeń mechanicznych w ruchu.


4.8 Działania niepożądane


Ciężkie zaostrzenia astmy

Badania kliniczne kontrolowane placebo, w których Zomexil podawany był przez co najmniej 4 tygodnie, sugerują większą częstość występowania ciężkich zaostrzeń astmy u pacjentów otrzymujących Zomexil (0,9% w przypadku dawki 10 do 12 mikrogramów dwa razy na dobę, 1,9% w przypadku dawki 24 mikrogramy dwa razy na dobę) niż u pacjentów otrzymujących placebo (0,3%).


Doświadczenie u młodzieży i dorosłych pacjentów z astmą

W dwóch szeroko zakrojonych, kontrolowanych badaniach (ang. pivotal studies) prowadzonych przez 12 tygodni w celu rejestracji produktu Zomexil na rynku amerykańskim, do których włączono 1095 pacjentów w wieku 12 lat i starszych, ciężkie zaostrzenia astmy (zaostrzenie astmy powodujące konieczność hospitalizacji) występowały częściej w przypadku podawania produktu Zomexil w dawce 24 mikrogramów dwa razy na dobę (9/271, 3,3%) niż w przypadku podawania produktu Zomexil w dawce 12 mikrogramów dwa razy na dobę (1/275, 0,4%), podawania placebo (2/277, 0,7%) lub albuterolu (2/272, 0,7%).

Do kolejnego badania klinicznego, odnoszącego się do powyższych obserwacji, włączono 2085 pacjentów. Porównywano ciężkie zdarzenia niepożądane związane z astmą w grupach przyjmujących większe i mniejsze dawki leku. Wyniki uzyskane w tym 16-tygodniowym badaniu nie wskazują na istnienie wyraźnego związku między występowaniem tych działań a dawką produktu Zomexil. Odsetek pacjentów z ciężkimi zaostrzeniami astmy w tym badaniu był nieco większy w przypadku podawania produktu Zomexil niż w przypadku podawania placebo (w trzech grupach z podwójnie ślepą próbą: Zomexil w dawce 24 mikrogramy dwa razy na dobę (2/527, 0,4%), Zomexil w dawce 12 mikrogramów dwa razy na dobę (3/527, 0,6%) i placebo (1/514, 0,2%) oraz w grupie ze znanym lekiem (ang. open-label treatment group): Zomexil w dawce 12 mikrogramów dwa razy na dobę oraz do dwóch dodatkowych dawek na dobę (1/517, 0,2%).


Doświadczenie u dzieci w wieku 5 lat i starszych z astmą

Bezpieczeństwo stosowania produktu Zomexil w dawce 12 mikrogramów dwa razy na dobę i produktu Zomexil w dawce 24 mikrogramy dwa razy na dobę oraz placebo było porównywane w jednym, dużym, wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu klinicznym z podwójnie ślepą próbą, prowadzonym przez 52 tygodnie w grupie 518 dzieci (w wieku od 5 do 12 lat) z astmą, wymagających codziennego stosowania leków rozszerzających oskrzela i leków przeciwzapalnych. Ciężkie zaostrzenia astmy występowały częściej u dzieci otrzymujących Zomexil w dawce 24 mikrogramy dwa razy na dobę (11/171, 6,4%) lub Zomexil w dawce 12 mikrogramów dwa razy na dobę (8/171, 4,7%) niż u dzieci otrzymujących placebo (0/176, 0,0%).

Pozostałe działania niepożądane

Działania niepożądane (Tabela 1) uporządkowano według malejącej częstości występowania w obrębie każdego układu. Częstości występowania określono następująco: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100, < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1000, < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000, < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10 000), włącznie z pojedynczymi doniesieniami. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.


Tabela 1

Zaburzenia układu immunologicznego

Bardzo rzadko:

Reakcje nadwrażliwości, takie jak niedociśnienie tętnicze, pokrzywka, obrzęk naczynioruchowy, świąd, wysypka skórna

Zaburzenia psychiczne

Niezbyt często:

Pobudzenie, lęk, nerwowość, bezsenność

Zaburzenia układu nerwowego

Często:

Bóle głowy, drżenie mięśni

Niezbyt często:

Zawroty głowy

Bardzo rzadko:

Zaburzenia smaku

Zaburzenia serca

Często:

Kołatanie serca

Niezbyt często:

Tachykardia

Bardzo rzadko:

Obrzęki obwodowe

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

Niezbyt często:

Skurcz oskrzeli, w tym paradoksalny skurcz oskrzeli, podrażnienie błony śluzowej gardła

Zaburzenia żołądka i jelit

Bardzo rzadko:

Nudności

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej

Niezbyt często:

Skurcze mięśni, bóle mięśniowe


Następujące działania niepożądane zaobserwowano podczas stosowania innych postaci produktu Zomexil: kaszel, wysypka.

U pacjentów leczonych produktem Zomexil, po jego wprowadzeniu do obrotu zgłaszano następujące zdarzenia:

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: hipokaliemia, hiperglikemia

Badania diagnostyczne: wydłużony odstęp QT w elektrokardiogramie.


4.9 Przedawkowanie


Objawy

Przedawkowanie produktu Zomexil może prowadzić do działań charakterystycznych dla leków pobudzających receptory β2-adrenergiczne: nudności, wymiotów, bólu głowy, drżenia mięśni, senności, kołatania serca, tachykardii, komorowych zaburzeń rytmu, kwasicy metabolicznej, hipokaliemii, hiperglikemii.


Leczenie

Wskazane jest leczenie objawowe i podtrzymujące. W ciężkich przypadkach konieczna jest hospitalizacja.

Można rozważyć zastosowanie kardioselektywnych leków β-adrenolitycznych, ale wyłącznie pod kontrolą lekarza i z zachowaniem szczególnej ostrożności, ponieważ zastosowanie leku blokującego receptory β-adrenergiczne może wywołać skurcz oskrzeli.

W przypadku ciężkiego zatrucia należy kontrolować stężenie elektrolitów w surowicy krwi oraz równowagę kwasowo-zasadową.



  1. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE


5.1 Właściwości farmakodynamiczne


Grupa farmakoterapeutyczna: selektywni agoniści receptora β2-adrenergicznego;
kod ATC: R 03AC13


Formoterol jest silnym lekiem pobudzającym wybiórczo receptory β2-adrenergiczne. Wywiera działanie rozszerzające oskrzela u pacjentów z odwracalną obturacją dróg oddechowych. Działanie to występuje szybko (w ciągu 1 do 3 minut) i utrzymuje się przez 12 godzin po inhalacji. W dawkach leczniczych działanie na układ krążenia jest nieznaczne i występuje jedynie w sporadycznych przypadkach.

Formoterol hamuje uwalnianie histaminy i leukotrienów, które powstają w płucach w wyniku reakcji alergicznej. W doświadczeniach na zwierzętach zaobserwowano pewne właściwości przeciwzapalne, takie jak hamowanie obrzęku i gromadzenia komórek biorących udział w reakcjach zapalnych.

Badania in vitro na tchawicach świnek morskich wykazały, że racemiczny formoterol oraz jego (R,R)- i (S,S)-enancjomery są silnie selektywnymi agonistami receptora β2-adrenergicznego. Działanie (S,S)-enancjomeru było 800 do 1000 razy słabsze niż (R,R)-enancjomeru i nie miało wpływu na działanie (R,R)-enancjomeru na mięśnie gładkie tchawicy. Nie wykazano żadnych podstaw farmakologicznych w preferencyjnym stosowaniu jednego z dwóch enancjomerów w porównaniu do mieszaniny racemicznej.

Wykazano, że Zomexil jest skuteczny w zapobieganiu skurczowi oskrzeli wywołanemu przez alergeny wziewne, wysiłek fizyczny, zimne powietrze, histaminę lub metacholinę.

Formoterol podawany w postaci inhalacji przy użyciu inhalatora Aerolizer, w dawkach 12 mikrogramów dwa razy na dobę i 24 mikrogramy dwa razy na dobę wykazuje szybkie działanie rozszerzające oskrzela u pacjentów ze stabilną przewlekłą obturacyjną chorobą płuc. Działanie to utrzymuje się przez co najmniej 12 godzin i ma wpływ na jakość życia pacjentów, którą oceniano na podstawie wypełnianego przez nich kwestionariusza (ang. Saint George’s Respiratory Questionaire).


5.2 Właściwości farmakokinetyczne


Dawka terapeutyczna produktu Zomexil wynosi od 12 do 24 mikrogramów dwa razy na dobę. Dane dotyczące właściwości farmakokinetycznych formoterolu pochodzą z badań z udziałem zdrowych ochotników, którzy stosowali wziewnie dawki większe od zalecanych oraz z badań z udziałem pacjentów z przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (POChP), którzy stosowali wziewnie dawki terapeutyczne. Ilość wydalanego w moczu formoterolu w postaci niezmienionej, wykorzystywana jako pośredni wskaźnik ogólnoustrojowej ekspozycji, jest skorelowana z danymi o stężeniu leku w osoczu. Okresy półtrwania w fazie eliminacji ustalone dla moczu i osocza są podobne.

Wchłanianie

U zdrowych ochotników po inhalacji jednorazowej dawki 120 mikrogramów fumaranu formoterolu, formoterol był szybko wchłaniany. Maksymalne stężenie w osoczu wynosiło 266 pmol/l i występowało w ciągu 5 minut po inhalacji. U pacjentów z POChP leczonych przez 12 tygodni dawką 12 lub 24 mikrogramów fumaranu formoterolu dwa razy na dobę, średnie stężenia formoterolu w osoczu wynosiły od 11,5 do 25,7 pmol/l oraz 23,3 i 50,3 pmol/l, odpowiednio 10 min, 2 godziny oraz 6 godzin po inhalacji.

Badania skumulowanego wydalania z moczem formoterolu i (lub) jego (R,R)- i (S,S)-enancjomerów wykazały, że stężenie formoterolu we krwi zwiększa się proporcjonalnie do podanej wziewnie dawki (12 do 96 mikrogramów).

Po inhalacji 12 mikrogramów lub 24 mikrogramów fumaranu formoterolu dwa razy na dobę przez 12 tygodni, wydalanie formoterolu w postaci niezmienionej z moczem zwiększało się od 63% do 73% (ostatnia dawka w porównaniu z pierwszą dawką) u pacjentów z astmą oraz od 19% do 38% u pacjentów z POChP. Powyższe dane sugerują ograniczoną kumulację formoterolu w osoczu po podaniu wielokrotnym.

Po wielokrotnym podaniu nie obserwowano względnie większej kumulacji jednego z enancjomerów w porównaniu do drugiego.

Podobnie jak w przypadku innych leków podawanych wziewnie, można spodziewać się, że większa część dawki formoterolu przyjętego z inhalatora zostanie połknięta, a następnie wchłonięta z przewodu pokarmowego. Po doustnym podaniu 80 mikrogramów fumaranu formoterolu znakowanego 3H dwóm zdrowym ochotnikom, co najmniej 65% dawki leku wchłania się.


Dystrybucja

U ludzi formoterol wiąże się z białkami osocza w 61 do 64% (w tym 34% z albuminami).

W zakresie stężeń występujących po podaniu dawek leczniczych nie dochodzi do wysycenia miejsc wiązania.

Metabolizm

Formoterol jest eliminowany z organizmu, głównie w procesach metabolicznych, zaś głównym procesem biotransformacji jest bezpośrednie sprzęganie z kwasem glukuronowym. Innym procesem biotransformacji jest O-demetylacja, po której następuje sprzęganie z kwasem glukuronowym.

Pozostałe procesy metaboliczne mające mniejszy udział w biotransformacji formoterolu to: sprzęganie formoterolu z siarczanem oraz deformylacja, a następnie sprzęganie z siarczanem. Sprzęganie formoterolu z kwasem glukuronowym oraz O-demetylacja formoterolu są katalizowane przez wiele izoenzymów (odpowiednio UGT1A1, 1A3, 1A6, 1A7, 1A8, 1A9, 1A10, 2B7, 2B15 oraz CYP2D6, 2C19, 2C9, 2A6), co wskazuje na niewielkie prawdopodobieństwo wystąpienia interakcji leków, w wyniku zahamowania specyficznego izoenzymu biorącego udział w metabolizmie formoterolu. Formoterol w stężeniach terapeutycznych nie hamuje aktywności izoenzymów cytochromu P450.


Wydalanie

U pacjentów z astmą lub POChP, leczonych przez 12 tygodni dawkami 12 mikrogramów lub 24 mikrogramy fumaranu formoterolu dwa razy na dobę, odpowiednio około 10% i 7% dawki było wydalane w postaci niezmienionej w moczu. Po podaniu pojedynczej dawki (12 do 120 mikrogramów) zdrowym ochotnikom, oraz po podaniu pojedynczych i wielokrotnych dawek pacjentom z astmą, (R,R)- i (S,S)-enancjomery stanowiły odpowiednio 40% i 60% ilości formoterolu w postaci niezmienionej w moczu.

Lek i jego metabolity są całkowicie usuwane z organizmu; około ⅔ dawki doustnej wydalane jest w moczu, a ⅓ z kałem. Klirens nerkowy formoterolu wynosi 150 ml/min.

Po podaniu wziewnym pojedynczej dawki 120 mikrogramów fumaranu formoterolu zdrowym ochotnikom, okres półtrwania formoterolu w fazie eliminacji z osocza wynosił 10 godzin, zaś okresy półtrwania (R,R)- oraz (S,S)-enancjomerów w fazie eliminacji, wyliczone na podstawie wskaźników wydalania w moczu, wynosiły odpowiednio 13,9 oraz 12,3 godzin.

Szczególne grupy pacjentów

Płeć: Po skorygowaniu względem masy ciała, nie odnotowano istotnych różnic w farmakokinetyce formoterolu u kobiet i mężczyzn.

Osoby w podeszłym wieku: Nie badano właściwości farmakokinetycznych u pacjentów w podeszłym wieku.

Dzieci: W badaniu z udziałem dzieci w wieku 5 do 12 lat chorych na astmę, przyjmujących wziewnie 12 mikrogramów lub 24 mikrogramy fumaranu formoterolu dwa razy na dobę przez 12 tygodni, ilość formoterolu wydalanego w postaci niezmienionej w moczu zwiększyła się od 18% do 84% w porównaniu do ilości wydalonej po podaniu pierwszej dawki. Kumulacja leku u dzieci nie była większa niż u pacjentów dorosłych, u których wydalanie formoterolu w postaci niezmienionej z moczem zwiększało się od 63% do 73% (patrz wyżej). U badanych dzieci, około 6% dawki formoterolu było wydalane w postaci niezmienionej w moczu.

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek: Nie badano właściwości farmakokinetycznych formoterolu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek.


5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie


Działanie mutagenne

Przeprowadzono badania mutagenności, które obejmowały szeroki zakres doświadczalnych punktów końcowych.
W żadnym z badań wykonanych
in vitro lub in vivo, nie stwierdzono działań genotoksycznych.


Działanie rakotwórcze

Trwające dwa lata badania, prowadzone na szczurach i myszach, nie wykazały działania rakotwórczego.

U samców myszy, którym podawano bardzo duże dawki formoterolu, stwierdzono nieco większą częstość występowania łagodnych nowotworów komórek podtorebkowych nadnerczy. Jednakże powyższa obserwacja nie została potwierdzona w drugim, przeprowadzonym na myszach badaniu, w którym po zastosowaniu dużych dawek obserwowano zwiększenie częstości występowania łagodnych guzów mięśni gładkich narządów płciowych u samic oraz guzów wątroby, zarówno u samców, jak i samic myszy. Występowanie guzów mięśni gładkich jest znanym skutkiem stosowania dużych dawek leków pobudzających receptory β-adrenergiczne u gryzoni.


W dwóch badaniach prowadzonych na szczurach, którym podawano różne dawki, wykazano zwiększenie częstości występowania mięśniaków gładkokomórkowych krezki jajnika. Występowanie tych łagodnych nowotworów jest związane z długotrwałym podawaniem szczurom dużych dawek leków pobudzających receptory β2-adrenergiczne. Zaobserwowano również zwiększenie częstości występowania torbieli jajnika i łagodnych guzów warstwy ziarnistej pęcherzyka Graafa/ komórek osłonki; wiadomo, że leki pobudzające receptory β-adrenergiczne wywierają działanie na jajniki u szczurów, co najprawdopodobniej jest swoiste dla gryzoni. Kilka innych typów nowotworów odnotowanych w pierwszym badaniu, w którym stosowano większe dawki, pozostawało w granicach częstości występowania, ustalonych w populacji kontrolnej i nie zaobserwowano ich w doświadczeniu, w którym stosowano mniejsze dawki.


W drugim badaniu przeprowadzonym na szczurach, w przypadku zastosowania najmniejszej dawki, po której organizm był 10 razy bardziej narażony na jej szkodliwe działanie, niż można byłoby się spodziewać stosując maksymalną zalecaną u ludzi dawkę formoterolu, częstość występowania guzów nie była istotnie statystycznie zwiększona.

Na podstawie tych wyników oraz braku potencjalnego działania mutagennego, można wnioskować, że zastosowanie formoterolu w dawkach leczniczych nie powoduje działania rakotwórczego.


Toksyczny wpływ na rozrodczość

Badania na zwierzętach nie wykazały działania teratogennego. Po doustnym podaniu formoterol przenikał do mleka samic szczurów w okresie laktacji.



6. DANE FARMACEUTYCZNE


6.1 Wykaz substancji pomocniczych


Laktoza jednowodna

Skład otoczki kapsułki:

Żelatyna


6.2 Niezgodności farmaceutyczne


Nie są znane.


6.3 Okres ważności


2 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu


Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C, chronić przed wilgocią.


6.5 Rodzaj i zawartość opakowania


Blistry z folii Al/Al oraz inhalator w tekturowym pudełku.

Wielkość opakowań: 30 kapsułek (3 blistry po 10 kapsułek) lub 60 kapsułek (6 blistrów po 10 kapsułek) oraz inhalator.


6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania leku do stosowania


Aby zapewnić właściwe stosowanie leku, należy pokazać pacjentowi, jak należy posługiwać się inhalatorem oraz poinformować pacjenta, że kapsułki przeznaczone są wyłącznie do inhalacji i że nie powinny być połykane.

Kapsułka żelatynowa może ulec fragmentacji i po inhalacji drobne jej części mogą dostać się do jamy ustnej lub gardła. Prawdopodobieństwo wystąpienia takiego przypadku zostanie ograniczone do minimum, gdy kapsułka nie będzie przekłuta więcej niż jeden raz.


Kapsułki należy wyjąć z blistra foliowego tylko bezpośrednio przed użyciem.


Instrukcja obsługi inhalatora

Bezpośrednio przed użyciem należy wyjąć kapsułkę z blistra foliowego. Należy upewnić się, że dłonie są całkowicie suche, by nie zamoczyć kapsułki.

Nie należy połykać kapsułki. Proszek w kapsułce przeznaczony jest wyłącznie do inhalacji.


1. Zdjąć nasadkę.













2. Mocno przytrzymać podstawę inhalatora i otworzyć przekręcając ustnik w kierunku wskazanym strzałką.














3. Umieścić kapsułkę w przegródce o kształcie kapsułki w podstawie inhalatora.

Kapsułkę należy wyjąć z blistra foliowego bezpośrednio przed użyciem.









4. Przekręcić ustnik do pozycji zamkniętej.















5. Nacisnąć niebieskie przyciski do oporu TYLKO RAZ, trzymając inhalator w pozycji pionowej. Zwolnić przyciski.















Uwaga: W tym momencie kapsułka może rozpaść się, a drobne kawałki żelatyny mogą przedostać się do jamy ustnej lub gardła. Ponieważ żelatyna jest jadalna, jej spożycie nie jest szkodliwe. Prawdopodobieństwo wystąpienia takiego przypadku jest minimalne, gdy kapsułka nie będzie przekłuta więcej niż jeden raz, zachowane zostaną warunki przechowywania oraz jeżeli kapsułka zostanie wyjęta z blistra foliowego bezpośrednio przed użyciem (patrz punkt 3).


6. Wykonać głęboki wydech.













7. Umieścić ustnik w ustach i nieco przechylić głowę ku tyłowi. Zacisnąć wargi wokół ustnika i wykonać szybki, ale miarowy i głęboki wdech. W czasie, gdy kapsułka obraca się w komorze inhalatora, a proszek ulega rozproszeniu, powinien być słyszalny charakterystyczny dźwięk. Jeżeli dźwięk ten nie pojawi się, może to oznaczać, że kapsułka utknęła w przegródce. Należy wtedy otworzyć inhalator i podważając kapsułkę, usunąć ją z przegródki. NIE NALEŻY podważać kapsułki poprzez wielokrotne naciskanie przycisków.












8. Po usłyszeniu charakterystycznego dźwięku, należy wstrzymać oddech tak długo, jak to możliwe, bez uczucia dyskomfortu, a następnie wyjąć inhalator z ust. Należy wykonać wydech przez nos. Otworzyć inhalator i sprawdzić, czy w kapsułce nie pozostał jeszcze proszek. Jeśli w kapsułce pozostał proszek, należy powtórzyć czynności opisane w punktach od 6 do 8.


9. Po użyciu, otworzyć inhalator, usunąć pustą kapsułkę, zamknąć ustnik i nałożyć ponownie nasadkę.









Czyszczenie inhalatora:

W celu usunięcia resztek proszku, przetrzeć ustnik i przegródkę na kapsułkę SUCHĄ ściereczką. Można również użyć w tym celu czystej miękkiej szczoteczki. NIE NALEŻY UŻYWAĆ WODY DO CZYSZCZENIA INHALATORA.



  1. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU


Novartis Pharma GmbH

Roonstrasse 25

D-90429 Nürnberg

Niemcy



8. NUMER(-Y) POZWOLENIA(Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU 17095




9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU / DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA 2010-08-10



10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO 2010-08-10



1