CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO



1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO


Nykob, 10 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań



2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY SUBSTANCJI CZYNNYCH


Każda fiolka zawiera 10 mg olanzapiny. Po rozpuszczeniu proszku, każdy ml roztworu zawiera 5 mg

olanzapiny.


Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.



3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA


Proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań

Żółty, liofilizowany proszek w przezroczystej szklanej fiolce.



4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE


4.1 Wskazania do stosowania


Dorośli

Nykob wskazany jest do szybkiego opanowania pobudzenia i zaburzeń zachowania u chorych na schizofrenię lub pacjentów z epizodem manii, w sytuacjach, gdy stosowanie leków doustnych nie jest właściwe. Gdy tylko pozwala na to stan kliniczny pacjenta, należy przerwać stosowanie produktu Nykob i rozpocząć podawanie olanzapiny w postaci doustnej.


4.2 Dawkowanie i sposób podawania


Dorośli

Do podawania domięśniowego. Nie należy stosować dożylnie ani podskórnie. Nykob, przeznaczony jest do krótkotrwałego stosowania, nie dłużej niż przez trzy kolejne dni.


Maksymalna dawka dobowa olanzapiny (dotyczy łącznej dawki wszystkich postaci leku) wynosi

20 mg.


Zalecana dawka początkowa olanzapiny w iniekcji wynosi 10 mg, podawane w postaci pojedynczego

wstrzyknięcia domięśniowego. W zależności od indywidualnego stanu klinicznego można podawać

mniejsze dawki (5 mg lub 7,5 mg), z uwzględnieniem wszystkich produktów leczniczych, które

pacjent otrzymywał jako leczenie podtrzymujące lub w celu opanowania zaostrzenia (patrz punkt 4.4).

W zależności od stanu klinicznego pacjenta, 2 godziny po pierwszym wstrzyknięciu można podać

drugą dawkę 5 do 10 mg. Nie należy wykonywać więcej niż trzy wstrzyknięcia w ciągu doby i nie

należy przekraczać maksymalnej dawki dobowej olanzapiny 20 mg (dotyczy to łącznej dawki

wszystkich postaci leku).


Produkt Nykob należy rozcieńczyć zgodnie z zaleceniami podanymi w punkcie 6.6, Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania. W celu uzyskania dalszych informacji dotyczących długotrwałego leczenia olanzapiną w postaci doustnej (5 do 20 mg na dobę) - patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego Nykob, tabletki powlekane lub Nykob, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej.




Dzieci i młodzież

Brak doświadczenia w stosowaniu u dzieci. Nykob nie jest zalecany do stosowania u dzieci

i młodzieży ze względu na brak danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności.


Pacjenci w podeszłym wieku

Zalecana dawka początkowa u osób w podeszłym wieku (> 60 lat) wynosi 2,5 do 5 mg. W zależności

od stanu klinicznego pacjenta (patrz punkt 4.4) powtórna dawka 2,5 do 5 mg może być podana

2 godziny po pierwszym wstrzyknięciu. Nie należy wykonywać więcej niż 3 wstrzyknięcia w ciągu

24 godzin, nie przekraczać maksymalnej dawki dobowej olanzapiny 20 mg (dotyczy to łącznej dawki

wszystkich postaci leku).


Zaburzenia czynności nerek i (lub) wątroby

U tych pacjentów należy rozważyć zastosowanie mniejszej dawki początkowej (5 mg).W przypadkach

umiarkowanej niewydolności wątroby (marskość, klasa A lub B w skali Child-Pugh), dawka

początkowa powinna wynosić 5 mg i być ostrożnie zwiększana.


Płeć

Dawka początkowa i zakres stosowanych dawek u pacjentów płci żeńskiej nie wymagają rutynowej

korekty w porównaniu z dawkami stosowanymi u pacjentów płci męskiej.


Osoby palące

Dawka początkowa i zakres stosowanych dawek u pacjentów niepalących nie wymagają rutynowej

korekty w porównaniu z dawkami stosowanymi u pacjentów palących.


W przypadku istnienia więcej niż jednego czynnika, który mógłby spowodować spowolnienie

metabolizmu (płeć żeńska, podeszły wiek, niepalenie tytoniu) należy rozważyć zmniejszenie dawki

początkowej. Dodatkowe iniekcje, jeżeli wskazane u tych pacjentów, powinny być wykonywane

z zachowaniem szczególnej ostrożności (patrz punkty 4.5 oraz 5.2).


4.3 Przeciwwskazania


Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Pacjenci ze

stwierdzonym ryzykiem wystąpienia jaskry z wąskim kątem przesączania.


4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania


Nie określono skuteczności olanzapiny we wstrzyknięciach domięśniowych u pacjentów w stanie

pobudzenia i z zaburzeniami zachowania związanymi ze schorzeniami innymi niż schizofrenia lub

epizody manii.


Niestabilny stan kliniczny

Nie należy podawać olanzapiny w iniekcjach domięśniowych pacjentom w niestabilnym stanie

klinicznym, np. pacjentom z ostrym zawałem mięśnia sercowego, niestabilną dławicą piersiową,

ciężkim niedociśnieniem i (lub) bradykardią, zespołem chorego węzła zatokowego oraz po zabiegach

kardiochirurgicznych. U pacjentów, u których na podstawie wywiadu nie można wykluczyć

wymienionych stanów, należy rozważyć ryzyko i korzyści stosowania olanzapiny w postaci

domięśniowej w porównaniu z innymi metodami leczenia.


Jednoczesne stosowanie benzodiazepin i innych produktów leczniczych

Należy zachować szczególną ostrożność w przypadku pacjentów, którzy otrzymywali inne leki

wykazujące podobne działanie hemodynamiczne, jak olanzapina we wstrzyknięciach domięśniowych,

w tym inne leki przeciwpsychotyczne (doustne i (lub) domięśniowe) oraz benzodiazepiny (patrz punkt

4.5). Bardzo rzadko (<0,01%) po podaniu domięśniowym olanzapiny zgłaszano objawy niedociśnienia

tętniczego, bradykardię, depresję ośrodka oddechowego i zgon, u pacjentów którzy otrzymywali leki

z grupy benzodiazepin i (lub) inne leki przeciwpsychotyczne (patrz punkt 4.8).

Jednoczesne stosowanie olanzapiny w postaci wstrzykiwań domięśniowych i benzodiazepin

podawanych pozajelitowo nie jest zalecane (patrz punkty 4.5 i 6.2). Jeżeli konieczne jest pozajelitowe

podanie leku z grupy benzodiazepin, należy je wykonać po upływie co najmniej jednej godziny od

podania olanzapiny w iniekcjach domięśniowych. Jeżeli pacjentowi wcześniej podano pozajelitowo

lek z grupy benzodiazepin, olanzapinę w iniekcjach domięśniowych można podać jedynie po starannej

ocenie stanu klinicznego pacjenta. Należy dokładnie obserwować, czy u pacjenta nie występują oznaki

nadmiernej sedacji i hamowania czynności oddechowo-krążeniowej.


Niedociśnienie

Jest niezwykle ważne, by uważnie obserwować pacjentów otrzymujących olanzapinę we wstrzyknięciach domięśniowych, czy nie wystąpiło u nich niedociśnienie, w tym niedociśnienie

ortostatyczne, bradyarytmia i (lub) hipowentylacja, zwłaszcza w pierwszych 4 godzinach po

wstrzyknięciu. Po tym okresie należy kontynuować staranną obserwację chorego, jeżeli jest to

uzasadnione klinicznie. Należy regularnie monitorować ciśnienie tętnicze, częstość tętna i oddechów

oraz poziom świadomości. W razie potrzeby należy wdrożyć odpowiednie leczenie. Pacjenci

odczuwający po iniekcji zawroty głowy lub senność powinni pozostać w pozycji leżącej do chwili,

gdy badanie nie wykluczy niedociśnienia, w tym niedociśnienia ortostatycznego, bradyarytmii i (lub)

hipowentylacji.


Nie badano bezpieczeństwa stosowania i skuteczności olanzapiny podawanej domięśniowo u osób

z objawami zatrucia alkoholem, lekami lub narkotykami (patrz punkt 4.5).


Psychoza i (lub) zaburzenia zachowania spowodowane otępieniem

Olanzapina nie jest zatwierdzona w leczeniu pacjentów z objawami psychozy i (lub) zaburzeniami

zachowania spowodowanymi otępieniem. Nie jest zalecana do leczenia tej szczególnej grupy

pacjentów z powodu zwiększonej śmiertelności oraz ryzyka występowania zdarzeń naczyniowo-mózgowych. W badaniach klinicznych kontrolowanych placebo (w okresie 6-12 tygodni)

obejmujących pacjentów w podeszłym wieku (średnia wieku 78 lat) z psychozą spowodowaną

otępieniem, i (lub) z zaburzeniami zachowania spowodowanymi otępieniem, odnotowano dwukrotne

zwiększenie częstości zgonów u pacjentów leczonych olanzapiną w porównaniu do grupy pacjentów

leczonych placebo (odpowiednio 3,5% wobec 1,5%). Zwiększona śmiertelność nie była spowodowana

dawkowaniem olanzapiny (średnia dobowa dawka 4,4 mg) lub czasem trwania leczenia. Czynnikami

ryzyka, predysponującymi populację pacjentów do zwiększonej śmiertelności, był wiek >65 lat,

utrudnienie połykania, sedacja, niedożywienie i odwodnienie, choroby płuc (np. zapalenie płuc

z aspiracją lub bez aspiracji) lub jednoczesne stosowanie benzodiazepin. Jednak śmiertelność była

większa wśród pacjentów leczonych olanzapiną niż w grupie pacjentów leczonych placebo

i pozbawionych czynnika ryzyka.


W tych samych badaniach klinicznych odnotowano niepożądane zdarzenia naczyniowo-mózgowe

(np. udar, przemijający napad niedokrwienny), w tym przypadki śmiertelne. Odnotowano trzykrotne

zwiększenie częstości występowania niepożądanych zdarzeń naczyniowo-mózgowych w grupie

pacjentów leczonych olanzapiną w porównaniu z grupą pacjentów leczonych placebo (odpowiednio

1,3% wobec 0,4%). U wszystkich pacjentów leczonych olanzapiną i placebo, u których wystąpiły

zdarzenia naczyniowo-mózgowe, stwierdzono czynniki zwiększające ryzyko. Wiek >75 lat, otępienie

naczyniowe lub mieszane były uznane za czynniki ryzyka wystąpienia niepożądanych zdarzeń

naczyniowo-mózgowych w związku z leczeniem olanzapiną. Skuteczność olanzapiny nie została

ustalona w czasie prowadzenia tych badań.


Choroba Parkinsona

Nie zaleca się stosowania olanzapiny w leczeniu psychozy wywołanej przyjmowaniem agonistów

dopaminy u pacjentów z chorobą Parkinsona. W badaniach klinicznych bardzo często zgłaszano

nasilenie objawów parkinsonizmu i omamy występujące z większą częstością niż w przypadku

stosowania placebo (patrz punkt 4.8), a olanzapina nie była bardziej skuteczna niż placebo w leczeniu

objawów psychotycznych. W badaniach tych wymagane było, aby stan pacjentów był stabilny, kiedy

przyjmowali oni najmniejszą skuteczną dawkę leków przeciw parkinsonizmowi (agonistów dopaminy), oraz aby przez cały czas badania przyjmowali oni te same leki przeciw parkinsonizmowi

w stałych dawkach. Podawanie olanzapiny rozpoczęto od dawki 2,5 mg/dobę i następnie zwiększano –

w zależności od decyzji badacza – maksymalnie do 15 mg/dobę.


Złośliwy zespół neuroleptyczny (ZZN)

ZZN jest stanem potencjalnego zagrożenia życia związanym z przyjmowaniem leków

przeciwpsychotycznych. Podczas stosowania olanzapiny również zgłaszano rzadkie przypadki ZZN.

Klinicznymi objawami ZZN są: bardzo wysoka gorączka, sztywność mięśni, zaburzenia świadomości

oraz objawy niestabilności autonomicznego układu nerwowego (niemiarowe tętno lub wahania

ciśnienia tętniczego krwi, tachykardia, obfite pocenie się i zaburzenia rytmu serca). Ponadto, może

wystąpić zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatyninowej, mioglobinuria (rabdomioliza) oraz ostra

niewydolność nerek. Jeżeli u pacjenta wystąpią objawy podmiotowe i przedmiotowe wskazujące na

ZZN lub wysoka gorączka o nie wyjaśnionej przyczynie, bez innych klinicznych objawów ZZN,

należy odstawić wszystkie leki przeciwpsychotyczne, w tym olanzapinę.


Hiperglikemia i cukrzyca

Bardzo rzadko zgłaszano wystąpienie hiperglikemii i (lub) rozwój albo nasilenie objawów cukrzycy

z występującą sporadycznie kwasicą ketonową lub śpiączką, w tym kilka przypadków śmiertelnych. W niektórych przypadkach odnotowano uprzednie zwiększenie masy ciała, co może być czynnikiem

predysponującym. Zaleca się odpowiednie monitorowanie stanu klinicznego, szczególnie u pacjentów chorych na cukrzycę i pacjentów, u których występują czynniki ryzyka rozwoju cukrzycy.


Zmiany stężenia lipidów

W badaniu klinicznym kontrolowanym placebo, u pacjentów leczonych olanzapiną obserwowano

niepożądane zmiany w stężeniu lipidów (patrz punkt 4.8). W przypadku wystąpienia zmian w stężeniu

lipidów należy zastosować odpowiednie leczenie, w szczególności u pacjentów z zaburzeniami

przemiany lipidów i u pacjentów, u których występują czynniki ryzyka rozwoju takich zaburzeń.


Aktywność antycholinergiczna

Choć wykazano aktywność antycholinergiczną olanzapiny in vitro, doświadczenia z badań

klinicznych ujawniły małą częstość występowania objawów z nią związanych. Jednakże, ponieważ

doświadczenie kliniczne związane ze stosowaniem olanzapiny u pacjentów ze współistniejącymi

chorobami jest ograniczone, należy zachować ostrożność przepisując lek pacjentom z przerostem

gruczołu krokowego, niedrożnością porażenną jelit i podobnymi schorzeniami.


Czynność wątroby

Często obserwowano przejściowe i bezobjawowe zwiększenie aktywności aminotransferaz

wątrobowych – aminotransferazy alaninowej (AlAT) i aminotransferazy asparaginianowej (AspAT),

zwłaszcza w początkowym etapie podawania leku. Należy zachować ostrożność u pacjentów

ze zwiększoną aktywnością AlAT i (lub) AspAT, u pacjentów z objawami podmiotowymi

i przedmiotowymi niewydolności wątroby, u pacjentów z uprzednio stwierdzoną ograniczoną

czynnościową rezerwą wątrobową oraz u pacjentów stosujących leki o potencjalnym działaniu

hepatotoksycznym. Gdy podczas leczenia wystąpi zwiększenie aktywności AlAT i (lub) AspAT,

należy wykonać badania kontrolne oraz rozważyć zmniejszenie dawki. U pacjentów, u których

stwierdzono zapalenie wątroby (w tym wątrobokomórkowe i cholestatyczne uszkodzenie wątroby oraz

mieszaną postać uszkodzenia wątroby), należy przerwać leczenie olanzapiną.


Neutropenia

Należy zachować ostrożność u pacjentów, u których stwierdza się z jakiejkolwiek przyczyny małą

liczbę leukocytów i (lub) granulocytów obojętnochłonnych, u pacjentów przyjmujących leki mogące

wywoływać neutropenię, u pacjentów z zahamowaniem czynności i (lub) toksycznym uszkodzeniem

szpiku indukowanym przez lek w wywiadzie, u pacjentów z zahamowaniem czynności szpiku

spowodowanym współistniejącą chorobą, radioterapią bądź chemioterapią i u pacjentów

z hipereozynofilią lub chorobą mieloproliferacyjną. U pacjentów leczonych jednocześnie olanzapiną

i walproinianem często zgłaszano neutropenię (patrz punkt 4.8).


Przerwanie leczenia

Bardzo rzadko (<0,01%), w przypadku nagłego przerwania stosowania olanzapiny zgłaszano

wystąpienie ostrych objawów, takich jak: pocenie się, bezsenność, drżenie, lęk, nudności lub wymioty.



Odstęp QT

W badaniach klinicznych istotne klinicznie wydłużenie odstępu QTc u pacjentów leczonych

olanzapiną (skorygowane wg wzoru Fridericia [QTcF] ≥ 500 milisekund [ms] w każdym momencie

po rozpoczęciu badania, dla pacjentów z odstępem QTcF<500 ms przed rozpoczęciem badania)

występowało niezbyt często (0,1% do 1%). W porównaniu z placebo nie stwierdzono istotnych różnic

w częstości występowania kardiologicznych zdarzeń niepożądanych. Jednakże, jak w przypadku

innych leków przeciwpsychotycznych, należy zachować ostrożność zalecając jednoczesne stosowanie

olanzapiny i innych leków powodujących wydłużenie odstępu QTc, zwłaszcza u pacjentów w

podeszłym wieku, u pacjentów z wrodzonym zespołem wydłużonego odstępu QT, zastoinową

niewydolnością serca, przerostem mięśnia sercowego, zmniejszonym stężeniem potasu lub magnezu

we krwi.


Zakrzep z zatorami

Podczas leczenia olanzapiną, bardzo rzadko (<0,01%) zgłaszano przejściowe występowanie zakrzepu

z zatorami w układzie żylnym. Związek przyczynowy pomiędzy pojawiającymi się zakrzepami

z zatorami w układzie żylnym a leczeniem olanzapiną nie zostały ustalone. Jednakże u pacjentów

z rozpoznaną schizofrenią, gdzie występują czynniki ryzyka zakrzepu z zatorami w układzie żylnym, takie jak np. unieruchomienie, należy rozpoznać je wcześniej oraz podjąć odpowiednie działania prewencyjne.


Ogólna aktywność ośrodkowego układu nerwowego

Ze względu na to, że olanzapina działa przede wszystkim na ośrodkowy układ nerwowy, należy

zachować ostrożność stosując ją jednocześnie z innymi lekami o działaniu ośrodkowym oraz

z alkoholem. Możliwe jest działanie antagonistyczne olanzapiny wobec bezpośrednich i pośrednich

agonistów dopaminy, ponieważ wykazano in vitro antagonizm olanzapiny z dopaminą.


Napady drgawek

Należy zachować ostrożność stosując olanzapinę u pacjentów z napadami drgawek w wywiadzie lub

poddanych czynnikom obniżającym próg drgawkowy. Rzadko zgłaszano napady drgawek u pacjentów

leczonych olanzapiną. W większości tych przypadków zgłaszano w wywiadzie napady drgawek lub

czynniki zwiększające ryzyko ich wystąpienia.


Późne dyskinezy

W badaniach porównawczych trwających 1 rok lub krócej późne dyskinezy występowały z istotnie

statystycznie mniejszą częstością w przypadku stosowania olanzapiny. Ryzyko wystąpienia późnych

dyskinez rośnie wraz z czasem trwania leczenia. Dlatego jeżeli u pacjenta przyjmującego olanzapinę

wystąpią objawy podmiotowe i przedmiotowe późnych dyskinez, należy rozważyć zmniejszenie

dawki lub odstawienie leku. Po odstawieniu leku objawy te mogą przejściowo ulec zaostrzeniu lub

dopiero wystąpić.


Niedociśnienie ortostatyczne

U pacjentów w wieku podeszłym obserwowano w trakcie badań klinicznych niezbyt częste przypadki

niedociśnienia ortostatycznego. Jak w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych, zaleca się

okresowe pomiary ciśnienia tętniczego u pacjentów w wieku powyżej 65 lat.


4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji


Olanzapina we wstrzyknięciach domięśniowych nie była badana u pacjentów po zatruciu alkoholem

lub lekami (patrz punkt 4.4).


Należy zachować ostrożność u pacjentów, którzy spożywają alkohol lub przyjmują leki mogące

wywołać niedociśnienie, bradykardię, zahamowanie czynności układu oddechowego lub

ośrodkowego układu nerwowego (patrz punkt 4.4).


Potencjalne interakcje po podaniu domięśniowym

W badaniu, w którym podawano domięśniowo pojedynczą dawkę 5 mg olanzapiny, 1 godzinę przed

domięśniowym podaniem 2 mg lorazepamu (który ulega metabolizmowi przez sprzęganie z kwasem

glukuronowym), nie stwierdzono zmian farmakokinetyki obu leków. Obserwowano jednak większą senność niż w przypadku podania każdego z tych leków osobno. Nie zaleca się równoczesnego stosowania olanzapiny we wstrzyknięciach i leków z grupy benzodiazepin podawanych pozajelitowo (patrz punkt 4.4 i 6.2).


Potencjalne interakcje mające wpływ na olanzapinę

Ponieważ olanzapina jest metabolizowana przez CYP1A2, substancje, które wybiórczo indukują lub

hamują ten izoenzym mogą mieć wpływ na farmakokinetykę olanzapiny.


Indukcja CYP1A2

Metabolizm olanzapiny może być indukowany przez palenie tytoniu i karbamazepinę, co może

prowadzić do zmniejszenia stężenia olanzapiny. Obserwowano jedynie nieznaczne do średniego

zwiększenie klirensu olanzapiny. Znaczenie kliniczne tego faktu jest prawdopodobnie ograniczone,

ale zalecane jest monitorowanie stanu klinicznego i w razie potrzeby rozważenie zwiększenia dawki

olanzapiny (patrz punkt 4.2).


Hamowanie CYP1A2

Stwierdzono istotne hamowanie metabolizmu olanzapiny przez fluwoksaminę, która jest

specyficznym inhibitorem CYP1A2. Stężenie maksymalne Cmax olanzapiny po podaniu fluwoksaminy zwiększało się średnio o 54% u niepalących kobiet i o 77% u palących mężczyzn. Pole pod krzywą (AUC) zwiększało się średnio o odpowiednio 52% i 108%. W przypadku równoczesnego stosowania fluwoksaminy lub innego inhibitora CYP1A2 takiego jak np. cyprofloksacyna, należy rozważyć zmniejszenie dawki początkowej olanzapiny. W przypadku rozpoczęcia leczenia inhibitorem

CYP1A2, należy rozważyć zmniejszenie dawki olanzapiny.


Zmniejszenie dostępności biologicznej

Węgiel aktywowany zmniejsza dostępność biologiczną podanej doustnie olanzapiny o 50 do 60%

i powinien być przyjmowany co najmniej dwie godziny przed olanzapiną lub 2 godziny po niej.


Nie stwierdzono, aby fluoksetyna (inhibitor CYP2D6), pojedyncze dawki leków zobojętniających

kwas solny (glin, magnez) czy cymetydyna w istotny sposób wpływały na farmakokinetykę

olanzapiny.


Potencjalny wpływ olanzapiny na inne produkty lecznicze

Olanzapina może wywierać antagonistyczne działanie wobec bezpośrednich i pośrednich agonistów

dopaminy (patrz punkt 6.2 ).


Olanzapina nie hamuje in vitro głównych izoenzymów CYP450 (np. 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4).

Dlatego też nie należy się spodziewać żadnych szczególnych interakcji. Potwierdzono to w badaniach

in vivo, w których nie stwierdzono hamowania metabolizmu następujących substancji czynnych:

trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych (głównie szlak metaboliczny CYP2D6), warfaryny

(CYP2C9), teofiliny (CYP1A2) i diazepamu (CYP3A4 i 2C19).


Nie stwierdzono interakcji olanzapiny podawanej równocześnie z litem czy biperydenem.


Monitorowanie stężeń terapeutycznych walproinianu w osoczu nie wskazuje na konieczność zmiany

dawki po rozpoczęciu jednoczesnego podawania olanzapiny.


Nie zaleca się jednoczesnego stosowania olanzapiny i produktów podawanych w leczeniu choroby

Parkinsona u pacjentów z chorobą Parkinsona i otępieniem (patrz punkt 4.4)


Odstęp QTc

Należy zachować ostrożność stosując jednocześnie olanzapinę z lekami, które powodują wydłużenie

odstępu QTc (patrz punkt 4.4).




4.6 Ciąża i laktacja


Nie przeprowadzono odpowiednich kontrolowanych badań u kobiet w ciąży. Należy poinformować

pacjentkę, aby powiadomiła lekarza o zajściu w ciążę lub planowanej ciąży w czasie leczenia

olanzapiną. Ze względu na ograniczone doświadczenie u kobiet w ciąży, olanzapina powinna być

stosowana w ciąży jedynie w przypadku, kiedy spodziewane korzyści dla matki przeważają nad

potencjalnym ryzykiem dla płodu.


Bardzo rzadko otrzymywano spontaniczne zgłoszenia o wystąpieniu drżenia, wzmożonego napięcia,

znacznego spowolnienia i senności u noworodków matek, które stosowały olanzapinę w trzecim

trymestrze ciąży.


W badaniu z udziałem zdrowych kobiet karmiących piersią wykazano, że olanzapina była wydzielana

z mlekiem kobiecym. U niemowląt średnia ekspozycja (mg/kg mc.) w stanie stacjonarnym stanowiła

1,8% dawki przyjętej przez matkę (mg/kg mc.). Pacjentkom powinno się odradzać karmienie piersią

podczas przyjmowania olanzapiny.


4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń

mechanicznych w ruchu


Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu na zdolność prowadzenia pojazdów

mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu. Ze względu na to, że olanzapina

może wywołać senność i zawroty głowy, pacjentów należy ostrzec, aby zachowali szczególną

ostrożność podczas obsługi maszyn, w tym pojazdów mechanicznych.


4.8 Działania niepożądane


Częstym (1-10%) działaniem niepożądanym po domięśniowym podaniu olanzapiny w badaniach

klinicznych była senność.


W raportach po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano występowanie zdarzeń niepożądanych, takich jak

depresja ośrodka oddechowego, niedociśnienie tętnicze lub bradykardia, a w bardzo rzadkich

przypadkach zgon, w większości u pacjentów przyjmujących równocześnie benzodiazepiny i (lub) inne przeciwpsychotyczne produkty lecznicze lub leczonych olanzapiną w dawkach przekraczających zalecane dawkowanie dobowe (patrz punkt 4.4 oraz 4.5).


Podczas stosowania leków przeciwpsychotycznych zgłaszano przypadki wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, w tym przypadki zatoru tętnicy płucnej oraz przypadki zakrzepicy żył głębokich – częstość nieznana.


Poniższą tabelę opracowano na podstawie zgłoszeń objawów niepożądanych oraz wyników badań

laboratoryjnych przeprowadzonych podczas badań klinicznych z zastosowaniem produktu Nykob, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań (ale nie postaci doustnej leku).


Zaburzenia serca

Często (≥1/100 do <1/10): bradykardia z towarzyszącym niedociśnieniem lub bez niedociśnienia tętniczego lub omdlenia, tachykardia.

Niezbyt często (≥1/1000 do <1/100): zahamowanie zatokowe.

Zaburzenia naczyniowe

Często (≥1/100 do <1/10): niedociśnienie ortostatyczne, niedociśnienie tętnicze.

Zaburzenia oddechowe

Niezbyt często (≥1/1000 do <1/100): hipowentylacja.

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Często (≥1/100 do <1/10): uczucie bólu w miejscu iniekcji.


Wymienione poniżej objawy niepożądane obserwowano po doustnym podaniu olanzapiny, lecz mogą

wystąpić także po podaniu produktu Nykob, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań.

Dorośli

Najczęściej (u ≥ 1% pacjentów) zgłaszanymi działaniami niepożądanymi związanymi ze stosowaniem

olanzapiny w badaniach klinicznych były: senność, zwiększenie masy ciała, eozynofilia, zwiększenie

stężenia prolaktyny, cholesterolu, glukozy i triglicerydów (patrz punkt 4.4), cukromocz, zwiększenie

apetytu, zawroty głowy, akatyzja, parkinsonizm (patrz punkt 4.4), dyskineza, niedociśnienie

ortostatyczne, działanie antycholinergiczne, przejściowe, bezobjawowe zwiększenie aktywności

aminotransferaz wątrobowych (patrz punkt 4.4), wysypka, astenia, zmęczenie i obrzęk.


Poniżej podano działania niepożądane oraz zaburzenia badań laboratoryjnych obserwowane podczas zgłoszeń spontanicznych oraz badań klinicznych. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.


Częstość występowania działań niepożądanych zdefiniowano jako:

Bardzo często (≥ 1/10)

Często (≥ 1/100 do < 1/10)

Niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100)

Rzadko (≥ 1/10000 do < 1/1000)

Bardzo rzadko (< 1/10000), częstość nieznana (nie może być ustalona na podstawie dostępnych danych)


Klasyfikacja układów i narządów

Bardzo często

Często

Niezbyt często

Nie znane

Zaburzenia krwi

i układu

chłonnego


Eozynofilia


Leukopenia Neutropenia

Małopłytkowość


Zaburzenia

układu

immunologicznego




Reakcje

alergiczne


Zaburzenia

metabolizmu i

odżywiania



Zwiększenie

masy

ciała1


Zwiększenie

stężenia

cholesterolu2,3

Zwiększenie

stężenia glukozy4

Zwiększenie

stężenia

triglicerydów2,5

Glukozuria

Zwiększenie

łaknienia


Rozwój lub

zaostrzenie

cukrzycy, czasem

z kwasicą

ketonową lub

śpiączką, w tym

kilka

zgonów (patrz

punkt 4.4)

Hipotermia


Zaburzenia

układu

nerwowego



Senność


Zawroty głowy

Akatyzja6

Parkinsonizm6

Dyskineza6



Drgawki, w

przypadku gdy

zgłaszano

występowanie

drgawek w

wywiadzie lub

istniały

czynniki ryzyka

drgawek

Złośliwy zespół

neuroleptyczny

(patrz punkt 4.4),

Dystonia (w tym

rotacyjne

ruchy gałki ocznej)

Późna dyskineza Objawy odstawienne7

Zaburzenia serca





Bradykardia

Wydłużenie

odstępu QTc

(patrz także

punkt

4.4)

Tachykardia

komorowa

Migotanie komór

Nagły zgon (patrz

także punkt 4.4)

Zaburzenia

naczyniowe



Niedociśnienie

ortostatyczne



Incydenty

zatorowo-

zakrzepowe (w

tym zator płucny

i zakrzepica żył

głębokich)

Zaburzenia

żołądka i jelit



Łagodne,

przemijające

działanie

antycholinergiczne,

w tym zaparcia i

suchość błony

śluzowej jamy

ustnej


Zapalenie trzustki

Zaburzenia

wątroby i

dróg żółciowych




Przejściowe,

bezobjawowe

zwiększenie

aktywności

aminotransferaz

wątrobowych

(AlAT, AspAT),

zwłaszcza w

początkowej

fazie leczenia

(patrz również

punkt 4.4).


Zapalenie wątroby (w

tym

wątrobowokomórkowe,

cholestatyczne lub

mieszane

uszkodzenie wątroby)


Zaburzenia skóry

i tkanki

podskórnej


Wysypka


Nadwrażliwość

na światło



Zaburzenia

mięśniowo-

szkieletowe i

tkanki łącznej




Rabdomioliza

Zaburzenia nerek

i układu

moczowego




Częste oddawanie moczu

Zaburzenia

układu

rozrodczego i

piersi




Priapizm

Zaburzenia ogólne

i stany w miejscu

podania


Astenia

Uczucie zmęczenia

Obrzęk



Badania

laboratoryjne


Zwiększenie

stężenia

prolaktyny w

osoczu8



Duża aktywność fosfokinazy kreatyninowej Zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej

Zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej


1Znaczące klinicznie zwiększenie masy ciała obserwowano w każdym zakresie wskaźnika masy

ciała (BMI, ang. Body Mass Index). Zwiększenie masy ciała ≥ 7% w stosunku do wyjściowej

wartości występowało bardzo często a≥ 15% - często. Podczas długotrwałej ekspozycji na produkt,

bardzo często u pacjentów występowało zwiększenie masy ciała ≥ 25% w stosunku do wyjściowej

wartości.

2Średnie zwiększenie stężenia lipidów na czczo (cholesterol całkowity, cholesterol LDL i triglicerydy)

było większe u pacjentów bez dowodów na występowanie zaburzeń lipidowych w wyjściowych

wartościach.


3Obserwowane w przypadku prawidłowych wyjściowych wartości na czczo (< 5,17 mmol/l), które

zwiększały się do dużych wartości (≥ 6,2 mmol/l). Zmiany stężenia całkowitego cholesterolu na czczo

przy wyjściowych wartościach granicznych (≥ 5,17 - < 6,2 mmol/l) do wysokich (≥ 6,2 mmol/l) były

bardzo częste.


4Obserwowane w przypadku prawidłowych wyjściowych wartości na czczo (< 5,56 mmol/l), które

zwiększały się do dużych wartości (≥ 7 mmol/l). Zmiany stężenia glukozy na czczo przy wyjściowych

wartościach granicznych (≥ 5,56 - < 7 mmol/l) do wysokich (≥ 7 mmol/l) były bardzo częste.


5Obserwowane w przypadku prawidłowych wyjściowych wartości na czczo (< 1,69 mmol/l), które

zwiększały się do dużych wartości (≥ 2,26 mmol/l). Zmiany stężenia triglicerydów na czczo przy

wyjściowych wartościach granicznych (≥ 1,69 - < 2,26 mmol/l) do wysokich (≥ 2,26 mmol/l) były

bardzo częste.


6W badaniach klinicznych częstość występowania parkinsonizmu i dystonii u pacjentów leczonych

olanzapiną liczbowo była większa, jednak nie była statystycznie istotna w porównaniu z grupą

otrzymującą placebo. U pacjentów leczonych olanzapiną rzadziej stwierdzano parkinsonizm, akatyzję

i dystonię niż u pacjentów leczonych stopniowo zwiększanymi dawkami haloperydolu. Z powodu

braku dokładnych informacji dotyczących wcześniejszego występowania u tych pacjentów ostrych lub

przewlekłych ruchowych zaburzeń pozapiramidowych w chwili obecnej nie można jednoznacznie

stwierdzić, że olanzapina wywołuje mniej późnych dyskinez i (lub) innych późnych zaburzeń

pozapiramidowych.


7Jeśli nagle przerwano podawanie olanzapiny, zgłaszano występowanie ostrych objawów, jak pocenie

się, bezsenność, drżenie, lęk, nudności i wymioty.


8Współistniejące objawy kliniczne (np. ginekomastia, mlekotok i powiększenie piersi) były rzadkie.

U większości pacjentów stężenie powracało do prawidłowych wartości bez przerwania leczenia.


Długotrwała ekspozycja (co najmniej 48 tygodni)

Procent pacjentów, u których występowały znaczące klinicznie działania niepożądane, jak

zwiększenie masy ciała, stężenia glukozy, całkowitego cholesterolu LDL i HDL lub triglicerydów,

zwiększał się w czasie. U dorosłych pacjentów, którzy ukończyli leczenie trwające od 9 do 12

miesięcy, szybkość zwiększania się średniego stężenia glukozy ulegała zwolnieniu po około 4-6

miesiącach.


Dodatkowe informacje dotyczące specjalnych populacji

Podczas badań klinicznych obejmujących pacjentów w podeszłym wieku z rozpoznaniem otępienia,

leczeniu olanzapiną towarzyszyła zwiększona częstość zgonów oraz występowanie niepożądanych

zdarzeń naczyniowo-mózgowych w porównaniu do placebo (patrz również punkt 4.4). Bardzo

częstymi działaniami niepożądanymi związanymi ze stosowaniem olanzapiny w tej grupie

pacjentów były: nieprawidłowy chód i upadki. Często obserwowano zapalenie płuc,

podwyższoną temperaturę ciała, letarg, rumień, omamy wzrokowe i nietrzymanie moczu.


W trakcie badań klinicznych u pacjentów z chorobą Parkinsona, u których wystąpiła psychoza

polekowa (agoniści dopaminy), bardzo często stwierdzano nasilenie objawów parkinsonizmu

i omamy. Występowały one częściej w porównaniu z placebo.


W jednym badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z rozpoznaniem epizodu manii w przebiegu

choroby afektywnej dwubiegunowej, skojarzone stosowanie olanzapiny z walproinianem wywołało

neutropenię u 4,1% osób; duże stężenie walpronianu w osoczu mogło być czynnikiem wpływającym

na jej wystąpienie. W trakcie stosowania olanzapiny z litem lub walproinianem zaobserwowano

częstsze (>10%) występowanie drżenia, suchości błony śluzowej jamy ustnej, zwiększonego apetytu

i zwiększenia masy ciała. Często (1% do 10%) stwierdzano również zaburzenia mowy. W trakcie

podawania olanzapiny w skojarzeniu z litem lub walproinianem podczas aktywnej fazy leczenia (do

6 tygodni), u 17,4% pacjentów zaobserwowano zwiększenie masy ciała o >7% w stosunku do

początkowej masy ciała. Długotrwałe (do 12 miesięcy) stosowanie olanzapiny w celu zapobiegania

nawrotom u pacjentów z chorobą afektywną dwubiegunową było związane ze zwiększeniem masy

ciała o ≥ 7% w stosunku do początkowej masy ciała u 39,9% pacjentów.


4.9 Przedawkowanie


Objawy podmiotowe i przedmiotowe

Bardzo częstymi objawami (częstość >10%) po przedawkowaniu są: częstoskurcz, pobudzenie lub

agresywność, dyzartria, różne objawy pozapiramidowe i obniżony poziom świadomości, od sedacji do

śpiączki włącznie.


Innymi znaczącymi klinicznie objawami przedawkowania są: delirium, drgawki, śpiączka,

prawdopodobny złośliwy zespół neuroleptyczny, depresja oddechowa, zachłyśnięcie, nadciśnienie lub

niedociśnienie, zaburzenia rytmu serca (<2% przypadków przedawkowania), zatrzymanie krążenia

i oddychania. Odnotowano przypadki zgonów już po ostrym przedawkowaniu dawki nie większej niż 450 mg, ale też przeżycia po ostrym przedawkowaniu dawki około 1500 mg olanzapiny.


Postępowanie w przypadku przedawkowania

Nie istnieje swoista odtrutka przeciwko olanzapinie. Nie zaleca się prowokowania wymiotów.

Wskazane może być wdrożenie standardowego postępowania w przedawkowaniu (tzn. płukanie

żołądka, podanie węgla aktywowanego). Wykazano, że jednoczesne podanie węgla aktywowanego

zmniejsza dostępność biologiczną przyjętej doustnie olanzapiny o 50-60%.


Leczenie objawowe i monitorowanie czynności życiowych powinno być wdrożone zgodnie ze stanem

klinicznym pacjenta i powinno uwzględniać leczenie niedociśnienia oraz zapaści krążeniowej oraz

podtrzymywanie czynności oddechowych. Nie należy stosować adrenaliny, dopaminy ani innych

środków sympatykomimetycznych wykazujących aktywność beta-agonistyczną, ponieważ

beta-stymulacja może nasilić niedociśnienie. Konieczne jest monitorowanie czynności układu

sercowo-naczyniowego w celu wykrycia ewentualnych zaburzeń rytmu serca. Ścisła kontrola lekarska

oraz monitorowanie powinno trwać do całkowitego powrotu pacjenta do zdrowia.



5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE


5.1 Właściwości farmakodynamiczne


Grupa farmakoterapeutyczna: diazepiny, oksazepiny, tiazepiny, kod ATC: N05A H03.


Olanzapina jest lekiem przeciwpsychotycznym, przeciwmaniakalnym oraz stabilizującym nastrój,

wykazującym działanie w stosunku do licznych układów receptorowych.


W badaniach przedklinicznych olanzapina wykazywała powinowactwo (Ki; <100 nM) do

następujących licznych receptorów: serotoninowych 5HT2A/2C, 5HT3, 5HT6, dopaminowych D1, D2, D3, D4, D5, cholinergicznych receptorów muskarynowych m1-m5, α1 adrenergicznych

i histaminowych receptorów H1. Badania behawioralne na zwierzętach wykazały antagonizm olanzapiny w stosunku do receptorów 5HT, dopaminowych i cholinergicznych zgodny z profilem wiązania do receptorów. W badaniach in vitro olanzapina wykazywała większe powinowactwo do receptorów serotoninowych 5HT2 niż dopaminowych D2 oraz większą aktywność do receptorów 5HT2 niż D2 w modelu in vivo.


Badania elektrofizjologiczne wykazały, że olanzapina selektywnie redukuje pobudzającą czynność

neuronów dopaminergicznych układu mezolimbicznego (A10) mając jednocześnie niewielki wpływ

na drogi w prążkowiu (A9) zaangażowane w czynności motoryczne. Olanzapina osłabiała warunkowy

odruch unikania, będący testem aktywności przeciwpsychotycznej, w dawkach mniejszych niż

wymagane do wywołania katalepsji, zjawiska wskazującego na występowanie związanych

z aktywnością motoryczną działań niepożądanych. W odróżnieniu od innych leków

przeciwpsychotycznych, olanzapina zwiększa odpowiedź w teście „anksjolitycznym”.


W przeprowadzonym u zdrowych ochotników badaniu metodą pozytronowej tomografii emisyjnej

(PET) po doustnym podaniu pojedynczej dawki olanzapiny (10 mg) stwierdzono większe wysycenie

receptorów 5HT2A niż receptorów dopaminergicznych D2. Ponadto badanie obrazowe metodą

tomografii emisyjnej pojedynczego fotonu (SPECT) przeprowadzone u osób chorych na schizofrenię

wykazało mniejsze wysycenie zlokalizowanych w prążkowiu receptorów D2 u pacjentów

odpowiadających na leczenie olanzapiną niż u pacjentów odpowiadających na leczenie rysperydonem

oraz innymi lekami przeciwpsychotycznymi, natomiast porównywalne do tego, jakie zaobserwowano

u pacjentów odpowiadających na leczenie klozapiną.


Dwa badania spośród dwóch kontrolowanych placebo oraz dwa spośród trzech badań kontrolowanych środkiem porównawczym, łącznie udziałem ponad 2900 chorych na schizofrenię, u których

występowały objawy pozytywne i negatywne, wykazały, że leczenie olanzapiną wiązało się ze statystycznie istotnie większą poprawą, zarówno w zakresie objawów negatywnych jak

i pozytywnych.


W międzynarodowym badaniu porównawczym z zastosowaniem podwójnie ślepej próby,

obejmującym 1481 pacjentów z rozpoznaniem schizofrenii, zaburzeń schizoafektywnych i zaburzeń

pokrewnych, z towarzyszącymi objawami depresyjnymi o różnym nasileniu (średnie wartości 16,6

w Skali Depresji Montgomery-Asberg), analiza prospektywna zmiany poziomu nastroju w stosunku do nastroju początkowego wykazała statystycznie znaczącą jego poprawę (p = 0,001) na korzyść

olanzapiny (- 6,0) w porównaniu z haloperydolem (- 3,1).


U pacjentów z rozpoznaniem manii lub epizodu mieszanego w przebiegu choroby afektywnej

dwubiegunowej, po trzech tygodniach leczenia olanzapina wykazywała większą skuteczność

w porównaniu z placebo i walproinianem sodu w zmniejszeniu objawów manii. Olanzapina wykazywała porównywalną z haloperydolem skuteczność, której miarą był odsetek pacjentów

z remisją objawów manii i depresji po 6 i 12 tygodniach leczenia. W badaniu pacjentów leczonych litem lub walproinianem przez co najmniej 2 tygodnie, po dodaniu olanzapiny w dawce 10 mg (podawanej jednocześnie z litem lub walproinianem) uzyskiwano większą redukcję objawów manii niż w przypadku monoterapii litem lub walproinianem po 6 tygodniach.


W 12-miesięcznym badaniu dotyczącym zapobiegania nawrotom u pacjentów z rozpoznaniem

epizodu manii, u których osiągnięto remisję po olanzapinie i których następnie zrandomizowano do

grup otrzymujących placebo lub olanzapinę, wykazano statystycznie istotną przewagę olanzapiny nad

placebo w głównym punkcie końcowym badania jakim był nawrót choroby dwubiegunowej.

Wykazano ponadto statystycznie istotną przewagę olanzapiny nad placebo w zapobieganiu nawrotom

manii lub depresji.


W innym 12-miesięcznym badaniu dotyczącym zapobiegania nawrotom u pacjentów z rozpoznaniem

epizodu manii, u których osiągnięto remisję po terapii skojarzonej olanzapiną i litem i których

następnie zrandomizowano do grupy leczonej olanzapiną lub litem w monoterapii, nie wykazano

statystycznie istotnej niższości olanzapiny w porównaniu z litem w głównym punkcie końcowym

badania, jakim był nawrót choroby afektywnej dwubiegunowej (olanzapina 30,0%, lit 38,3%;

p = 0,055).


W 18-miesięcznym badaniu u pacjentów z rozpoznaniem epizodu manii lub epizodu mieszanego,

u których osiągnięto stabilizację po leczeniu skojarzonym olanzapiną i lekiem stabilizującym nastrój (lit lub walproinian), nie stwierdzono statystycznie istotnej przewagi długotrwałego stosowania

olanzapiny z litem albo olanzapiny z walproinianem nad stosowaniem litu lub walproinianu

w monoterapii, biorąc pod uwagę opóźnianie nawrotów choroby afektywnej dwubiegunowej,

zdefiniowanych zgodnie z kryteriami objawowymi (diagnostycznymi).


5.2 Właściwości farmakokinetyczne


W badaniach farmakokinetycznych wykazano, że u zdrowych ochotników po podaniu produktu

Nykob w dawce 5 mg, maksymalne stężenie leku w osoczu (Cmax) jest około pięciokrotnie większe niż po podaniu tej samej dawki olanzapiny drogą doustną. Po podaniu domięśniowym stężenie maksymalne (Cmax) jest osiągane szybciej niż po podaniu doustnym (odpowiednio: 15-45 minut i 5-8 godzin). Po podaniu domięśniowym, podobnie jak po podaniu doustnym, Cmax i pole pod krzywą AUC są wprost proporcjonalne do podanej dawki. Dla tej samej dawki olanzapiny podanej drogą doustną

i domięśniową pole pod krzywą, okres półtrwania, klirens i objętość dystrybucji są podobne. Profile metaboliczne po podaniu doustnym i domięśniowym są zbliżone.


U osób niepalących w porównaniu z palącymi (mężczyźni i kobiety) po domięśniowym podaniu

olanzapiny, średni okres półtrwania w fazie eliminacji był wydłużony (38,6 h w stosunku do 30,4 h),

a klirens zmniejszony (18,6 l/h w stosunku do 27,7 l/h).


Poniżej przedstawiono dodatkowe informacje dotyczące farmakokinetyki olanzapiny po podaniu

doustnym.


Olanzapina jest metabolizowana w wątrobie w drodze sprzęgania i utleniania. Głównym

występującym w krwiobiegu metabolitem olanzapiny jest 10-N-glukuronid, który nie przenika przez

barierę krew-mózg. Cytochromy P450-CYP1A2 oraz P450-2D6 biorą udział w tworzeniu

metabolitów: N-demetylowego i 2-hydroksymetylowego, które w badaniach na zwierzętach wykazały

znamiennie mniejszą aktywność in vivo niż olanzapina. Aktywność farmakologiczna głównie zależy

od związku macierzystego – olanzapiny. Po podaniu doustnym, średni okres półtrwania olanzapiny

w końcowej fazie eliminacji u zdrowych osób różnił się zależnie od wieku i płci.


U zdrowych osób w podeszłym wieku (65 lat i starszych) średni okres półtrwania olanzapiny był

przedłużony w porównaniu z młodszymi zdrowymi osobami (odpowiednio 51,8 i 33,8 godzin),

natomiast klirens był zmniejszony (odpowiednio - 17,5 i 18,2 l/h). Obserwowana u osób w podeszłym

wieku zmienność parametrów farmakokinetycznych utrzymywała się w granicach obserwowanych

u osób młodszych. U 44 pacjentów ze schizofrenią, w wieku >65 lat podawanie olanzapiny

w dawkach od 5 do 20 mg/dobę nie było związane z żadnym szczególnym profilem zdarzeń niepożądanych. Średni okres półtrwania w fazie eliminacji olanzapiny był nieco dłuższy u kobiet niż

u mężczyzn (odpowiednio - 36,7 i 32,3 godziny), klirens natomiast był zmniejszony (odpowiednio - 18,9 i 27,3 l/h). Profil bezpieczeństwa olanzapiny (5-20 mg) zarówno w grupie kobiet (n=467), jak

i mężczyzn (n=869) był porównywalny.


U pacjentów z niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 10 ml/min) w porównaniu ze zdrowymi

osobami, nie stwierdzono znamiennych różnic w średnim okresie półtrwania w fazie eliminacji

(odpowiednio 37,7 godzin i 32,4 godziny) oraz w klirensie leku (odpowiednio 21,2 l/h i 25,0 l/h).

Badanie bilansu masy wykazało, że około 57% znakowanej radioaktywnie olanzapiny występowało

w moczu, głównie w postaci metabolitów.


U palących osób z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby średni okres półtrwania w fazie

eliminacji olanzapiny był wydłużony (39,3 godziny), a klirens zmniejszony (18,0 l/h) w porównaniu

ze zdrowymi, niepalącymi osobami (odpowiednio 48,8 godziny i 14,1 l/h).


Klirens osoczowy olanzapiny jest mniejszy u osób w podeszłym wieku niż u osób młodszych,

mniejszy u kobiet niż u mężczyzn oraz mniejszy u osób niepalących niż u palących. Jednakże zakres

wpływu wieku, płci lub palenia tytoniu na klirens olanzapiny i na okres półtrwania jest mały

w porównaniu z ogólną zmiennością osobniczą.


W badaniach z udziałem osób rasy kaukaskiej, Japończyków oraz Chińczyków, nie stwierdzono

różnic w parametrach farmakokinetycznych pomiędzy tymi trzema populacjami.


Stopień wiązania olanzapiny z białkami osocza wynosił około 93% dla zakresu stężeń od około 7 do

około 1000 ng/ml. Olanzapina w osoczu wiąże się głównie z albuminami oraz α1-kwaśną

glikoproteiną.


5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie


Toksyczność ostra (po podaniu pojedynczej dawki)

Objawy toksyczności u gryzoni po doustnym podaniu były typowe dla silnych neuroleptyków:

zmniejszenie aktywności, śpiączka, drżenia, drgawki kloniczne, ślinotok, zahamowanie przyrostu

masy ciała. Średnia dawka śmiertelna wynosi około 210 mg/kg mc. (u myszy) i 175 mg/kg mc.

(u szczura). Psy tolerowały pojedyncze dawki doustne do 100 mg/kg mc. bez przypadków śmiertelnych. Kliniczne objawy, które u nich występowały to: sedacja, ataksja, drżenia, przyspieszenie czynności serca, utrudnione oddychanie, zwężenie źrenic i jadłowstręt. U małp pojedyncze dawki doustne do 100 mg/kg mc. powodowały prostrację, a większe dawki zaburzenia świadomości.


Toksyczność po podaniu wielokrotnym

W badaniach trwających do 3 miesięcy u myszy oraz trwających do 1 roku u szczurów i psów,

głównymi objawami były: hamowanie aktywności ośrodkowego układu nerwowego, objawy działania

antycholinergicznego i obwodowe zaburzenia hematologiczne. Tolerancja prowadziła do hamowania

czynności ośrodkowego układu nerwowego. Wskaźniki wzrostu były zmniejszone po dużych

dawkach. Odwracalne działania leku, związane ze zwiększeniem stężenia prolaktyny, to: zmniejszenie

masy jajników i macicy oraz zmiany morfologiczne w nabłonku pochwy i gruczole sutkowym.


Toksyczność hematologiczna

Wpływ na obraz krwi, obserwowany u wszystkich badanych gatunków, obejmował zależne od dawki zmniejszenie ilości leukocytów u myszy i niespecyficzne zmniejszenie ilości leukocytów u szczurów, jednakże brak jest dowodów działania cytotoksycznego wobec szpiku kostnego. Stwierdzono odwracalną neutropenię, trombocytopenię lub niedokrwistość u kilku psów otrzymujących dawkę

8 lub 10 mg/kg mc./dobę (całkowite pole pod krzywą [AUC] dla olanzapiny było w tym przypadku 12-15 razy większe niż u ludzi otrzymujących dawkę 12 mg). U psów z cytopenią nie stwierdzono działań niepożądanych dotyczących progenitorowych i proliferujących komórek szpiku kostnego.


Toksyczny wpływ na reprodukcję

Olanzapina nie wywiera działania teratogennego. U szczurów sedacja przejawia się zaburzeniem

zdolności samców do kojarzenia się. Cykle płciowe były zaburzone po dawce 1,1 mg/kg mc.

(trzykrotność dawki maksymalnej u człowieka), a parametry reprodukcyjne u szczurów po dawce

3 mg/kg mc. (dziewięciokrotność dawki maksymalnej u człowieka). U potomstwa szczurów

otrzymujących olanzapinę, obserwowano opóźnienie w rozwoju płodu oraz przemijające zmniejszenie

aktywności potomstwa.


Działanie mutagenne

Olanzapina nie wykazywała działania mutagennego lub klastogennego w pełnym zakresie testów

standardowych, w tym w testach mutacji w komórkach bakterii i testach u ssaków in vitro i in vivo.


Działanie rakotwórcze

Na podstawie wyników badań na myszach i szczurach stwierdzono, że olanzapina nie wykazuje

działania karcynogennego.



6. DANE FARMACEUTYCZNE:


6.1 Wykaz substancji pomocniczych


Maltoza

Kwas cytrynowy jednowodny

Kwas solny (do ustalenia pH)


6.2 Niezgodności farmaceutyczne


Tego produktu leczniczego nie wolno mieszać z innymi lekami, poza podanymi w punkcie 6.6.


Nie należy mieszać w strzykawce olanzapiny do wstrzykiwań z diazepamem do wstrzykiwań,

ponieważ powoduje to wytrącenie się osadu.


Nie należy stosować lorazepamu do wstrzykiwań w celu sporządzenia roztworu olanzapiny do

wstrzykiwań, ponieważ takie połączenie wydłuża czas sporządzania roztworu olanzapiny.


Nie należy mieszać w strzykawce olanzapiny do wstrzykiwań z haloperydolem do wstrzykiwań,

ponieważ wykazano, że niskie pH roztworu powoduje stopniowy rozkład olanzapiny.


6.3 Okres ważności


Fiolki: 3 lata.

Roztwór (po odtworzeniu): 1 godzina. Nie zamrażać.


6.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu


Brak specjalnych zaleceń dotyczących warunków przechowywania.


6.5 Rodzaj i zawartość opakowania


Fiolka ze szkła typu I z korkiem z gumy bromobutylowej i aluminiowym kapslem.

Jedno pudełko tekturowe zawiera 1 lub 10 fiolek.


Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie.


6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania


Do przygotowywania roztworu produktu Nykob należy używać wyłącznie wody do wstrzykiwań

i stosować standardowe, zapewniające jałowość metody sporządzania produktów do podania pozajelitowego. Nie należy stosować innych rozpuszczalników do przygotowywania leku (patrz punkt 6.2).


1. Do jałowej strzykawki pobrać 2,1 ml wody do wstrzykiwań i przenieść do fiolki z produktem

Nykob.


2. Obracać fiolkę aż do całkowitego rozpuszczenia zawartości i powstania roztworu żółtej

barwy. Fiolka zawiera 11,0 mg olanzapiny w postaci roztworu o stężeniu 5 mg/ml (1 mg

olanzapiny pozostaje w fiolce i strzykawce, co pozwala na podanie 10 mg olanzapiny).


3. W tabeli poniżej podano objętości roztworu odpowiadające określonym dawkom olanzapiny:


Dawka (mg)

Objętość wstrzykiwanego płynu (ml)

10

2,0

7,5

1,5

5

10

2,5

0,5


4. Roztwór należy podawać domięśniowo. Nie należy podawać dożylnie ani podskórnie.


5. Strzykawkę i nie zużyty roztwór należy zniszczyć zgodnie z obowiązującymi procedurami.


6. Roztwór należy zużyć bezpośrednio po sporządzeniu w ciągu 1 godziny.


Przed podaniem parenteralnym leku należy sprawdzić, czy roztwór nie zawiera widocznych cząstek stałych.



7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU


IWA Consulting ApS, Ølby Center 18-20, 4600 Køge, Dania



8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

17195


9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

/ DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

2010-08-10


10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

2010-08-10

16