CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO



  1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO


Nykob, 15 mg, tabletki powlekane



  1. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY


Każda tabletka powlekana zawiera 15 mg olanzapiny.

Substancja pomocnicza: 228 mg laktozy jednowodnej i 0,228 mg lecytyny (sojowej) w tabletce powlekanej.


Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.



  1. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA


Tabletka powlekana


Jasnoniebieska, podłużna, dwuwypukła tabletka powlekana.



4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

    1. Wskazania do stosowania


Dorośli

Olanzapina jest wskazana w leczeniu schizofrenii.


Olanzapina jest skuteczna w długookresowym leczeniu podtrzymującym pacjentów, u których stwierdzono dobrą odpowiedź na leczenie w początkowej fazie terapii.


Olanzapina jest wskazana w leczeniu średnio nasilonych i ciężkich epizodów manii.


U pacjentów, u których w terapii epizodu manii uzyskano dobrą odpowiedź na leczenie olanzapiną, olanzapina jest wskazana w celu zapobiegania nawrotom choroby afektywnej dwubiegunowej (patrz punkt 5.1).


    1. Dawkowanie i sposób podawania


Dorośli

Schizofrenia: zalecana dawka początkowa olanzapiny wynosi 10 mg na dobę.


Epizod manii: dawka początkowa wynosi 15 mg na dobę podawana jako dawka pojedyncza

w monoterapii lub 10 mg na dobę w terapii skojarzonej (patrz punkt 5.1).


Zapobieganie nawrotom choroby afektywnej dwubiegunowej: zalecana dawka początkowa wynosi

10 mg/dobę. U pacjentów otrzymujących olanzapinę w leczeniu epizodu manii, aby zapobiec nawrotom, należy kontynuować leczenie tą samą dawką. W przypadku wystąpienia nowego epizodu manii, epizodu mieszanego lub epizodu depresji, należy kontynuować leczenie olanzapiną (w razie potrzeby optymalizując jej dawkę), i jeżeli istnieją wskazania kliniczne – zastosować dodatkowe leczenie zaburzeń nastroju.


Podczas leczenia schizofrenii, epizodów manii i w celu zapobiegania nawrotom choroby afektywnej dwubiegunowej, dawkę dobową można ustalić w zależności od stanu klinicznego pacjenta

w zakresie 5 do 20 mg/dobę. Zwiększenie dawki ponad rekomendowaną dawkę początkową zaleca się tylko po ponownej ocenie stanu klinicznego i należy je wykonywać nie częściej niż co 24 godziny.


Olanzapinę można podawać niezależnie od posiłków, ponieważ pokarm nie wpływa na jej wchłanianie. W przypadku planowanego zakończenia leczenia olanzapiną, należy rozważyć stopniowe zmniejszanie dawki.


Dzieci i młodzież

Olanzapina nie jest zalecana do stosowania u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat, ze względu na brak danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności. W krótkookresowych badaniach u młodzieży stwierdzono większe zwiększenie masy ciała oraz zmiany stężenia lipidów i prolaktyny w porównaniu do wyników w baniach u dorosłych pacjentów (patrz punkty 4.4, 4.8, 5.1 i 5.2).


Pacjenci w podeszłym wieku

Mniejsza dawka poczatkowa (5 mg/dobę) nie jest rutynowo zalecana, jednak należy ja rozważyć

u pacjentów w wieku 65 lat i starszych, o ile przemawiają za tym czynniki kliniczne (patrz także punkt 4.4).


Zaburzenia czynności nerek i (lub) wątroby

U tych pacjentów należy rozważyć zastosowanie mniejszej dawki początkowej (5 mg).W przypadkach

umiarkowanej niewydolności wątroby (marskość, klasa A lub B w skali Child-Pugh), dawka

początkowa powinna wynosić 5 mg i należy ją zwiększać ostrożnie.


Płeć

Dawka początkowa i zakres stosowanych dawek u kobiet nie wymaga rutynowej korekty

w porównaniu z dawkami stosowanymi u mężczyzn.


Osoby palące tytoń

Dawka początkowa i zakres stosowanych dawek u pacjentów niepalących nie wymagają rutynowej korekty w porównaniu z dawkami stosowanymi u pacjentów palących.


W przypadku istnienia więcej niż jednego czynnika, który mógłby spowodować spowolnienie

metabolizmu (płeć żeńska, podeszły wiek, niepalenie tytoniu) należy rozważyć zmniejszenie dawki

początkowej. U tych pacjentów zwiększanie dawki, jeżeli wskazane, powinno być przeprowadzane

z zachowaniem ostrożności (patrz punkty 4.5 i 5.2).


    1. Przeciwwskazania


Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Pacjenci ze

stwierdzonym ryzykiem wystąpienia jaskry z wąskim kątem przesączania.


    1. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania


Podczas stosowania leków przeciwpsychotycznych, poprawa stanu klinicznego pacjenta może

nastąpić po kilku dniach lub tygodniach. W tym czasie należy dokładnie monitorować stan pacjentów.


Psychozy zależne od otępienia i (lub) zaburzenia zachowania

Olanzapina nie jest zatwierdzona w leczeniu pacjentów z objawami psychozy i (lub) zaburzeniami

zachowania spowodowanymi otępieniem, z powodu zwiększonej śmiertelności oraz ryzyka

występowania niepożądanych zdarzeń naczyniowo-mózgowych. W badaniach klinicznych

kontrolowanych placebo (w okresie 6-12 tygodni) obejmujących pacjentów w podeszłym wieku

z otępieniem (średnia wieku 78 lat), z objawami psychozy i (lub) zaburzeniami zachowania spowodowanymi otępieniem, odnotowano dwukrotny wzrost częstości zgonów u pacjentów leczonych olanzapiną w porównaniu do grupy pacjentów leczonych placebo (odpowiednio 3,5% do 1,5%). Zwiększona śmiertelność nie była spowodowana dawkowaniem olanzapiny (średnia dobowa dawka 4,4 mg) oraz czasem leczenia. Czynniki ryzyka występujące w tej populacji pacjentów, predysponujące do zwiększonej śmiertelność obejmowały: wiek >65 lat, utrudnienie połykania, sedacja, niedożywienie i odwodnienie, choroby płuc (np. zapalenie płuc z aspiracją lub bez aspiracji) lub jednoczesne stosowanie benzodiazepin. Jednak częstość zgonów była większa u pacjentów leczonych olanzapiną niż w grupie pacjentów leczonych placebo i pozbawionych czynnika ryzyka.


W tych samych badaniach klinicznych odnotowano zdarzenia naczyniowo-mózgowe (CVAE

np. udar, przemijający napad niedokrwienny), w tym przypadki śmiertelne. Odnotowano trzykrotne

zwiększenie częstości występowania zdarzeń naczyniowo-mózgowych (CVAE) u pacjentów

leczonych olanzapiną w porównaniu do pacjentów leczonych placebo (odpowiednio 1,3% do 0,4%).

U wszystkich pacjentów leczonych olanzapiną i placebo, u których wystąpiły zdarzenia naczyniowo-

mózgowe, stwierdzono czynniki zwiększające ryzyko. Wiek >75 lat, otępienie naczyniowe lub

mieszane uznano za czynniki zwiększające ryzyko wystąpienia zdarzeń naczyniowo-mózgowych

w grupie leczonych olanzapiną. Skuteczność olanzapiny nie została ustalona w tych badaniach.


Choroba Parkinsona

Nie zaleca się stosowania olanzapiny w leczeniu psychozy wywołanej przyjmowaniem agonistów

dopaminy u pacjentów z chorobą Parkinsona. W badaniach klinicznych bardzo często zgłaszano

nasilenie objawów parkinsonizmu i omamy występujące z większą częstością niż w przypadku

stosowania placebo (patrz również punkt 4.8), a olanzapina nie była bardziej skuteczna niż placebo

w leczeniu objawów psychotycznych. W badaniach wymagane było, aby stan pacjentów był stabilny,

kiedy przyjmowali oni najmniejszą skuteczną dawkę leków przeciw parkinsonizmowi (agonistów

dopaminy), oraz aby przez cały czas badania przyjmowali oni te same leki przeciw parkinsonizmowi

w stałych dawkach. Podawanie olanzapiny rozpoczęto od dawki 2,5 mg/dobę i następnie zwiększano –

w zależności od decyzji badacza – maksymalnie do 15 mg/dobę.


Złośliwy zespół neuroleptyczny, ZZN (NMS, ang. Neuroleptic Malignant Syndrome)

ZZN jest stanem potencjalnego zagrożenia życia, związanym z przyjmowaniem przeciwpsychotycznych produktów leczniczych. Podczas stosowania olanzapiny również zgłaszano

rzadkie przypadki ZZN. Klinicznymi objawami ZZN są: bardzo wysoka gorączka, sztywność mięśni,

zaburzenia świadomości oraz objawy niestabilności autonomicznego układu nerwowego (niemiarowe

tętno lub wahania ciśnienia tętniczego krwi, tachykardia, obfite pocenie się i zaburzenia rytmu serca).

Ponadto, może wystąpić zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatyninowej, mioglobinuria

(rabdomioliza) oraz ostra niewydolność nerek. Jeżeli u pacjenta wystąpią objawy podmiotowe

i przedmiotowe wskazujące na ZZN lub wysoka gorączka o nie wyjaśnionej przyczynie, bez innych

klinicznych objawów ZZN, należy przerwać stosowanie wszystkich przeciwpsychotycznych

produktów leczniczych, w tym olanzapiny.


Hiperglikemia i cukrzyca

Bardzo rzadko zgłaszano wystąpienie hiperglikemii i (lub) rozwój albo nasilenie objawów cukrzycy

z występującą sporadycznie kwasicą ketonową lub śpiączką, w tym kilka przypadków śmiertelnych. W niektórych przypadkach odnotowano uprzednie zwiększenie masy ciała, co może być czynnikiem

predysponującym. Zaleca się odpowiednie monitorowanie stanu klinicznego, szczególnie u pacjentów chorych na cukrzycę i pacjentów, u których występują czynniki ryzyka rozwoju cukrzycy.


Zmiany stężenia lipidów

W kontrolowanych placebo badaniach klinicznych (patrz punkt 4.8), u pacjentów leczonych

olanzapiną obserwowano niepożądane zmiany stężenia lipidów. Zaburzenia lipidów należy leczyć

zgodnie z właściwą praktyką kliniczną, zwłaszcza u pacjentów z dyslipidemią oraz u pacjentów

z czynnikami ryzyka rozwoju zaburzeń lipidowych.


Działanie antycholinergiczne

Choć wykazano aktywność antycholinergiczną olanzapiny in vitro, doświadczenia z badań klinicznych ujawniły małą częstość występowania objawów z nią związanych. Jednakże, ponieważ doświadczenie kliniczne związane ze stosowaniem olanzapiny u pacjentów ze współistniejącymi chorobami jest ograniczone, należy zachować ostrożność przepisując lek pacjentom z przerostem gruczołu krokowego, niedrożnością porażenną jelit i podobnymi schorzeniami.



Czynność wątroby

Zwykle obserwowano przejściowe i bezobjawowe zwiększenie aktywności aminotransferaz

wątrobowych – aminotransferazy alaninowej (AlAT) i aminotransferazy asparaginianowej (AspAT),

zwłaszcza w początkowym etapie podawania leku. Należy zachować ostrożność u pacjentów ze

zwiększoną aktywnością AlAT i (lub) AspAT, u pacjentów z objawami podmiotowymi

i przedmiotowymi niewydolności wątroby, u pacjentów z uprzednio stwierdzoną ograniczoną

czynnościową rezerwą wątrobową oraz u pacjentów stosujących leki o potencjalnym działaniu

hepatotoksycznym. Gdy podczas leczenia wystąpi zwiększona aktywność AlAT i (lub) AspAT, należy

wykonać badania kontrolne oraz rozważyć zmniejszenie dawki. U pacjentów, u których stwierdzono

zapalenie wątroby (w tym wątrobokomórkowe i cholestatyczne uszkodzenie wątroby oraz mieszaną

postać uszkodzenia wątroby), należy przerwać leczenie olanzapiną.


Neutropenia

Należy zachować ostrożność u pacjentów, u których stwierdza się z jakiejkolwiek przyczyny małą

liczbę leukocytów i (lub) granulocytów obojętnochłonnych, u pacjentów przyjmujących leki mogące

wywoływać neutropenię, u pacjentów z zahamowaniem czynności lub toksycznym uszkodzeniem

szpiku indukowanym przez leki w wywiadzie, u pacjentów z zahamowaniem czynności szpiku

spowodowanym przez współistniejącą chorobę, radioterapię bądź chemioterapię i u pacjentów

z hipereozynofilią lub chorobą mieloproliferacyjną. U pacjentów leczonych jednocześnie olanzapiną

i walproinianem często zgłaszano neutropenię (patrz punkt 4.8).


Przerwanie leczenia

Bardzo rzadko (<0,01 %), w przypadku nagłego przerwania stosowania olanzapiny, zgłaszano

wystąpienie ostrych objawów, takich jak: pocenie się, bezsenność, drżenie, lęk, nudności lub wymioty.


Odstęp QT

W badaniach klinicznych wydłużenie odstępu QT u osób leczonych olanzapiną (skorygowane wg

wzoru Fridericia [QTcF] = 500 milisekund [ms] w każdym momencie po rozpoczęciu badania, dla

pacjentów z odstępem QTcF<500 ms przed rozpoczęciem badania) występowało niezbyt często

(0,1%-1%). Nie stwierdzono istotnych różnic częstości występowania zdarzeń niepożądanych ze

strony serca w porównaniu z placebo. Jednakże, jak w przypadku innych leków

przeciwpsychotycznych, należy zachować ostrożność kojarząc olanzapinę z innymi lekami

wydłużającymi odstęp QT, zwłaszcza u pacjentów w podeszłym wieku, u pacjentów z wrodzonym zespołem wydłużonego odstępu QT, zastoinową niewydolnością serca, przerostem mięśnia sercowego, zmniejszonym stężeniem potasu lub magnezu we krwi.


Zatorowość i zakrzepica

Podczas leczenia olanzapiną, bardzo rzadko (<0,01%) zgłaszano przejściowe występowanie zakrzepu

z zatorami w układzie żylnym. Związek przyczynowy między pojawiającymi się zakrzepami

z zatorami w układzie żylnym a leczeniem olanzapiną nie został ustalony. Jednakże u pacjentów

z rozpoznaną schizofrenią, gdzie występują czynniki ryzyka zakrzepu z zatorami w układzie żylnym, takie jak np. unieruchomienie, należy rozpoznać je wszystkie wcześniej oraz podjąć odpowiednie działania prewencyjne.


Ogólne działanie na OUN

Ze względu na to, że olanzapina działa przede wszystkim na ośrodkowy układ nerwowy, należy

zachować ostrożność stosując ją jednocześnie z innymi lekami o działaniu ośrodkowym oraz

z alkoholem. Ponieważ wykazano in vitro antagonizm olanzapiny z dopaminą, możliwe jest działanie

antagonistyczne wobec bezpośrednich i pośrednich agonistów dopaminy.


Drgawki

Należy zachować ostrożność stosując olanzapinę u pacjentów z napadami drgawek w wywiadzie lub

poddanych czynnikom obniżającym próg drgawkowy. Rzadko zgłaszano napady drgawek u pacjentów

leczonych olanzapiną. W większości tych przypadków zgłaszano w wywiadzie napady drgawek lub

czynniki zwiększające ryzyko ich wystąpienia.



Późne dyskinezy

W badaniach porównawczych, trwających 1 rok lub krócej, późne dyskinezy występowały z istotnie

statystycznie mniejszą częstością w przypadku stosowania olanzapiny. Ryzyko wystąpienia późnych

dyskinez rośnie wraz z czasem trwania leczenia. Dlatego jeżeli u pacjenta przyjmującego olanzapinę

wystąpią objawy podmiotowe i przedmiotowe późnych dyskinez, należy rozważyć zmniejszenie

dawki lub odstawienie leku. Po odstawieniu leku objawy te mogą przejściowo ulec zaostrzeniu lub

dopiero wystąpić.


Niedociśnienie ortostatyczne

U pacjentów w wieku podeszłym obserwowano w trakcie badań klinicznych, niezbyt częste

przypadki niedociśnienia ortostatycznego. Jak w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych,

zaleca się okresowe pomiary ciśnienia tętniczego u pacjentów w wieku powyżej 65 lat.


Stosowanie u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat

Olanzapina nie jest zalecana do stosowania u dzieci i młodzieży. Badania u pacjentów w wieku od

13 do 17 lat wykazały występowanie różnych działań niepożądanych, w tym zwiększenie masy ciała,

zmiany parametrów metabolicznych i zwiększenie stężeń prolaktyny. Nie badano długookresowych wyników związanych z tymi zdarzeniami, w związku z tym nie są one znane (patrz punkty 4.8 i 5.1).


Laktoza

Tabletki powlekane produktu Nykob zawierają laktozę. Lek nie powinien być stosowany

u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lappa) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.


Lecytyna sojowa

Wiadomo, że sojowe produkty dietetyczne powodują reakcje alergiczne, w tym ciężkie reakcje anafilaktyczne u osób uczulonych na soję. Pacjenci ze stwierdzonym uczuleniem na białko zawarte

w orzechach znajdują się w grupie zwiększonego ryzyka ciężkich reakcji po podaniu produktów sojowych.


    1. Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji


Badania interakcji przeprowadzono tylko u osób dorosłych.


Potencjalne interakcje mające wpływ na olanzapinę

Ponieważ olanzapina jest metabolizowana przez CYP1A2, substancje, które wybiórczo indukują lub

hamują ten izoenzym, mogą mieć wpływ na farmakokinetykę olanzapiny.


Indukcja CYP1A2

Metabolizm olanzapiny może być indukowany przez palenie tytoniu i karbamazepinę, co może

prowadzić do zmniejszenia stężenia olanzapiny. Obserwowano jedynie nieznaczne do średniego

zwiększenie klirensu olanzapiny. Znaczenie kliniczne tego jest prawdopodobnie ograniczone,

ale zalecane jest monitorowanie stanu klinicznego i w razie potrzeby rozważenie zwiększenia dawki

olanzapiny (patrz punkt 4.2).


Hamowanie CYP1A2

Stwierdzono istotne hamowanie metabolizmu olanzapiny przez fluwoksaminę, która jest swoistym

inhibitorem CYP1A2. Stężenie maksymalne Cmax olanzapiny po podaniu fluwoksaminy zwiększało się

średnio o 54% u niepalących kobiet i o 77% u palących mężczyzn. Pole pod krzywą (AUC)

zwiększało się średnio o odpowiednio 52% i o 108%. W przypadku równoczesnego stosowania

fluwoksaminy lub innego inhibitora CYP1A2, takiego jak np. cyprofloksacyna, należy rozważyć

zmniejszenie dawki początkowej olanzapiny. W przypadku rozpoczęcia leczenia inhibitorem

CYP1A2, należy rozważyć zmniejszenie dawki olanzapiny.


Zmniejszenie biodostępności

Węgiel aktywowany zmniejsza dostępność biologiczną podanej doustnie olanzapiny o 50 do 60%

i powinien być podawany co najmniej 2 godziny przed lub 2 godziny po podaniu olanzapiny.


Nie stwierdzono, aby fluoksetyna (inhibitor CYP2D6), pojedyncze dawki leków zobojętniających

kwas solny (glin, magnez) czy cymetydyna w istotny sposób wpływały na farmakokinetykę

olanzapiny.


Potencjalny wpływ olanzapiny na inne produkty lecznicze

Olanzapina może wywierać antagonistyczne działanie wobec bezpośrednich i pośrednich agonistów

dopaminy.


Olanzapina nie hamuje in vitro głównych izoenzymów CYP450 (np. 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4).

Dlatego też nie należy się spodziewać żadnych szczególnych interakcji. Potwierdzono to w badaniach

in vivo, w których nie stwierdzono hamowania metabolizmu następujących substancji czynnych:

trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych (głównie szlak metaboliczny CYP2D6), warfaryny

(CYP2C9), teofiliny (CYP1A2) lub diazepamu (CYP3A4 i 2C19).


Nie stwierdzono interakcji olanzapiny podawanej równocześnie z litem czy biperydenem.


Monitorowanie stężeń terapeutycznych walproinianu w osoczu nie wskazuje na konieczność zmiany

jego dawki po rozpoczęciu jednoczesnego podawania olanzapiny.


Ogólne działanie na OUN

Należy zachować ostrożność u pacjentów spożywających alkohol lub przyjmujących produkty

lecznicze, które powodują depresję ośrodkowego układu nerwowego.


Nie zaleca się jednoczesnego stosowania olanzapiny i przeciwparkinsonowskich produktów

leczniczych u pacjentów z chorobą Parkinsona oraz otępieniem (patrz punkt 4.4).


Odstęp QT

Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania produktów leczniczych, które

wydłużają odstęp QT (patrz punkt 4.4).


    1. Ciąża i laktacja


Nie przeprowadzono odpowiednich, dobrze kontrolowanych badań u kobiet w ciąży. Należy

poinformować pacjentkę, aby powiadomiła lekarza o zajściu w ciążę lub planowanej ciąży w czasie

leczenia olanzapiną. Ze względu na ograniczone doświadczenie u kobiet w ciąży, olanzapina powinna

być stosowana w ciąży jedynie w przypadku, kiedy spodziewane korzyści dla matki przeważają nad

potencjalnym ryzykiem dla płodu.


Bardzo rzadko otrzymywano spontaniczne zgłoszenia o występowaniu drżenia, wzmożonego napięcia,

znacznego spowolnienia i senności u noworodków matek, które stosowały olanzapinę w trzecim

trymestrze ciąży.


W badaniu z udziałem zdrowych kobiet karmiących piersią wykazano, że olanzapina przenikała

do mleka u kobiecego. U niemowląt średnia ekspozycja (mg/kg mc.) w stanie stacjonarnym stanowiła

1,8% dawki przyjętej przez matkę (mg/kg mc.). Pacjentkom powinno się odradzać karmienie piersią

podczas przyjmowania olanzapiny


    1. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń

mechanicznych w ruchu


Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu na zdolność prowadzenia pojazdów

mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu. Ze względu na to, że olanzapina

może wywołać senność i zawroty głowy, pacjentów należy ostrzec, aby zachowali szczególną

ostrożność podczas obsługi maszyn, w tym pojazdów mechanicznych.



    1. Działania niepożądane


Dorośli

Najczęściej zgłaszane działania niepożądane (obserwowane u ≥ 1% pacjentów) podczas badań klinicznych, powiązane ze stosowaniem olanzapiny były to senność, zwiększenie masy ciała, eozynofilia, zwiększenie stężenia prolaktyny, cholesterolu, glukozy i triglicerydów (patrz punkt 4.4), glukozuria, zwiększenie łaknienia, zawroty głowy, akatyzja, parkinsonizm (patrz punkt 4.4), dyskineza, hipotonia ortostatyczna, działanie przeciwcholinergiczne, przejściowe, bezobjawowe zwiększenie aktywności aminotransferaz (patrz punkt 4.4), wysypka, osłabienie, uczucie zmęczenia

i obrzęk.


Poniżej podano działania niepożądane oraz zaburzenia badań laboratoryjnych obserwowane podczas zgłoszeń spontanicznych oraz badań klinicznych. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.


Częstość występowania działań niepożądanych określono następująco:

bardzo często (≥ 1/10)

często (≥ 1/100 do < 1/10)

niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100)

rzadko (≥ 1/10000 do < 1/1000)

bardzo rzadko (< 1/10000), częstość nieznana (nie może być ustalona na podstawie dostępnych danych)


Klasyfikacja układów i narządów

Bardzo często

Często

Niezbyt często

Nie znane

Zaburzenia krwi

i układu

chłonnego


Eozynofilia


Leukopenia Neutropenia

Małopłytkowość


Zaburzenia

układu

immunologicznego




Reakcje

alergiczne


Zaburzenia

metabolizmu i

odżywiania



Zwiększenie

masy

ciała1


Zwiększenie

stężenia

cholesterolu2,3

Zwiększenie

stężenia glukozy4

Zwiększenie

stężenia

triglicerydów2,5

Glukozuria

Zwiększenie

łaknienia


Rozwój lub

zaostrzenie

cukrzycy, czasem

z kwasicą

ketonową lub

śpiączką, w tym

kilka

zgonów (patrz

punkt 4.4)

Hipotermia


Zaburzenia

układu

nerwowego



Senność


Zawroty głowy

Akatyzja6

Parkinsonizm6

Dyskineza6



Drgawki, w

przypadku gdy

zgłaszano

występowanie

drgawek w

wywiadzie lub

istniały

czynniki ryzyka

drgawek

Złośliwy zespół

neuroleptyczny

(patrz punkt 4.4),

Dystonia (w tym

rotacyjne

ruchy gałki ocznej)

Późna dyskineza Objawy odstawienne7

Zaburzenia serca





Bradykardia

Wydłużenie

odstępu QTc

(patrz także

punkt

4.4)

Tachykardia

komorowa

Migotanie komór

Nagły zgon (patrz

także punkt 4.4)

Zaburzenia

naczyniowe



Niedociśnienie

ortostatyczne



Incydenty

zatorowo-

zakrzepowe (w

tym zator płucny

i zakrzepica żył

głębokich)

Zaburzenia

żołądka i jelit



Łagodne,

przemijające

działanie

antycholinergiczne,

w tym zaparcia i

suchość błony

śluzowej jamy

ustnej


Zapalenie trzustki

Zaburzenia

wątroby i

dróg żółciowych




Przejściowe,

bezobjawowe

zwiększenie

aktywności

aminotransferaz

wątrobowych

(AlAT, AspAT),

zwłaszcza w

początkowej

fazie leczenia

(patrz również

punkt 4.4).


Zapalenie wątroby (w

tym

wątrobowokomórkowe,

cholestatyczne lub

mieszane

uszkodzenie wątroby)


Zaburzenia skóry

i tkanki

podskórnej


Wysypka


Nadwrażliwość

na światło



Zaburzenia

mięśniowo-

szkieletowe i

tkanki łącznej




Rabdomioliza

Zaburzenia nerek

i układu

moczowego




Częste oddawanie moczu

Zaburzenia

układu

rozrodczego i

piersi




Priapizm

Zaburzenia ogólne

i stany w miejscu

podania


Astenia

Uczucie zmęczenia

Obrzęk



Badania

laboratoryjne


Zwiększenie

stężenia

prolaktyny w

osoczu8



Duża aktywność fosfokinazy kreatyninowej Zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej

Zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej


1Znaczące klinicznie zwiększenie masy ciała obserwowano w każdym zakresie wskaźnika masy

ciała (BMI, ang. Body Mass Index). Zwiększenie masy ciała ≥ 7% w stosunku do wyjściowej

wartości występowało bardzo często (22,2%), ≥ 15% w stosunku do wartości wyjściowej - często

(4,2%) a ≥ 25% w stosunku do wartości wyjściowej -niezbyt często (0,8%). Podczas długotrwałej ekspozycji na produkt (co najmniej 48 tygodni) bardzo często u pacjentów występowało zwiększenie masy ciała≥ 7%, ≥ 15% i ≥ 25% w stosunku do wyjściowej wartości (odpowiednio 64,4%, 31,7%

i 12,35).


2Średnie zwiększenie stężenia lipidów na czczo (cholesterol całkowity, cholesterol LDL i triglicerydy)

było większe u pacjentów bez dowodów na występowanie zaburzeń lipidowych w wyjściowych

wartościach.


3Obserwowane w przypadku prawidłowych wyjściowych wartości na czczo (< 5,17 mmol/l), które

zwiększały się do dużych wartości (≥ 6,2 mmol/l). Zmiany stężenia całkowitego cholesterolu na czczo

przy wyjściowych wartościach granicznych (≥ 5,17 - < 6,2 mmol/l) do wysokich (≥ 6,2 mmol/l) były

bardzo częste.


4Obserwowane w przypadku prawidłowych wyjściowych wartości na czczo (< 5,56 mmol/l), które

zwiększały się do dużych wartości (≥ 7 mmol/l). Zmiany stężenia glukozy na czczo przy wyjściowych

wartościach granicznych (≥ 5,56 - < 7 mmol/l) do wysokich (≥ 7 mmol/l) były bardzo częste.


5Obserwowane w przypadku prawidłowych wyjściowych wartości na czczo (< 1,69 mmol/l), które

zwiększały się do dużych wartości (≥ 2,26 mmol/l). Zmiany stężenia triglicerydów na czczo przy

wyjściowych wartościach granicznych (≥ 1,69 - < 2,26 mmol/l) do wysokich (≥ 2,26 mmol/l) były

bardzo częste.


6W badaniach klinicznych częstość występowania parkinsonizmu i dystonii u pacjentów leczonych

olanzapiną liczbowo była większa, jednak nie było to statystycznie istotne w porównaniu z grupą

otrzymującą placebo. U pacjentów leczonych olanzapiną rzadziej stwierdzano parkinsonizm, akatyzję

i dystonię niż u pacjentów leczonych stopniowo zwiększanymi dawkami haloperydolu. Z powodu

braku dokładnych informacji dotyczących wcześniejszego występowania u tych pacjentów ostrych lub

przewlekłych ruchowych zaburzeń pozapiramidowych w obecnej chwili nie można jednoznacznie

stwierdzić, że olanzapina wywołuje mniej późnych dyskinez i (lub) innych późnych zaburzeń

pozapiramidowych.


7Jeśli nagle przerwano podawanie olanzapiny, zgłaszano występowanie ostrych objawów, jak pocenie

się, bezsenność, drżenie, lęk, nudności i wymioty.


8Współistniejące objawy kliniczne (np. ginekomastia, mlekotok i powiększenie piersi) były rzadkie.

U większości pacjentów stężenie powracało do prawidłowych wartości bez przerwania leczenia.


Długotrwała ekspozycja (co najmniej 48 tygodni)

Procent pacjentów, u których występowały znaczące klinicznie działania niepożądane, jak

zwiększenie masy ciała, stężenia glukozy, całkowitego cholesterolu LDL i HDL lub triglicerydów,

zwiększał się w czasie. U dorosłych pacjentów, którzy ukończyli leczenie trwające od 9 do 12

miesięcy, szybkość zwiększania się średniego stężenia glukozy ulegała zwolnieniu po około 4-6

miesiącach.


Dodatkowe informacje dotyczące specjalnych populacji

Podczas badań klinicznych obejmujących pacjentów w podeszłym wieku z rozpoznaniem otępienia,

leczeniu olanzapiną towarzyszyła zwiększona częstość zgonów oraz występowanie niepożądanych

zdarzeń naczyniowo-mózgowych w porównaniu do placebo (patrz również punkt 4.4). Bardzo

częstymi działaniami niepożądanymi związanymi ze stosowaniem olanzapiny w tej grupie

pacjentów były: nieprawidłowy chód i upadki. Często obserwowano zapalenie płuc,

podwyższoną temperaturę ciała, letarg, rumień, omamy wzrokowe i nietrzymanie moczu.


W trakcie badań klinicznych u pacjentów z chorobą Parkinsona, u których wystąpiła psychoza

polekowa (agoniści dopaminy), bardzo często stwierdzano nasilenie objawów parkinsonizmu

i omamy. Występowały one częściej w porównaniu z placebo.


W jednym badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z rozpoznaniem epizodu manii w przebiegu

choroby afektywnej dwubiegunowej, skojarzone stosowanie olanzapiny z walproinianem wywołało

neutropenię u 4,1% osób; duże stężenie walpronianu w osoczu mogło być czynnikiem wpływającym

na jej wystąpienie. W trakcie stosowania olanzapiny z litem lub walproinianem zaobserwowano

częstsze (>10%) występowanie drżenia, suchości błony śluzowej jamy ustnej, zwiększonego apetytu

i zwiększenia masy ciała. Często (1% do 10%) stwierdzano również zaburzenia mowy. W trakcie

podawania olanzapiny w skojarzeniu z litem lub walproinianem podczas aktywnej fazy leczenia (do

6 tygodni), u 17,4% pacjentów zaobserwowano zwiększenie masy ciała o >7% w stosunku do

początkowej masy ciała. Długotrwałe (do 12 miesięcy) stosowanie olanzapiny w celu zapobiegania

nawrotom u pacjentów z chorobą afektywną dwubiegunową było związane ze zwiększeniem masy

ciała o ≥ 7% w stosunku do początkowej masy ciała u 39,9% pacjentów.


Dzieci i młodzież

Olanzapina nie jest wskazana do leczenia dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Chociaż nie

przeprowadzono badań klinicznych zaprojektowanych do porównania młodzieży i osób dorosłych,

porównano dane z badań klinicznych u młodzieży z badaniami przeprowadzonymi u dorosłych.


Następująca tabela podsumowuje zgłoszone działania niepożądane, występujące częściej u młodzieży

(wiek od 13 do 17 lat), niż u dorosłych lub działania niepożądane, które zidentyfikowano podczas

krótkotrwałych badań klinicznych u młodzieży. Wydaje się, że znaczące klinicznie zwiększenie masy

ciała (≥ 7%) po porównywalnej ekspozycji na produkt występuje częściej w populacji młodzieży, niż

u dorosłych. Rząd wielkości zwiększenia masy ciała i procent pacjentów w grupie młodzieży, u której

wystąpiło znaczące klinicznie zwiększenie masy ciała, był większy po długotrwałej ekspozycji (co

najmniej 24 tygodnie), niż po krótkotrwałej ekspozycji.


W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Częstość występowania działań niepożądanych określono następująco:

bardzo często (≥ 10%)

często (≥ 1% do < 10%)


Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Bardzo często: zwiększenie masy ciała9, zwiększenie stężenia triglicerydów10, zwiększenie łaknienia

Często: zwiększenie stężenia cholesterolu12

Zaburzenia układu nerwowego

Bardzo często: uspokojenie (obejmujące hipersomnię, letarg, senność)

Zaburzenia żołądka i jelit

Często: suchość w ustach

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Bardzo często: zwiększenie aktywności aminotransferaz (AlAT, AspAT); patrz punkt 4.4)

Badania laboratoryjne

Bardzo często: zmniejszenie calkowitej bilirubiny, zwiększenie GGT, zwiększenie stężenia prolaktyny w osoczu11


9 Podczas krótkotrwałego leczenia (średni czas trwania leczenia 22 dni) zwiększenie masy ciała ≥ 7%

w stosunku do wartości wyjściowej (wyrażonej w kg) było bardzo częste (40,6%), ≥ 15% w stosunku do wartości wyjściowej – częste (7,1%) a ≥ 15% w stosunku do wartości wyjściowej – niezbyt częste (2,5%). Podczas długotrwałej ekspozycji (co najmniej 24 tygodnie), zwiększenie masy ciała ≥ 7%

w stosunku do wartości wyjściowej występowało u 89% pacjentów, ≥ 15% w stosunku do wartości wyjściowej u 55,3% pacjentów a o ≥ 25% w stosunku do wartości wyjściowej u 29,1% pacjentów.


10Obserwowane w przypadku prawidłowych wyjściowych wartości na czczo (< 1,016 mmol/l), które

zwiększały się do dużych wartości (≥ 1,467 mmol/l) i zmiany stężenia triglicerydów na czczo przy

wyjściowych wartościach granicznych (≥ 1,016 - < 1,467 mmol/l) do wysokich (≥ 1,467 mmol/l).


11Zmiany stężenia całkowitego cholesterolu na czczo z prawidłowych wartości wyjściowych (< 4,39

mmol/l) do wysokich (≥ 5,17 mmol/l) były często obserwowane. Zmiany stężenia całkowitego

cholesterolu na czczo z wyjściowych wartości granicznych (≥ 4,39 - < 5,17 mmol/l) były bardzo

częste.


12Zwiększenie stężenia prolaktyny w osoczu zgłaszano u 47,4% młodzieży.


    1. Przedawkowanie


Objawy podmiotowe i przedmiotowe

Bardzo często (częstość > 10%) objawy przedawkowania obejmują częstoskurcz, pobudzenie lub

agresję, dyzartrię, różne objawy pozapiramidowe i obniżony poziom świadomości, od sedacji do

śpiączki włącznie.


Innymi znaczącymi klinicznie objawami przedawkowania są delirium, drgawki, śpiączka,

prawdopodobny złośliwy zespół neuroleptyczny, depresja oddechowa, zachłyśnięcie, nadciśnienie lub

niedociśnienie, zaburzenia rytmu serca (< 2% przypadków przedawkowania), zatrzymanie krążenia

i oddychania. Odnotowano przypadki zgonów już po ostrym przedawkowaniu dawki nie większej niż

450 mg, ale też przeżycia po ostrym przedawkowaniu dawki około 2 g olanzapiny.


Postępowanie w przypadku przedawkowania

Brak swoistego antidotum dla olanzapiny. Nie zaleca się prowokowania wymiotów. Wskazane może

być wdrożenie standardowego postępowania w przedawkowaniu (tzn. płukanie żołądka, podanie

węgla aktywowanego). Wykazano, że jednoczesne podanie węgla aktywowanego zmniejsza

dostępność biologiczną przyjętej doustnie olanzapiny o 50-60%.


Zgodnie ze stanem klinicznym pacjenta należy rozpocząć leczenie objawowe i monitorować czynności życiowe kluczowych narządów, w tym należy uwzględnić leczenie niedociśnienia oraz zapaści krążeniowej oraz podtrzymywać czynności oddechowe. Nie należy stosować adrenaliny, dopaminy ani innych środków sympatykomimetycznych wykazujących aktywność beta-agonistyczną, ponieważ beta-stymulacja może nasilić niedociśnienie. Konieczne jest monitorowanie czynności układu krążenia w celu wykrycia ewentualnych zaburzeń rytmu serca. Ścisła kontrola lekarska

oraz monitorowanie powinny trwać do całkowitego powrotu pacjenta do zdrowia.



5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE


    1. Właściwości farmakodynamiczne


Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwpsychotyczne, kod ATC: N05A H03.


Olanzapina jest lekiem przeciwpsychotycznym, przeciwmaniakalnym oraz stabilizującym nastrój,

wykazującym działanie w stosunku do licznych układów receptorowych.

W badaniach przedklinicznych olanzapina wykazywała powinowactwo (Ki; <100 nM) do

następujących licznych receptorów: serotoninowych 5HT2A/2C, 5HT3, 5HT6, dopaminowych D1, D2, D3, D4, D5, cholinergicznych receptorów muskarynowych m1-m5, α1-adrenergicznych

i histaminowych receptorów H1. Badania behawioralne na zwierzętach wykazały antagonizm olanzapiny w stosunku do receptorów 5HT, dopaminowych i cholinergicznych zgodny z profilem wiązania do receptorów. W badaniach in vitro olanzapina wykazywała większe powinowactwo do receptorów serotoninowych 5HT2 niż dopaminowych D2 oraz większą aktywność do receptorów 5HT2 niż D2 w modelu in vivo. Badania elektrofizjologiczne wykazały, że olanzapina selektywnie redukuje pobudzającą czynność neuronów dopaminergicznych układu mezolimbicznego (A10), mając jednocześnie niewielki wpływ na drogi w prążkowiu (A9) zaangażowane w czynności motoryczne. Olanzapina osłabiała warunkowy odruch unikania, będący testem aktywności przeciwpsychotycznej, w dawkach mniejszych niż wymagane do wywołania katalepsji, zjawiska wskazującego na występowanie związanych z aktywnością motoryczną działań niepożądanych. W odróżnieniu od innych leków przeciwpsychotycznych, olanzapina zwiększa odpowiedź w teście „anksjolitycznym”.


W przeprowadzonym u zdrowych ochotników badaniu metodą pozytronowej tomografii emisyjnej

(PET) po doustnym podaniu pojedynczej dawki olanzapiny (10 mg) stwierdzono większe wysycenie

receptorów 5HT2A niż receptorów dopaminergicznych D2. Ponadto, badanie obrazowe metodą

tomografii emisyjnej pojedynczego fotonu (SPECT) przeprowadzone u osób chorych na schizofrenię

wykazało mniejsze wysycenie zlokalizowanych w prążkowiu receptorów D2 u pacjentów

odpowiadających na leczenie olanzapiną niż u pacjentów odpowiadających na leczenie rysperydonem

oraz innymi lekami przeciwpsychotycznymi, natomiast porównywalne do tego, jakie zaobserwowano

u pacjentów odpowiadających na leczenie klozapiną.


Dwa badania spośród dwóch kontrolowanych placebo oraz dwa spośród trzech badań kontrolowanych środkiem porównawczym, łącznie udziałem ponad 2900 chorych na schizofrenię, u których

występowały objawy pozytywne i negatywne, wykazały, że leczenie olanzapiną wiązało się ze statystycznie istotnie większą poprawą, zarówno w zakresie objawów negatywnych jak

i pozytywnych.


W międzynarodowym badaniu porównawczym z zastosowaniem podwójnie ślepej próby,

obejmującym 1481 pacjentów z rozpoznaniem schizofrenii, zaburzeń schizoafektywnych i zaburzeń

pokrewnych, z towarzyszącymi objawami depresyjnymi o różnym nasileniu (średnie wartości 16,6

w Skali Depresji Montgomery-Asberg), analiza prospektywna zmiany poziomu nastroju w stosunku do nastroju początkowego wykazała statystycznie znaczącą jego poprawę (p = 0,001) na korzyść

olanzapiny (- 6,0) w porównaniu z haloperydolem (- 3,1).


U pacjentów z rozpoznaniem manii lub epizodu mieszanego w przebiegu choroby afektywnej

dwubiegunowej, po 3 tygodniach leczenia olanzapina wykazywała większą skuteczność

w porównaniu z placebo i walproinianem sodu (diwalproinian) w zmniejszeniu objawów manii. Olanzapina wykazywała także porównywalną z haloperydolem skuteczność, której miarą był odsetek pacjentów z remisją objawów manii i depresji po 6 i 12 tygodniach leczenia. W badaniu pacjentów leczonych litem lub walproinianem przez co najmniej 2 tygodnie, po dodaniu olanzapiny w dawce

10 mg (podawanej jednocześnie z litem lub walproinianem) uzyskiwano większą redukcję objawów manii niż w przypadku monoterapii litem lub walproinianem po 6 tygodniach.


W 12-miesięcznym badaniu dotyczącym zapobiegania nawrotom u pacjentów z rozpoznaniem

epizodu manii, u których osiągnięto remisję po olanzapinie, i których następnie randomizowano do

grup otrzymujących placebo lub olanzapinę, wykazano statystycznie istotną przewagę olanzapiny nad

placebo w głównym punkcie końcowym badania jakim był nawrót choroby dwubiegunowej.

Wykazano ponadto statystycznie istotną przewagę olanzapiny nad placebo w zapobieganiu nawrotom

manii lub depresji.


W drugim, 12-miesięcznym badaniu dotyczącym zapobiegania nawrotom u pacjentów

z rozpoznaniem epizodu manii, u których osiągnięto remisję po terapii skojarzonej olanzapiną i litem, i których następnie randomizowano do grupy leczonej olanzapiną lub litem w monoterapii, nie wykazano statystycznie istotnej niższości olanzapiny w porównaniu z litem w głównym punkcie końcowym badania, jakim był nawrót choroby afektywnej dwubiegunowej (olanzapina 30,0 %, lit 38,3 %; p = 0,055).


W 18-miesięcznym badaniu u pacjentów z rozpoznaniem epizodu manii lub epizodu mieszanego,

u których osiągnięto stabilizację po leczeniu skojarzonym olanzapiną i lekiem stabilizującym nastrój (lit lub walproinian), nie stwierdzono statystycznie istotnej przewagi długotrwałego stosowania

olanzapiny z litem albo olanzapiny z walproinianem nad stosowaniem litu lub walproinianu

w monoterapii, biorąc pod uwagę opóźnianie nawrotów choroby afektywnej dwubiegunowej,

zdefiniowanych zgodnie z kryteriami objawowymi (diagnostycznymi).

Populacja pacjentów w wieku dziecięcym

Doświadczenie u młodzieży (wiek od 13 do 17 lat) ogranicza się do krótkotrwałych badań skuteczności w leczeniu schizofrenii (6 tygodni) oraz manii związanej z zaburzeniem dwubiegunowym typu I (3 tygodnie), z udziałem mniej niż 200 nastolatków. Stosowano zmienną dawkę olanzapiny, rozpoczynającą się od 2,5 i dochodzacą do 20 mg/dobę. W trakcie leczenia olanzapiną, młodzież osiągnęła znacząco większą masę ciała w porównaniu z pacjentami dorosłymi. Wielkość zmian w stężeniu cholesterolu całkowitego na czczo, cholesterolu LDL, triglicerydów oraz prolaktyny (patrz punkty 4.4 i 4.8) była większa u młodzieży niż u pacjentów dorosłych. Brak danych dotyczących utrzymania działania a dane dotyczące bezpieczeństwa długotrwałego stosowania są ograniczone (patrz punkty 4.4 i 4.8).


5.2 Właściwości farmakokinetyczne


Olanzapina jest dobrze wchłaniana po podaniu doustnym, osiąga stężenia maksymalne w osoczu

w ciągu 5 do 8 godzin. Obecność pokarmu nie wpływa na jej wchłanianie. Nie porównywano całkowitej dostępności biologicznej po podaniu doustnym i dożylnym.


Olanzapina jest metabolizowana w wątrobie w drodze sprzęgania i utleniania. Głównym

występującym w krwiobiegu metabolitem olanzapiny jest 10-N-glukuronid, który nie przenika przez

barierę krew-mózg. Cytochromy P450-CYP1A2 oraz P450-2D6 biorą udział w tworzeniu metabolitów

N-demetylowego i 2-hydroksymetylowego, które w badaniach na zwierzętach wykazały znamiennie

mniejszą aktywność in vivo niż olanzapina. Aktywność farmakologiczna głównie zależy od związku

macierzystego – olanzapiny. Po podaniu doustnym, średni okres półtrwania olanzapiny w końcowej

fazie eliminacji u zdrowych osób różnił się zależnie od wieku i płci.


U zdrowych osób w podeszłym wieku (65 lat i starszych) średni okres półtrwania olanzapiny był

wydłużony w porównaniu z młodszymi zdrowymi osobami (odpowiednio 51,8 i 33,8 godzin),

natomiast klirens był zmniejszony (odpowiednio - 17,5 i 18,2 l/h). Obserwowana u osób w podeszłym

wieku zmienność parametrów farmakokinetycznych utrzymywała się w granicach obserwowanych u

osób młodszych. U 44 pacjentów ze schizofrenią, w wieku >65 lat podawanie olanzapiny w dawkach

od 5 do 20 mg/dobę nie było związane z żadnym szczególnym profilem zdarzeń niepożądanych.


Średni okres półtrwania w fazie eliminacji olanzapiny był nieco dłuższy u kobiet niż u mężczyzn

(odpowiednio - 36,7 i 32,3 godziny), klirens natomiast był zmniejszony (odpowiednio - 18,9

i 27,3 l/h). Profil bezpieczeństwa olanzapiny (5-20 mg) zarówno w grupie kobiet (n = 467),

jak i mężczyzn (n = 869) był porównywalny.


U pacjentów z niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 10 ml/min) w porównaniu ze zdrowymi

osobami, nie stwierdzono znamiennych różnic w średnim okresie półtrwania w fazie eliminacji

(odpowiednio 37,7 godzin i 32,4 godziny) oraz w klirensie leku (odpowiednio 21,2 l/h i 25,0 l/h).

Badanie bilansu masy wykazało, że około 57% znakowanej radioaktywnie olanzapiny występowało

w moczu, głównie w postaci metabolitów.


U osób palących tytoń z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby średni okres półtrwania w fazie

eliminacji olanzapiny był wydłużony (39,3 godziny), a klirens zmniejszony (18,0 l/h) w porównaniu

ze zdrowymi, niepalącymi osobami (odpowiednio 48,8 godziny i 14,1 l/h).


U osób niepalących w porównaniu z palącymi (mężczyźni i kobiety) średni okres półtrwania w fazie

eliminacji leku był wydłużony (38,6 h w stosunku do 30,4 h), a klirens zmniejszony (18,6 l/h

w stosunku do 27,7 l/h).


Klirens osoczowy olanzapiny jest mniejszy u osób w podeszłym wieku niż u młodszych, mniejszy

u kobiet niż u mężczyzn oraz mniejszy u osób niepalących niż u palących. Jednakże zakres

wpływu wieku, płci lub palenia tytoniu na klirens olanzapiny i na okres półtrwania jest mały

w porównaniu z ogólną zmiennością osobniczą.



W badaniach z udziałem osób rasy kaukaskiej, Japończyków oraz Chińczyków, nie stwierdzono

różnic w parametrach farmakokinetycznych pomiędzy tymi trzema populacjami.


Stopień wiązania olanzapiny z białkami osocza wynosił około 93% dla zakresu stężeń od około 7 do

około 1000 ng/ml. Olanzapina w osoczu wiąże się głównie z albuminami oraz α1-kwaśną

glikoproteiną.


Populacja pacjentów w wieku dziecięcym

Młodzież (wiek od 13 do 17 lat): właściwości farmakokinetyczne olanzapiny u młodzieży i dorosłych są podobne. W badaniach klinicznych, średnia ekspozycja na olanzapinę była u młodzieży większa

o około 27%. Różnice demograficzne pomiędzy młodzieżą i dorosłymi obejmują mniejszą średnią masę ciała oraz pojedyncze przypadki palenia tytoniu wśród młodzieży. Te czynniki mają prawdopodobnie udział w większej ekspozycji obserwowanej u młodzieży.


5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie


Toksyczność ostra (po podaniu pojedynczej dawki)

Objawy toksyczności u gryzoni po doustnym podaniu były typowe dla silnych neuroleptyków:

zmniejszenie aktywności, śpiączka, drżenia, drgawki kloniczne, ślinotok, zahamowanie przyrostu

masy ciała. Średnia dawka śmiertelna wynosiła około 210 mg/kg mc. (u myszy) i 175 mg/kg mc.

(u szczura). Psy tolerowały pojedyncze dawki doustne do 100 mg/kg mc. bez przypadków śmiertelnych. Kliniczne objawy, które u nich występowały to sedacja, ataksja, drżenia, przyspieszenie czynności serca, utrudnione oddychanie, zwężenie źrenic i jadłowstręt. U małp pojedyncze dawki doustne do 100 mg/kg mc. powodowały prostrację, a większe dawki zaburzenia świadomości.


Toksyczność po podaniu wielokrotnym

W badaniach trwających do 3 miesięcy u myszy oraz trwających do 1 roku u szczurów i psów,

głównymi objawami były: hamowanie aktywności ośrodkowego układu nerwowego, objawy działania

antycholinergicznego i obwodowe zaburzenia hematologiczne. Tolerancja prowadziła do hamowania

czynności ośrodkowego układu nerwowego. Wskaźniki wzrostu były zmniejszone po dużych

dawkach. Odwracalne działania leku, związane ze zwiększeniem stężenia prolaktyny u szczurów, to:

zmniejszenie masy jajników i macicy oraz zmiany morfologiczne w nabłonku pochwy i gruczole

sutkowym.


Toksyczność hematologiczna

Wpływ na obraz krwi, obserwowany u wszystkich badanych gatunków, obejmował zależne od dawki zmniejszenie ilości leukocytów u myszy i niespecyficzne zmniejszenie ilości leukocytów u szczurów, jednakże brak jest dowodów działania cytotoksycznego wobec szpiku kostnego. Stwierdzono odwracalną neutropenię, małopłytkowość lub niedokrwistość u kilku psów otrzymujących dawkę

8 lub 10 mg/kg mc./dobę (całkowite pole pod krzywą [AUC] dla olanzapiny było w tym przypadku 12-15 razy większe niż u ludzi otrzymujących dawkę 12 mg). U psów z cytopenią nie stwierdzono działań niepożądanych dotyczących progenitorowych i proliferujących komórek szpiku kostnego.


Toksyczny wpływ na reprodukcję

Olanzapina nie wywiera działania teratogennego. U szczurów sedacja przejawia się zaburzeniem

zdolności samców do kojarzenia się. Cykle płciowe były zaburzone po dawce 1,1 mg/kg mc.

(trzykrotność dawki maksymalnej u człowieka), a parametry reprodukcyjne u szczurów po dawce

3 mg/kg mc. (dziewięciokrotność dawki maksymalnej u człowieka). U potomstwa szczurów

otrzymujących olanzapinę, obserwowano opóźnienie w rozwoju płodu oraz przemijające zmniejszenie

aktywności potomstwa.


Działanie mutagenne

Olanzapina nie wykazywała działania mutagennego lub klastogennego w pełnym zakresie testów

standardowych, w tym w testach mutacji w komórkach bakterii i testach u ssaków in vitro i in vivo.


Działanie rakotwórcze

Na podstawie wyników badań na myszach i szczurach stwierdzono, że olanzapina nie wykazuje

działania karcynogennego.



6. DANE FARMACEUTYCZNE


    1. Wykaz substancji pomocniczych


Rdzeń tabletki:

Laktoza jednowodna

Celuloza mikrokrystaliczna

Krospowidon (Typ A)

Hydroksypropyloceluloza

Talk

Magnezu stearynian


Otoczka tabletki:

Lecytyna sojowa (E 322)

Alkohol poliwinylowy, częściowo hydrolizowany

Talk

Tytanu dwutlenek (E 171)

Guma ksantan (E 415)

Indygotyna

lak (E 132)

Żelaza tlenek żółty (E 172)

Żelaza tlenek czarny (E 172)


6.2 Niezgodności farmaceutyczne


Nie dotyczy.


6.3 Okres ważności


3 lata


    1. Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu


Brak szczególnych środków ostrożności dotyczących przechowywania.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania


Blistry PA/Aluminium/PVC/Aluminium w tekturowym pudełku zawierającym 28, 35, 56 lub 70 tabletek.


Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie.


    1. Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania leku do stosowania


Brak szczególnych wymagań.



7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU


IWA Consulting ApS, Ølby Center 18-20, 4600 Køge, Dania




8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU


Pozwolenie nr: 17171


9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU / DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

2010-08-26



  1. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

2010-08-26



16