CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO



1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO


Ezetimibe Teva, 10 mg, tabletki



2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY


Każda tabletka zawiera 10 mg ezetymibu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.



3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA


Tabletka

Białe tabletki w kształcie kapsułek, z wytłoczonym oznaczeniem „93” po jednej stronie tabletki oraz „A11” po drugiej stronie.



4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE


4.1 Wskazania do stosowania

Pierwotna hipercholesterolemia

Ezetimibe Teva stosowany w monoterapii zaleca się jako środek wspomagający dietę u pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią (heterozygotyczną rodzinną lub nierodzinną), u których stosowanie statyny jest niewskazane bądź lek ten nie jest tolerowany.


Do chwili obecnej nie zakończono badań dotyczących skuteczności ezetymibu w zapobieganiu powikłaniom związanym z miażdżycą.


4.2 Dawkowanie i sposób podawania


U pacjentów należy zastosować odpowiednią dietę zmniejszającą stężenie lipidów we krwi i kontynuować ją podczas leczenia produktem Ezetimibe Teva.


Lek przeznaczony jest do stosowania doustnego.

Zalecana dawka to jedna tabletka 10 mg leku Ezetimibe Teva na dobę. Preparat może być stosowany o dowolnej porze dnia, z posiłkiem lub bez.

W przypadku stosowania Ezetimibe Teva w skojarzeniu ze statyną należy stosować wskazaną dawkę początkową lub już ustaloną wyższą dawkę danej statyny. Należy zapoznać się z zaleceniami dotyczącymi stosowania danej statyny.


Jednoczesne stosowanie leków wiążących kwasy żółciowe

Ezetimibe Teva należy przyjmować co najmniej 2 godziny przed lub co najmniej 4 godziny po podaniu leku wiążącego kwasy żółciowe.


Stosowanie u pacjentów w podeszłym wieku

Nie ma konieczności modyfikacji dawki u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2).


Stosowanie u dzieci i młodzieży

Dzieci i młodzież ≥10 lat: Nie ma konieczności modyfikacji dawki (patrz punkt 5.2), jednakże doświadczenie kliniczne w stosowaniu leku u dzieci i młodzieży (w wieku od 9 do 17 lat) jest ograniczone.

Dzieci <10 lat: Nie zaleca się stosowania Ezetimibe Teva u dzieci w wieku poniżej 10 lat ze względu na niewystarczającą ilość danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania leku w tej grupie wiekowej (patrz punkt 5.2).


Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby

Nie ma konieczności modyfikacji dawki leku u pacjentów z łagodną niewydolnością wątroby (od 5 do 6 punktów wg skali Childa-Pugha). Nie zaleca się stosowania Ezetimibe Teva u pacjentów z umiarkowaną (od 7 do 9 punktów wg skali Childa-Pugha) lub ciężką (>9 punktów wg skali Childa-Pugha) niewydolnością wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2).


Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek

Nie ma konieczności modyfikacji dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2).


4.3 Przeciwwskazania


Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.


W przypadku stosowania Ezetimibe Teva jednocześnie ze statyną należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego danego leku.

Leczenie Ezetimibe Teva w połączeniu ze statyną jest przeciwwskazane u kobiet w ciąży i karmiących piersią.

Stosowanie Ezetimibe Teva jednocześnie ze statyną jest przeciwwskazane u pacjentów z czynną chorobą wątroby lub niewyjaśnionym trwałym zwiększeniem stężenia aminotransferaz w surowicy.


4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania


W przypadku stosowania Ezetimibe Teva w połączeniu ze statyną należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego danego leku.


Enzymy wątrobowe

W kontrolowanych badaniach klinicznych przeprowadzonych u pacjentów przyjmujących ezetymib w skojarzeniu ze statyną, obserwowano zwiększone stężenie aminotransferaz (co najmniej 3-krotnie przekroczona górna granica normy). W przypadku stosowania leku Ezetimibe Teva w skojarzeniu ze statyną zaleca się przeprowadzenie testu czynnościowego wątroby na początku leczenia, w sposób zgodny z zaleceniami dotyczącymi stosowania statyny (patrz punkt 4.8).


Mięśnie szkieletowe

Po wprowadzeniu ezetymibu do obrotu odnotowano przypadki wystąpienia miopatii oraz rabdomiolizy. Większość pacjentów, u których stwierdzono rabdomiolizę, przyjmowało statynę w skojarzeniu z ezetymibem. Objawy choroby odnotowywano jednak bardzo rzadko w przypadku stosowania ezetymibu w monoterapii, a także podczas stosowania ezetymibu jednocześnie z innymi środkami o znanym działaniu zwiększającym ryzyko wystąpienia rabdomiolizy. Jeżeli istnieje podejrzenie miopatii oparte na objawach ze strony mięśni, bądź jest ona potwierdzona przez wynik badania stężenia fosfokinazy kreatynowej (CPK, ang. creatine phosphokinase), w którym górna granica normy przekroczona jest ponad 10-krotnie, należy natychmiast przerwać leczenie ezetymibem, jakąkolwiek statyną oraz innymi środkami stosowanymi jednocześnie z tymi lekami. Podczas rozpoczynania terapii z zastosowaniem ezetymibu należy poinformować pacjentów o ryzyku wystąpienia miopatii oraz konieczności natychmiastowego zgłaszania jakiegokolwiek niewyjaśnionego bólu mięśni, ich tkliwości lub osłabienia (patrz punkt 4.8).


Niewydolność wątroby

Brak danych dotyczących skutków zwiększonej ekspozycji na ezetymib u osób z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby, nie zaleca się stosowania ezetymibu w tej grupie pacjentów (patrz punkt 5.2).


Fibraty

Nie określono bezpieczeństwa i skuteczności działania ezetymibu stosowanego jednocześnie z fibratami. Jeżeli u pacjentów przyjmujących ezetymib lub fenofibrat istnieje podejrzenie kamicy żółciowej, zalecane jest przeprowadzenie badań pęcherzyka żółciowego oraz przerwanie leczenia (patrz punkty 4.5 i 4.8).


Cyklosporyna

Należy zachować ostrożność na początku stosowania preparatu Ezetimibe Teva u pacjentów przyjmujących cyklosporynę. Należy monitorować stężenie cyklosporyny u pacjentów przyjmujących Ezetimibe Teva oraz cyklosporynę (patrz punkt 4.5).


Środki przeciwzakrzepowe

W przypadku stosowania leku Ezetimibe Teva jednocześnie z warfaryną, inną substancją przeciwzakrzepową z grupy pochodnych kumaryny lub fluindionem, zaleca się monitorowanie wartości Międzynarodowego Współczynnika Znormalizowanego (INR) (patrz punkt 4.5).


4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji


Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych pacjentów.


W badaniach przedklinicznych wykazano, iż ezetymib nie indukuje metabolizujących leki enzymów cytochromu 450. Nie obserwowano klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych pomiędzy ezetymibem oraz lekami metabolizowanymi przez enzymy cytochromu P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 i 3A4 lub N-acetylotransferazę.


W badaniach dotyczących interakcji klinicznych stwierdzono brak wpływu ezetymibu na farmakokinetykę dapsonu, dekstrometorfanu, digoksyny, doustnych środków antykoncepcyjnych (etynyloestradiol i lewonogestrel), glipizydu, tolbutamidu lub midazolamu podczas jednoczesnego stosowania tych leków. Cymetydyna podawana jednocześnie z ezetymibem nie miała wpływu na jego biodostępność.

Antacydy: Jednoczesne stosowanie antacydów zmniejsza szybkość wchłaniania ezetymibu, jednak nie ma wpływu na jego biodostępność. Zmniejszona szybkość wchłaniania nie jest uważana za klinicznie istotną.


Cholestyramina: Jednoczesne stosowanie cholestyraminy zmniejsza średnią wartość pola pod krzywą (AUC) dla ezetymibu całkowitego (ezetymib + glukuronian ezetymibu) o ok. 55 % . Efekt zwiększonej redukcji stężenia cholesterolu LDL po zastosowaniu ezetymibu i cholestyraminy może ulec osłabieniu w wyniku tej interakcji (patrz punkt 4.2).


Fibraty: Należy wziąć pod uwagę ryzyko wystąpienia kamicy żółciowej lub choroby pęcherzyka żółciowego u pacjentów przyjmujących fenofibrat i Ezetimibe Teva (patrz punkty 4.4 i 4.8).


Jeżeli u pacjentów przyjmujących Ezetimibe Teva i fenofibrat istnieje podejrzenie kamicy żółciowej, zalecane jest przeprowadzenie badań pęcherzyka żółciowego oraz przerwanie leczenia (patrz punkt 4.8).


Jednoczesne stosowanie fenofibratu lub gemfibrozylu zwiększa całkowite stężenie ezetymibu (odpowiednio ok. 1,5 i 1,7 razy).

Nie przeprowadzono badań dotyczących jednoczesnego stosowania ezetymibu z innymi fibratami.

Fibraty mogą zwiększać wydzielanie cholesterolu do żółci, co prowadzi do kamicy żółciowej. W badaniach przeprowadzonych na zwierzętach ezetymib zwiększał stężenie cholesterolu w żółci zawartej w pęcherzyku żółciowym, jednak nie u wszystkich gatunków (patrz punkt 5.3). Podczas stosowania ezetymibu w terapii nie można wykluczyć ryzyka litogennego działania leku.


Statyny: Nie obserwowano klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych podczas jednoczesnego stosowania ezetymibu z atorwastatyną, symwastatyną, prawastatyną, lowastatyną, fluwastatyną lub rozuwastatyną.


Cyklosporyna: W badaniu przeprowadzonym u ośmiu pacjentów po przeszczepie nerki z klirensem kreatyniny powyżej 50 ml/min, otrzymujących ustaloną dawkę cyklosporyny, po podaniu pojedynczej dawki 10 mg ezetymibu stwierdzono 3,4-krotne (w zakresie 2,3- 7,9 razy) zwiększenie średniej wartości AUC całkowitego ezetymibu w porównaniu z kontrolną populacją zdrowych pacjentów z innego badania (n=17), otrzymujących ezetymib w monoterapii. W kolejnym badaniu, u pacjenta po przeszczepie nerki, z ciężką niewydolnością nerek, otrzymującego cyklosporynę i wiele innych leków, stwierdzono 12-krotnie większą ekspozycję na całkowity ezetymib w porównaniu z pacjentami z grupy kontrolnej, otrzymującymi ezetymib w monoterapii. W dwuokresowym badaniu skrzyżowanym, przeprowadzonym z udziałem 12 zdrowych ochotników, stosowanie dawki dobowej 20 mg ezetymibu przez 8 dni oraz pojedynczej dawki 100 mg cyklosporyny w 7. dniu leczenia skutkowało zwiększeniem wartości AUC dla cyklosporyny średnio o 15% (zakres od 10% zmniejszenia do 51% zwiększenia), w porównaniu z podaniem wyłącznie pojedynczej dawki 100 mg cyklosporyny. Nie przeprowadzono kontrolowanego badania dotyczącego skutków jednoczesnego stosowania ezetymibu i cyklosporyny u pacjentów poddanych przeszczepowi nerki. Należy zachować ostrożność na początku stosowania ezetymibu u pacjentów przyjmujących cyklosporynę. Należy monitorować stężenie cyklosporyny u pacjentów przyjmujących ezetymib oraz cyklosporynę (patrz punkt 4.4).


Leki przeciwzakrzepowe: Jednoczesne stosowanie ezetymibu (w dawce 10 mg raz na dobę) nie wykazało istotnego wpływu na biodostępność warfaryny oraz czas protrombinowy w badaniu przeprowadzonym z udziałem 12 zdrowych mężczyzn. Odnotowano jednak zwiększenie Międzynarodowego Współczynnika Znormalizowanego (INR) u pacjentów przyjmujących ezetymib jednocześnie z warfaryną lub fluindionem. W przypadku stosowania ezetymibu w połączeniu z warfaryną, innym kumarynowym środkiem przeciwzakrzepowym lub fluindionem zaleca się monitorowanie wartości INR (patrz punkt 4.4).


4.6 Ciąża i laktacja


Stosowanie leku Ezetimibe Teva w połączeniu ze statyną jest przeciwwskazane w okresie ciąży i laktacji (patrz punkt 4.3). Należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego danej statyny.


Ciąża:

Lek Ezetimibe Teva może być podawany kobietom w ciąży jedynie w przypadku bezwzględnej konieczności. Brak danych klinicznych dotyczących stosowania leku Ezetimibe Teva w czasie ciąży. Badania przeprowadzone na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego bądź pośredniego szkodliwego wpływu ezetymibu stosowanego w monoterapii na przebieg ciąży, rozwój zarodka i (lub) płodu, przebieg porodu lub rozwój noworodka (patrz punkt 5.3).


Laktacja:

Nie należy stosować leku Ezetimibe Teva podczas karmienia piersią. Badania wykazały, iż ezetymib jest wydzielany do mleka karmiących szczurów. Nie wiadomo, czy ezetymib jest wydzielany do mleka kobiecego.


4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu


Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu preparatu na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu. Odnotowano jednak przypadki wystąpienia zawrotów głowy w trakcie stosowania leku, co należy wziąć pod uwagę podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania urządzeń mechanicznych.


4.8 Działania niepożądane


Badania kliniczne

W badaniach klinicznych trwających od 8 do 14 tygodni, 3 366 pacjentom podawano ezetymib w dawce 10 mg na dobę w monoterapii lub w połączeniu ze statyną oraz 185 pacjentom w połączeniu z fenofibratem. Działania niepożądane były zwykle łagodne i przemijające. Całkowita częstość występowania działań niepożądanych była podobna w grupach pacjentów przyjmujących ezetymib i w grupach przyjmujących placebo. Podobnie, liczba pacjentów, którzy przerwali leczenie z powodu działań niepożądanych była porównywalna w grupie przyjmującej ezetymib i placebo.


Poniższe, często (≥1/100, <1/10) występujące działania niepożądane związane ze stosowaniem leku odnotowano u pacjentów przyjmujących ezetymib w monoterapii (n=1 691), w połączeniu ze statyną (n=1 675) lub w połączeniu z fenofibratem (n=185):


Często (1/100 do <1/10)

Układy i narządy

Działania niepożądane

ezetymib w monoterapii

Zaburzenia układu nerwowego

Bóle głowy

Zaburzenia żołądka i jelit

Bóle brzucha i biegunka

ezetymib w połączeniu ze statyną

Zaburzenia układu nerwowego

Bóle głowy

Uczucie zmęczenia

Zaburzenia żołądka i jelit

Bóle brzucha

Zaparcia

Biegunka

Wzdęcia

Nudności

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej

Bóle mięśni

ezetymib w połączeniu z fenofibratem

Zaburzenia żołądka i jelit

Bóle brzucha


Stosowanie ezetymibu w połączeniu z fenofibratem:

W wieloośrodkowym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu klinicznym, przeprowadzonym u pacjentów z mieszaną hiperlipidemią, 625 pacjentów leczonych było przez okres do 12 tygodni, a 576 pacjentów do 1 roku. Spośród pacjentów otrzymujących ezetymib w połączeniu z fenofibratem, 172 ukończyło leczenie trwające 12 tygodni, zaś 230 (w tym 109 otrzymujących ezetymib w monoterapii w ciągu pierwszych 12 tygodni) ukończyło leczenie trwające 1 rok. W badaniu nie porównano badanych grup pod względem występowania rzadkich działań niepożądanych. Wskaźniki występowania (przedział ufności 95%) klinicznie istotnego zwiększenia (>3 razy powyżej górnego zakresu wartości prawidłowych, kolejno) stężenia aminotransferaz w surowicy wynosiły 4,5% (1,9; 8,8) oraz 2,7% (1,2; 5,4), odpowiednio dla fenofibratu w monoterapii oraz ezetymibu w skojarzeniu z fenofibratem, w dawkach dostosowanych do odpowiedzi na leczenie. Wskaźniki występowania przypadków wycięcia woreczka żółciowego wynosiły 0,6% (0,0; 3,1) oraz 1,7% (0,6; 4,0), odpowiednio dla fenofibratu w monoterapii oraz ezetymibu w połączeniu z fenofibratem (patrz punkty 4.4 i 4.5).


Wpływ na parametry badań diagnostycznych

W kontrolowanych badaniach klinicznych, w których ezetymib stosowano w monoterapii, częstość występowania klinicznie istotnego zwiększenia stężenia aminotransferaz w surowicy (AlAT i (lub) AspAT ≥3 razy powyżej górnego zakresu wartości prawidłowych, kolejno) była zbliżona w grupach pacjentów przyjmujących ezetymib (0,5%) oraz placebo (0,3%). W badaniach, w których produkty lecznicze stosowano w skojarzeniu, częstość występowania zwiększonego stężenia wynosiła 1,3% w grupie pacjentów przyjmujących ezetymib w skojarzeniu ze statyną oraz 0,4% w grupie pacjentów przyjmujących wyłącznie statynę. Zwiększenia stężeń enzymów przebiegały zwykle bez objawów, nie były związane z cholestazą i powracały do początkowych wartości po zakończeniu leczenia lub w trakcie jego trwania (patrz punkt 4.4).


W badaniach klinicznych obserwowano ponad 10-krotne zwiększenie stężenia fosfokinazy kreatynowej (CPK) w stosunku do górnej granicy wartości prawidłowych u 4 z 1 674 (0,2%) pacjentów przyjmujących ezetymib w monoterapii w porównaniu z 1 z 786 (0,1%) pacjentów przyjmujących placebo, a także u 1 z 917 (0,1%) pacjentów przyjmujących ezetymib w połączeniu ze statyną w porównaniu z 4 z 929 (0,4%) pacjentów przyjmujących statynę w monoterapii. Nie stwierdzono zwiększenia liczby przypadków miopatii lub rabdomiolizy związanych ze stosowaniem ezetymibu w porównaniu z grupą kontrolną (pacjenci przyjmujący placebo lub statynę w monoterapii) (patrz punkt 4.4).


Działania niepożądane obserwowane po wprowadzeniu leku na rynek

Poniższe, dodatkowe działania niepożądane odnotowano po wprowadzeniu leku na rynek. Ponieważ te działania niepożądane pochodziły ze zgłoszeń spontanicznych, ich rzeczywiste częstości występowania nie są znane i nie mogą być ustalone.


Zaburzenia krwi i układu chłonnego: trombocytopenia

Zaburzenia układu immunologicznego: nadwrażliwość, w tym wysypka, pokrzywka, reakcje anafilaktyczne, obrzęk naczynioruchowy

Zaburzenia psychiczne: depresja

Zaburzenia układu nerwowego: zawroty głowy, parestezja

Zaburzenia żołądka i jelit: nudności, zapalenie trzustki

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: zapalenie wątroby, kamica żółciowa, zapalenie pęcherzyka żółciowego

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: bóle stawów, bóle mięśni, miopatia i (lub) rabdomioliza (patrz punkt 4.4).

Badania diagnostyczne: zwiększone stężenie aminotransferaz, zwiększone stężenie fosfokinazy kreatynowej CPK.


4.9 Przedawkowanie


Ezetymib był zazwyczaj dobrze tolerowany w badaniach klinicznych, w których dawkę dobową 50 mg ezetymibu podawano 15 zdrowym ochotnikom w okresie do 14 dni, bądź też dawkę dobową 40 mg ezetymibu podawano 18 pacjentom z pierwotną hipercholesterolemią w okresie do 56 dni. W badaniach przeprowadzonych na zwierzętach nie obserwowano działania toksycznego po przyjęciu ezetymibu w postaci pojedynczej dawki doustnej 5 000 mg/kg u szczurów i myszy oraz 3 000 mg/kg u psów.


Odnotowano kilka przypadków przedawkowania ezetymibu: większość z nich nie była związana z występowaniem działań niepożądanych. Odnotowane działania niepożądane nie były poważne. W przypadku przedawkowania leku należy zastosować leczenie objawowe i wspomagające.



5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE


5.1 Właściwości farmakodynamiczne


Grupa farmakoterapeutyczna: Inne środki modyfikujące stężenie lipidów, kod ATC: C10A X09


Ezetimibe Teva należy do nowej grupy leków zmniejszających stężenie lipidów, które selektywnie hamują wchłanianie cholesterolu i pokrewnych steroli roślinnych w jelitach. Ezetimibe Teva działa po podaniu doustnym i mechanizm jego działania różni się od innych grup leków zmniejszających stężenie cholesterolu (np. statyn, leków wiążących kwasy żółciowe (żywice), pochodnych kwasu fibrynowego, stanoli roślinnych). Celem działania ezetymibu na poziomie molekularnym jest nośnik steroli, białko Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), które odgrywa rolę w wychwytywaniu cholesterolu i fitosteroli w jelicie.


Lek Ezetimibe Teva wiąże się z rąbkiem szczoteczkowym jelita cienkiego i hamuje wchłanianie cholesterolu, zmniejszając ilość cholesterolu transportowanego z jelit do wątroby. W trwających 2 tygodnie badaniach klinicznych, przeprowadzonych u 18 pacjentów z hipercholesterolemią, ezetymib hamował wchłanianie cholesterolu z jelit o 54% w porównaniu z placebo.


Przeprowadzono szereg badań przedklinicznych, aby określić czy działanie ezetymibu hamujące wchłanianie cholesterolu jest wybiórcze. Ezetymib hamował wchłanianie cholesterolu znakowanego izotopem węgla C14, nie miał za to wpływu na wchłanianie trójglicerydów, kwasów tłuszczowych, kwasów żółciowych, progesteronu, etynyloestradiolu lub rozpuszczalnych w tłuszczach witamin A i D.


Badania epidemiologiczne wykazały, że zapadalność i umieralność z powodu chorób układu krążenia zmieniają się proporcjonalnie do stężenia cholesterolu całkowitego i cholesterolu LDL, a odwrotnie proporcjonalnie do stężenia cholesterolu HDL. Do tej pory nie zakończono badań nad skutecznością ezetymibu w zapobieganiu powikłaniom miażdżycy.


Badania kliniczne

W kontrolowanych badaniach klinicznych ezetymib stosowany w monoterapii znacząco zmniejszał stężenie cholesterolu całkowitego, cholesterolu LDL, apolipoproteiny B (Apo B) oraz trójglicerydów, a także zwiększał stężenie cholesterolu HDL u pacjentów z hipercholesterolemią.


Hipercholesterolemia pierwotna

W trwającym 8 tygodni badaniu klinicznym z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo wzięło udział 769 pacjentów z hipercholesterolemią, którzy przyjmowali statynę w monoterapii i u których nie osiągnięto docelowego stężenia cholesterolu LDL (2,6 do 4,1 mmol/l [100 do 160 mg/dl], w zależności od stężenia początkowego) wg National Cholesterol Education Program (NCEP). Pacjentów losowo dobrano do grup przyjmujących ezetymib w dawce 10 mg lub placebo, w połączeniu ze stosowaną już statyną.


Wśród pacjentów leczonych statyną, u których nie osiągnięto docelowego stężenia cholesterolu LDL (ok. 82%), znamiennie więcej pacjentów przyjmujących ezetymib uzyskało docelowe stężenie cholesterolu LDL na zakończenie okresu obserwacji niż pacjentów przydzielonych losowo do grupy placebo, odpowiednio 72 % i 19 %. Znaczne różnice obserwowano również w redukcji stężenia cholesterolu LDL (25% i 4% odpowiednio u pacjentów przyjmujących ezetymib i placebo). Ponadto włączenie ezetymibu do trwającego leczenia statyną znacząco zmniejszało stężenie cholesterolu całkowitego, apolipoproteiny B i trójglicerydów, a także zwiększało stężenie cholesterolu HDL, w porównaniu z grupą pacjentów otrzymujących placebo. Włączenie do leczenia statyną ezetymibu lub placebo zmniejszało medianę stężenia białka C-reaktywnego odpowiednio o 10% lub 0%, w porównaniu z wartościami początkowymi.


W dwóch randomizowanych badaniach klinicznych z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanych przez placebo, prowadzonych przez 12 tygodni u 1 719 pacjentów z hipercholesterolemią pierwotną, obserwowano znaczące zmniejszenie stężenia cholesterolu całkowitego (o 13%), cholesterolu LDL (o 19%), apolipoproteiny B (o 14%) oraz trójglicerydów (o 8%), a także zwiększenie stężenia cholesterolu HDL (o 3%) po zastosowaniu ezetymibu w dawce 10 mg/dobę, w porównaniu z grupą placebo. Ponadto ezetymib nie miał wpływu na osoczowe stężenie rozpuszczalnych w tłuszczach witamin A, D i E oraz na czas protrombinowy, a także, podobnie jak inne środki zmniejszające stężenie lipidów, nie zaburzał wytwarzania hormonów sterydowych kory nadnerczy.


Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna

W randomizowanym badaniu klinicznym z podwójnie ślepą próbą, wzięło udział 50 pacjentów z rozpoznaną klinicznie i (lub) na podstawie badań genetycznych, homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, przyjmujących atorwastatynę lub symwastatynę (w dawce 40 mg) w monoterapii lub w połączeniu z aferezą LDL. Jednoczesne stosowanie ezetymibu z atorwastatyną (w dawce 40 lub 80 mg) lub symwastatyną (w dawce 40 lub 80 mg) powodowało znaczące zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL o 15%, w porównaniu z przyjmowaniem zwiększonych dawek atorwastatyny lub symwastatyny (z 40 mg do 80 mg) w monoterapii.


5.2 Właściwości farmakokinetyczne


Wchłanianie: Po podaniu doustnym ezetymib jest szybko wchłaniany i w znacznym stopniu sprzęgany do postaci czynnego farmakologicznie glukuronianu fenolowego (glukuronian ezetymibu). Glukuronian ezetymibu osiąga maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) średnio w ciągu 1-2 godzin, zaś ezetymib w ciągu 4-12 godzin. Bezwzględna biodostępność ezetymibu nie może być określona, ponieważ lek jest właściwie nierozpuszczalny w wodnych roztworach do wstrzykiwań.

Przyjmowanie leku podczas posiłku (wysokotłuszczowego lub beztłuszczowego) nie miało wpływu na biodostępność ezetymibu w doustnej postaci tabletek 10 mg. Lek Ezetimibe Teva może być przyjmowany z posiłkiem lub bez.


Dystrybucja: Ezetymib i glukuronian ezetymibu wiążą się z ludzkimi białkami osocza odpowiednio w 99,7% oraz w 88-92%.


Biotransformacja: Ezetymib jest metabolizowany głównie w jelicie cienkim i w wątrobie przez sprzęganie z glukuronianem (reakcja fazy II), a następnie jest wydalany z żółcią. U wszystkich badanych gatunków obserwowano również minimalny metabolizm oksydacyjny (reakcja fazy I). Ezetymib i glukuronian ezetymibu są głównymi pochodnymi leku wykrywalnymi w osoczu, stanowiącymi odpowiednio ok. 10-20% i 80-90% całkowitego stężenia leku w osoczu. Obydwie postacie leku są powoli eliminowane z osocza przy stwierdzonym znaczącym udziale krążenia jelitowo-wątrobowego. Okres półtrwania ezetymibu i glukuronianu ezetymibu wynosi ok. 22 godziny.


Wydalanie: Po doustnym podaniu ezetymibu znakowanego izotopem węgla C14 (w dawce 20 mg) ludziom, całkowity ezetymib stanowił ok. 93% całkowitej aktywności promieniotwórczej w osoczu. Około 78% całkowitej ilości izotopu promieniotwórczego zostało wydalone z kałem, zaś 11% z moczem, w ciągu dziesięciodniowej zbiórki. Po 48 godzinach od podania leku nie stwierdzono wykrywalnego poziomu aktywności promieniotwórczej w osoczu.


Szczególne grupy pacjentów:


Dzieci

Wchłanianie i metabolizm ezetymibu przebiegają w podobny sposób u dzieci i młodzieży (w wieku od 10 do 18 lat) oraz dorosłych pacjentów. Nie stwierdzono różnic w farmakokinetyce całkowitego ezetymibu pomiędzy młodzieżą a dorosłymi. Brak danych dotyczących farmakokinetyki leku u dzieci w wieku <10 lat. Doświadczenie kliniczne w stosowaniu leku u dzieci i młodzieży (w wieku od 9 do 17 lat) jest ograniczone do grupy pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną oraz sitosterolemią.

Pacjenci w podeszłym wieku

Stężenie całkowitego ezetymibu w osoczu było ok. dwukrotnie większe u pacjentów w podeszłym wieku (powyżej 65 lat), niż u młodszych osób (od 18 do 45 lat). Zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL oraz profil bezpieczeństwa leku były porównywalne po zastosowaniu ezetymibu w obu grupach. W związku z tym nie ma konieczności modyfikacji dawki preparatu u pacjentów w podeszłym wieku.


Niewydolność wątroby

Po podaniu ezetymibu w pojedynczej dawce 10 mg u pacjentów z łagodną niewydolnością wątroby (5 lub 6 punktów wg skali Childa-Pugha), stwierdzono ok. 1,7- krotne zwiększenie średniej wartości pola pod krzywą (AUC) dla całkowitego ezetymibu, w porównaniu ze zdrowymi osobami. W 14 dniowym badaniu, w którym podawano dawki wielokrotne leku (10 mg na dobę) u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby (od 7 do 9 punktów wg skali Childa-Pugha), średnia wartość AUC dla ezetymibu całkowitego zwiększyła się ok. 4-krotnie między pierwszym, a czternastym dniem badania, w porównaniu ze zdrowymi osobami. Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z łagodną niewydolnością wątroby. Ze względu na brak danych dotyczących wpływu zwiększonej ekspozycji na ezetymib u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką (>9 punktów wg skali Childa-Pugha) niewydolnością wątroby, nie zaleca się stosowania ezetymibu w tej grupie pacjentów (patrz punkt 4.4).


Niewydolność nerek

Po podaniu ezetymibu w pojedynczej dawce 10 mg u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (n=8, średni klirens kreatyniny ≤30 ml/min./1,73 m2), średnia wartość AUC dla ezetymibu całkowitego zwiększyła się ok. 1,5-krotnie w porównaniu ze zdrowymi osobami (n=9). Różnice te nie są istotne klinicznie i nie ma konieczności modyfikacji dawki u pacjentów z niewydolnością nerek.

U dodatkowego pacjenta biorącego udział w badaniu (poddanego przeszczepowi nerki i przyjmującego wiele leków, w tym cyklosporynę) stwierdzono 12-krotne zwiększenie ekspozycji na całkowity ezetymib.


Płeć

Stężenie całkowitego ezetymibu w osoczu jest nieco większe (o ok. 20%) u kobiet, niż u mężczyzn. Zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL i profil bezpieczeństwa leku były porównywalne u kobiet i u mężczyzn leczonych ezetymibem. Nie ma więc potrzeby modyfikacji dawki leku w zależności od płci pacjenta.


5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie


Badania na zwierzętach dotyczące przewlekłego działania toksycznego nie wskazały na istnienie narządu narażonego na takie działanie. U psów, którym podawano ezetymib przez cztery tygodnie (≥0,03 mg/kg na dobę) stwierdzono zwiększenie stężenia cholesterolu w żółci znajdującej się w pęcherzyku żółciowym o 2,5 do 3,5 razy. W badaniu trwającym rok, przeprowadzonym u psów otrzymujących lek w dawkach do 300 mg/kg/dobę, nie stwierdzono zwiększenia częstości występowania kamicy żółciowej lub innego oddziaływania na wątrobę i drogi żółciowe. Nie wiadomo, czy wyniki tych badań mają jakieś odniesienie do ludzi. Nie można wykluczyć ryzyka powstawania kamieni żółciowych w przypadku stosowania ezetymibu.


W badaniach, gdzie ezetymib stosowany był w skojarzeniu ze statynami, działania toksyczne były typowe, jak przy stosowaniu statyn. Niektóre z tych działań były nasilone przy skojarzonym stosowaniu leków w porównaniu ze stosowaniem statyn w monoterapii. Efekt ten ma związek z farmakokinetycznymi i farmakodynamicznymi interakcjami pomiędzy lekami stosowanymi w leczeniu skojarzonym. Nie obserwowano takich interakcji podczas badań klinicznych. Miopatia występowała u szczurów dopiero po podaniu dawek kilkakrotnie większych od dawki terapeutycznej stosowanej u ludzi (ok. 20-krotnie większa wartość AUC dla statyn oraz 500-2 000 razy większa wartość AUC dla czynnych metabolitów ezetymibu).


W szeregu badań in vivo i in vitro nie stwierdzono działania genotoksycznego ezetymibu stosowanego w monoterapii lub w połączeniu ze statynami. Wyniki badań rakotwórczego działania ezetymibu podczas długotrwałego stosowania były ujemne.


Ezetymib nie ma wpływu na płodność samic i samców szczurów, jak również nie działa teratogennie na szczury czy króliki, nie ma też wpływu na rozwój zarodków i noworodków. Ezetymib przenikał przez barierę łożyskową u ciężarnych szczurów i królików podczas stosowania wielokrotnych dawek po 1 000 mg/kg/dobę. W przypadku jednoczesnego stosowania ezetymibu w skojarzeniu ze statyną, nie zaobserwowano działania teratogennego u szczurów. U ciężarnych królików odnotowano niewielką liczbę zaburzeń rozwoju kośćca płodu (połączenie kręgów piersiowych i ogonowych, zmniejszenie liczby kręgów ogonowych). Stosowanie ezetymibu w skojarzeniu z lowastatyną skutkowało działaniem letalnym na zarodki.



6. DANE FARMACEUTYCZNE


6.1 Wykaz substancji pomocniczych


Kroskarmeloza sodowa

Celuloza mikrokrystaliczna

Poloksamer 407

Powidon (K-30)

Sodu laurylosiarczan

Skrobia żelowana, kukurydziana

Kwas stearynowy


6.2 Niezgodności farmaceutyczne


Nie dotyczy.


6.3 Okres ważności


1 rok


6.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu


Przechowywać w temperaturze poniżej 25˚C.


6.5 Rodzaj i zawartość opakowania


Blister Aluminium/Aluminium zawierający: 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 84, 90, 98, 100 lub 300 tabletek w tekturowym pudełku.


lub


Blister Aluminium/Aluminium ze środkiem osuszającym zawierający 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 84, 90, 98, 100 lub 300 tabletek w tekturowym pudełku.


Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie.


6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania


Brak szczególnych wymagań.

Wszelkie resztki niewykorzystanego produktu lub jego odpady należy usunąć w sposób zgodny z lokalnymi przepisami.



7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU


Teva Pharmaceuticals Polska Sp. z o.o.

ul. Emilii Plater 53

00-113 Warszawa

Polska



8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU 17188




9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU / DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA 2010-08-04




10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO 2010-08-04

10