CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO


1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO


Duodart, 0,5 mg + 0,4 mg, kapsułki twarde



2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY


Każda kapsułka twarda zawiera 0,5 mg dutasterydu i 0,4 mg tamsulosyny chlorowodorku, (co odpowiada 0,367 mg tamsulosyny).


Zawiera żółcień pomarańczową (E 110). Każda kapsułka zawiera ≤ 0,1 mg żółcieni pomarańczowej.


Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.



3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA


Kapsułka, twarda.


Owalne kapsułki twarde z korpusem w kolorze brązowym i wieczkiem w kolorze pomarańczowym, z nadrukowanym czarnym tuszem napisem GS 7CZ.


Wewnątrz każdej kapsułki twardej znajdują się peletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, zawierające tamsulosyny chlorowodorek oraz jedna żelatynowa kapsułka elastyczna zawierająca dutasteryd.



4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE


4.1 Wskazania do stosowania


Leczenie umiarkowanych i ciężkich objawów łagodnego rozrostu gruczołu krokowego (ang. BPH - Benign Prostatic Hyperplasia).


Zmniejszenie ryzyka ostrego zatrzymania moczu i konieczności leczenia zabiegowego u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi objawami łagodnego rozrostu gruczołu krokowego.


Informacje dotyczące wyników leczenia i populacji pacjentów biorących udział w badaniach klinicznych, patrz punkt 5.1.


4.2 Dawkowanie i sposób podawania


Dorośli (w tym pacjenci w podeszłym wieku):


Zalecana dawka preparatu Duodart to jedna kapsułka (0,5 mg/ 0,4 mg) przyjmowana doustnie, około 30 minut po tym samym posiłku każdego dnia. Kapsułki należy połykać w całości, nie należy ich rozgryzać ani otwierać. Kontakt z zawartością kapsułki z dutasterydem znajdującej się wewnątrz twardej kapsułki może powodować podrażnienie błony śluzowej jamy ustnej i gardła.


W uzasadnionych przypadkach można, w celu uproszczenia dawkowania, zastosować produkt Duodart zamiast stosowanego w terapii dwulekowej leczenia skojarzonego dutasterydem i tamsulosyny chlorowodorkiem.


Jeśli istnieje uzasadnienie kliniczne można bezpośrednio zamienić monoterapię dutasterydem lub tamsulosyny chlorowodorkiem na stosowanie produktu Duodart.

Zaburzenia czynności nerek


Nie przeprowadzono badań oceniających wpływ zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę dutasterydu-tamsulosyny. Nie przewiduje się konieczności dostosowania dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.4 i 5.2).


Zaburzenia czynności wątroby


Nie przeprowadzono badań oceniających wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę dutasterydu-tamsulosyny, dlatego należy zachować ostrożność w przypadku pacjentów z lekkimi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.4 i punkt 5.2). U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby stosowanie produktu leczniczego Duodart jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).


4.3 Przeciwwskazania


Produkt leczniczy Duodart jest przeciwwskazany:

- u kobiet, dzieci i młodzieży (patrz punkt 4.6),

- u pacjentów z nadwrażliwością na dutasteryd, inne inhibitory 5–alfa reduktazy, tamsulosynę (również w przypadku obrzęku naczynioruchowego wywołanego przez tamsulosynę) lub którykolwiek składnik leku,

- u pacjentów z niedociśnieniem ortostatycznym w wywiadzie

- u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.


4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania


Stosowanie produktu leczniczego Duodart należy zalecać wyłącznie po starannej analizie stosunku korzyści do ryzyka oraz po rozważeniu wszystkich opcji terapeutycznych, w tym również monoterapii.


W badaniu klinicznym trwającym 4 lata niewydolność serca (wspólna nazwa określająca zgłoszone zdarzenia, głównie niewydolność serca i zastoinową niewydolność serca) występowała częściej u pacjentów, u których stosowano leczenie skojarzone dutasterydem i lekiem blokującym receptory alfa - tamsulosyną, niż u pacjentów, u których nie stosowano leczenia skojarzonego. Nie określono związku przyczynowego pomiędzy stosowaniem dutasterydu (w monoterapii lub w skojarzeniu z lekiem blokującym receptory alfa) a występowaniem niewydolności serca (patrz punkt 5.1).


U każdego pacjenta z rozpoznanym BPH, przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Duodart należy wykonać badanie per rectum oraz inne badania w kierunku raka gruczołu krokowego i innych stanów mogących powodować takie same objawy jak BPH. Badania te należy powtarzać okresowo w trakcie leczenia.


Oznaczenie stężenia PSA w surowicy (ang. prostate specific antigen - swoisty antygen sterczowy) jest ważnym elementem diagnostyki raka gruczołu krokowego. Zazwyczaj stężenie całkowitego PSA w surowicy powyżej 4 ng/ml (Hybritech) wymaga dalszej diagnostyki i rozważenia konieczności wykonania biopsji gruczołu krokowego. Stężenie PSA poniżej 4 ng/ml u pacjentów przyjmujących produkt Duodart nie wyklucza rozpoznania raka stercza. Po 6 miesiącach przyjmowania produktu leczniczego Duodart dochodzi do zmniejszenia stężenia PSA w surowicy o około 50% u chorych na łagodny rozrost gruczołu krokowego, nawet w przypadku współistnienia raka. Pomimo indywidualnego zróżnicowania należy zakładać zmniejszenie stężenia PSA średnio o około 50% tak, jak zaobserwowano w grupie pacjentów ze stężeniem PSA w zakresie 1,5 – 10 ng/ml. W związku z tym w celu dokładnej interpretacji pojedynczego oznaczenia stężenia PSA u pacjentów przyjmujących Duodart dłużej niż 6 miesięcy należy, w porównaniu do mężczyzn nieleczonych, podwoić uzyskaną wartość stężenia PSA. W wyniku tej modyfikacji zostaje zachowana czułość i swoistość oznaczenia PSA w rozpoznawaniu raka stercza. Utrzymujące się zwiększenie stężenia PSA w trakcie stosowania produktu leczniczego Duodart wymaga dokładnej oceny oraz rozważenia nieprzestrzegania przez pacjenta zaleceń dotyczących leczenia.


Po upływie 6 miesięcy od odstawienia produktu leczniczego Duodart całkowite stężenie PSA w surowicy powraca do wartości wyjściowych. Stosunek stężeń wolnego do całkowitego PSA nie zmienia się pod wpływem produktu leczniczego Duodart. Zastosowanie oznaczenia zawartości procentowej wolnego PSA w diagnostyce raka gruczołu krokowego u pacjentów leczonych produktem leczniczym Duodart nie wymaga korygowania otrzymanych wartości.


Należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny poniżej 10 ml/min), ponieważ nie prowadzono badań w tej grupie pacjentów.


Podobnie jak w przypadku innych leków blokujących receptory alfa, podczas leczenia tamsulosyną mogą wystąpić spadki ciśnienia tętniczego, w wyniku których rzadko mogą wystąpić omdlenia. Pacjentom rozpoczynającym stosowanie produktu leczniczego Duodart należy zalecić, aby w przypadku wystąpienia pierwszych objawów niedociśnienia ortostatycznego (zawroty głowy, uczucie osłabienia) przyjęli pozycję siedzącą lub leżącą, do czasu ustąpienia objawów.


Podczas operacji usunięcia zaćmy u niektórych pacjentów przyjmujących aktualnie lub w przeszłości tamsulosynę zaobserwowano śródoperacyjny zespół wiotkiej tęczówki (ang. Intraoperative Floppy Iris Syndrome, IFIS – typ zespołu małej źrenicy). Śródoperacyjny zespół wiotkiej tęczówki może zwiększać ryzyko powikłań podczas wykonywania operacji. Nie zaleca się rozpoczynania leczenia produktem Duodart u pacjentów, u których planowana jest operacja usunięcia zaćmy.


Podczas kwalifikacji do zabiegu chirurgicznego chirurdzy operujący zaćmę i okuliści powinni zebrać wywiad czy pacjenci z zaplanowanymi zabiegami usunięcia zaćmy otrzymują lub otrzymywali Duodart, aby zabezpieczyć odpowiednie środki na wypadek wystąpienia śródoperacyjnego zespołu wiotkiej tęczówki.


Istnieją pojedyncze doniesienia o celowości zaprzestania stosowania tamsulosyny na 1 do 2 tygodni przed zabiegiem usunięcia zaćmy, ale ani korzyści wynikające z takiego postępowania, ani czas zaprzestania leczenia nie zostały określone.


Dutasteryd wchłaniany jest przez skórę, dlatego kobiety, dzieci i młodzież muszą unikać kontaktu z uszkodzonymi kapsułkami (patrz punkt 4.6). W przypadku kontaktu z uszkodzonymi kapsułkami, powierzchnię kontaktu należy natychmiast przemyć wodą z mydłem.


Nie badano działania produktu Duodart u pacjentów z chorobami wątroby. Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu Duodart u pacjentów z lekkimi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.2, punkt 4.3 i punkt 5.2).


Ten produkt leczniczy zawiera barwnik – żółcień pomarańczową (E110), która może powodować reakcje alergiczne.


4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji


Nie prowadzono badań interakcji dla produktu leczniczego Duodart. Poniższe stwierdzenia odzwierciedlają dostępne informacje dotyczące poszczególnych substancji czynnych.


Dutasteryd


Informacje dotyczące zmniejszenia stężenia PSA w surowicy w trakcie przyjmowania dutasterydu oraz zalecenia dotyczące diagnostyki raka stercza przedstawiono w punkcie 4.4.


Wpływ innych leków na farmakokinetykę dutasterydu


Stosowanie jednocześnie z inhibitorami CYP3A4 i (lub) inhibitorami P-glikoproteiny:


Dutasteryd jest eliminowany głównie poprzez przemiany metaboliczne. W badaniach in vitro wykazano, że głównymi enzymami uczestniczącymi w metabolizowaniu dutasterydu są CYP3A4 oraz CYP3A5. Nie przeprowadzono formalnych badań interakcji leku z silnymi inhibitorami CYP3A4. Jednakże w populacyjnych badaniach farmakokinetycznych stwierdzono zwiększenie stężenia dutasterydu w surowicy odpowiednio o około 1,6 do 1,8 razy u niewielkiej liczby pacjentów przyjmujących równocześnie werapamil lub diltiazem (umiarkowane inhibitory CYP3A4 i inhibitory P-glikoproteiny) w porównaniu z innymi pacjentami.


Długotrwałe stosowanie dutasterydu jednocześnie z silnymi inhibitorami CYP3A4 (np.: rytonawir, indynawir, nefazodon, itrakonazol, ketokonazol przyjmowane doustnie) może spowodować zwiększenie stężenia dutasterydu w surowicy. Zwiększona ekspozycja na dutasteryd prawdopodobnie nie powoduje nasilenia zahamowania 5–alfa reduktazy. Należy jednak brać pod uwagę zmniejszenie częstości podawania dutasterydu w przypadku wystąpienia działań niepożądanych. Zahamowanie CYP3A4 powoduje wydłużenie okresu półtrwania, w wyniku czego uzyskanie stanu stacjonarnego w leczeniu skojarzonym może trwać dłużej niż 6 miesięcy.


Przyjęcie 12 g cholestyraminy godzinę przed podaniem pojedynczej dawki 5 mg dutasterydu nie wpływa na farmakokinetykę dutasterydu.


Wpływ dutasterydu na farmakokinetykę innych leków:


W badaniu obejmującym małą liczbę zdrowych mężczyzn (n = 24) dutasteryd stosowany przez dwa tygodnie w dawce 0,5 mg na dobę nie wywierał wpływu na farmakokinetykę tamsulosyny ani terazosyny. W badaniu tym nie stwierdzono również oznak interakcji farmakodynamicznych.


Dutasteryd nie wpływa na farmakokinetykę warfaryny i digoksyny. Zjawisko to wskazuje, że lek nie hamuje/nie aktywuje CYP2C9 ani P-glikoproteiny. W badaniach in vitro oceniających interakcje wykazano, że dutasteryd nie hamuje enzymów CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4.


Tamsulosyna


Skojarzone stosowanie tamsulosyny chlorowodorku z lekami, które mogą obniżać ciśnienie krwi, włączając w to leki znieczulające i inne leki blokujące receptory alfa-1 adrenergiczne, może nasilać działanie hipotensyjne. Nie należy stosować dutasterydu z tamsulosyną w skojarzeniu z innymi lekami blokującymi receptory alfa-1 adrenergiczne.


Jednoczesne podawanie tamsulosyny chlorowodorku (0,4 mg) z cymetydyną (400 mg co 6 godzin przez 6 dni) powoduje zmniejszenie klirensu (26%) i zwiększenie AUC (44%) tamsulosyny chlorowodorku. Należy zachować ostrożność w przypadku stosowania dutasterydu z tamsulosyną w skojarzeniu z cymetydyną.


Nie przeprowadzono rozstrzygających badań dotyczących interakcji pomiędzy tamsulosyny chlorowodorkiem i warfaryną. Wyniki z niewielkiej liczby badań in vitro i in vivo nie są rozstrzygające. Należy zachować ostrożność w przypadku stosowania warfaryny w skojarzeniu z tamsulosyny chlorowodorkiem.


Nie stwierdzono interakcji w czasie skojarzonego stosowania tamsulosyny chlorowodorku z atenololem, enalaprylem, nifedypiną ani teofiliną. Jednoczesne stosowanie furosemidu zmniejsza stężenie tamsulosyny w osoczu, jednak ponieważ stężenie to pozostaje w granicach normy, nie jest konieczna zmiana dawkowania.


W badaniach in vitro diazepam, propranolol, trichlorometiazyd, chlormadynon, amitryptylina, diklofenak, glibenklamid i symwastatyna nie wpływają na stężenie wolnej frakcji tamsulosyny w osoczu ludzkim. Podobnie, tamsulosyna nie zmienia stężenia w osoczu wolnej frakcji diazepamu, propranololu, trichlorometiazydu, chlormadynonu.


W badaniach in vitro enzymów mikrosomalnych wątroby (reprezentujących enzymatyczny układ metabolizowania leków związany z cytochromem P450) nie obserwowano żadnych interakcji z amitryptyliną, salbutamolem, glibenklamidem. Diklofenak może jednak zwiększać wartość stałej eliminacji tamsulosyny.


4.6 Ciąża i laktacja


Duodart jest przeciwwskazany u kobiet. Nie prowadzono badań oceniających wpływ produktu leczniczego Duodart na przebieg ciąży, laktację i płodność. Poniższe stwierdzenia odzwierciedlają informacje dostępne z badań poszczególnych substancji czynnych (patrz punkt 5.3).


Płodność


Zgłaszano przypadki wpływu dutasterydu na cechy nasienia (zmniejszenie liczebności plemników, objętości nasienia i ruchliwości plemników) u zdrowych mężczyzn (patrz punkt 5.1). Nie można zatem wykluczyć zmniejszenia płodności u mężczyzn.


Wpływ tamsulosyny chlorowodorku na ilość i czynność plemników nie był oceniany.


Ciąża


Podobnie jak inne inhibitory 5–alfa reduktazy, dutasteryd hamuje przekształcanie testosteronu do dihydrotestostronu, przez co, podawany kobietom w ciąży, może potencjalnie hamować rozwój zewnętrznych narządów płciowych u płodu płci męskiej (patrz punkt 4.4). Niewielkie stężenia dutasterydu stwierdzono w nasieniu pacjentów przyjmujących dutasteryd. Wyniki badań na zwierzętach nie potwierdziły ryzyka niepożądanego wpływu na płód płci męskiej w przypadku, gdy kobieta w ciąży ma kontakt z nasieniem mężczyzny leczonego dutasterydem (największe ryzyko w pierwszych 16 tygodniach ciąży). Jednakże, tak jak w przypadku stosowania wszystkich inhibitorów 5-alfa reduktazy, dla uniknięcia kontaktu z nasieniem, zalecane jest stosowanie prezerwatywy przez mężczyznę, którego partnerka jest lub może być w ciąży.


Podawanie tamsulosyny chlorowodorku ciężarnym samicom szczurów i nie powodowało uszkodzenia płodu.


Laktacja


Nie wiadomo czy dutasteryd lub tamsulosyna przenikają do mleka kobiecego.


4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu


Nie prowadzono badań dotyczących wpływu produktu leczniczego Duodart na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu. Jednakże należy poinformować pacjentów o możliwości wystąpienia podczas stosowania produktu leczniczego Duodart objawów niedociśnienia ortostatycznego, takich jak zawroty głowy.


    1. Działania niepożądane


Nie prowadzono terapeutycznych badań klinicznych z zastosowaniem produktu leczniczego Duodart; jednakże potwierdzono biorównoważność produktu leczniczego Duodart z jednocześnie podawanymi dutasterydem i tamsulosyną (patrz punkt 5.2). Prezentowane tutaj dane dotyczące jednoczesnego podawania dutasterydu z tamsulosyną pochodzą z analizy przeprowadzonej po 2 latach trwania badania CombAT (ang. Combination of Avodart and Tamsulosin), w którym porównywano stosowanie dutasterydu w dawce 0,5 mg i tamsulosyny w dawce 0,4 mg podawanych raz na dobę przez 4 lata w skojarzeniu lub w monoterapii. Przedstawiono również informacje dotyczące profilu działań niepożądanych poszczególnych substancji czynnych (dutasterydu i tamsulosyny).


DUTASTERYD W SKOJARZENIU Z TAMSULOSYNĄ


Dane z badań klinicznych


Dane obejmujące dwa lata leczenia, pochodzące z badania CombAT wykazały, że częstość występowania zdarzeń niepożądanych, uznanych przez badacza za związane ze stosowanym leczeniem, wynosiła w pierwszym i drugim roku terapii odpowiednio 22% i 5% dla terapii skojarzonej dutasterydem/tamsulosyną, 14% i 5% dla monoterapii dutasterydem oraz 13% i 4% dla monoterapii tamsulosyną. Większa częstość występowania zdarzeń niepożądanych w grupie terapii skojarzonej w pierwszym roku leczenia wynikała z większej liczby zaburzeń układu rozrodczego, zwłaszcza zaburzeń wytrysku nasienia, stwierdzanych w tej grupie.


Na podstawie analizy danych uzyskanych po 2 latach trwania badania CombAT stwierdzono, że następujące zdarzenia niepożądane, uznane przez badacza za związane z leczeniem, wystąpiły z częstością większą lub równą 1% podczas pierwszego roku leczenia; w poniższej tabeli przedstawiono częstość występowania tych zdarzeń niepożądanych podczas pierwszego i drugiego roku leczenia:

Klasyfikacja narządów i układów

Zdarzenie niepożądane

Częstość występowania w pierwszym roku leczenia

Częstość występowania w drugim roku leczenia

Dutasteryd + Tamsulosyna (n=1610)

Dutasteryd (n=1623)

Tamsulosyna
(n=1611)

Dutasteryd + Tamsulosyna (n=1424)

Dutasteryd (n=1457)

Tamsulosyna (n=1468)

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi.

Zaburzenia psychiczne.

Badania diagnostyczne

Impotencja

6,5%

4,9%

3,3%

1,1%

1,3%

0,7%

Zaburzenia (zmniejszenie) libido

5,2%

3,8%

2,5%

0,4%

0,9%

0,6%

Zaburzenia wytrysku nasienia

8,9%

1,6%

2,7%

0,5%

0,3%

0,5%

Zaburzenia piersi (w tym powiększenie i (lub) tkliwość piersi)

2,0%

1,8%

0,8%

0,9%

1,2%

0,3%

Zaburzenia układu nerwowego

Zawroty głowy

1,4%

0,6%

1,3%

0,2%

0,1%

0,4%


DUTASTERYD W MONOTERAPII


Dane z badań klinicznych


W trzech badaniach III fazy, kontrolowanych placebo, w których porównywano leczenie dutasterydem (n =2167) z placebo (n=2158), działania niepożądane uznane przez badacza za związane z leczeniem, po jednym roku i dwóch latach terapii, były podobne zarówno w zakresie rodzaju jak i częstości występowania do tych obserwowanych w ramieniu badania CombAT z monoterapią dutsterydem (patrz tabela powyżej).

W kolejnych dwóch latach, podczas kontynuacji tych badań, prowadzonej na zasadzie otwartej próby, nie stwierdzono zmian w profilu działań niepożądanych.


Dane uzyskane po wprowadzeniu do obrotu


Informacje na temat zdarzeń niepożądanych uzyskane po wprowadzeniu do obrotu pochodzą z raportów spontanicznych i dlatego nie można określić rzeczywistej częstości występowania tych zdarzeń.


Zaburzenia układu immunologicznego

Reakcje alergiczne, w tym wysypka, świąd, pokrzywka, miejscowy obrzęk i obrzęk naczynioruchowy.


TAMSULOSYNA W MONOTERAPII


Dane z badań klinicznych i dane uzyskane po wprowadzeniu leku do obrotu


Objawy niepożądane i kategorie częstości występowania wymienione w tabeli poniżej oparte są na informacjach dostępnych w domenie publicznej. Częste i niezbyt częste objawy niepożądane są zgodne z tymi zidentyfikowanymi w badaniach klinicznych, a kategorie częstości zasadniczo odpowiadają częstości większej niż dla placebo. Rzadkie i bardzo rzadkie reakcje są zgodne z tymi zidentyfikowanymi po wprowadzeniu leku do obrotu, a kategorie częstości odpowiadają częstości zgłaszania.



Kategoria częstości występowania

Klasyfikacja układów
i narządów

Często
(1/100
<1/10)

Niezbyt często
(1/1000
<1/100)

Rzadko
(1/10 000 <1/1000)

Bardzo rzadko (<1/10 000)
łącznie z pojedynczymi przypadkami

Zaburzenia serca


Kołatanie serca



Zaburzenia żołądka i jelit


Zaparcia Biegunki Nudności Wymioty



Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania


Osłabienie



Zaburzenia układu nerwowego

Zawroty głowy

Ból głowy

Omdlenia


Zaburzenia układu rozrodczego i piersi


Zaburzenia ejakulacji


Priapizm

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia


Nieżyt nosa



Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej


Wysypka świąd skóry, pokrzywka,

Obrzęk naczynioruchowy


Zaburzenia naczyniowe


Hipotonia ortostatyczna




Podczas obserwacji po wprowadzeniu leku do obrotu odnotowano przypadki śródoperacyjnego zespołu wiotkiej tęczówki (IFIS), typu zespołu małej źrenicy, występujące w czasie operacji usunięcia zaćmy, związane ze stosowaniem leków blokujących receptory alfa-1 adrenergiczne, w tym tamsulosynę (patrz punkt 4.4)


    1. Przedawkowanie


Nie ma dostępnych danych dotyczących przedawkowania produktu leczniczego Duodart. Poniższe stwierdzenia odzwierciedlają dostępne informacje dotyczące poszczególnych substancji czynnych.


Dutasteryd


W badaniach na ochotnikach podawanie dutasterydu w pojedynczej dawce dobowej do 40 mg (80 – krotność dawki leczniczej) przez 7 dni nie wywołało istotnych działań niepożądanych. W badaniach klinicznych dawka 5 mg na dobę stosowana przez 6 miesięcy nie powodowała innych objawów niepożądanych niż obserwowane w grupie przyjmującej lek w dawce 0,5 mg na dobę. Nie ma specyficznego antidotum, dlatego w przypadku podejrzenia przedawkowania dutasterydu zaleca się zastosowanie leczenia objawowego.


Tamsulosyna


Istnieją doniesienia o objawach ostrego przedawkowania w przypadku zastosowania dawki 5 mg tamsulosyny chlorowodorku. Zaobserwowano duże zmniejszenie ciśnienia (ciśnienie skurczowe 70 mm Hg), wymioty, biegunkę; po zastosowaniu leczenia, polegającego na uzupełnieniu płynów, pacjenta wypisano ze szpitala tego samego dnia. W przypadku wystąpienia objawów spadku ciśnienia tętniczego po przedawkowaniu należy wdrożyć odpowiednie postępowanie. Ułożenie pacjenta w pozycji leżącej może spowodować powrót prawidłowego ciśnienia i doprowadzić do normalizacji częstości pracy serca. Gdy takie postępowanie nie jest skuteczne należy zastosować leki zwiększające objętość krwi krążącej i w razie konieczności zwężające naczynia. Należy monitorować czynność nerek i stosować leczenie objawowe. Mało prawdopodobne by dializa była skuteczna w leczeniu przedawkowania, ponieważ tamsulosyna bardzo silnie wiąże się z białkami osocza.


W celu zmniejszenia wchłaniania z przewodu pokarmowego można prowokować wymioty. W przypadku zażycia dużych ilości leku można przeprowadzić płukanie żołądka oraz podać węgiel leczniczy i osmotyczne środki przeczyszczające, takie jak siarczan sodu.



5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE


5.1 Właściwości farmakodynamiczne


Grupa farmakoterapeutyczna: Antagoniści receptorów alfa-adrenergicznych, kod ATC: G04CA52.


Dutasteryd-tamsulosyna jest połączeniem dwóch leków: dutasterydu, podwójnego inhibitora 5 α-reduktazy (5 ARI) i tamsulosyny chlorowodorku, antagonisty receptorów adrenergicznych α1a i α1d. Oba leki mają komplementarny mechanizm działania. Leki te szybko łagodzą objawy choroby, zwiększają przepływ cewkowy i zmniejszają ryzyko ostrego zatrzymania moczu i konieczności zastosowania leczenia chirurgicznego łagodnego rozrostu gruczołu krokowego.


Dutasteryd hamuje obydwa typy izoenzymów (1 i 2) 5-alfa reduktazy, które biorą udział w konwersji testosteronu do 5alfa dihydrotestosteronu (DHT). DHT jest androgenem, który przede wszystkim odpowiada za powiększenie prostaty i rozwój łagodnego rozrostu gruczołu krokowego (BPH). Tamsulosyna blokuje receptory α1a i α1d adrenergiczne mięśniówki gładkiej podścieliska gruczołu krokowego i szyi pęcherza moczowego. Około 75% receptorów α1 gruczołu krokowego należy do podtypu α1a.


DUTASTERYD W TERAPII SKOJARZONEJ Z TAMSULOSYNĄ


Nie przeprowadzono badań klinicznych produktu leczniczego Duodart. Poniższe stwierdzenia odzwierciedlają dostępne informacje dotyczące jednoczesnego stosowania dutasterydu z tamsulosyną.


Przeprowadzono wieloośrodkowe, międzynarodowe, randomizowane badanie kliniczne, prowadzone przez 4 lata w równoległych grupach na zasadzie podwójnie ślepej próby, w którym oceniano stosowanie dutasterydu w dawce 0,5 mg/dobę (n=1623) i tamsulosyny w dawce 0,4 mg/dobę (n=1611) w monoterapii lub w terapii skojarzonej (n=1610) u mężczyzn z umiarkowanym i ciężkim stopniem nasilenia objawów łagodnego rozrostu gruczołu krokowego (BPH), z wielkością gruczołu 30 ml i wartością PSA w granicach 1,5 – 10 ng/ml. Około 52% pacjentów uczestniczących w badaniu stosowało wcześniej leki z grupy inhibitorów 5-alfa reduktazy lub antagonistów receptora alfa. Punktami końcowymi w pierwszych dwóch latach terapii były zmiany wartości wskaźnika w skali IPSS (ang. International Prostate Symptom Score), zmiany maksymalnego przepływu cewkowego (Qmax) i zmiany wielkości gruczołu krokowego. Wskaźnik IPSS jest kwestionariuszem zawierającym 8 pytań, opartym na kwestionariuszu AUA-SI z dodatkowym pytaniem dotyczącym jakości życia.


Wyniki po dwóch latach prowadzenia omawianej terapii przedstawiono poniżej:


Oceniana zmienna


Punkt czasowy

Terapia skojarzona

Dutasteryd

Tamsulosyna

IPSS (jednostki)

[Wartość początkowa]

Po 24 miesiącach (zmiana względem wartości początkowej)

[16,6]

-6,2

[16,4]

-4,9a

[16,4]

-4,3b

Qmax (ml/s)

[Wartość początkowa]

Po 24 miesiącach (zmiana względem wartości początkowej)

[10,9]

2,4

[10,6]

1,9c*

[10,7]

0,9d*

Wielkość gruczołu krokowego

[Wartość początkowa] (ml)

Po 24 miesiącach (% zmiany względem wartości początkowej)

[54,7]

-26,9

[54,6]

-28,0

[55,8]

0,0*

Wielkość strefy przejściowej w obrębie gruczołu krokowego

[Wartość początkowa] (ml)

Po 24 miesiącach (% zmiany względem wartości początkowej)

[27,7]

-23,4

[30,3]

-22,8

[30,5]

8,8*

Wskaźnik wpływu BPH (BII) (jednostki)

[Wartość początkowa]

Po 24 miesiącach (zmiana względem wartości początkowej)

[5,3]

-2,1

[5,3]

-1,7*

[5,3]

-1,5*

Pytanie 8 w IPSS (Stan zdrowia w związku z BPH)


[Wartość początkowa]

Po 24 miesiącach (zmiana względem wartości początkowej)

[3,6]

-1,4

[3,6]

-1,1*

[3,6]

-1,1*

a. Dla terapii skojarzonej uzyskano znamienność statystyczną (p<0,001) vs dutasteryd po 3 miesiącach

b. Dla terapii skojarzonej uzyskano znamienność statystyczną (p<0,001) vs tamsulosyna po 9 miesiącach

c. Dla terapii skojarzonej uzyskano znamienność statystyczną (p<=0,006) vs dutasteryd po 6 miesiącach

d. Dla terapii skojarzonej uzyskano znamienność statystyczną (p<0,001) vs tamsulosyna po 6 miesiącach * p<0,01


Skojarzone stosowanie dutasterydu i tamsulosyny zapewnia lepsze złagodzenie objawów choroby w porównaniu ze stosowaniem tych leków w monoterapii. Po dwóch latach leczenia w przypadku leczenia skojarzonego stwierdzono statystycznie znamienną poprawę średniej skorygowanej wartości wskaźnika w skali oceny objawów o -6,2 jednostki w stosunku do wartości początkowej.


Poprawa wskaźnika przepływu oraz BII była statystycznie znamienna w przypadku leczenia skojarzonego w porównaniu ze stosowaniem każdego z leków w monoterapii.


Redukcja całkowitej objętości gruczołu krokowego i objętości strefy przejściowej po 2 latach leczenia była statystycznie znamienna w przypadku leczenia skojarzonego w porównaniu z podawaniem tamsulosyny w monoterapii.


Niewydolność serca:


W tym trwającym 4 lata badaniu klinicznym u pacjentów z BPH częstość występowania zdarzeń określonych wspólną nazwą niewydolność serca była większa w grupie pacjentów otrzymujących leczenie skojarzone (14/1610; 0,9%) niż w grupach monoterapii, w których stosowano dutasteryd (4/1623; 0,2%) lub tamsulosynę (10/1611; 0,6%) (parz punkt 4.4).


DUTASTERYD


Skuteczność dutasterydu w dawce 0,5 mg na dobę w porównaniu z placebo oceniono w 3 dwuletnich, wieloośrodkowych, międzynarodowych badaniach prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanych placebo. W badaniach tych uczestniczyło 4325 mężczyzn zgłaszających umiarkowane lub ciężkie objawy łagodnego rozrostu gruczołu krokowego, z objętością gruczołu krokowego nie mniejszą niż 30 ml i stężeniem PSA w surowicy w zakresie 1,5 –10 ng/ml. U wszystkich pacjentów, którzy ukończyli tę fazę badań kontynuowano je następnie na zasadzie próby otwartej przez kolejne dwa lata, stosując taką samą dawkę 0,5 mg dutasterydu. Czteroletni (łącznie) okres obserwacji ukończyło 37% pacjentów pierwotnie przydzielonych do grupy placebo oraz 40% pacjentów pierwotnie przyjmujących dutasteryd. Większość (71%) spośród 2340 pacjentów uczestniczących w badaniach prowadzonych na zasadzie próby otwartej ukończyło dwuletni okres obserwacji.


Skuteczność leku oceniono głównie na podstawie następujących parametrów: kwestionariusza AUA–SI (American Urological Association Symptom Index), maksymalnego przepływu cewkowego (Qmax) oraz częstości występowania ostrego zatrzymania moczu i wskazań do leczenia zabiegowego.


AUA–SI jest kwestionariuszem punktowej oceny dolegliwości zgłaszanych przez pacjentów, składającym się z 7 pytań (maksymalny wynik 35 punktów). Wyjściowa wartość AUA–SI wynosiła średnio 17 punktów. Po upływie 6 miesięcy, 1 roku i 2 lat leczenia w grupie pacjentów otrzymujących placebo obserwowano zmniejszenie nasilenia objawów średnio odpowiednio o 2,5; 2,5 i 2,3 punktu, a w grupie pacjentów otrzymujących Avodart odpowiednio o 3,2; 3,8 i 4,5 punktu. Uzyskane różnice były znamienne statystycznie. Poprawa wartości AUA-SI, stwierdzona w pierwszych dwóch latach podczas badań prowadzonych na zasadzie podwójnie ślepej próby, utrzymywała się w kolejnych dwóch latach podczas kontynuacji tych badań na zasadzie próby otwartej.


Qmax (maksymalny przepływ cewkowy)


Średnia wyjściowa wartość maksymalnego przepływu cewkowego wyniosła około 10 ml/s, (wartość prawidłowa ≥ 15 ml/s). U pacjentów leczonych preparatem Avodart stwierdzono większą poprawę średniej wartości maksymalnego przepływu cewkowego po upływie roku i dwóch lat, odpowiednio o 1,7 ml/s i 2,0 ml/s, niż w grupie przyjmującej placebo – odpowiednio o 0,8 ml/s i 0,9 ml/s. Uzyskane różnice były statystycznie znamienne w czasie od 1 do 24 miesięcy. Zwiększenie maksymalnego przepływu cewkowego, stwierdzone w pierwszych dwóch latach podczas badań prowadzonych na zasadzie podwójnie ślepej próby, utrzymywało się w kolejnych dwóch latach podczas kontynuacji tych badań na zasadzie próby otwartej.


Ostre zatrzymanie moczu i interwencje chirurgiczne:


Po upływie 2 lat leczenia częstość występowania ostrego zatrzymania moczu u pacjentów przyjmujących placebo wyniosła 4,2%, w porównaniu z częstością 1,8% u pacjentów leczonych preparatem Avodart (57% zmniejszenie ryzyka). Uzyskane różnice są znamienne statystycznie i oznaczają, że w celu uniknięcia jednego epizodu ostrego zatrzymania moczu należy leczyć 42 pacjentów przez dwa lata (95% przedział ufności 30–73).


Prawdopodobieństwo zabiegu chirurgicznego z powodu łagodnego rozrostu gruczołu krokowego w grupie przyjmującej placebo wyniosło po 2 latach 4,1%, natomiast w grupie leczonej preparatem Avodart – 2,2% (48% zmniejszenie ryzyka). Uzyskane różnice są znamienne statystycznie i oznaczają, że w celu uniknięcia jednego zabiegu chirurgicznego należy leczyć 51 pacjentów przez dwa lata (95% przedział ufności 33–109).


Wpływ na włosy


W badaniach III fazy formalnie nie oceniano wpływu dutasterydu na wzrost włosów, jednakże inhibitory 5 alfa reduktazy mogą zmniejszyć utratę włosów i indukować wzrost włosów w typowym łysieniu męskim androgenowym.


Wpływ na czynność tarczycy


Czynność tarczycy oceniono w grupie zdrowych mężczyzn w badaniu klinicznym trwającym jeden rok. Przyjmowanie dutasterydu nie wpłynęło na stężenie wolnej tyroksyny, jednak pod koniec rocznego okresu leczenia obserwowano umiarkowane zwiększenie (o 0,4 MCIU/ml) stężenia TSH w porównaniu z placebo. Pomimo zmienności wartości stężenia TSH, średnie stężenia (1,4 – 1,9 MCIU/ml) mieściły się w zakresie wartości prawidłowych (0,5-5/6 MCIU/ml). Stężenie wolnej tyroksyny było prawidłowe i porównywalne w obu grupach mężczyzn, przyjmujących dutasteryd lub placebo. Zmiany stężenia TSH nie były istotne klinicznie. W żadnym z badań klinicznych nie stwierdzono niekorzystnego wpływu dutasterydu na czynność gruczołu tarczowego.


Nowotwory gruczołu piersiowego


Przez dwa lata zebrano dane dotyczące 3374 pacjento-lat leczenia dutasterydem w badaniach klinicznych oraz dane z dwuletniego otwartego badania, w których rozpoznano 2 przypadki raka gruczołu piersiowego u pacjentów przyjmujących dutasteryd i jeden przypadek u pacjenta otrzymującego placebo.


Związek pomiędzy stosowaniem dutasterydu a wystąpieniem raka gruczołu piersiowego nie jest jasny.


Wpływ na płodność u mężczyzn


Wpływ stosowania dutasterydu w dawce 0,5 mg na dobę na cechy nasienia oceniany był u zdrowych ochotników w wieku 18-52 lat (n=27 dutasteryd, n=23 placebo) w okresie 52 tygodni podawania leku i w kolejnych 24 tygodniach okresu obserwacji. W 52 tygodniu, średnie procentowe zmniejszenie liczebności plemników, objętości nasienia i ruchliwości plemników w porównaniu do wartości początkowych w grupie pacjentów otrzymujących dutasteryd wynosiło odpowiednio 23%, 26% i 18%, po uwzględnieniu różnic w stosunku do wartości początkowych w grupie placebo. Koncentracja i morfologia plemników nie uległy zmianie. Po 24 tygodniach okresu obserwacji, średnie procentowe zmniejszenie całkowitej liczebności plemników w grupie pacjentów otrzymujących dutasteryd wynosiło 23% w porównaniu do wartości początkowych. Średnie wartości wszystkich parametrów nasienia w trakcie całego badania mieściły się w granicach normy i nie spełniały wcześniej zdefiniowanych kryteriów zmiany klinicznie znamiennej (30%), jednakże u dwóch pacjentów z grupy dutasterydu w 52 tygodniu nastąpiło zmniejszenie liczebności plemników większe niż 90% w porównaniu do wartości początkowych, które było częściowo odwracalne w trakcie 24 tygodniowego okresu obserwacji. Nie można zatem wykluczyć zmniejszenia płodności u mężczyzn.


TAMSULOSYNA


Tamsulosyna zwiększa maksymalny przepływ cewkowy moczu. Dzięki rozkurczowi mięśniówki gładkiej gruczołu krokowego i cewki moczowej, zmniejsza zwężenie drogi odpływu moczu i tym samym zmniejsza objawy z opróżniania. Ponadto zmniejsza objawy z napełniania, w powstawaniu których istotną rolę odgrywa niestabilność pęcherza. Zmniejszenie objawów z napełniania i opróżniania utrzymuje się podczas długotrwałego leczenia. Znacząco opóźnia się konieczność zastosowania leczenia chirurgicznego lub cewnikowania.


Antagoniści receptora alfa-1 adrenergicznego mogą obniżać ciśnienie krwi poprzez zmniejszanie obwodowego oporu naczyniowego. Nie obserwowano klinicznie istotnego obniżenia ciśnienia tętniczego krwi w czasie badań klinicznych tamsulosyny.


    1. Właściwości farmakokinetyczne


Wykazano biorównoważność pomiędzy dutasterydem-tamsulosyną i jednoczesnym stosowaniem dutasterydu i tamsulosyny w osobnych kapsułkach.


Przeprowadzono badanie biorównoważności po podaniu pojedynczej dawki na czczo i po posiłku. Stwierdzono 30% zmniejszenie Cmax tamsulosyny zawartej w kapsułkach dutasteryd-tamsulosyna w przypadku podawania po posiłku w porównaniu z zastosowaniem na czczo. Pokarm nie ma wpływu na AUC tamsulosyny.


Wchłanianie


Dutasteryd

Czas do uzyskania maksymalnego stężenia w surowicy po doustnym przyjęciu pojedynczej dawki 0,5 mg dutasterydu wynosi od 1 do 3 godzin. Całkowita dostępność biologiczna wynosi około 60%. Spożycie posiłku nie ma na nią wpływu.


Tamsulosyna

Tamsulosyna jest wchłaniana z przewodu pokarmowego i wykazuje prawie całkowitą dostępność biologiczną. Zarówno szybkość jak i stopień wchłaniania tamsulosyny są zmniejszone w przypadku przyjmowania jej w ciągu 30 minut po posiłku. Dla zapewnienia porównywalnego stopnia wchłaniania zaleca się przyjmowanie produktu Duodart zawsze po tym samym posiłku. Tamsulosyna wykazuje kinetykę o charakterze liniowym.


Po przyjęciu jednorazowej dawki 0,4 mg tamsulosyny po posiłku, maksymalne stężenie w osoczu występuje po około 6 godzinach. W stanie stacjonarnym, który osiągany jest po 5 dniach leczenia, średnie wartości Cmax są o około dwie trzecie większe niż po zastosowaniu dawki pojedynczej. Dane te dotyczą pacjentów w podeszłym wieku, jednakże należy oczekiwać, że takie same wartości występują u młodszych pacjentów.


Dystrybucja


Dutasteryd

Dutasteryd charakteryzuje się dużą objętością dystrybucji (300 – 500 l) i jest w większości wiązany przez białka osocza krwi (>99,5%). Standardowe dobowe doustne dawkowanie dutasterydu umożliwia uzyskanie stężenia w surowicy stanowiącego 65% stężenia w stanie stacjonarnym po 1 miesiącu i 90% po 3 miesiącach.

Stężenie w stanie stacjonarnym (Css) około 40 ng/ml osiągane jest po upływie 6 miesięcy stosowania leku w dawce 0,5 mg na dobę. Stężenie dutasterydu w nasieniu stanowi około 11,5% stężenia w surowicy krwi.


Tamsulosyna

U człowieka tamsulosyna wiąże się w blisko 99% z białkami osocza i cechuje się małą objętością dystrybucji (około 0,2 l/kg).


Metabolizm


Dutasteryd

Dutasteryd jest intensywnie metabolizowany in vivo. In vitro dutasteryd jest metabolizowany przez cytochrom P-450 3A4 i 3A5 do trzech monohydroksylowych metabolitów i jednego dihydroksylowego metabolitu.


Podczas stosowania doustnie dutasterydu w dawce dobowej 0,5 mg po uzyskaniu stanu stacjonarnego, od 1,0% do 15,4% (średnio 5,4%) leku jest wydalane w postaci niezmienionej z kałem. Pozostała część leku jest wydalana z kałem w postaci 4 głównych metabolitów stanowiących odpowiednio 39%, 21%, 7% i 7% wszystkich produktów przemiany dutasterydu, oraz 6 pozostałych metabolitów (każdy z nich stanowi mniej niż 5% produktów przemiany). W moczu wykryto jedynie śladowe ilości niezmienionego dutasterydu (poniżej 0,1% dawki).


Tamsulosyna

U człowieka nie zachodzi enancjomeryczna biokonwersja izomeru [R(-) ] tamsulosyny chlorowodorku do izomeru S(+). Tamsulosyny chlorowodorek jest intensywnie metabolizowany przez enzymy cytochromu P450 w wątrobie i mniej niż 10% dawki jest wydalane w postaci nie zmienionej z moczem. Jednakże u ludzi nie jest poznany profil farmakokinetyczny metabolitów. Wyniki badań in vitro, wskazują, że CYP3A4 i CYP2D6 są włączone w metabolizm tamsulosyny, podobnie jak w mniejszym stopniu inne izoenzymy CYP. Zahamowanie enzymów metabolizujących lek w wątrobie może prowadzić do zwiększonej ekspozycji na tamsulosynę. Meatabolity tamsulosyny chlorowodorku są w znacznym stopniu wiązane do glukuronianów i siarczanów przed wydaleniem przez nerki.


Wydalanie


Dutasteryd

Wydalanie dutasterydu jest uzależnione od dawki i przebiega równolegle poprzez dwie drogi metaboliczne. Jedna droga ulega nasyceniu w stężeniach klinicznie istotnych, druga nie ulega nasyceniu.

W przypadku małych stężeń w surowicy (poniżej 3 ng/ml) dutasteryd jest szybko eliminowany poprzez obie drogi metaboliczne: zależną i niezależną od stężenia. Pojedyncze dawki 5 mg lub mniejsze ulegają szybkiej eliminacji z czasem półtrwania od 3 do 9 dni.


W przypadku stężeń terapeutycznych, po wielokrotnym podawaniu dawki 0,5 mg na dobę, przeważa powolna linijna droga eliminacji z okresem półtrwania od 3 do 5 tygodni.


Tamsulosyna

Tamsulosyna i jej metabolity są wydalanie głównie z moczem, przy czym około 9% podanej dawki pozostaje w postaci niezmienionej substancji czynnej.


Po podaniu dożylnym lub po podaniu doustnym postaci o natychmiastowym uwalnianiu, okres półtrwania tamsulosyny w osoczu wynosi od 5 do 7 godzin. W wyniku z kontrolowanej szybkości wchłaniania tamsulosyny po podaniu kapsułek o zmodyfikowanym uwalnianiu, okres półtrwania w warunkach po posiłku wynosi około 10 godzin, natomiast w stanie stacjonarnym wynosi około 13 godzin.


Osoby w podeszłym wieku


Dutasteryd

Farmakokinetykę dutasterydu, po podaniu jednorazowej doustnej dawki 5 mg, oceniono u 36 zdrowych mężczyzn w wieku 24 – 87 lat. Nie obserwowano znamiennego wpływu wieku na metabolizm leku, jednak okres półtrwania był krótszy u mężczyzn w wieku poniżej 50 lat. Nie stwierdzono istotnych statystycznie różnic okresu półtrwania dutasterydu w grupie wiekowej 50 – 69 lat w porównaniu z pacjentami powyżej 70 lat.


Tamsulosyna

Przekrojowe porównanie całkowitej ekspozycji na tamsulosyny chlorowodorek (AUC) i jej okresu półtrwania wskazują, że dyspozycja farmakokinetyczna tamsulosyny chlorowodorku może być lekko wydłużona u mężczyzn w podeszłym wieku w porównaniu z młodymi, zdrowymi ochotnikami. Klirens ustrojowy jest niezależny od wiązania tamsulosyny chlorowodorku z alfa-1 kwaśną glikoproteiną (ang. AAG), ale zmniejsza się z wiekiem, powodując u pacjentów w wieku od 55 do 75 lat zwiększenie całkowitej ekspozycji (AUC) o około 40% w porównaniu z mężczyznami w wieku od 20 do 32 lat.


Zaburzenia czynności nerek


Dutasteryd

Nie badano wpływu zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę dutasterydu. Ponieważ po uzyskaniu stanu stacjonarnego podczas stosowania dawki 0,5 mg na dobę, jedynie około 0,1% dutasterydu wydalane jest z moczem, nie przewiduje się zwiększenia stężenia dutasterydu w osoczu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.2).


Tamsulosyna

Porównywano farmakokinetykę tamsulosyny chlorowodorku u 6 pacjentów z lekkimi do umiarkowanych (30  CLcr < 70 ml/min/1,73 m2) lub umiarkowanymi do ciężkich (10  CLcr < 30 ml/min/1,73 m2) zaburzeniami czynności nerek z farmakokinetyką u 6 pacjentów z prawidłową czynnością nerek (CLcr > 90 ml/min/1,73 m2). Podczas gdy stwierdzono zmiany w całkowitym stężeniu osoczowym tamsulosyny chlorowodorku jako rezultat zwiększonego wiązania z AAG, niezwiązana (aktywna) frakcja tamsulosyny chlorowodorku, jak i klirens wewnętrzny, pozostawały względnie stałe. W związku z tym pacjenci z zaburzeniami czynności nerek nie wymagają zmiany dawkowania kapsułek tamsulosyny chlorowodorku. Nie prowadzono badań u pacjentów z krańcową niewydolnością nerek. (CLcr < 10 ml/min/1,73 m2).


Zaburzenia czynności wątroby


Dutasteryd

Nie badano wpływu zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę dutasterydu (patrz punkt 4.3). Ponieważ dutasteryd wydalany jest głównie w postaci metabolitów, to w przypadku zaburzeń czynności wątroby można oczekiwać zwiększenia stężenia leku w osoczu i wydłużenia okresu półtrwania (patrz punkt 4.2 i punkt 4.4).


Tamsulosyna

Porównywano farmakokinetykę tamsulosyny chlorowodorku u 8 pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasyfikacja Child-Pugha: Stopień A i B) z farmakokinetyką u 8 pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. Podczas gdy obserwowano zmiany całkowitego stężenia osoczowego wynikające ze zwiększenia wiązania z AAG, stężenie niezwiązanego (aktywnego) tamsulosyny chlorowodorku nie zmieniało się znacząco, z umiarkowaną tylko (32%) zmianą klirensu wewnętrznego niezwiązanego tamsulosyny chlorowodorku. W związku z tym, pacjenci z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby nie wymagają modyfikacji dawkowania tamsulosyny chlorowodorku. Nie badano tamsulosyny chlorowodorku u pacjentów ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.


5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie


Nie prowadzono badań nieklinicznych produktu leczniczego Duodart. Dutasteryd i tamsulosyny chlorowodorek były oceniane oddzielnie w testach toksyczności u zwierząt i wyniki były zgodne z dotychczas znanymi działaniami farmakologicznymi inhibitorów 5 alfa-reduktazy i antagonistów receptorów alfa adrenergicznych. Poniższe stwierdzenia odzwierciedlają dostępne informacje dotyczące poszczególnych substancji czynnych.


Dutasteryd


Aktualne badania oceniające ogólną toksyczność, genotoksyczność i rakotwórczość nie wykazały szczególnego ryzyka dla ludzi.


W badaniach toksycznego wpływu na reprodukcję u samców szczurów stwierdzono zmniejszenie masy gruczołu krokowego i pęcherzyków nasiennych, zmniejszenie wydzielania przez gruczoły dodatkowe oraz zmniejszenie wskaźników płodności (spowodowane działaniem farmakologicznym dutasterydu). Znaczenie kliniczne tych zmian nie jest znane.


Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów 5-alfa reduktazy podanie dutasterydu w czasie ciąży powodowało cechy feminizacji płodów płci męskiej szczurów i królików. We krwi samic szczurów wykrywano dutasteryd po kopulacji z samcem, któremu podawano dutasteryd. W przypadku naczelnych nie obserwowano feminizacji płodów płci męskiej w wyniku podawania dutasterydu w czasie ciąży, w dawkach powodujących osiągnięcie we krwi stężenia o wartości przekraczającej stężenie spodziewane u ludzi po ekspozycji na nasienie. Jest mało prawdopodobne, aby kontakt z dutasterydem zawartym w nasieniu powodował szkodliwy wpływ na płód płci męskiej.


Tamsulosyna


Badania ogólnej toksyczności i genotoksyczności nie wykazały żadnego szczególnego zagrożenia dla ludzi, poza działaniem wynikającym z właściwości farmakologicznych tamsulosyny.


W badaniach rakotwórczości u szczurów i myszy, tamsulosyny chlorowodorek zwiększał częstość zmian proliferacyjnych w obrębie gruczołów sutkowych u samic. Zmiany te spowodowane były prawdopodobnie hiperprolaktynemią, wystąpiły jedynie podczas stosowania dużych dawek i uznano, że nie mają znaczenia klinicznego.


Duże dawki tamsulosyny chlorowodorku powodują owracalne zmniejszenie płodności samców szczura spowodowane prawdopodobnie zmianą składu nasienia lub zaburzeniami ejakulacji. Nie oceniano wpływu tamsulosyny na liczebność i czynność plemników.


Nie stwierdzono uszkodzenia płodu po podaniu tamsulosyny chlorowodorku ciężarnym samicom szczura i królika w dawkach większych niż terapeutyczne.



6. DANE FARMACEUTYCZNE


6.1 Wykaz substancji pomocniczych


Kapsułka miękka z Dutasterydem

Wypełnienie kapsułki miękkiej

Mono-di-glicerydy kwasu kaprylowego/kaprynowego

Butylohydroksytoluen (E 321)


Otoczka kapsułki miękkiej

Żelatyna

Tytanu dwutlenek (E171)

Glicerol

Żelaza tlenek żółty (E172)

Triglicerydy nasyconych kwasów tłuszczowych o średniej długości łańcucha

Lecytyna


Peletki z Tamsulosyny chlorowodorkiem

Rdzeń peletki

Celuloza mikrokrystaliczna

Kwasu metakrylowego i etylu akrylanu kopolimer (1:1), dyspersja 30%

Talk

Trietylu cytrynian


Otoczka peletki

Kwasu metakrylowego i etylu akrylanu kopolimer (1:1), dyspersja 30%

Talk

Trietylu cytrynian


Otoczka kapsułki twardej


Korpus

Karagen

Potasu chlorek

Żelaza tlenek czerwony (E 172)

Tytanu dwutlenek (E 171)

Hypromeloza

Wosk Carnauba

Skrobia kukurydziana


Wieczko


Karagen

Potasu chlorek

Tytanu dwutlenek (E 171)

Żółcień pomarańczowa (E 110)

Hypromeloza

Wosk Carnauba

Skrobia kukurydziana


Tusz czarny SW-9010:

Szelak

Glikol propylenowy

Żelaza tlenek czarny (E172)


lub


Tusz czarny SW-9008:

Szelak

Glikol propylenowy

Żelaza tlenek czarny (E172)

Potasu wodorotlenek


6.2 Niezgodności farmaceutyczne


Nie dotyczy.


6.3 Okres ważności


2 lata


6.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu


Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C.


6.5 Rodzaj i zawartość opakowania


Nieprzezroczysta butelka z polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE) zamknięta polipropylenową zakrętką z zabezpieczeniem przed otwarciem przez dzieci oraz plombą z folii pokrytej polietylenem:

30 kapsułek twardych w 100 ml butelce

90 kapsułek twardych w 200 ml butelce


Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.


6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania leku do stosowania


Dutasteryd jest wchłaniany przez skórę, dlatego należy unikać bezpośredniego kontaktu z uszkodzonymi kapsułkami. W przypadku kontaktu z uszkodzonymi kapsułkami powierzchnię kontaktu należy natychmiast przemyć wodą z mydłem (patrz punkt 4.4).


Wszelkie resztki niewykorzystanego produktu lub jego odpady należy usunąć w sposób zgodny z lokalnymi przepisami.



7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU


GlaxoSmithKline Export Ltd

980 Great West Road

Brentford, Middlesex TW8 9GS

Wielka Brytania



8. NUMER(-Y) POZWOLENIA(Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU 17029



9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU / DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA 2010-06-22



10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU 2010-06-22




Duodart, 0,5 mg + 0,4 mg, kapsułki twarde_SmPC_r

17