CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO



1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO


Piperacillin/Tazobactam Teva, 4 g + 0,5 g, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji



2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY


Każda fiolka produktu Piperacillin/Tazobactam Teva, 4 g + 0,5 g, zawiera 4 g piperacyliny (Piperacillinum) w postaci soli sodowej i 0,5 g tazobaktamu (Tazobactamum) w postaci soli sodowej.

Jedna fiolka proszku do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji zawiera 9,4 mmol (216 mg) sodu.


Produkt leczniczy nie zawiera substancji pomocniczych.



3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA


Proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji.

Biały lub prawie biały liofilizowany proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji.



4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE


4.1 Wskazania do stosowania


Piperacylina z tazobaktamem jest wskazana w leczeniu następujących umiarkowanych lub ciężkich zakażeń układowych i (lub) miejscowych, w których wykrywa się lub podejrzewa udział bakterii wytwarzających ß-laktamazę.


Dorośli, dzieci w wieku powyżej 12 lat i pacjenci w podeszłym wieku

- Szpitalne zapalenie płuc.

- Powikłane zakażenia dróg moczowych (w tym odmiedniczkowe zapalenie nerek).

- Zakażenia w obrębie jamy brzusznej.

- Zakażenia skóry i tkanek miękkich.

- Zakażenia bakteryjne u pacjentów z neutropenią.


Dzieci (w wieku od 2 do 12 lat)

- Zakażenia bakteryjne u dzieci z neutropenią.


Należy wziąć pod uwagę oficjalne wytyczne dotyczące odpowiedniego stosowania środków przeciwbakteryjnych.


(Więcej informacji, patrz punkt 5.1).


4.2 Dawkowanie i sposób podawania


Piperacylinę z tazobaktamem podaje się w powolnym wstrzyknięciu dożylnym (trwającym co najmniej 3 do 5 minut) lub w powolnej infuzji (trwającej od 20 do 30 minut).

Instrukcja dotycząca sposobu przygotowania produktu leczniczego do stosowania, patrz punkt 6.6.


W leczeniu zakażeń mieszanych, wywołanych przez bakterie wrażliwe na piperacylinę i bakterie wytwarzające ß-laktamazy wrażliwe na piperacylinę z tazobaktamem, zazwyczaj nie ma konieczności dołączenia innego antybiotyku.


W zapaleniu płuc u pacjentów hospitalizowanych i w zakażeniach u pacjentów z neutropenią, można stosować piperacylinę z tazobaktamem razem z aminoglikozydem. Jeśli konieczne jest stosowanie aminoglikozydów w skojarzeniu z piperacyliną z tazobaktamem, zarówno piperacylinę z tazobaktamem, jak i aminoglikozydy należy stosować w pełnych dawkach terapeutycznych.


Pacjentom z neutropenią, u których występują objawy zakażenia (np. gorączka), przed uzyskaniem wyniku badania lekowrażliwości drobnoustrojów należy natychmiast zastosować leczenie empiryczne.


Dorośli, dzieci w wieku powyżej 12 lat i pacjenci w podeszłym wieku z prawidłową czynnością nerek


Zwykle u dorosłych i dzieci w wieku powyżej 12 lat stosuje się dawkę 4 g + 0,5 g piperacyliny z tazobaktamem, podawaną co 8 godzin.

Całkowita dawka dobowa piperacyliny z tazobaktamem zależy od nasilenia i umiejscowienia zakażenia i wynosi od 2 g + 0,25 g do 4 g +0,5 g piperacyliny z tazobaktamem, podawanych co 6 lub 8 godzin.


U pacjentów z neutropenią zalecana dawka piperacyliny z tazobaktamem wynosi 4 g +0,5 g i podawana jest co 6 godzin w skojarzeniu z aminoglikozydem.


Piperacylinę z tazobaktamem można stosować w takich samych dawkach jak u dorosłych, z wyjątkiem pacjentów z niewydolnością nerek (patrz poniżej).


Niewydolność nerek u dorosłych, pacjentów w podeszłym wieku i u dzieci (o masie ciała powyżej 40 kg) otrzymujących dawkę jak dla dorosłych


U pacjentów z niewydolnością nerek należy dobrać dawkę podawaną dożylnie w zależności od stopnia zaburzenia czynności nerek. Zaleca się następujące dawki dobowe:


Klirens kreatyniny (ml/min)

Zalecana dawka piperacyliny z tazobaktamem

Dawka całkowita

Dawki pojedyncze

20-80

12 g + 1,5 g na dobę

4 g + 0,5 g co 8 godzin

<20

8 g + 1 g na dobę

4 g + 0,5 g co 12 godzin


U pacjentów poddawanych hemodializie maksymalna dawka dobowa wynosi 8 g + 1 g piperacyliny z tazobaktamem. Ponieważ jednak hemodializa usuwa z organizmu 30% do 50% dawki piperacyliny w ciągu 4 godzin, należy podać jedną dodatkową dawkę 2 g + 0,25 g piperacyliny z tazobaktamem po każdej dializie.


U pacjentów z niewydolnością nerek i niewydolnością wątroby pomiar stężenia piperacyliny i tazobaktamu w surowicy dostarczy dodatkowych wskazówek na temat dostosowania dawki.


Dzieci w wieku od 2 do 12 lat z prawidłową czynnością nerek


Piperacylina z tazobaktamem jest wskazana do stosowania w leczeniu dzieci tylko z neutropenią.


Neutropenia

U dzieci o masie ciała poniżej 40 kg zaleca się stosowanie produktu w dawce 90 mg/kg mc. (80 mg piperacyliny i 10 mg tazobaktamu) co 6 godzin, w skojarzeniu z aminoglikozydem, nie należy przekraczać dawki 4 g + 0,5 g piperacyliny z tazobaktamem podawanej co 6 godzin.


Niewydolność nerek u dzieci w wieku od 2 do 12 lat (lub o masie ciała poniżej 40 kg)


U dzieci z niewydolnością nerek należy dobrać dawkę podawaną dożylnie w zależności od stopnia zaburzenia czynności nerek, zgodnie z następującym schematem:


Klirens kreatyniny (ml/min)

Zalecana dawka piperacyliny z tazobaktamem

Częstość

Maksymalna dawka dobowa

40

Modyfikacja dawkowania nie jest konieczne

20-39

90 mg (80 mg piperacyliny + 10 mg tazobaktamu)/kg mc.

Co 8 godzin

12 g + 1,5 g na dobę

<20

90 mg (80 mg piperacyliny + 10 mg tazobaktamu)/kg mc.

Co 12 godzin

8 g + 1 g na dobę


U dzieci o masie ciała poniżej 50 kg poddawanych hemodializom zalecana dawka piperacyliny z tazobaktamem wynosi 45 mg (40 mg piperacyliny + 5 mg tazobaktamu) na kg mc. co 8 godzin.


Powyższe zalecenia dotyczące modyfikacji dawkowania są jedynie przybliżone. U każdego pacjenta należy kontrolować, czy nie występują objawy toksyczności leku i odpowiednio dostosowywać wielkość dawki i częstotliwość podawania leku.


Dzieci w wieku poniżej 2 lat


Piperacylina z tazobaktamem nie jest zalecana do stosowania u dzieci w wieku poniżej 2 lat ze względu na brak wystarczających danych na temat bezpieczeństwa stosowania.


Zaburzenia czynności wątroby


Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania.


Czas trwania leczenia


Przy ustalaniu czasu trwania leczenia należy kierować się ciężkością zakażenia oraz postępem klinicznym i wynikami testów mikrobiologicznych pacjenta.

W ostrych zakażeniach leczenie piperacyliną z tazobaktamem należy kontynuować przez 48 godzin po ustąpieniu objawów klinicznych lub gorączki.


4.3 Przeciwwskazania


Nadwrażliwość na piperacylinę lub jakikolwiek inny antybiotyk beta-laktamowy i na tazobaktam lub jakikolwiek inny inhibitor beta-laktamazy.


4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania


Ostrzeżenia

U pacjentów leczonych penicylinami, w tym piperacyliną z tazobaktamem, opisywano ciężkie, czasami zakończone śmiercią, reakcje nadwrażliwości (anafilaktyczne lub rzekomoanafilaktyczne, w tym wstrząs). Reakcje te występują częściej u osób ze stwierdzoną w wywiadzie nadwrażliwością na wiele alergenów.

Opisywano pacjentów z nadwrażliwością na penicylinę, u których występowały ciężkie reakcje nadwrażliwości podczas leczenia cefalosporynami.

Jeżeli w czasie leczenia piperacyliną z tazobaktamem wystąpi reakcja alergiczna, to leczenie należy przerwać. W razie wystąpienia ciężkiej reakcji nadwrażliwości może być konieczne podanie adrenaliny lub podjęcie innego postępowania ratunkowego.

Przed rozpoczęciem leczenia piperacyliną z tazobaktamem należy zebrać dokładny wywiad dotyczący występujących w przeszłości reakcji nadwrażliwości na penicyliny, cefalosporyny i inne alergeny.

Jeśli wystąpi ciężka, długo utrzymująca się biegunka, należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia wywołanego przez antybiotyk i zagrażającego życiu rzekomobłoniastego zapalenia okrężnicy. Objawy rzekomobłoniastego zapalenia okrężnicy mogą wystąpić podczas lub po zakończeniu leczenia antybiotykiem. Należy wtedy natychmiast przerwać stosowanie piperacyliny z tazobaktamem i rozpocząć właściwe leczenie.


Środki ostrożności

Podczas przedłużonego leczenia może wystąpić leukopenia i neutropenia. Z tego względu należy wykonywać okresowo badanie pełnej morfologii krwi.

Podczas długotrwałego leczenia zaleca się dokonywanie okresowej oceny czynności narządów, w tym czynności nerek i wątroby.

U niektórych pacjentów otrzymujących antybiotyki beta-laktamowe występowały krwawienia. Te objawy były niekiedy związane ze zmianami wyników testów krzepnięcia, takimi jak czas krzepnięcia, agregacja płytek czy czas protrombinowy. Częściej obserwowano to u chorych z niewydolnością nerek. W razie wystąpienia krwawienia należy odstawić lek i rozpocząć odpowiednie postępowanie.


Należy pamiętać o możliwości pojawienia się szczepów opornych, mogących wywołać nadkażenia, szczególnie podczas długotrwałego leczenia. Może być konieczne wykonanie badania mikrobiologicznego w celu wykrycia wszelkich istotnych nadkażeń. W takim przypadku należy podjąć właściwe postępowanie.

Jeśli poda się dożylnie dawki większe niż zalecane, u pacjenta może wystąpić pobudzenie nerwowo-mięśniowe lub napady padaczkowe.


Ten produkt leczniczy zawiera 9,4 mmol (216 mg) sodu w fiolce z proszkiem do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji. Należy to wziąć pod uwagę u pacjentów kontrolujących zawartość sodu w diecie.

U pacjentów ze zmniejszoną rezerwą potasu w organizmie oraz u pacjentów leczonych jednocześnie innymi preparatami zmniejszającymi stężenie potasu może wystąpić hipokaliemia; u tych pacjentów wskazane jest okresowe oznaczanie elektrolitów. Może wystąpić niewielkie podwyższenie wartości parametrów czynności wątroby.


Podawanie piperacyliny związane jest ze zwiększoną częstością występowania gorączki i wysypki u pacjentów z mukowiscydozą (patrz także punkt 4.8).


Do czasu uzyskania wyników dalszych badań, piperacyliny z tazobaktamem nie należy stosować u dzieci bez neutropenii.


4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji


Interakcje z probenecydem

Równoczesne podawanie probenecydu i piperacyliny z tazobaktamem przedłuża okres półtrwania i zmniejsza klirens nerkowy zarówno piperacyliny, jak i tazobaktamu. Jednakże maksymalne stężenia obydwu leków w osoczu nie ulegają zmianie.


Interakcje z antybiotykami

Nie stwierdzono klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych z tobramycyną lub wankomycyną u zdrowych dorosłych pacjentów z prawidłową czynnością nerek. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, otrzymujących piperacylinę z tazobaktamem, stwierdzono zwiększenie klirensu tobramycyny i gentamycyny. U tych pacjentów nie należy razem z piperacyliną i tazobaktamem stosować tobramycyny ani gentamycyny.


W celu uzyskania informacji na temat jednoczesnego stosowania piperacyliny z tazobaktamem i aminoglikozydów, należy zapoznać się z punktem 6.2.


Interakcje z lekami przeciwzakrzepowymi

W czasie równoczesnego podawani heparyny, doustnych leków przeciwzakrzepowych i innych leków mogących wpływać na układ krzepnięcia krwi, w tym na czynność płytek, należy częściej niż zazwyczaj przeprowadzać odpowiednie testy i regularnie monitorować parametry krzepliwości krwi.


Interakcje z wekuronium

Piperacylina podawana razem z wekuronium przedłuża czas trwania blokady nerwowo-mięśniowej, wywołanej przez wekuronium. Można się spodziewać, że w obecności piperacyliny, blokada nerwowo-mięśniowa powodowana przez któryś z niedepolaryzujących leków zwiotczających mięśnie może być przedłużona wskutek podobnego mechanizmu działania. Należy to wziąć pod uwagę, jeśli piperacylinę z tazobaktamem podaje się w okresie okołooperacyjnym.


Interakcje z metotreksatem

Piperacylina może zmniejszać wydalanie metotreksatu. U pacjentów leczonych metotreksatem należy regularnie kontrolować stężenie metotreksatu w surowicy.


Wpływ na wyniki badań laboratoryjnych

Podanie piperacyliny z tazobaktamem może powodować fałszywie dodatni wynik oznaczenia glukozy w moczu metodą redukcji miedzi. Dlatego zaleca się wykonywanie testów opartych na enzymatycznej reakcji z oksydazą glukozową.


Istnieją doniesienia o występowaniu fałszywie dodatnich wyników badania zakażenia grzybami z rodzaju Aspergillus testem Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA u pacjentów otrzymujących we wstrzyknięciach produkt złożony piperacyliny z tazobaktamem, u których później nie stwierdzono tego zakażenia. Stwierdzono reakcje krzyżowe z polisacharydami i polifuranozami, niepochodzącymi od grzybów z rodzaju Aspergillus, z testem Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA. Z tego względu dodatnie wyniki tego testu u pacjentów otrzymujących piperacylinę z tazobaktamem należy interpretować ostrożnie i potwierdzić wynik innymi metodami diagnostycznymi.


4.6 Ciąża i laktacja


Brak wystarczających i dobrze kontrolowanych badań u kobiet w ciąży z zastosowaniem produktu złożonego piperacyliny z tazobaktamem lub każdego ze składników osobno. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Piperacylina i tazobaktam przenikają przez łożysko. U kobiet w ciąży piperacylinę z tazobaktamem można stosować tylko wtedy, gdy istnieją do tego ścisłe wskazania.


Piperacylina przenika w małych ilościach do mleka kobiecego. Stężenie tazobaktamu w mleku kobiecym nie było badane. Nie jest znane działanie na dziecko karmione mlekiem matki. U kobiet karmiących piersią piperacylinę z tazobaktamem można stosować tylko wtedy, gdy istnieją do tego ścisłe wskazania. U dzieci karmionych mlekiem matki może wystąpić biegunka i zakażenia grzybicze błon śluzowych, a także uczulenie.


4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu


Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.


Niemniej jednak mogą wystąpić działania niepożądane (patrz także punkt 4.8), które mogą wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.


4.8 Działania niepożądane


Działania niepożądane wymieniono zgodnie z częstością występowania: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).


Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi są biegunka, nudności, wymioty i wysypka, każde o częstości występowania ≥1% ale <10%.


Klasyfikacja układów i narządów

Częstość występowania

Działanie niepożądane

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze

Niezbyt często

Nadkażenie drożdżakami

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Niezbyt często

Leukopenia, neutropenia, małopłytkowość

Rzadko

Niedokrwistość, objawy krwawienia (w tym plamica, krwawienie z nosa, przedłużony czas krwawienia), eozynofilia, niedokrwistość hemolityczna

Bardzo rzadko

Agranulocytoza, dodatni odczyn bezpośredni Coombs’a, pancytopenia, przedłużony czas częściowej tromboplastyny, przedłużony czas protrombinowy, trombocytoza

Zaburzenia układu immunologicznego

Niezbyt często

Reakcje nadwrażliwości

Rzadko

Reakcje anafilaktyczne lub rzekomoanafilaktyczne (w tym wstrząs)

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Bardzo rzadko

Zmniejszenie stężenia albumin we krwi, zmniejszenie stężenia glukozy we krwi, zmniejszenie stężenia białka całkowitego we krwi, hipokaliemia

Zaburzenia układu nerwowego

Niezbyt często

Ból głowy, bezsenność

Rzadko

Osłabienie mięśni, omamy, drgawki

Zaburzenia naczyniowe

Niezbyt często

Niedociśnienie, zapalenie żył, zakrzepowe zapalenie żył

Rzadko

Uderzenia gorąca

Zaburzenia żołądka i jelit

Często

Biegunka, nudności, wymioty

Niezbyt często

Zaparcie, niestrawność, żółtaczka, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej

Rzadko

Ból brzucha, rzekomobłoniaste zapalenie jelit, suchość błony śluzowej jamy ustnej

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Niezbyt często

Podwyższenie aktywności aminotransferazy alaninowej i aminotransferazy asparaginianowej

Rzadko

Zwiększenie stężenia bilirubiny, zwiększenie we krwi aktywności fosfatazy zasadowej i gamma-glutamylotransferazy, zapalenie wątroby

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Często

Wysypka, w tym wysypka grudkowo-plamkowa

Niezbyt często

Świąd, pokrzywka, rumień

Rzadko

Pęcherzowe zapalenie skóry, rumień wielopostaciowy, zwiększone pocenie się, wyprysk, osutka

Bardzo rzadko

Zespół Stevensa-Johnsona, martwica toksyczno-rozpływna naskórka

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej

Rzadko

Bóle stawów, bóle mięśni

Zaburzenia nerek i dróg moczowych

Niezbyt często

Zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi

Rzadko

Śródmiąższowe zapalenie nerek, niewydolność nerek

Bardzo rzadko

Zwiększenie stężenia azotu mocznikowego we krwi

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Niezbyt często

Gorączka, reakcje w miejscu wstrzyknięcia

Rzadko

Dreszcze, zmęczenie, obrzęk


Podczas podawania dużych dawek antybiotyków beta-laktamowych, szczególnie u pacjentów z niewydolnością nerek, mogą wystąpić powikłania neurologiczne (zaburzenia świadomości, mioklonie i drgawki).

Podawanie piperacyliny związane jest ze zwiększoną częstością występowania gorączki i wysypki u pacjentów z mukowiscydozą.


4.9 Przedawkowanie


Objawy

Po wprowadzeniu piperacyliny z tazobaktamem do obrotu odnotowano przypadki przedawkowania. W większości przypadków wystąpiły nudności, wymioty i biegunka, notowane również podczas stosowania zalecanych dawek produktu. Podczas dożylnego stosowania dawek większych niż zalecane (zwłaszcza u pacjentów z niewydolnością nerek) może wystąpić zwiększona pobudliwość nerwowo-mięśniowa lub drgawki.


Leczenie zatrucia

W przypadku przedawkowania należy przerwać podawanie piperacyliny z tazobaktamem.

Nie jest znane specyficzne antidotum.

Należy zastosować ogólne leczenie podtrzymujące czynności życiowe i leczenie objawowe odpowiednie do stanu pacjenta. W nagłych przypadkach należy zastosować wszystkie wymagane czynności intensywnej opieki medycznej, tak jak dla piperacyliny.

Nadmierne stężenie piperacyliny lub tazobaktamu w surowicy można obniżyć stosując hemodializę (dalsze informacje, patrz punkt 5.2).



5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE


5.1 Właściwości farmakodynamiczne


Grupa farmakoterapeutyczna: penicyliny w skojarzeniu, w tym z inhibitorami beta-laktamazy

Kod ATC: J01CR05


Mechanizm działania

Piperacylina, półsyntetyczna penicylina o szerokim spektrum działania na wiele gatunków bakterii Gram-dodatnich i Gram-ujemnych, tlenowych i beztlenowych, działa bakteriobójczo przez hamowanie syntezy ściany komórkowej. Tazobaktam, sulfon kwasu triazolilometylopenicylanowego, jest silnym inhibitorem wielu beta-laktamaz, w tym enzymów pochodzenia plazmidowego, zwykle powodujących oporność drobnoustrojów na penicyliny i cefalosporyny, w tym cefalosporyny III generacji. Tazobaktam znajdujący się w produkcie złożonym piperacyliny z tazobaktamem nasila działanie i poszerza spektrum działania piperacyliny o wiele bakterii wytwarzających beta-laktamazy, opornych zwykle na ten antybiotyk i inne antybiotyki beta-laktamowe. Produkt złożony piperacylina z tazobaktamem łączy więc cechy antybiotyku o szerokim spektrum działania i inhibitora beta-laktamazy.


Mechanizm oporności

Obecność tazobaktamu rozszerza spektrum działania piperacyliny o drobnoustroje, które w przeciwnym wypadku (ze względu na wytwarzanie beta-laktamaz) byłyby oporne na piperacylinę i inne antybiotyki beta-laktamowe. Badania in vitro wykazały, że zdolność pobudzania aktywności beta-laktamazy I typu przez tazobaktamu jest nieznaczna w przypadku bakterii Gram-ujemnych. Badania in vitro wykazały synergizm między piperacyliną z tazobaktamem a aminoglikozydami w działaniu na wielooporne szczepy Pseudomonas aeruginosa oraz inne bakterie, w tym szczepy wytwarzające beta-laktamazy.


Stężenia graniczne

Ustalono następujące wartości graniczne minimalnego stężenia hamującego (MIC, ang. Minimum Inhibitory Concentration), określające bakterie wrażliwe, średnio wrażliwe oraz oporne:


Klasyfikacja CLSI (Clinical and Laboratory Standards Institute) z roku 2006:

Patogen

Wartości graniczne minimalnego stężenia hamującego (MIC) (mg/ml)

Wrażliwe

Średnio wrażliwe

Oporne

Staphylococcus spp.

8/4

-

16/4

Enterobacteriaceae

16/4

32/4 do 64/4

128/4

Pseudomonas aeruginosa

64/4

-

128/4

Acinetobacter spp.

16/4

32/4 do 64/4

128/4

Haemophilus influenzae i

H. parainfluenzae

¼

-

2/4


Występowanie nabytej oporności poszczególnych gatunków może różnić się pod względem rozkładu geograficznego oraz zmieniać w czasie i należy korzystać z lokalnych informacji na temat oporności, szczególnie w leczeniu ciężkich zakażeń. W razie konieczności należy zasięgnąć porady eksperta, kiedy lokalne rozpowszechnienie oporności jest takie, że zastosowanie określonego środka w przynajmniej niektórych rodzajach zakażeń jest dyskusyjne.


Gatunki zwykle wrażliwe


Bakterie tlenowe Gram-dodatnie

Brevibacterium spp.

Enterococcus faecalis

Listeria monocytogenes

Staphylococcus spp., wrażliwe na metycylinę

Streptococcus pneumoniae

Streptococcus pyogenes

Streptococcus grupa B

Streptococcus spp.*


Bakterie tlenowe Gram-ujemne

Branhamella catarrhalis

Citrobacter koseri

Haemophilus influenzae*

Haemophilus spp.

Proteus mirabilis

Salmonella spp.

Shigella spp.


Bakterie beztlenowe Gram-dodatnie

Clostridium spp.

Eubacterium spp.

Peptococcus spp.

Peptostreptococcus spp.


Bakterie beztlenowe Gram-ujemne

Bacteroides fragilis*

Grupa Bacteroides fragilis

Fusobacterium spp.

Porphyromonas spp.

Prevotella spp.*


Gatunki, wśród których może występować problem oporności


Bakterie tlenowe Gram-dodatnie

Staphylococcus aureus, wrażliwe na metycylinę

Staphylococcus epidermidis, wrażliwe na metycylinę

Enterococcus avium ($)

Enterococcus faecium (+ $)

Propionibacterium acnes ($)

Streptococcus, grupa Viridans


Bakterie tlenowe Gram-ujemne

Actinobacter spp. (+ $)

Burkholderia cepacia

Citrobacter freundii

Enterobacter spp.

Escherichia coli*

Klebsiella spp.

Proteus, indolo-dodatni

Pseudomonas aeruginosa*

Pseudomonas spp.

Pseudomonas stutzeri $

Serratia spp.


Bakterie beztlenowe Gram-ujemne

Bacteroides spp.*


Organizmy o oporności wrodzonej


Bakterie tlenowe Gram-dodatnie

Corynebacterium jeikeium

Staphylococcus spp., oporne na metycylinę


Bakterie tlenowe Gram-ujemne

Legionella spp.

Stenotrophomonas maltophilia +$


* Skuteczność kliniczną wykazano w zarejestrowanych wskazaniach.

($) Gatunki wykazujące naturalną średnią wrażliwość.

(+) Gatunki, u których zaobserwowano wysoki wskaźnik oporności (powyżej 50%) w jednym lub więcej obszarów, krajów lub regionów Unii Europejskiej.


5.2 Właściwości farmakokinetyczne


Dystrybucja

Maksymalne stężenia piperacyliny i tazobaktamu w osoczu osiągane są natychmiast po zakończeniu infuzji dożylnej lub wstrzyknięcia. Po podaniu z tazobaktamem stężenia piperacyliny w osoczu są podobne do osiąganych po podaniu równoważnych dawek samej piperacyliny.


Podczas podwyższania dawki z 2 g piperacyliny i 0,25 g tazobaktamu do 4 g piperacyliny i 0,5 g tazobaktamu, ich stężenie w osoczu zwiększa się szybciej niż proporcjonalnie (około 28%).


Piperacylina i tazobaktam wiążą się z białkami osocza od 20% do 30%. Inne związki nie mają wpływu na stopień wiązania z białkami zarówno piperacyliny, jak i tazobaktamu. Stopień wiązania z białkami metabolitu tazobaktamu jest nieznaczny.

Piperacylina z tazobaktamem dobrze przenika do tkanek i płynów ustrojowych, w tym do błony śluzowej jelit, pęcherzyka żółciowego, płuc, żółci i kości.


Metabolizm

Piperacylina jest przekształcana do mniej aktywnego mikrobiologicznie metabolitu deetylowego. Tazobaktam jest przekształcany do pojedynczego metabolitu, który nie działa na drobnoustroje.


Wydalanie

Piperacylina i tazobaktam są wydalane przez nerki w wyniku przesączania kłębuszkowego i czynnego wydzielania.

Piperacylina jest wydalana szybko w postaci niezmienionej, 68% dawki pojawia się w moczu. Tazobaktam i jego metabolit są wydalane głównie przez nerki, przy czym 80% dawki wydala się w postaci niezmienionej, a reszta jako pojedynczy metabolit. Piperacylina, tazobaktam i deetylowy metabolit piperacyliny są również wydzielane do żółci. U zdrowych osób okres półtrwania w fazie eliminacji z osocza piperacyliny z tazobaktamem wynosi od 0,7 do 1,2 godz. po podaniu jednorazowym lub wielokrotnym. Ten okres półtrwania nie zależy od dawki ani czasu trwania infuzji dożylnej. Okres półtrwania w fazie eliminacji, zarówno piperacyliny, jak i tazobaktamu, zwiększa się wraz ze zmniejszaniem się klirensu nerkowego.

Brak znaczących zmian w farmakokinetyce piperacyliny powodowanych przez tazobaktam. Wydaje się, że piperacylina zmniejsza stopień wydalania tazobaktamu.


Zaburzenia czynności nerek

Piperacylina i tazobaktam są usuwane z organizmu podczas hemodializy: z podanej dawki przesącza się 31% piperacyliny i 39% tazobaktamu. Podczas dializy otrzewnowej 5% dawki piperacyliny i 12% dawki tazobaktamu jest wykrywane w płynie dializacyjnym. Pacjentom poddawanym przewlekłej ambulatoryjnej dializie otrzewnowej należy podawać takie same dawki, jak pacjentom niedializowanym z ciężką niewydolnością nerek.


Zaburzenia czynności wątroby

Stężenia piperacyliny i tazobaktamu w osoczu zwiększają się u pacjentów z niewydolnością wątroby. Okresy półtrwania piperacyliny i tazobaktamu zwiększają się odpowiednio o około 25% i 18% u pacjentów z marskością wątroby w porównaniu do osób z prawidłową czynnością wątroby. Niemniej jednak, nie jest konieczna zmiana dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.


Dzieci

Farmakokinetyka piperacyliny z tazobaktamem była badana u dzieci z zakażeniami wewnątrzbrzusznymi i innymi zakażeniami. W każdej grupie wiekowej frakcja nerkowa wydalonej dawki piperacyliny i tazobaktamu wynosiła odpowiednio około 70% i 80%, jak u pacjentów dorosłych.


Średnie wartości parametrów farmakokinetycznych piperacyliny z tazobaktamem u dzieci z podziałem na grupy wiekowe


Piperacylina

Tazobaktam

Grupa wiekowa

Okres półtrwania

Klirens (ml/min/kg mc.)

Okres półtrwania

Klirens (ml/min/kg mc.)

2-5 lat

0,7

5,5

0,8

5,5

6-12 lat

0,7

5,9

0,9

6,2


5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie


W oparciu o dane uzyskane z konwencjonalnych badań toksyczności i genotoksyczności po podaniu wielokrotnym, badania przedkliniczne nie wykazały szczególnego ryzyka dla ludzi. Nie prowadzono badań rakotwórczości piperacyliny z tazobaktamem.

Badania nad wpływem na reprodukcję piperacyliny z tazobaktamem wykazały po podaniu pozajelitowym szczurom zmniejszenie liczebności miotu i zwiększenie liczby płodów z opóźnionym kostnieniem i zmienną liczbą żeber. Płodność pokolenia F1 i rozwój embrionalny pokolenia F2 nie były zaburzone. Badania teratogenności u szczurów po podaniu dożylnym nie wykazały działania toksycznego. U szczurów działanie szkodliwe na rozwój zarodkowy zostało wykazane dla dawek toksycznych dla matki. Po podaniu pozajelitowym u szczurów obserwowano upośledzenie rozwoju okołourodzeniowego (zmniejszona masa urodzeniowa, zwiększona śmiertelność noworodków, zwiększona liczba martwych urodzeń) po zastosowaniu w dawkach toksycznych dla matki.



6. DANE FARMACEUTYCZNE


6.1 Wykaz substancji pomocniczych


Brak.


6.2 Niezgodności farmaceutyczne


Nie mieszać tego produktu leczniczego, z innymi lekami oprócz podanych w punkcie 6.6.


Jeżeli piperacylinę z tazobaktamem podaje się równocześnie z innym antybiotykiem (np. aminoglikozydami), to leki te należy podawać oddzielnie. Po zmieszaniu piperacyliny z tazobaktamem in vitro z aminoglikozydem może nastąpić istotna inaktywacja aminoglikozydu.


Nie mieszać piperacyliny z tazobaktamem z innymi lekami w strzykawce ani w butelce infuzyjnej, ponieważ nie ustalono zgodności.


Piperacylinę z tazobaktamem należy podawać przez osobny zestaw do infuzji, z wyjątkiem leków, których zgodność została potwierdzona.


Mleczanowy roztwór Ringera nie jest zgodny z produktem złożonym piperacyliny z tazobaktamem.


Piperacyliny z tazobaktamem nie należy dodawać do preparatów krwi ani hydrolizatów albumin.


Ze względu na niestabilność chemiczną, piperacyliny z tazobaktamem nie należy stosować z roztworami zawierającymi wodorowęglan sodu.


6.3 Okres ważności


Proszek

2 lata.


Sporządzony roztwór

Wykazano trwałość chemiczną i fizyczną przez 8 godzin w temperaturze poniżej 25°C lub przez 48 godzin podczas przechowywania w lodówce (2-8°C).

Z mikrobiologicznego punktu widzenia, produkt należy zużyć natychmiast. Jeżeli nie zostanie zużyty natychmiast, za ustalenie warunków i czasu przechowywania jest odpowiedzialny użytkownik i czas ten nie powinien być dłuższy niż 24 godziny, jeśli przechowuje się w lodówce (2-8°C), chyba że rozpuszczanie i rozcieńczanie roztworu odbywało się w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach.


6.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu


Proszek

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.


Sporządzony roztwór

W celu zapoznania się z warunkami przechowywania produktu leczniczego po rozpuszczeniu, patrz punkt 6.3.


6.5 Rodzaj i zawartość opakowania


Proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 4 g + 0,5 g, w fiolce ze szkła (typu II) o pojemności 50 ml, z korkiem z gumy bromobutylowej i wieczkiem typu flip-off Aluminium/PP (koloru zielonego).


Wielkość opakowania: 1 fiolka, 10 fiolek, w tekturowym pudełku.

Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie.


6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania leku do stosowania


Piperacylinę z tazobaktamem można podawać w powolnym wstrzyknięciu dożylnym (trwającym 3 do 5 minut) lub w powolnej infuzji dożylnej (trwającej od 20 do 30 minut).


Przygotowywanie roztworu do wstrzykiwań dożylnych

Rozpuszczalniki do przygotowania roztworu:

- jałowa woda do wstrzykiwań

- roztwór sodu chlorku 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań


Zawartość 1 fiolki produktu Piperacillin/Tazobactam Teva, 4 g + 0,5 g, należy rozpuścić w 20 ml jednego z wyżej wymienionych rozpuszczalników.


Przygotowanie roztworu do infuzji dożylnych

Wstępnie przygotowany roztwór należy dalej rozcieńczać do potrzebnej objętości (np. 50 do 150 ml) jednym z niżej wymienionych rozcieńczalników do podawania dożylnego, z którymi potwierdzono zgodność:

- jałowa woda do wstrzykiwań (maksymalna zalecana objętość wynosi 50 ml na dawkę)

- 9 mg/ml (0,9%) roztwór sodu chlorku do wstrzykiwań

- 50 mg/ml (5%) roztwór glukozy w wodzie do wstrzykiwań

- 50 mg/ml (5%) roztwór glukozy w roztworze 9 mg/ml (0,9%) chlorku sodu do wstrzykiwań

- 60 mg/ml (6%) roztwór dekstranu w roztworze 9 mg/ml (0,9%) chlorku sodu do wstrzykiwań.


Wyłącznie do jednorazowego użycia. Wszelkie pozostałości roztworu należy usunąć.


Rozpuszczanie i rozcieńczanie należy wykonywać w jałowych warunkach.

Przed podaniem roztwór należy obejrzeć w celu wykrycia widocznych cząstek lub przebarwienia.

Roztwór należy użyć wyłącznie, jeśli jest przezroczysty i nie zawiera widocznych cząstek.


Wszelkie resztki niewykorzystanego produktu lub jego odpady należy usunąć w sposób zgodny z lokalnymi przepisami.



7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU


Teva Pharmaceuticals Polska Sp. z o.o.

ul. Emilii Plater 53

00-113 Warszawa



8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU


Pozwolenie nr: 17003



9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU / DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

2010-06-22


Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu:



10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

2010-06-22



13