CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO


1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO


Fraxodi

(Nadroparinum calcicum)


11 400 j.m. AXa/0,6 ml, roztwór do wstrzykiwań



2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY


Każda ampułko-strzykawka 0,6 ml zawiera 11 400 j.m. AXa nadroparyny wapniowej (Nadroparinum calcicum).


Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.



3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA


Roztwór do wstrzykiwań.



4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE


4.1 Wskazania do stosowania



4.2 Dawkowanie i sposób podawania


Produkt leczniczy do podawania podskórnego.


Uwaga: Różne produkty lecznicze heparyn drobnocząsteczkowych (LMWH) nie muszą być równoważne z powodu różnej aktywności biologicznej każdego z produktów. Należy zwrócić szczególną uwagę na specyficzne instrukcje dotyczące dawkowania dla każdej heparyny drobnocząsteczkowej.


Ampułko-strzykawki z podziałką ułatwiają podawanie odpowiednich dawek, jeżeli konieczne jest dostosowanie dawki do masy ciała pacjenta.


W przypadku podawania wstrzyknięcia podskórnego, zazwyczaj jako miejsce wstrzyknięcia wybiera się ścianę przednio-boczną brzucha, na zmianę po prawej lub lewej stronie. Alternatywnym miejscem wstrzyknięcia może być udo. Należy uchwycić kciukiem i palcem wskazującym fałd skóry, a następnie wprowadzić igłę prostopadle w fałd skóry, który należy trzymać palcami przez cały okres wstrzykiwania.


Produkt leczniczy Fraxodi należy podawać podskórnie, raz na dobę (co 24 godziny), zazwyczaj przez okres 10 dni. Dawkę należy dostosować do masy ciała pacjenta, zgodnie z zaleceniami zawartymi w poniższej tabeli, którą sporządzono w oparciu o przelicznik  171 j.m. anty Xa/kg mc. U pacjentów z masą ciała poniżej 50 kg należy stosować dawkę 0,4 ml.


Leczenie zakrzepicy żył głębokich

Masa ciała pacjenta (kg)

Dawka produktu leczniczego Fraxodi

do podania raz na dobę


< 50

50-59

60-69

70-79

80-89

90-99

100


0,4 ml (7 600 j.m. anty-Xa)

0,5 ml (9 500 j.m. anty-Xa)

0,6 ml (11 400 j.m. anty-Xa)

0,7 ml (13 300 j.m. anty-Xa)

0,8 ml (15 200 j.m. anty-Xa)

0,9 ml (17 100 j.m. anty-Xa)

1,0 ml (19 000 j.m. anty-Xa)


W przypadku pominięcia dawki należy jak najszybciej podać lek, zachowując 24-godzinny odstęp pomiędzy kolejnymi dawkami. Nie należy podawać podwójnej dawki w celu uzupełnienia pominiętej dawki.


Należy rozpocząć leczenie doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi tak szybko, jak to tylko możliwe, chyba że leki doustne są przeciwwskazane. Nie należy przerywać leczenia preparatem Fraxodi aż do momentu uzyskania pożądanych wartości INR.


Dzieci i młodzież w wieku poniżej 18 lat

Nie zaleca się stosowania u dzieci i młodzieży, ponieważ brak wystarczających danych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania, które pozwoliłyby określić dawkowanie u pacjentów w wieku poniżej 18 lat.


Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku należy uwzględnić możliwość występowania zaburzeń czynności nerek (patrz punkt 5.2). Zaleca się ocenę czynności nerek przed rozpoczęciem leczenia (patrz punkt 4.4) i odpowiednie dostosowanie dawki (patrz punkt 4.2).


Zaburzenia czynności nerek

Nie jest wymagane zmniejszenie dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny większy lub równy 50 ml/min).


W przypadku umiarkowanych i ciężkich zaburzeń czynności nerek ekspozycja na nadroparynę jest zwiększona. U tych pacjentów istnieje zwiększone ryzyko zaburzeń zakrzepowo-zatorowych oraz krwotoku.


Jeśli lekarz prowadzący, po ocenie indywidualnych czynników ryzyka zaburzeń zakrzepowo-zatorowych oraz krwotoku u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny większy lub równy 30 ml/min i mniejszy niż 50 ml/min), zdecyduje o zasadności zmniejszenia dawki, dawka powinna być zmniejszona o 25 do 33% (patrz punkty 4.4 i 5.2).


Nadroparyna w dawkach leczniczych (produkt leczniczy Fraxodi) jest przeciwwskazana u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkty 4.3, 4.4, 5.2).


4.3 Przeciwwskazania



Podobnie, jak w przypadku pozostałych heparyn drobnocząsteczkowych, stosowanie produktu leczniczego jest przeciwwskazane w następujących przypadkach:


4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania


Specjalne ostrzeżenia


Produktu leczniczego Fraxodi nie należy podawać domięśniowo.


Ze względu na możliwość wystąpienia małopłytkowości wywołanej przez heparynę, w trakcie leczenia nadroparyną należy regularnie kontrolować liczbę płytek krwi.


Rzadko obserwowano przypadki małopłytkowości, sporadycznie o ciężkim przebiegu. Mogą one być związane (lub nie) z zakrzepicą tętniczą lub żylną i wymagają przerwania leczenia. Należy rozważyć takie rozpoznanie w następujących przypadkach:


Zaburzenia te mają prawdopodobnie charakter immunologiczny. W przypadku pierwszego leczenia heparyną donoszono o ich występowaniu głównie między 5. a 21. dniem terapii, ale mogą wystąpić znacznie wcześniej u pacjentów z małopłytkowością związaną z heparyną w wywiadzie.


W przypadku występowania w wywiadzie małopłytkowości wywołanej przez heparynę (standardową lub drobnocząsteczkową), należy rozważyć, czy stosować leczenie nadroparyną. W takim przypadku należy starannie monitorować stan pacjenta i oznaczać liczbę płytek krwi co najmniej raz na dobę. Jeśli wystąpi małopłytkowość, należy natychmiast przerwać leczenie.


W przypadku wystąpienia małopłytkowości w trakcie leczenia heparyną (standardową lub drobnocząsteczkową), należy rozważyć jej zastąpienie lekiem przeciwzakrzepowym z innej grupy, jeżeli jest to możliwe. W przypadku braku możliwości zastosowania takiego leku i bezwzględnej konieczności stosowania heparyny należy rozważyć podanie innej heparyny drobnocząsteczkowej (LMWH). W takim przypadku należy starannie monitorować stan pacjenta, oznaczać liczbę płytek krwi co najmniej raz na dobę i prowadzić leczenie możliwie jak najkrócej, ponieważ opisywano przypadki utrzymywania się małopłytkowości jeszcze po zmianie leczenia.

Testy agregacji płytek krwi in vitro mają ograniczoną wartość.


Zalecane środki ostrożności


Tak, jak w przypadku pozostałych heparyn drobnocząsteczkowych, należy zachować ostrożność podczas stosowania leku w przypadku:


Nadroparyna jest wydalana głównie przez nerki, co powoduje zwiększenie ekspozycji na lek u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Należy zachować ostrożność w przypadku pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, ponieważ istnieje u nich zwiększone ryzyko krwawienia. Decyzję o zasadności zmniejszenia dawki u pacjentów z klirensem kreatyniny od 30 do 50 ml/min lekarz powinien podjąć na podstawie indywidualnej oceny ryzyka krwawienia i ryzyka powikłań zakrzepowo-zatorowych u danego pacjenta (patrz punkt 4.2).


U pacjentów w podeszłym wieku zaleca się ocenę czynności nerek przed rozpoczęciem leczenia (patrz punkt 4.3).


Heparyna może hamować wydzielanie aldosteronu przez nadnercza, co może prowadzić do wystąpienia hiperkaliemii, zwłaszcza u pacjentów ze zwiększonym stężeniem potasu we krwi oraz u pacjentów z ryzykiem wystąpienia zwiększonego stężenia potasu, takich jak pacjenci z cukrzycą, przewlekłą niewydolnością nerek, występującą wcześniej kwasicą metaboliczną lub otrzymujących leki, które mogą zwiększać stężenie potasu we krwi (np. inhibitory konwertazy angiotensyny, niesteroidowe leki przeciwzapalne NLPZ). Ryzyko wystąpienia hiperkaliemii zwiększa się wraz z czasem trwania leczenia; hiperkaliemia jest zwykle przemijająca. Należy monitorować stężenie potasu we krwi u pacjentów z grupy ryzyka.


W trakcie leczenia żylnych zaburzeń zakrzepowo-zatorowych jednoczesne stosowanie salicylanów lub niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) stanowi względne przeciwwskazanie do stosowania nadroparyny, podobnie jak i innych leków przeciwpłytkowych, ponieważ mogą one zwiększać ryzyko krwawienia (patrz punkt 4.5).


Podczas leczenia niestabilnej dusznicy bolesnej i zawału mięśnia sercowego bez załamka Q, nadroparyna stosowana jest jednocześnie z kwasem acetylosalicylowym podawanym w dawce do 325 mg na dobę (patrz punkt 4.5).


Alergia na lateks

Osłonka na igłę ampułko-strzykawki zawiera gumę z naturalnego suchego kauczuku (lateksu), która może wywoływać reakcje alergiczne u osób uczulonych na lateks.


4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji


Kwas acetylosalicylowy (lub inne salicylany), niesteroidowe leki przeciwzapalne, leki przeciwpłytkowe (patrz punkt 4.4) mogą zwiększać ryzyko wystąpienia krwawienia, dlatego nie zaleca się stosowania skojarzonego leczenia nadroparyną z tymi lekami.


Skojarzenia leków wymagające zachowania środków ostrożności:

doustne leki przeciwzakrzepowe, glikokortykosteroidy stosowane ogólnie i dekstran.

W przypadku rozpoczynania leczenia doustnym lekiem przeciwzakrzepowym u pacjentów otrzymujących nadroparynę, leczenie nadroparyną należy kontynuować do czasu osiągnięcia docelowej wartości INR.


4.6 Ciąża i laktacja


Ciąża

Badania na zwierzętach nie wykazały działania teratogennego podczas stosowania heparyn drobnocząsteczkowych. Obecnie dostępne są ograniczone dane w zakresie oceny możliwego działania teratogennego czy toksycznego dla płodu podczas stosowania produktu leczniczego Fraxodi u kobiet w ciąży. Dane zebrane na podstawie nielicznych przypadków stosowania nadroparyny u kobiet w czasie ciąży, nie wykazały szkodliwego wpływu na przebieg ciąży, jak również na płód i noworodka, jednakże nie ma innych odpowiednich danych klinicznych. Z tego względu, nie zaleca się stosowania nadroparyny u kobiet w ciąży, chyba że spodziewane korzyści terapeutyczne przeważają możliwe ryzyko.


Laktacja

Ze względu na brak wystarczających danych dotyczących przenikania produktu leczniczego do mleka kobiet karmiących piersią nie zaleca się podawania nadroparyny tym pacjentkom.


4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu


Brak danych dotyczących wpływu produktu leczniczego Fraxodi na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu.


4.8 Działania niepożądane


Działania niepożądane zostały pogrupowane według częstości występowania (bardzo często: > 10%; często:  1% < l0%; niezbyt często:  0,1% < 1%; rzadko:  0,01% < 0,1%; bardzo rzadko < 0,01%) i według klasyfikacji narządów i układów.


Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Bardzo często:

krwawienia o różnej lokalizacji, częstsze u pacjentów z innymi czynnikami ryzyka (patrz punkty 4.3 i 4.5).

Rzadko:

małopłytkowość, w niektórych przypadkach z towarzyszącą zakrzepicą (patrz punkt 4.4), trombocytoza

Bardzo rzadko:

eozynofilia, przemijająca po przerwaniu leczenia.

Zaburzenia układu immunologicznego

Bardzo rzadko:

reakcje nadwrażliwości, włącznie z obrzękiem naczynioruchowym i reakcjami skórnymi, reakcja rzekomoanafilaktyczna

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Bardzo rzadko:

przemijająca hiperkaliemia związana z indukowanym heparyną hamowaniem wydzielania aldosteronu, zwłaszcza u pacjentów z grupy ryzyka (patrz punkt 4.4).

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych:

Często:

zwiększenie aktywności aminotransferaz we krwi, zwykle przemijające

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi

Bardzo rzadko:

priapizm

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Bardzo często:

małe krwiaki w miejscu wstrzyknięcia produktu leczniczego. W niektórych przypadkach mogą pojawić się twarde grudki, które nie świadczą o krystalizacji heparyny i powinny zniknąć po kilku dniach.

Często:

reakcja w miejscu wstrzyknięcia

Rzadko:

zwapnienie w miejscu wstrzyknięcia
zwapnienie występuje częściej u pacjentów z zaburzeniami gospodarki wapniowo-fosforanowej, np. w niektórych przypadkach przewlekłej niewydolności nerek

Bardzo rzadko:

martwica skóry, zwykle w miejscu wstrzyknięcia produktu leczniczego;
Martwica skóry poprzedzona jest przez plamicę lub naciekowe albo bolesne wykwity rumieniowe, z współistniejącymi (lub nie) objawami ogólnymi. W takim przypadku należy natychmiast odstawić produkt leczniczy.


4.9 Przedawkowanie


Głównym objawem klinicznym przedawkowania nadroparyny po podaniu podskórnym lub dożylnym są krwawienia. Należy oznaczyć liczbę płytek krwi i ocenić parametry układu krzepnięcia. Niewielkie krwawienia rzadko wymagają specyficznego leczenia i zazwyczaj wystarczające jest zmniejszenie dawki produktu leczniczego lub opóźnienie podania kolejnej dawki.


Zastosowanie siarczanu protaminy należy rozważyć jedynie w ciężkich przypadkach. Protamina neutralizuje przeciwzakrzepowe działanie nadroparyny, pozostawiając jednak w osoczu niewielką aktywność anty-Xa.


0,6 ml roztworu siarczanu protaminy neutralizuje około 950 j.m. anty-Xa nadroparyny.

Obliczając wymaganą dawkę protaminy należy uwzględnić czas, który upłynął od podania heparyny, ponieważ może być konieczne zmniejszenie dawki.



5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE


5.1 Właściwości farmakodynamiczne


Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwzakrzepowe; heparyna i pochodne.

Kod ATC: B 01 AB 06


Produkt leczniczy Fraxodi zawiera nadroparynę wapniową, która jest heparyną drobnocząsteczkową otrzymaną przez depolimeryzację standardowej heparyny. Składa się ona z glikozaminoglikanów o średniej masie cząsteczkowej 4 300 daltonów (75-95% około 2000-8000 daltonów). Charakteryzuje się dużą aktywnością anty-Xa (w zakresie 95-130 j.m. AXa/mg) i małą aktywnością anty-IIa (< 40 j.m. AIIa/mg). Stosunek pomiędzy tymi dwiema aktywnościami waha się pomiędzy 2,5 i 4,0.

Produkt leczniczy Fraxodi działa przeciwzakrzepowo poprzez oddziaływanie na proteazy serynowe układu krzepnięcia, przede wszystkim opóźniając wytwarzanie trombiny i neutralizując już wytworzoną trombinę.

Produkt leczniczy Fraxodi w porównaniu do standardowej heparyny posiada większą aktywność fibrynolityczną, wywołuje mniej interakcji z płytkami krwi, i podawany w zwykłych dawkach nie zmienia znacząco wyników badań krzepnięcia. Ponadto, dzięki mniejszemu wiązaniu się z komórkami śródbłonka ma dłuższy okres półtrwania i dłuższą osoczową aktywność anty-Xa.


5.2 Właściwości farmakokinetyczne


Nadroparyna wydalana jest głównie przez nerki.


Parametry farmakokinetyczne zostały zbadane na podstawie zmian aktywności anty-Xa w osoczu. Po podaniu podskórnym maksymalna aktywność w osoczu występuje po 3 godzinach. Po wielokrotnym podaniu podskórnym okres półtrwania wynosi około 8 do 10 godzin. Aktywność anty-Xa (> 0,05 j.m./ml) utrzymuje się co najmniej przez 18 godzin od momentu wstrzyknięcia. Biodostępność jest praktycznie całkowita (około 98%).


Biotransformacja: parametry kinetyczne są oceniane przede wszystkim za pomocą zmian aktywności biologicznej, a nie przez oznaczanie stężeń w osoczu. W następstwie tego nie są dostępne wiarygodne dane dotyczące biotransformacji produktu leczniczego.


Niewydolność wątroby: nie są dostępne szczegółowe dane (należy ostrożnie stosować u pacjentów z niewydolnością wątroby, ponieważ wiadomo z doświadczeń klinicznych o pojedynczych przypadkach zwiększenia aktywności aminotransferaz, na ogół przemijającego).


Pacjenci w podeszłym wieku: nie są dostępne odpowiednie dane. Jednakże, że ze względu na charakter leczonej patologii, populacja badana w próbach klinicznych obejmuje znaczący procent osób w podeszłym wieku. Ogólnie wraz z wiekiem czynność nerek ulega pogorszeniu, dlatego eliminacja nadroparyny u osób w podeszłym wieku następuje wolniej (patrz punkt 5.2). U tych pacjentów należy brać pod uwagę możliwość występowania zaburzeń czynności nerek (patrz punkty 4.2 i 4.4).


Zaburzenia czynności nerek

W badaniu klinicznym, w którym oceniano farmakokinetykę nadroparyny po podaniu dożylnym u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek różnego stopnia, wykazano zależność pomiędzy klirensem nadroparyny a klirensem kreatyniny. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 36-43 ml/min) zarówno średnie wartości AUC, jak i okres półtrwania były zwiększone, odpowiednio o 52% i 39%, w porównaniu do wartości u zdrowych ochotników. U tych pacjentów średni klirens osoczowy nadroparyny był zmniejszony do 63% wartości prawidłowych. W badaniu obserwowano dużą zmienność międzyosobniczą. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 10-20 ml/min) zarówno średnie wartości AUC, jak i okres półtrwania były zwiększone, odpowiednio o 95% i 112%, w porównaniu do wartości u zdrowych ochotników. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek klirens osoczowy nadroparyny był zmniejszony o 50% w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 3-6 ml/min) poddawanych hemodializie, zarówno średnie wartości AUC, jak i okres półtrwania były zwiększone, odpowiednio o 62% i 65%, w porównaniu do wartości u zdrowych ochotników. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek poddawanych hemodializie klirens osoczowy był zmniejszony do 67% wartości obserwowanych u pacjentów z prawidłową czynnością nerek (patrz punkty 4.2 i 4.4).


5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie


Dane niekliniczne, uzyskane na podstawie konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego i toksycznego wpływu na reprodukcję, nie ujawniają występowania szczególnego zagrożenia dla człowieka.



6. DANE FARMACEUTYCZNE


6.1 Wykaz substancji pomocniczych


Roztwór wodorotlenku wapnia lub rozcieńczony kwas solny do ustalenia pH 4,5 – 7,5

Woda do wstrzykiwań.


6.2 Niezgodności farmaceutyczne


Nie mieszać z innymi lekami.


6.3 Okres ważności


3 lata.


6.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu


Przechowywać w temperaturze poniżej 30C.


6.5 Rodzaj i zawartość opakowania


2, 6 lub 10 ampułko-strzykawek po 0,6 ml.

Ampułko-strzykawki z nasadką zabezpieczającą, w pojedynczych blistrach, w tekturowym pudełku.


6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania leku do stosowania


Wszelkie resztki niewykorzystanego produktu lub jego odpady należy usunąć w sposób zgodny z lokalnymi przepisami.


7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU


GlaxoSmithKline Export Ltd

980 Great West Road

Brentford, Middlesex TW8 9GS

Wielka Brytania



8. NUMER(-Y) POZWOLENIA(Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU


Fraxodi 11 400 j.m. AXa/0,6 ml: 8369



9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU / DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA


Fraxodi 11 400 j.m. AXa/0,6 ml: 20.10.2000 / 25.05.2005 / 30.06.2006 / 05.11.2008



10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO 2010-07-27



GDS_2008_05n

2010-05-18_20100518_Fraxodi 0,6 SmPC 2008_05n.doc