CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO



1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO


Clogrel 75 mg tabletki powlekane



2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY


Każda tabletka powlekana zawiera 75 mg klopidogrelu (w postaci zasady klopidogrelu).


Substancje pomocnicze: każda tabletka zawiera 175 mg laktozy.


Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.



3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA


Tabletka powlekana.


Różowe, powlekane, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki z wytłoczoną literą «C» na jednej stronie oraz liczbą «75» na drugiej stronie.



4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE


4.1 Wskazania do stosowania


Klopidogrel wskazany jest u dorosłych w profilaktyce przeciwzakrzepowej w objawowej miażdżycy:


niedokrwiennym (od 7 dni do mniej niż 6 miesięcy) oraz z rozpoznaną chorobą tętnic obwodowych.


- bez uniesienia odcinka ST (niestabilna dławica piersiowa lub zawał mięśnia sercowego

bez załamka Q), w tym pacjentów, którym wszczepia się stent w czasie zabiegu

przezskórnej angioplastyki wieńcowej, w skojarzeniu z kwasem acetylosalicylowym

(ang. ASA).


- z ostrym zawałem mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST, w skojarzeniu z ASA, u

pacjentów leczonych zachowawczo kwalifikujących się do leczenia trombolitycznego.


W celu uzyskania dodatkowych informacji, patrz punkt 5.1.


4.2 Dawkowanie i sposób podawania


Klopidogrel należy podawać w pojedynczej dawce 75 mg na dobę, z jedzeniem lub bez jedzenia.


U pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym:


- bez uniesienia odcinka ST (niestabilna dławica piersiowa lub zawał mięśnia sercowego bez załamka Q): leczenie klopidogrelem należy rozpocząć od pojedynczej dawki nasycającej 300 mg i następnie kontynuować dawką 75 mg raz na dobę (z kwasem acetylosalicylowym (ASA) 75 mg do 325 mg na dobę). Ponieważ większe dawki ASA, były związane z większym ryzykiem krwawienia, zaleca się żeby dawka ASA nie była większa niż 100 mg. Optymalny czas trwania leczenia nie został wyraźnie ustalony. Dane z badań klinicznych potwierdzają stosowanie do 12 miesięcy, a maksymalnie korzystny wynik leczenia obserwowano po 3 miesiącach (patrz punkt 5.1).

- z ostrym zawałem mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST: leczenie

klopidogrelem należy rozpocząć od dawki nasycającej 300 mg, a następnie podawać dawkę 75 mg raz na dobę w skojarzeniu z ASA i lekami trombolitycznymi lub bez leków trombolitycznych. U pacjentów powyżej 75 lat leczenie klopidogrelem należy rozpocząć bez podawania dawki nasycającej. Leczenie skojarzone należy rozpocząć jak najszybciej po wystąpieniu objawów i kontynuować przez co najmniej 4 tygodnie. Nie badano korzyści z jednoczesnego stosowania klopidogrelu i ASA w okresie powyżej 4 tygodni w tym modelu leczenia (patrz punkt 5.1).


Farmakogenetyka

Zmniejszona aktywność metaboliczna CYP2C19 związana jest z ograniczoną odpowiedzią na klopidogrel. Optymalne dawkowanie dla pacjentów ze zmniejszoną aktywnością metaboliczną nie zostało jeszcze określone (patrz rozdział 5.2).


Dzieci i młodzież

Nie ustalono dotychczas bezpieczeństwa stosowania i skuteczności klopidogrelu u dzieci i

młodzieży.


Zaburzenia czynności nerek

Doświadczenie terapeutyczne u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek jest ograniczone

(patrz punkt 4.4).


Zaburzenia czynności wątroby

Doświadczenie terapeutyczne u pacjentów z umiarkowanie nasilonymi chorobami wątroby,

którzy mogą mieć skłonność do krwawień jest ograniczone (patrz punkt 4.4).


4.3 Przeciwwskazania



4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania


Z powodu ryzyka krwawienia i hematologicznych działań niepożądanych należy niezwłocznie

rozważyć oznaczenie morfologii krwi i (lub) inne odpowiednie badania, kiedy tylko objawy kliniczne,

sugerujące wystąpienie krwawienia, pojawią się podczas przebiegu leczenia (patrz punkt 4.8).

Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwpłytkowych, należy zachować ostrożność stosując

klopidogrel u pacjentów, którzy mogą być obciążeni ryzykiem wystąpienia większego krwawienia z

powodu urazu, zabiegu chirurgicznego lub innych stanów patologicznych i u pacjentów

otrzymujących ASA, heparynę, inhibitory glikoprotein IIb/IIIa oraz niesteroidowe leki

przeciwzapalne, w tym inhibitory Cox-2. Pacjentów należy dokładnie obserwować pod kątem

wystąpienia jakichkolwiek objawów krwawienia, włącznie z krwawieniem utajonym, zwłaszcza

podczas pierwszych tygodni leczenia i (lub) po inwazyjnych zabiegach kardiologicznych lub po

zabiegu chirurgicznym. Jednoczesne stosowanie klopidogrelu i doustnych leków

przeciwzakrzepowych nie jest zalecane, ponieważ może zwiększać intensywność krwawień (patrz

punkt 4.5).


Jeśli pacjent ma być poddany planowemu zabiegowi chirurgicznemu, a działanie przeciwpłytkowe jest

tymczasowo niepożądane, leczenie klopidogrelem należy przerwać na 7 dni przed zabiegiem

chirurgicznym. Pacjenci powinni informować lekarzy i lekarzy stomatologów o przyjmowaniu

klopidogrelu przed zaplanowaniem jakiegokolwiek zabiegu chirurgicznego i przed zastosowaniem

każdego nowego produktu leczniczego. Klopidogrel wydłuża czas krwawienia i powinien być

stosowany ostrożnie u pacjentów ze zmianami chorobowymi usposabiającymi do krwawień

(zwłaszcza z przewodu pokarmowego i wewnątrzgałkowych).


Pacjenci powinni być poinformowani, że tamowanie krwawienia może trwać dłużej, niż zazwyczaj,

jeśli przyjmują klopidogrel (sam lub w skojarzeniu z ASA) i że powinni informować lekarza o

każdym niecodziennym krwawieniu (miejsce oraz czas trwania).


Bardzo rzadko donoszono o występowaniu zakrzepowej plamicy małopłytkowej (ang. Thrombotic

Thrombocytopenic Purpura – TTP) po leczeniu klopidogrelem, czasami po krótkiej ekspozycji.

Charakteryzuje się ona wystąpieniem trombocytopenii i mikroangiopatycznej niedokrwistości

hemolitycznej, skojarzonej albo ze zmianami neurologicznymi, albo z zaburzeniami czynności nerek,

lub też z gorączką. TTP jest potencjalnie śmiertelnym stanem wymagającym natychmiastowego

leczenia, włącznie z plazmaferezą.


Ze względu na brak danych, stosowanie klopidogrelu nie jest zalecane podczas pierwszych 7 dni po

ostrym udarze niedokrwiennym.


Farmakogenetyka: Na podstawie danych z literatury, u pacjentów z genetycznie uwarunkowaną słabą aktywnością CYP2C19 stwierdzono mniejszą systemową ekspozycję na aktywny metabolit klopidogrelu i jego zmniejszone działanie przeciwpłytkowe oraz wyższy wskaźnik incydentów sercowo-naczyniowych po przebytym zawale serca, niż u pacjentów z prawidłową czynnością CYP2C19 (patrz rozdział 5.2).

Ponieważ klopidogrel jest metabolizowany do aktywnych metabolitów częściowo poprzez CYP2C19, zastosowanie leków hamujących aktywność tego enzymu spowodować może zmniejszenie stężenia czynnego metabolitu klopidogrelu i jego obniżoną skuteczność kliniczną. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania z lekami hamującymi CYP2C19 (patrz rozdział 4.5, gdzie umieszczono wykaz inhibitorów CYP2C19, patrz również rozdział 5.2).

Pomimo sugerowanych różnic w hamowaniu CYP2C19 przez różne klasy inhibitorów pompy protonowej, badania kliniczne wskazują na interakcję pomiędzy klopidogrelem a prawdopodobnie wszystkimi lekami z tej grupy. Dlatego też, należy unikać jednoczesnego stosowania inhibitorów pompy protonowej, dopóki nie jest to absolutnie konieczne. Brak jest dowodów, iż inne leki zobojętniające sok żołądkowy, takie jak leki blokujące receptory H2 lub leki zobojętniające, oddziałują na przeciwpłytkowe działanie klopidogrelu.

Doświadczenie terapeutyczne w stosowaniu klopidogrelu u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek

jest ograniczone. Dlatego klopidogrel należy stosować ostrożnie u tych pacjentów (patrz punkt 4.2).


Doświadczenie u pacjentów z umiarkowanie nasilonymi chorobami wątroby, którzy mogą mieć

skłonności do krwawień, jest ograniczone. Dlatego klopidogrel należy stosować ostrożnie w tej

populacji (patrz punkt 4.2).


Clogrel zawiera laktozę. Nie należy stosować go u pacjentów z rzadko występującą

dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania

glukozy–galaktozy.


4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji


Doustne leki przeciwzakrzepowe: jednoczesne stosowanie klopidogrelu i doustnych leków

przeciwzakrzepowych nie jest zalecane, ponieważ może to zwiększać intensywność krwawień (patrz

punkt 4.4).


Inhibitory glikoprotein IIb/IIIa: należy zachować ostrożność stosując klopidogrel u pacjentów, którzy

mogą być obciążeni ryzykiem wystąpienia większego krwawienia z powodu urazu, zabiegu

chirurgicznego lub innych stanów patologicznych, i którzy otrzymują jednocześnie inhibitory

glikoprotein IIb/IIIa (patrz punkt 4.4).


Kwas acetylosalicylowy (ASA): ASA nie modyfikował hamowania przez klopidogrel agregacji płytek

indukowanej ADP, natomiast klopidogrel nasilał działanie ASA na indukowaną kolagenem agregację

płytek. Jednak jednoczesne stosowanie 500 mg ASA dwa razy na dobę przez jeden dzień nie

zwiększało znacząco wydłużenia czasu krwawienia wywołanego przyjmowaniem klopidogrelu.

Farmakodynamiczna interakcja między klopidogrelem i kwasem acetylosalicylowym jest możliwa i

może prowadzić do zwiększenia ryzyka krwawienia. Dlatego jednoczesne stosowanie należy

podejmować ostrożnie (patrz punkt 4.4). Niemniej jednak, klopidogrel i ASA były podawane jednocześnie przez okres do jednego roku (patrz punkt 5.1).


Heparyna: w badaniu klinicznym przeprowadzonym u zdrowych osób, stosowanie klopidogrelu nie

wymagało modyfikacji dawki heparyny ani nie zmieniało wpływu heparyny na krzepnięcie.

Jednoczesne podawanie heparyny nie miało wpływu na hamowanie agregacji płytek wywołane przez

klopidogrel. Farmakodynamiczna interakcja między klopidogrelem i heparyną jest możliwa i może

prowadzić do zwiększenia ryzyka krwawienia. Dlatego jednoczesne stosowanie wymaga zachowania

ostrożności (patrz punkt 4.4).


Leki trombolityczne: bezpieczeństwo jednoczesnego podawania klopidogrelu, leków trombolitycznych

swoistych lub nieswoistych dla fibryny oraz heparyn oceniano u pacjentów z ostrym zawałem mięśnia

sercowego. Częstość występowania klinicznie znaczącego krwawienia była podobna do obserwowanej

podczas jednoczesnego podawania leków trombolitycznych i heparyny z ASA (patrz punkt 4.8).


Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ): w badaniu klinicznym, przeprowadzonym u zdrowych

ochotników, jednoczesne podawanie klopidogrelu i naproksenu zwiększało utajoną utratę krwi z

przewodu pokarmowego. Jednak z powodu braku badań interakcji z innymi NLPZ nie jest obecnie

jasne czy istnieje zwiększone ryzyko krwawienia z przewodu pokarmowego podczas stosowania

wszystkich NLPZ. Zatem jednoczesne stosowanie NLPZ, w tym inhibitorów Cox-2 i klopidogrelu

wymaga zachowania ostrożności (patrz punkt 4.4).


Inne jednocześnie stosowane sposoby leczenia:


Ponieważ klopidogrel jest metabolizowany do czynnego metabolitu częściowo poprzez CYP2C19, zastosowanie leków hamujących aktywność tego enzymu może zmniejszać stężenie czynnego metabolitu klopidogrelu i jego skuteczność kliniczną. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania z lekami hamującymi CYP2C19 (patrz rozdziały 4.4 i 5.2).



Do leków hamujących CYP2C19 zalicza się omeprazol, esomeprazol, fluwoksaminę, fluoksetynę, moklobemid, worykonazol, flukonazol, tyklopidynę, cyprofloksacynę, cymetydynę, karbamazepinę, oksykarbazepinę i chloramfenikol.

Inhibitory pompy protonowej:


Pomimo sugerowanych różnic w hamowaniu CYP2C19 przez różne klasy inhibitorów pompy protonowej, badania kliniczne wskazują na interakcję pomiędzy klopidogrelem a prawdopodobnie wszystkimi lekami z tej grupy. Dlatego też, nie należy jednocześnie stosować inhibitorów pompy protonowej, dopóki nie jest to absolutnie konieczne. Brak jest dowodów, iż inne leki zobojętniające sok żołądkowy, takie jak leki blokujące receptory H2 lub leki zobojętniające, oddziałują na przeciwpłytkowe działanie klopidogrelu.


Przeprowadzono szereg innych badań klinicznych z klopidogrelem i innymi jednocześnie stosowanymi produktami leczniczymi w celu zbadania potencjalnych interakcji farmakodynamicznych i farmakokinetycznych. Nie obserwowano znaczących klinicznie interakcji farmakodynamicznych w przypadku jednoczesnego podawania klopidogrelu z atenololem, nifedypiną lub z oboma lekami atenololem i nifedypiną. Ponadto, na farmakodynamiczną aktywność klopidogrelu nie wpływało znacząco jednoczesne podawanie fenobarbitalu, cymetydyny oraz estrogenu.


Farmakokinetyka digoksyny oraz teofiliny nie zmieniała się po jednoczesnym podawaniu

klopidogrelu. Leki zobojętniające sok żołądkowy nie zmieniały stopnia wchłaniania klopidogrelu.


Dane z badań z mikrosomami wątroby ludzkiej wskazywały, że metabolit klopidogrelu będący

kwasem karboksylowym, mógł hamować aktywność cytochromu P450 2C9. Mogło to potencjalnie

prowadzić do zwiększenia stężenia w osoczu produktów leczniczych takich jak fenytoina, tolbutamid i

NLPZ, które są metabolizowane przez cytochrom P450 2C9. Dane z badania CAPRIE wskazują, że

fenytoina i tolbutamid mogą być bezpiecznie podawane jednocześnie z klopidogrelem.


Oprócz informacji o specyficznych interakcjach produktów leczniczych, opisanych powyżej, nie

przeprowadzono badań interakcji klopidogrelu z niektórymi produktami leczniczymi zwykle

podawanymi pacjentom z zakrzepicą w przebiegu objawowej miażdżycy. Jednak pacjenci włączani do

badań klinicznych z klopidogrelem otrzymywali wiele jednocześnie podawanych produktów

leczniczych, w tym leki moczopędne, beta-adrenolityczne, inhibitory konwertazy angiotensyny (ang.

ACEI), antagoniści wapnia, leki obniżające stężenie cholesterolu, leki rozszerzające naczynia

wieńcowe, leki przeciwcukrzycowe (włącznie z insuliną), leki przeciwpadaczkowe i antagoniści

glikoprotein IIb/IIIa, bez klinicznie znaczących niepożądanych interakcji.


4.6 Ciąża i laktacja


Ponieważ kliniczne dane na temat ekspozycji ciężarnych nie są dostępne, z powodu ostrożności lepiej

nie stosować klopidogrelu podczas ciąży.


Badania na zwierzętach nie wykazują bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu na

przebieg ciąży, rozwój zarodka lub płodu, przebieg porodu lub rozwój pourodzeniowy (patrz punkt

5.3).


Nie wiadomo, czy klopidogrel przenika do mleka kobiet karmiących piersią. Badania na zwierzętach

wykazały, że klopidogrel przenika do mleka. Z powodu ostrożności nie należy kontynuować

karmienia piersią podczas stosowania produktu leczniczego Clogrel.


4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu


Klopidogrel nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu.


4.8 Działania niepożądane


Klopidogrel był oceniany pod kątem bezpieczeństwa u więcej niż 42 000 pacjentów, którzy brali

udział w badaniach klinicznych, w tym ponad 9 000 pacjentów leczonych przez 1 rok lub dłużej.

Klinicznie istotne niepożądane reakcje obserwowane w badaniach CAPRIE, CURE, CLARITY i

COMMIT omówiono poniżej. W sumie w badaniu CAPRIE klopidogrel w dawce 75 mg/dobę był

porównywalny z ASA w dawce 325 mg/dobę, bez względu na wiek, płeć i rasę. W uzupełnieniu do

doświadczeń z badań klinicznych, niepożądane reakcje były zgłaszane spontanicznie.


Krwawienie jest najczęstszą reakcją zgłaszaną zarówno w badaniach klinicznych, jaki i po

wprowadzeniu do lecznictwa, gdzie było przeważnie zgłaszane podczas pierwszego miesiąca leczenia.


W badaniu CAPRIE, u pacjentów leczonych albo klopidogrelem albo ASA, całkowita częstość

występowania jakiegokolwiek krwawienia wynosiła 9,3%. Częstość występowania ciężkich

przypadków wynosiła 1,4% dla klopidogrelu i 1,6% dla ASA.


W badaniu CURE, częstość przypadków dużego krwawienia dla klopidogrelu + ASA była zależna od

dawki ASA (<100 mg: 2,6%; 100-200 mg: 3,5%; >200 mg: 4,9%), podobnie jak częstość przypadków

dużego krwawienia dla placebo + ASA (<100 mg: 2,0%; 100-200 mg: 2,3%; >200 mg: 4,0%).

Ryzyko krwawienia (zagrażającego życiu, dużego, niewielkiego, innych) zmniejszało się podczas

przebiegu badania: miesiące 0-1 (klopidogrel: 9,6%; placebo: 6,6%), miesiące 1-3 (klopidogrel: 4,5%;

placebo: 2,3%), miesiące 3-6 (klopidogrel: 3,8%; placebo: 1,6%), miesiące 6-9 (klopidogrel: 3,2%;

placebo: 1,5%), miesiące 9-12 (klopidogrel: 1,9%; placebo: 1,0%).

Nie występowało więcej dużych krwawień po klopidogrelu + ASA w ciągu 7 dni po operacji

wieńcowego przeszczepu omijającego u pacjentów, u których zaprzestano leczenia wcześniej niż pięć

dni przed operacją (4,4% klopidogrel + ASA vs. 5,3% placebo + ASA). U pacjentów, którzy

pozostawali na leczeniu w ciągu pięciu dni do operacji przeszczepu omijającego, częstość przypadków

wynosiła 9,6% dla klopidogrelu + ASA i 6,3% dla placebo + ASA.


W badaniu CLARITY wystąpiło ogólne zwiększenie liczby krwawień w grupie leczonej

klopidogrelem + ASA (17,4%) w porównaniu do grupy otrzymującej placebo + ASA (12,9%).

Częstość występowania dużych krwawień była podobna w obu grupach (1,3% vs. 1,1%, odpowiednio

w grupie leczonej klopidogrelem + ASA oraz w grupie otrzymującej placebo + ASA). Istniała

zgodność pomiędzy podgrupami pacjentów określona przez charakterystykę wyjściową oraz typ

leczenia fibrynolitycznego lub stosowanej heparyny.


W badaniu COMMIT ogólny odsetek dużych krwawień pozamózgowych oraz krwawień mózgowych

był mały i zbliżony w obu grupach (0,6% vs. 0,5%, odpowiednio w grupie leczonej klopidogrelem +

ASA oraz w grupie otrzymującej placebo + ASA).


Niepożądane reakcje, które wystąpiły albo podczas badań klinicznych albo były spontanicznie

zgłaszane są przedstawione w tabeli poniżej. Ich częstość jest zdefiniowana stosując następujące

konwencje: często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do

<1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000). W obrębie każdej grupy układów i narządów reakcje

niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.


Klasyfikacja układów i narządów

Często


Niezbyt często


Rzadko


Bardzo rzadko

Zaburzenia krwi i układu chłonnego



Małopłytkowość

leukopenia,

eozynofilia


Neutropenia, w tym ciężka neutropenia


Zakrzepowa plamica małopłytkowa (ang. TTP) (patrz punkt 4.4), niedokrwistość aplastyczna, pancytopenia, agranulocytoza, ciężka małopłytkowość, granulocytopenia, niedokrwistość

Zaburzenia układu immunologicznego




Choroba posurowicza, reakcje rzekomoanafilaktyczne

Zaburzenia psychiczne




Omamy,

stan splątania

Zaburzenia układu nerwowego


Krwawienie wewnątrzczaszkowe (zgłaszano, że niektóre przypadki były śmiertelne),

bóle głowy

parestezje,

zawroty głowy


Zaburzenia smaku

Zaburzenia oka


Krwawienia do oka (dospojówkowe, wewnątrzgałkowe, dosiatkówkowe)




Zaburzenia ucha i błędnika



Zawroty głowy pochodzenia błędnikowego


Zaburzenia naczyniowe

Krwiak



Ciężki krwotok, krwotok z ran operacyjnych, zapalenie naczyń, niedociśnienie tętnicze

Zaburzenia układu oddechowego klatki piersiowej i śródpiersia

Krwawienia z nosa



Krwawienie z dróg oddechowych (krwioplucie, krwotok płucny), skurcz oskrzeli, śródmiąższowe zapalenie płuc,

Zaburzenia żołądka i jelit

Krwotok z przewodu pokarmowego,

biegunka, bóle brzucha, niestrawność

Wrzód żołądka i wrzód dwunastnicy, zapalenie błony śluzowej żołądka, wymioty, nudności, zaparcie, wzdęcie z oddawaniem gazów

Krwotok pozaotrzewnowy

Krwotok z przewodu pokarmowego i pozaotrzewnowy zakończony zgonem, zapalenie trzustki, zapalenie jelita grubego (w tym wrzodziejące oraz limfocytowe zapalenie jelita grubego), zapalenie błony śluzowej jamy ustnej

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych





Ostra niewydolność wątroby, zapalenie wątroby, nieprawidłowe wyniki testów czynności wątroby


Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Siniak

Wysypka, świąd, krwawienie do skóry (plamica)


Pęcherzowe zapalenie skóry (toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, zespół Stevensa-Johnsona,

rumień wielopostaciowy), obrzęk naczynioruchowy, wysypka rumieniowa, pokrzywka, wyprysk, liszaj płaski,

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej




Krwawienia w obrębie układu mięśniowo-szkieletowego (krwawienia dostawowe), zapalenie stawów, bóle stawów, bóle mięśniowe

Zaburzenia nerek i dróg moczowych


Krwiomocz


Zapalenie kłębuszkowe nerek, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Krwawienie w miejscu wkłucia



Gorączka

Badania diagnostyczne


Wydłużenie czasu krwawienia, zmniejszenie liczby neutrofili, zmniejszenie liczby płytek





4.9 Przedawkowanie


Przedawkowanie w następstwie podawania klopidogrelu może prowadzić do wydłużenia czasu

krwawienia i wynikających z tego powikłań w postaci krwawień. W przypadku zaobserwowania

krwawień należy rozważyć zastosowanie odpowiedniego leczenia.

Nie znaleziono antidotum dla farmakologicznego działania klopidogrelu. Jeśli wymagana jest szybka

korekcja wydłużonego czasu krwawienia, to przetoczenie masy płytkowej może odwrócić działania

klopidogrelu.



5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE


5.1 Właściwości farmakodynamiczne


Grupa farmakoterapeutyczna: inhibitory agregacji płytek z wyłączeniem heparyny,

Kod ATC: B01AC04.


Klopidogrel jest prolekiem, a jeden z jego aktywnych metabolitów hamuje agregację płytek krwi. Aby powstał czynny metabolit klopidogrelu o działaniu hamującym agregację płytek klopoidogrel musi zostać zmetabolizowany przez enzymy cytochromu CYP450. Aktywny metabolit klopidogrelu wybiórczo hamuje wiązanie difosforanu adenozyny (ADP) z jego receptorem płytkowym P2Y12 i dalszą aktywację kompleksu glikoprotein GPIIb/IIIa, w której pośredniczy ADP, co powoduje zahamowanie agregacji płytek krwi. Z uwagi na niedowracalny charakter modyfikacji receptora płytkowego płytki poddane działaniu klopidogrelu pozostają pod jego wpływem przez resztę życia (około 7-10 dni), a powrót prawidłowej czynności płytek krwi występuje z szybkością zgodną z obrotem płytek w ustroju. Klopidogrel hamuje również agregację płytek krwi indukowaną przez innych agonistów niż ADP, poprzez zablokowanie nasilonej aktywacji płytek krwi przez uwolniony ADP.


Ponieważ aktywny metabolit klopidogrelu powstaje na skutek metabolizmu regulowanego przez enzymy CYP450, z których część wykazuje polimorfizm lub ich aktywność może być zahamowana przez inne leki, nie u wszystkich pacjentów dochodzi do oczekiwanego zahamowania agregacji płytek krwi.


Powtarzane dawki 75 mg na dobę powodują od pierwszego dnia znaczne zahamowanie indukowanej przez ADP agregacji płytek, które stopniowo narasta i osiąga stan równowagi między dniem 3. a dniem 7. W stanie równowagi średni poziom hamowania obserwowany po dawce 75 mg na dobę wynosił między 40% a 60%. Agregacja płytek i czas krwawienia stopniowo powracają do wartości wyjściowych, zazwyczaj w ciągu 5 dni po zaprzestaniu leczenia.


Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność klopidogrelu były oceniane w czterech badaniach przeprowadzanych metodą podwójnej ślepej próby z udziałem ponad 80 000 pacjentów: badanie CAPRIE, porównujące klopidogrel z ASA i badania CURE, CLARITY i COMMIT porównujące klopidogrel z placebo, oba produkty lecznicze podawane w skojarzeniu z ASA oraz innym standardowym leczeniem.


Niedawno przebyty zawał mięśnia sercowego (ang. MI - Myocardial Infarction,), niedawno przebyty udar niedokrwienny lub rozpoznana choroba tętnic obwodowych


Badanie CAPRIE obejmowało 19 185 pacjentów z zakrzepicą w przebiegu objawowej miażdżycy, która manifestowała się jako niedawno przebyty zawał mięśnia sercowego (<35 dni), niedawno przebyty udar niedokrwienny (między 7 dniami a 6 miesiącami) lub rozpoznana choroba tętnic obwodowych (ang. PAD – Peripheral Arterial Disease,). Pacjenci byli randomizowani do klopidogrelu 75 mg/dobę lub ASA 325 mg/dobę i byli obserwowani przez 1 do 3 lat. W podgrupie z zawałem mięśnia sercowego, większość pacjentów otrzymywała ASA przez pierwsze kilka dni po ostrym zawale mięśnia sercowego.


Klopidogrel, w porównaniu z ASA, znacząco zmniejszał częstość występowania nowych incydentów niedokrwiennych (równorzędny punkt końcowy: zawał mięśnia sercowego, udar niedokrwienny i śmierć z przyczyn naczyniowych). W analizie zgodnej z zaplanowanym leczeniem [analiza ITT (ang.)], zaobserwowano 939 incydentów w grupie stosującej klopidogrel i 1 020 incydentów z ASA (względne zmniejszenie ryzyka (ang. RRR - Relative Risk Reduction) 8,7%, 95% CI: 0,2 do 16,4; p = 0,045), co oznacza na każdych 1000 pacjentów leczonych przez 2 lata, ochronę do 10 CI: 0 do 20 dodatkowych pacjentów przed wystąpieniem nowego incydentu niedokrwienia. Analiza ogólnej umieralności, jako wtórnego punktu końcowego, nie wykazała jakiś znaczących różnic pomiędzy klopidogrelem (5,8%) a ASA (6,0%).


W analizie podgrup wydzielonych na podstawie stanów kwalifikujących do włączenia do badania (zawał mięśnia sercowego, udar niedokrwienny i PAD) korzyść wydaje się być największa (osiągając znamienność statystyczną przy p = 0,003) u pacjentów włączonych z powodu PAD (szczególnie tych, którzy również mieli zawał mięśnia sercowego w wywiadzie) (RRR = 23,7%; CI: 8,9 do 36,2) i mniejsza (nie różna znamiennie od ASA) u pacjentów z udarem (RRR = 7,3%; CI: -5,7 do 18,7 [p=0,258]). U pacjentów, którzy zostali włączeni do badania jedynie na podstawie niedawno przebytego zawału mięśnia sercowego, klopidogrel był liczbowo gorszy, ale nie statystycznie różny od ASA (RRR = -4,0%; CI: -22,5 do 11,7 [p=0,639]). Ponadto, analiza podgrup na podstawie wieku sugerowała, że korzyść ze stosowania klopidogrelu u pacjentów powyżej 75 lat była mniejsza niż to obserwowano u pacjentów 75 lat.


Ponieważ badanie CAPRIE nie posiadało mocy do oceny skuteczności w indywidualnych podgrupach, dlatego nie jest jasne, czy różnice we względnym zmniejszeniu ryzyka pomiędzy różnymi stanami są rzeczywiste, czy są wynikiem przypadku.


Ostry zespół wieńcowy


Badanie CURE obejmowało 12 562 pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym bez uniesienia odcinka ST (niestabilna dławica piersiowa lub zawał mięśnia sercowego bez załamka Q) i prezentujących w ciągu 24 godzin początek ostatniego epizodu bólu w klatce piersiowej lub objawów sugerujących niedokrwienie. Pacjenci musieli mieć albo zmiany w EKG zgodne z nowym niedokrwieniem albo podwyższone enzymy sercowe lub troponinę I lub T, co najmniej 2-krotnie przewyższające górną granicę normy. Pacjentów randomizowano do klopidogrelu (300 mg dawka obciążająca, a następnie

75 mg/dobę, N=6 259) lub do placebo (N=6 303), obydwa podawane w skojarzeniu z ASA (75-

325 mg raz na dobę) i innymi standardowymi sposobami leczenia. Pacjenci byli leczeni do jednego roku. W CURE, 823 (6,6%) pacjentów otrzymywało jednoczesne leczenie antagonistami receptora GPIIb/IIIa. Heparyny podawano u więcej niż 90% pacjentów i jednoczesne stosowanie heparyn nie wpływało znacząco na częstotliwość krwawienia, porównując klopidogrel i placebo.


Liczba pacjentów, u których wystąpił pierwszorzędowy punkt końcowy [śmierć z przyczyn sercowo-naczyniowych (ang. CV- Cardiovascular), zawał mięśnia sercowego (ang. MI Myocardial Infarction) lub udar] wynosiła 582 (9,3%) w grupie leczonej klopidogrelem i 719 (11,4%) w grupie leczonej placebo, względne zmniejszenie ryzyka dla grupy leczonej klopidogrelem: 20% (95% CI: 10% do 28%; p=0,00009) (względne zmniejszenie ryzyka: 17% w przypadku, gdy pacjenci byli leczeni zachowawczo, 29% w przypadku pacjentów poddanych przezskórnej angioplastyce naczyń wieńcowych (ang. PTCA - Percutaneous Transluminal Coronary Angioplasty) z lub bez stentu i 10% u pacjentów poddanych operacji wieńcowego przeszczepu omijającego (ang. CABG - Coronary Artery Bypass Graft). Leczenie zapobiegało występowaniu nowych przypadków sercowo-naczyniowych (pierwszorzędowy punkt końcowy) z względnym zmniejszeniem ryzyka wynoszącym 22% (CI: 8,6, 33,4), 32% (CI: 12,8, 46,4), 4% (CI: -26,9, 26,7), 6% (CI: -33,5, 34,3) i 14% (CI: -31,6, 44,2), odpowiednio w przedziałach badania między miesiącami 0-1, 1-3, 3-6, 6-9 i 9-12. Zatem powyżej 3 miesięcy leczenia korzyść obserwowana w grupie klopidogrel + ASA nie zwiększała się dalej, podczas gdy ryzyko krwotoku utrzymywało się (patrz punkt 4.4).


Stosowanie klopidogrelu w CURE było związane ze zmniejszoną potrzebą zastosowania leczenia trombolitycznego (RRR = 43,3%; CI: 24,3%, 57,5%) i inhibitorów GPIIb/IIIa (RRR = 18,2%;

CI: 6,5%, 28,3%).


Liczba pacjentów, u których wystąpił równorzędny pierwszorzędowy punkt końcowy (śmierć z przyczyn CV, MI, udar lub oporne na leczenie niedokrwienie) wynosiła 1035 (16,5%) w grupie leczonej klopidogrelem i 1187 (18,8%) w grupie leczonej placebo; względne zmniejszenie ryzyka dla grupy leczonej klopidogrelem: 14% (95% CI: 6% do 21%, p=0,0005). Ta korzyść była głównie spowodowana statystycznie znamiennym zmniejszeniem częstości występowania MI [287 (4,6%) w grupie leczonej klopidogrelem i 363 (5,8%) w grupie leczonej placebo]. Nie obserwowano wpływu na częstość powtórnej hospitalizacji z powodu niestabilnej dławicy piersiowej.


Wyniki uzyskane w populacjach o różnych charakterystykach (np. niestabilna dławica piersiowa lub MI bez załamka Q, poziomy ryzyka od niskiego do wysokiego, cukrzyca, potrzeba wykonania rewaskularyzacji, wiek, płeć, itd.) były zgodne z wynikami pierwotnej analizy. Szczególnie, w analizie post hoc, którą objęto 2172 pacjentów (17% uczestników badania CURE), u których wszczepiono stenty (badanie Stent-CURE), dane wskazywały na znamienne RRR o 26,2% na korzyść klopidogrelu względem placebo, w odniesieniu do równorzędnego pierwszorzędowego punktu końcowego, obejmującego zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego i udar mózgu. Stwierdzono także znamienne zmniejszenie ryzyka względnego, o 23,9%, w odniesieniu do drugiego równorzędnego pierwszorzędowego punktu końcowego (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego, udar mózgu lub niedokrwienie oporne na leczenie). Ponadto, profil bezpieczeństwa terapii klopidogrelem w tej podgrupie pacjentów nie budził szczególnych zastrzeżeń. Wyniki uzyskane w tej szczególnej grupie pacjentów były zgodne z obserwowanymi w całym badaniu.


Korzyści obserwowane po klopidogrelu były niezależne od innych doraźnych i długotrwałych terapii układu sercowo-naczyniowego (takich jak heparyna lub drobnocząsteczkowa heparyna-(ang. LMWH), antagoniści GPIIb/IIIa, produkty lecznicze obniżające stężenie lipidów, beta-adrenolityczne i inhibitory ACE). Skuteczność klopidogrelu obserwowano niezależnie od dawki ASA (75-325 mg raz na dobę).


U pacjentów z ostrym zawałem mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST, bezpieczeństwo i skuteczność klopidogrelu były oceniane w dwóch randomizowanych badaniach kontrolowanych placebo przeprowadzanych metodą podwójnej ślepej próby, CLARITY i COMMIT.


Badanie CLARITY obejmowało 3 491 pacjentów, u których w ciągu ostatnich 12 godzin wystąpił zawał mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST i zakwalifikowanych do leczenia trombolitycznego. Pacjenci otrzymywali klopidogrel (dawka nasycająca 300 mg, a następnie 75 mg na dobę, n=1752) lub placebo (n=1739), w skojarzeniu z ASA (150 do 325 mg jako dawka nasycająca, a następnie 75 do 162 mg na dobę), lekiem fibrynolitycznym i, jeżeli wskazane, heparyną. Pacjenci byli obserwowani przez 30 dni. Pierwszorzędowy punkt końcowy badania stanowiło łączne wystąpienie: zamknięcie tętnicy związanej z zawałem w angiogramie przed wypisem ze szpitala lub zgon, lub powtórny zawał mięśnia sercowego przed angiografią naczyń wieńcowych. U pacjentów, którzy nie mieli wykonanej angiografii, pierwszorzędowym punktem końcowym był zgon lub powtórny zawał mięśnia sercowego do 8 dni, lub do wypisu ze szpitala. Badana populacja obejmowała 19,7% kobiet oraz 29,2% pacjentów ≥ 65 roku życia. Ogółem 99,7% pacjentów otrzymywało leki fibrynolityczne (swoiste dla fibryny: 68,7%, nieswoiste dla fibryny: 31,1%), 89,5% heparynę, 78,7% leki beta-adrenolityczne, 54,7% inhibitory ACE a 63% statyny.


Pierwszorzędowy punkt końcowy badania osiągnęło 15,0% pacjentów w grupie leczonej klopidogrelem oraz 21,7% w grupie otrzymującej placebo, co stanowi bezwzględne zmniejszenie o 6,7% oraz zmniejszenie o 36% szans osiągnięcia punktu końcowego na korzyść klopidogrelu (95% CI: 24, 47%; p<0,001), związane głównie ze zmniejszeniem występowania zamkniętych tętnic związanych z zawałem. Korzyści te występowały zgodnie we wszystkich uprzednio wyszczególnionych podgrupach, obejmujących wiek i płeć pacjentów, umiejscowienie zawału oraz typ stosowanego leku fibrynolitycznego lub heparyny.


Badanie COMMIT o modelu czynnikowym 2x2 grupy obejmowało 45 852 pacjentów, u których

w ciągu ostatnich 24 godzin wystąpiły objawy wskazujące na zawał mięśnia sercowego z potwierdzającymi to nieprawidłowościami w EKG (tj. uniesieniem odcinka ST, obniżeniem odcinka ST lub blokiem lewej odnogi pęczka Hisa). Pacjenci otrzymywali klopidogrel (75 mg na dobę, n=22 961) lub placebo (n=22 981) jednocześnie z ASA (162 mg na dobę), przez 28 dni lub do wypisu ze szpitala. Równorzędne pierwszorzędowe punkty końcowe stanowiły zgon z jakiejkolwiek przyczyny oraz pierwsze wystąpienie: ponownego zawału, udaru mózgu lub zgonu. Badana populacja obejmowała 27,8% kobiet, 58,4% pacjentów ≥ 60 lat (26% ≥ 70 lat) oraz 54,5% pacjentów otrzymujących leki fibrynolityczne.


Klopidogrel w znaczący sposób zmniejszał względne ryzyko zgonu z jakiejkolwiek przyczyny o 7% (p=0,029) oraz łącznie względne ryzyko ponownego zawału, udaru mózgu i zgonu o 9% (p=0,002), co stanowi bezwzględne zmniejszenie odpowiednio o 0,5% i 0,9%. Korzyści te występowały bez względu na wiek, płeć oraz stosowanie, lub nie leków fibrynolitycznych i były obserwowane już w ciągu 24 godzin.


5.2 Właściwości farmakokinetyczne


Wchłanianie

Po pojedynczych i powtarzanych dawkach doustnych 75 mg na dobę, klopidogrel jest szybko wchłaniany. Średnie maksymalne stężenie w osoczu niezmienionego klopidogrelu (około 2,2-2,5 ng/ml po jednej dawce 75 mg produktu) występuje około 45 minut po podaniu produktu. Wchłanianie wynosi co najmniej 50%, na podstawie wydalania z moczem metabolitów klopidogrelu.


Dystrybucja

Klopidogrel i główny krążący metabolit (nieaktywny) wiążą się odwracalnie in vitro z białkami osocza ludzkiego (odpowiednio 98% i 94%). Wiązanie to in vitro nie ulega wysyceniu w szerokim zakresie stężeń.




Metabolizm

Klopidogrel jest w znacznym stopniu metabolizowany w wątrobie. W warunkach in vitro jak i in vivo metabolizm klopidogrelu odbywa się poprzez dwa główne szlaki metaboliczne: w pierwszym udział biorą esterazy hydrolizując klopidogrel do nieaktywnej pochodnej - kwasu karboksylowego (stanowi 85% krążących w osoczu metabolitów), natomiast w drugim pośredniczą liczne izoenzymy cytochromu P450. Początkowo klopidogrel jest metabolizowany do metabolitu pośredniego - 2-oksoklopidogrelu, który następnie ulega przekształceniu w czynny metabolit, pochodną tiolową klopidogrelu. Proces ten in vitro regulowany jest przez izoenzymy CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2, CYP2B6. Aktywny metabolit tiolowy, który wyizolowano in vitro, szybko i nieodwracalnie wiąże się z receptorami płytek krwi, hamując ich agregację.


Eliminacja

Po doustnej dawce klopidogrelu znakowanego 14C u ludzi, w przybliżeniu 50% było wydalane w moczu i w przybliżeniu 46% z kałem w 120-godzinnym okresie po podaniu. Po podaniu pojedynczej dawki 75 mg klopidogrelu okres półtrwania klopidogrelu wynosi około 6 godzin. Okres półtrwania

w fazie eliminacji głównego krążącego metabolitu (nieaktywnego) wynosił 8 godzin po pojedynczym i wielokrotnym podawaniu.


Farmakogenetyka

Polimorfizm niektórych izoenzymów P450 aktywuje klopidogrel. CYP2C19 pośredniczy w powstawaniu zarówno czynnego metabolitu, jaki i metabolitu pośredniego - 2-oksoklopidogrelu. Farmakokinetyka i przeciwpłytkowe działanie aktywnego metabolitu klopidogrelu, oceniane ex vivo w teście agregacji płytek krwi, różnią się w zależności od genotypu CYP2C19. Allel CYP2C19*1 odpowiada prawidłowemu, natomiast allele: CYP2C19*2 i CYP2C19*3 zmniejszonemu metabolizmowi leku. Allele CYP2C19*2 i CYP2C19*3 stanowią 85% alleli o zmniejszonej aktywności u osób rasy białej i 99% u rasy żółtej. Wśród innych alleli związanych ze zmniejszonym metabolizmem znajdują się: CYP2C19*4, *5, *6, *7 i *8, jednak występują one rzadziej w całej populacji. Częstość występowania fenotypów i genotypów CYP2C19 w oparciu o opublikowane dane przedstawiono poniżej.

Częstość fenotypów i genotypów CYP2C19

Częstość (%)


Rasa biała (n=1356)

Rasa czarna (n=966)

Rasa żółta (n=573)

Szybki metabolizm: CYP2C19*1/*1

74

66

38

Średni metabolizm: CYP2C19*1/*2 lub *1/*3

26

29

50

Słaby metabolizm: CYP2C19*1/*2 lub *2/*3

2

4

14



Do chwili obecnej wpływ genotypu CYP2C19 na farmakokinetykę aktywnego metabolitu klopidogrelu oceniono u 227 osób w 7 badaniach. Obniżony metabolizm CYP2C19 u osób słabo i średnio metabolizujących zmniejszał Cmax oraz AUC dla aktywnego metabolitu o 30-50% po podaniu 300 lub 600 mg klopidogrelu w dawkach początkowych i 75 mg w kontynuacji leczenia. Mniejsza ekspozycja na aktywny metabolit wiąże się z osłabieniem działania hamującego agregację płytek krwi lub z wyższą resztkową reaktywnością płytek. Do dziś zmniejszone działanie przeciwpłytkowe klopidogrelu stwierdzono u słabych i średnich metabolizerów w 21 badaniach z udziałem 4520 osób. Różnica względna działania przeciwpłytkowego między różnymi genotypami jest różna dla poszczególnych badań i zależy od metody zastosowanej do oceny odpowiedzi na leczenie, ale zwykle wynosi powyżej 30%.


Związek między genotypem CYP2C19 a efektem leczenia klopidogrelem oceniano w dwóch badaniach klinicznych w analizie post hoc (w części badania CLARITY [n=465] i badaniu TRYTON-TIMI 38 [n=1477]) i 5 badaniach kohortowych (łącznie n=6489). W badaniu CLARITY oraz w jednym z badań kohortowych (n=765; Trenk) nie obserwowano różnic w częstości występowania incydentów sercowo-naczyniowych w zależności od genotypu. W badaniu TRYTON-TIMI 38 i 3 w kohortowych badaniach (n= 3,516; Collet, Sibbing, Giusti) u pacjentów z zaburzonym metabolizmem (średni lub słabi metabolizerzy) stwierdzono częstsze występowanie incydentów sercowo-naczyniowych (zgonu, zawału mięśnia sercowego i udaru) lub zakrzepicy w stencie w porównaniu do osób z szybkim metabolizmem. W piątym badaniu kohortowym (n=2,208; Simon) częstsze występowanie incydentów dotyczyło tylko osób słabo metabolizujących.


Badania farmakogenetyczne mogą pomóc w identyfikacji genotypów związanych ze zmienną aktywnością izoenzymu CYP2C19.


Możliwe jest istnienie genetycznych form enzymów CYP450 o różnej zdolności do produkcji aktywnego metabolitu klopidogrelu.


Szczególne populacje


Farmakokinetyka czynnego metabolitu klopidogrelu nie jest znana w tych szczególnych populacjach.


Zaburzenia czynności nerek

Po powtarzanych dawkach 75 mg klopidogrelu na dobę u osób z ciężką chorobą nerek (klirens kreatyniny od 5 do 15 ml/min), hamowanie indukowanej przez ADP agregacji płytek było mniejsze (25%) niż obserwowane u zdrowych osób, jakkolwiek przedłużenie krwawienia było podobne do tego, które obserwowano u zdrowych osób otrzymujących 75 mg klopidogrelu na dobę. Ponadto, kliniczna tolerancja była dobra u wszystkich pacjentów.


Zaburzenia czynności wątroby

Po wielokrotnych dawkach 75 mg na dobę przez 10 dni u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby zahamowanie indukowanej przez ADP agregacji płytek było porównywalne do reakcji u zdrowych osób. Średni czas przedłużenia krwawienia był również podobny w obu grupach.


Rasa

Rozpowszechnienie alleli CYP2C19 wpływających na średni lub słaby metabolizm CYP2C19 różni się w poszczególnych rasach/grupach etnicznych (patrz Farmakogenetyka). Z uwagi na ograniczoną ilość danych dostępnych w piśmiennictwie niemożliwe jest określenie wpływu genotypów CYP na wyniki kliniczne po leczeniu klopidogrelem u populacji żółtej.



5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie


Podczas badań nieklinicznych u szczura i pawiana, najczęściej obserwowanymi objawami były

zmiany w wątrobie. Występowały one po dawkach odpowiadających co najmniej 25-krotnej

ekspozycji spotykanej u ludzi otrzymujących dawkę kliniczną 75 mg/dobę i były konsekwencją

oddziaływania na wątrobowe enzymy metabolizujące. Nie obserwowano wpływu na wątrobowe

enzymy metabolizujące u ludzi otrzymujących klopidogrel w dawce terapeutycznej.


Po bardzo dużych dawkach odnotowano również u szczura i pawiana złą żołądkową tolerancję klopidogrelu (zapalenie błony śluzowej żołądka, nadżerki błony śluzowej żołądka i (lub) wymioty).


Nie było dowodów na działanie rakotwórcze, gdy podawano klopidogrel przez 78 tygodni myszom i

104 tygodnie szczurom w dawkach do 77 mg/kg mc. na dobę (odpowiadających co najmniej

25-krotnej ekspozycji u ludzi otrzymujących dawkę kliniczną 75 mg/dobę).


Klopidogrel był testowany w szeregu badań genotoksyczności in vivo i in vitro i nie wykazywał

działania genotoksycznego.


Klopidogrel nie miał wpływu na płodność u samców i samic szczurów i nie był teratogenny ani u

szczurów ani u królików. Klopidogrel podawany szczurom w okresie laktacji powodował niewielkie

opóźnienie w rozwoju potomstwa. Specjalne badania farmakokinetyczne przeprowadzone przy użyciu

znakowanego radioaktywnie klopidogrelu wykazały, że związek macierzysty lub jego metabolity są

wydzielane do mleka. Nie można zatem wykluczyć skutku bezpośredniego (niewielkiej toksyczności)

oraz pośredniego (pogorszenie smaku).



6. DANE FARMACEUTYCZNE


6.1 Wykaz substancji pomocniczych


Rdzeń tabletki:

Mannitol (E421),

Laktoza bezwodna,

Celuloza mikrokrystaliczna,

Krzemionka koloidalna bezwodna,

Butylohydroksyanizol (E 320),

Kroskarmeloza sodowa,

Sodu stearylofumaran


Otoczka Opadry II Pink 85G 54039:

Talk,

Tytanu dwutlenek (E171),

Makrogol 3350,

Lecytyna (sojowa),

Tlenek żelaza czerwony (E172)


6.2 Niezgodności farmaceutyczne


Nie dotyczy.


6.3 Okres ważności


2 lata


6.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu


Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30ºC.


6.5 Rodzaj i zawartość opakowania


14, 28, 30, 50, 84, 90 i 100 tabletek powlekanych, pakowanych w blistry z OPA/Aluminium/PVC/Aluminium.

Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie.


6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania leku do stosowania>


Brak szczególnych wymagań.






7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU


Zakłady Farmaceutyczne POLPHARMA SA

ul. Pelplińska 19

83-200 Starogard Gdański



8. NUMER(-Y) POZWOLENIA(Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

16997


9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU / DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

2010-08-10


10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

2010-08-10


















































17