CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO



1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO


Retrovir, 250 mg, kapsułki twarde



2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY


Każda kapsułka zawiera 250 mg zydowudyny (Zidovudinum).


Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.



3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA


Kapsułka twarda.

Kapsułki żelatynowe, nieprzezroczyste, górna część barwy niebieskiej, dolna - białej, z granatowym paskiem na środku, z wizerunkiem jednorożca oraz napisem "Wellcome", "250" i kodem H2F.



4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE


4.1 Wskazania do stosowania


Retrovir w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi wskazany jest u dorosłych i u dzieci w leczeniu zakażenia ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV).


Produkt Retrovir wskazany jest u kobiet ciężarnych (po 14 tyg. ciąży), u których wykryto wirus HIV, oraz u noworodków urodzonych przez te kobiety, ponieważ wykazano, że lek ten zmniejsza częstość przenoszenia zakażenia HIV z matki na płód (patrz punkt 4.6).


4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Leczenie produktem Retrovir powinno być rozpoczynane przez lekarzy specjalistów doświadczonych w leczeniu zakażeń HIV.


Sposób podawania

W celu zapewnienia podania całej dawki, kapsułki należy połykać w całości, bez ich otwierania. Jeśli pacjent nie jest w stanie połknąć kapsułki, można ją otworzyć, a proszek dodać do niewielkiej ilości półpłynnego pokarmu lub płynu i podać natychmiast po przygotowaniu.


Dawkowanie u dorosłych i młodzieży o masie ciała nie mniejszej niż 30 kg

Zalecana dawka doustna zydowudyny w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi wynosi 250 lub 300 mg dwa razy na dobę. Nie jest znana skuteczność dawek mniejszych niż 1000 mg na dobę w leczeniu zaburzeń neurologicznych i nowotworów związanych z zakażeniem HIV oraz w zapobieganiu im.


Dawkowanie u dzieci

U dzieci o masie ciała mniejszej niż 30 kg zaleca się stosowanie kapsułek 100 mg w odpowiednich dawkach (patrz ChPL produktu Retrovir, 100 mg, kapsułki twarde).


Alternatywnie u dzieci o masie ciała od 28 kg do 30 kg można stosować:

Masa ciała (kg)

Rano

Wieczorem

Dawka mg/dobę

28-30

1 kapsułka 250 mg

1 kapsułka 250 mg

500


U pacjentów mających trudności z połykaniem kapsułek zalecane jest stosowanie zydowudyny postaci roztworu doustnego w odpowiednich dawkach (patrz ChPL produktu Retrovir, 50 mg/5 ml, roztwór doustny).


Nie są dostępne dane wystarczające do zalecania specjalnego dawkowania u dzieci o masie ciała mniejszej niż 4 kg (patrz poniżej – przeniesienie zakażenia HIV z kobiety ciężarnej na płód oraz punkt 5.2).


Dawkowanie w zapobieganiu przeniesieniu zakażenia HIV z kobiety ciężarnej na płód i noworodka

Kobietom ciężarnym po 14. tygodniu ciąży należy podawać doustnie 500 mg na dobę (tzn. 100 mg pięć razy na dobę) do czasu rozpoczęcia porodu. W czasie porodu zydowudynę należy podawać początkowo w jednogodzinnej infuzji dożylnej w dawce 2 mg/kg masy ciała, a następnie w ciągłej infuzji dożylnej w dawce 1 mg/kg mc./godzinę do chwili zaciśnięcia pępowiny.


Podawanie leku noworodkowi w dawce doustnej wynoszącej 2 mg/kg masy ciała co 6 godzin należy rozpocząć przed upływem 12 godzin od porodu i kontynuować do ukończenia przez noworodka 6 tygodni życia. Jeśli doustne podawanie leku noworodkowi nie jest możliwe, zydowudynę należy podawać dożylnie co 6 godzin w dawce 1,5 mg/kg masy ciała w półgodzinnej infuzji dożylnej.


Jeśli jest planowane wykonanie cięcia cesarskiego, należy na 4 godziny przed operacją rozpocząć infuzję dożylną zydowudyny. Jeśli odstąpi się od zabiegu, należy zakończyć infuzję i wznowić podawanie doustne.


Zmiany dawkowania u pacjentów z hematologicznymi objawami niepożądanymi

Jeśli stężenie hemoglobiny zmniejszy się do 7,5-9,0 g/100 ml (4,65-5,59 mmol/l) lub liczba granulocytów obojętnochłonnych zmniejszy się do wartości 0,75-1,0 × 109/l, należy zmniejszyć dawkę lub przerwać podawanie produktu Retrovir (patrz punkty 4.3 i 4.4).


Dawkowanie u pacjentów w podeszłym wieku

Nie badano właściwości farmakokinetycznych zydowudyny u pacjentów w wieku powyżej 65 lat i brak danych na ten temat. Jednakże, ponieważ w tej grupie wiekowej konieczna jest szczególna ostrożność z powodu zmian związanych z wiekiem, takich jak: pogorszenie czynności nerek i zmiany parametrów hematologicznych, zaleca się przeprowadzanie odpowiednich badań kontrolnych przed rozpoczęciem i w trakcie stosowania produktu Retrovir.


Dawkowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek maksymalne stężenie zydowudyny w osoczu jest o 50% większe niż u osób zdrowych. Dlatego też u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek, z klirensem kreatyniny 10 ml/min, zalecane jest zmniejszenie dawki dobowej do 300 400 mg.


Hemodializa i dializa otrzewnowa mają niewielki wpływ na wydalanie zydowudyny, natomiast zwiększają wydalanie jej metabolitu glukuronidowego. U pacjentów z krańcową niewydolnością nerek jest zalecana dawka 100 mg, podawana co 6 do 8 godzin (patrz punkt 5.2).


Dawkowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby

Dane dotyczące stosowania zydowudyny u pacjentów z marskością wątroby wskazują na możliwość kumulacji leku w organizmie ze względu na zmniejszenie sprzęgania z kwasem glukuronowym. Może być konieczna zmiana dawkowania, ale z powodu niepełnych danych, podanie ścisłych zaleceń w tym zakresie nie jest obecnie możliwe. Jeśli monitorowanie stężenia zydowudyny w osoczu jest niemożliwe, to należy zwrócić szczególną uwagę na objawy złej tolerancji leku i - jeśli uzna się to za wskazane - wydłużyć przerwy pomiędzy poszczególnymi dawkami leku.


4.3 Przeciwwskazania


Stosowanie produktu Retrovir w postaci doustnej jest przeciwwskazane u pacjentów ze znaną nadwrażliwością na zydowudynę lub inne składniki leku.


Produktu Retrovir w postaci doustnej nie należy podawać pacjentom z bardzo małą liczbą granulocytów obojętnochłonnych (poniżej 0,75 × 109/l) lub z bardzo małym stężeniem hemoglobiny (poniżej 7,5 g/100 ml lub 4,65 mmol/l) (patrz punkt 4.4).


Retrovir jest przeciwwskazany u noworodków z hiperbilirubinemią, u których konieczne jest inne leczenie niż fototerapia, lub ze zwiększoną aktywnością aminotransferaz, przekraczającą 5 krotnie górną granicę normy.


4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania


Retrovir nie powoduje wyleczenia z zakażenia HIV, tzn. chorzy pozostają narażeni na wystąpienie chorób związanych z upośledzeniem odporności, w tym na zakażenia oportunistyczne oraz nowotwory.


Retrovir powinien być stosowany pod kontrolą lekarza doświadczonego w leczeniu pacjentów zakażonych wirusem HIV lub z AIDS. Podczas właściwego leczenia konieczny jest dostęp do odpowiedniego zaplecza medycznego, gwarantującego np. możliwość przeprowadzania badań monitorujących parametry hematologiczne, w tym oznaczanie poziomu wirusa, limfocytów CD4 oraz przetaczanie krwi, jeśli jest konieczne.


Kobiety w ciąży, u których planowane jest stosowanie leku w celu zapobieżenia przeniesieniu wirusa HIV z matki na dziecko, należy poinformować, że przeniesienie takie może nastąpić pomimo stosowania profilaktyki.


Należy unikać jednoczesnego podawania ryfampicyny lub stawudyny z zydowudyną (patrz punkt 4.5).


Hematologiczne objawy niepożądane: można spodziewać się, że u pacjentów z obrazem klinicznym zaawansowanego zakażenia HIV, leczonych zydowudyną, wystąpi niedokrwistość (zwykle po 6 tygodniach leczenia, lecz niekiedy wcześniej), neutropenia (zwykle po co najmniej 4 tygodniach, lecz niekiedy wcześniej) oraz leukopenia (zwykle wtórna do neutropenii). Zdarza się to częściej podczas stosowania większych dawek (1200 do 1500 mg/dobę) i u pacjentów z małą rezerwą szpikową przed leczeniem, szczególnie z zaawansowanym zakażeniem HIV (patrz punkt 4.8).

Podczas kuracji należy starannie monitorować parametry hematologiczne. U pacjentów z obrazem klinicznym zaawansowanego zakażenia HIV zaleca się wykonywanie badań krwi przynajmniej co 2 tygodnie podczas pierwszych 3 miesięcy leczenia, a później co najmniej raz w miesiącu. Badania krwi można wykonywać rzadziej, np. co 1-3 miesiące, w zależności od ogólnego stanu pacjenta.


Jeżeli stężenie hemoglobiny zmniejszy się do wartości pomiędzy 7,5 g/dl (4,65 mmol/l) i 9 g/dl (5,59 mmol/l) lub liczba granulocytów obojętnochłonnych zmniejszy się do wartości pomiędzy
0,75 a 1,0 × 10
9/l, dawkę dobową można zmniejszyć do czasu uzyskania dowodów odnowy szpiku kostnego; ewentualnie odnowę można zwiększyć przez krótkie (2-4 tygodniowe) przerwy w leczeniu zydowudyną. Odnowę szpiku zwykle obserwuje się w ciągu 2 tygodni; po tym czasie można ponownie zastosować zydowudynę w zmniejszonych dawkach.

Jeśli wystąpi niedokrwistość znacznego stopnia, zmiana dawkowania może okazać się niewystarczająca do wyeliminowania konieczności przetoczenia krwi (patrz punkt 4.3).


Kwasica mleczanowa: kwasicę mleczanową, zwykle związaną z hepatomegalią i stłuszczeniem wątroby, notowano w czasie stosowania analogów nukleozydów. Wczesne objawy (objawowy nadmiar mleczanów), w tym łagodne objawy ze strony przewodu pokarmowego (nudności, wymioty, bóle brzucha), niespecyficzne osłabienie, utrata apetytu, zmniejszenie masy ciała, objawy ze strony układu oddechowego [szybki i (lub) głęboki oddech] lub objawy neurologiczne (w tym spowolnienie motoryczne).

Śmiertelność w kwasicy mleczanowej jest duża i może być związana z zapaleniem trzustki, niewydolnością wątroby lub niewydolnością nerek.

Kwasica mleczanowa zazwyczaj występowała po kilku lub kilkunastu miesiącach leczenia.

Leczenie analogami nukleozydów należy przerwać w przypadku wystąpienia objawów nadmiaru mleczanów i metabolicznej lub mleczanowej kwasicy, postępującej hepatomegalii lub szybkiego wzrostu aktywności aminotransferaz.

Należy zachować ostrożność podczas podawania analogów nukleozydów jakiemukolwiek pacjentowi (szczególnie otyłym kobietom) z hepatomegalią, zapaleniem wątroby lub innym znanym czynnikiem ryzyka wystąpienia choroby wątroby i stłuszczenia wątroby (w tym niektórych produktów leczniczych i alkoholu). Pacjenci jednocześnie zakażeni wirusem zapalenia wątroby typu C i leczeni interferonem i rybawiryną mogą stanowić grupę specjalnego ryzyka. Pacjentów z grup zwiększonego ryzyka należy szczególnie uważnie obserwować.


Zaburzenia mitochondrialne: w warunkach in vitro oraz in vivo wykazano, że analogi nukleozydów i nukleotydów powodują różnego stopnia uszkodzenia mitochondriów. Zgłaszano występowanie zaburzeń czynności mitochondriów u niemowląt bez wykrywalnego HIV, narażonych w okresie życia płodowego i (lub) po urodzeniu na działanie analogów nukleozydów. Główne działania niepożądane, jakie zgłaszano, to zaburzenia czynności układu krwiotwórczego (niedokrwistość, neutropenia), zaburzenia metabolizmu (nadmiar mleczanów, zwiększenie stężenia lipazy). Zaburzenia te są często przemijające. Zgłaszano pewnego rodzaju, ujawniające się z opóźnieniem, zaburzenia neurologiczne (wzmożone napięcie, drgawki, zaburzenia zachowania). Obecnie nie wiadomo, czy zaburzenia neurologiczne mają charakter przemijający czy trwały. Należy kontrolować zarówno stan kliniczny, jak i wyniki badań laboratoryjnych dzieci narażonych w okresie życia płodowego na działanie analogów nukleozydów i nukleotydów, nawet jeśli nie wykryto u nich HIV. W przypadku wystąpienia u nich objawów przedmiotowych i podmiotowych wskazujących na zaburzenia czynności mitochondriów, należy przeprowadzić dokładne badania w celu określenia tych zaburzeń. Powyższe wyniki nie mają wpływu na obecne zalecenia dotyczące stosowania terapii przeciwretrowirusowej u ciężarnych kobiet w celu zapobiegania wertykalnemu przeniesieniu wirusa HIV z matki na dziecko.


Lipodystrofia: skojarzone leczenie przeciwretrowirusowe u pacjentów zakażonych wirusem HIV jest związane ze zmianą rozmieszczenia tkanki tłuszczowej (lipodystrofia). Odległe następstwa tych zmian nie są obecnie znane. Wiedza o ich mechanizmach jest niekompletna. Związek między stłuszczeniem narządowym a inhibitorami proteazy (PI) i między nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy (NRTI) a lipoatrofią jest hipotetyczny. Zwiększone ryzyko lipodystrofii jest związane z czynnikami osobniczymi, takimi jak podeszły wiek i z czynnikami związanymi z lekami, takimi jak długość prowadzonego leczenia przeciwretrowirusowego i związanymi z nim zaburzeniami metabolicznymi. Badanie kliniczne powinno także obejmować ocenę fizykalnych objawów zmian rozmieszczenia tkanki tłuszczowej. Należy także zwrócić uwagę na pomiar na czczo stężenia lipidów w surowicy i glukozy we krwi. Zaburzenia gospodarki tłuszczowej należy leczyć we właściwy sposób (patrz punkt 4.8).


Choroby wątroby: klirens zydowudyny u pacjentów z lekką niewydolnością wątroby bez marskości (punktacja Child-Pough 5-6) jest podobny do obserwowanego u zdrowych osób, dlatego nie jest konieczna modyfikacja dawkowania zydowudyny. U pacjentów z umiarkowaną i ciężką chorobą wątroby (punktacja Child-Pough 7-15) nie można określić specyficznych zaleceń dotyczących dawkowania ze względu na dużą zmienność w obserwowanym narażeniu na zydowudynę. Dlatego też stosowanie zydowudyny w tej grupie pacjentów nie jest zalecane.

U pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C, poddawanych skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu, występuje zwiększone ryzyko ciężkich i mogących zakończyć się zgonem objawów niepożądanych ze strony wątroby. Jeżeli jednocześnie stosowane są leki przeciwwirusowe w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C, należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego odpowiedniego produktu.

U pacjentów mających uprzednio zaburzenia czynności wątroby, w tym przewlekłe aktywne zapalenie wątroby, częściej występują nieprawidłowości w testach czynności wątroby podczas skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego i należy je kontrolować według przyjętych standardów. Jeżeli są dowody nasilenia choroby wątroby u tych pacjentów, należy koniecznie rozważyć przerwanie bądź zakończenie leczenia. Patrz punkt 4.2.


Pacjenci ze współistniejącym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu C

Opisywano przypadki zaostrzenia niedokrwistości związane z podawaniem rybawiryny, podczas stosowania zydowudyny jako części schematu leczenia HIV, jednak dokładny mechanizm tego zjawiska pozostaje niewyjaśniony. Dlatego też, skojarzone stosowanie rybawiryny i zydowudyny nie jest zalecane, ponadto należy także rozważyć zastąpienie zydowudyny w schemacie leczenia przeciwretrowirusowego, jeśli został on wcześniej ustalony. Jest to szczególnie ważne u pacjentów, u których wcześniej stosowana zydowudyna wywoływała niedokrwistość.


Zespół reaktywacji immunologicznej: u pacjentów z ciężkimi niedoborami immunologicznymi, zakażonych HIV, w czasie rozpoczynania złożonej terapii przeciwretrowirusowej (CART, ang. combination antiretroviral therapy) wystąpić może reakcja zapalna na niewywołujące objawów lub przetrwałe patogeny oportunistyczne. W wyniku tej reakcji może dojść do nasilenia objawów lub wystąpienia ciężkich objawów klinicznych. Zwykle reakcje tego typu obserwowane są w ciągu kilku pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia CART. Typowymi przykładami są: zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis carinii. Każdy objaw stanu zapalnego należy ocenić i w razie konieczności zastosować odpowiednie leczenie.


Pacjentów należy ostrzec przed równoczesnym stosowaniem innych leków bez konsultacji z lekarzem (patrz punkt 4.5).


Pacjentów należy poinformować, że nie wykazano, aby leczenie produktem Retrovir zmniejszało zagrożenie przeniesienia zakażenia HIV poprzez kontakty seksualne lub poprzez zakażoną krew. Należy nadal stosować właściwe środki ostrożności.


4.5 Interakcje z innymi lekami oraz inne rodzaje interakcji


Ograniczone dane wskazują, że jednoczesne podawanie zydowudyny i ryfampicyny zmniejsza AUC (pole pod krzywą zależności stężenia od czasu) zydowudyny o 48% ± 34%. Może to spowodować częściową lub całkowitą utratę skuteczności działania zydowudyny (patrz punkt 4.4).


Zydowudyna i stawudyna są antagonistami in vitro. Dlatego też należy unikać stosowania stawudyny w skojarzeniu z zydowudyną (patrz punkt 4.4).


Probenecyd zwiększa AUC zydowudyny o 106% (przedział 100-170%). Należy ściśle obserwować, czy u pacjentów otrzymujących jednocześnie obydwa te leki, nie rozwijają się zaburzenia hematologiczne.


Nieznaczne zwiększenie Cmax (28%) zydowudyny obserwowano podczas jednoczesnego podawania z lamiwudyną, chociaż całkowite narażenie (AUC) nie było znacząco zmienione. Zydowudyna nie wykazuje wpływu na farmakokinetykę lamiwudyny.


U pacjentów otrzymujących zydowudynę opisano kilka przypadków zmniejszenia we krwi stężenia podawanej jednocześnie fenytoiny oraz 1 przypadek zwiększenia tego stężenia. Z tych obserwacji wynika, że u pacjentów otrzymujących jednocześnie obydwa leki należy starannie monitorować stężenie fenytoiny we krwi.


W badaniu farmakokinetycznym podczas jednoczesnego podawania zydowudyny i atowakwonu wykazano zmniejszenie klirensu zydowudyny po podaniu doustnym, prowadzące do zwiększenia AUC zydowudyny w surowicy o 35% ± 23%. Mechanizm tej interakcji jest nieznany, a ponieważ większe stężenia można uzyskać podając atowakwon w postaci zawiesiny, jest możliwe, że większe zmiany wartości AUC zydowudyny mogą być wywoływane wtedy, gdy atowakwon jest podawany w postaci zawiesiny. Biorąc pod uwagę ograniczone dostępne dane, znaczenie kliniczne tej obserwacji nie jest znane.


Wykazano, że jednoczesne z zydowudyną podawanie kwasu walproinowego, flukonazolu lub metadonu powoduje zwiększenie AUC zydowudyny z jednoczesnym zmniejszeniem jej klirensu. Ze względu na ograniczone dane znaczenie kliniczne tych zmian nie jest znane, ale jeżeli zydowudyna jest stosowana równocześnie z kwasem walproinowym, flukonazolem lub metadonem, pacjentów należy ściśle kontrolować ze względu na potencjalną toksyczność zydowudyny.


Równoczesne stosowanie leków o potencjalnym działaniu nefrotoksycznym lub mielosupresyjnym (np. pentamidyny podawanej ogólnie, dapsonu, pirymetaminy, ko-trymoksazolu, amfoterycyny, flucytozyny, gancyklowiru, interferonu, winkrystyny, winblastyny i doksorubicyny), może zwiększyć ryzyko wystąpienia działań niepożądanych zydowudyny. W przypadku konieczności jednoczesnego podawania zydowudyny i któregokolwiek z tych leków należy szczególnie uważnie kontrolować czynność nerek i parametry hematologiczne, a w razie konieczności zmniejszyć dawkę jednego lub więcej leków.


Niepełne dane z badań klinicznych nie wskazują na istotnie zwiększone ryzyko wystąpienia reakcji niepożądanych na zydowudynę z ko-trymoksazolem, pentamidyną w postaci aerozolu, pirymetaminą i acyklowirem w dawkach stosowanych w zapobieganiu zakażeniom.


Inne leki mogą zmieniać metabolizm zydowudyny wskutek kompetycyjnego hamowania sprzęgania jej z kwasem glukuronowym lub bezpośredniego hamowania metabolizmu zachodzącego w mikrosomach wątroby. Są to na przykład (ale nie wyłącznie): kwas acetylosalicylowy, kodeina, morfina, indometacyna, ketoprofen, naproksen, oksazepam, lorazepam, cymetydyna, klofibrat, dapson i izoprynozyna. Przed użyciem tych leków w skojarzeniu z produktem Retrovir należy pamiętać o możliwości wystąpienia interakcji, zwłaszcza podczas długotrwałego leczenia.


Klarytromycyna podawana doustnie zmniejsza wchłanianie zydowudyny. Podczas skojarzonego stosowania obu leków należy zachować przerwę przynajmniej dwóch godzin między ich podaniem.


4.6 Ciąża i laktacja

Ciąża

Wykazano, że zydowudyna przenika przez łożysko (patrz punkt 5.2).


Wykazano, że stosowanie produktu Retrovir u kobiet ciężarnych (po 14 tyg. ciąży) zakażonych wirusem HIV oraz u noworodków urodzonych przez te kobiety znacznie zmniejsza częstość przeniesienia zakażenia HIV z matki na płód.


W badaniu kontrolowanym placebo wykazano, że Retrovir zmniejsza częstość przenoszenia zakażenia HIV z matki na płód o ok. 70%. W badaniu tym u kobiet ciężarnych liczba komórek CD4 wynosiła od 200 do 1818/mm3 (mediana w grupie leczonej 560/mm3) i rozpoczęto leczenie między 14. a 34. tygodniem ciąży bez wskazań do leczenia produktem Retrovir; ich nowo narodzone dzieci otrzymywały produkt Retrovir do 6. tygodnia życia.


Decyzję, żeby zmniejszyć ryzyko przeniesienia wirusa HIV z matki na dziecko, należy podjąć po rozważeniu potencjalnych korzyści i zagrożeń wynikających z takiego leczenia.

Kobiety ciężarne rozważające możliwość zastosowania produktu Retrovir w czasie ciąży w celu zapobiegania przeniesieniu wirusa HIV na swoje dzieci, należy poinformować, że w niektórych przypadkach może nastąpić przeniesienie wirusa, mimo prowadzonego leczenia.


Nie jest znana skuteczność zydowudyny w zapobieganiu przeniesieniu wirusa z matki na dziecko u kobiet zakażonych HIV uprzednio leczonych długotrwale zydowudyną lub innymi lekami przeciwretrowirusowymi lub u kobiet ze zmniejszoną wrażliwością na zydowudynę.


Nie są znane długotrwałe skutki narażenia organizmu na działanie zydowudyny in utero oraz w okresie niemowlęcym.


Na podstawie wyników badań karcinogenności i mutagenności u zwierząt nie można wykluczyć takich działań u ludzi (patrz punkt 5.3). Nie wiadomo jakie mają znaczenie te wyniki zarówno dla zakażonych, jak i nie zakażonych noworodków poddanych działaniu produktu Retrovir. Jednak kobiety w ciąży kwalifikowane do leczenia produktem Retrovir, należy informować o tego typu zagrożeniach.


Ze względu na niepełne dane dotyczące stosowania produktu Retrovir podczas ciąży, stosowanie leku przed 14. tygodniem ciąży należy ograniczyć do przypadków, gdy oczekiwana korzyść dla matki przewyższa ryzyko dla płodu.

Badania ze stosowaniem doustnym zydowudyny u ciężarnych samic szczurów i królików w dawce odpowiednio do 450 i do 500 mg/kg mc./dobę w głównej fazie organogenezy nie wykazały działań teratogennych. Niemniej jednak stwierdzono statystycznie znamienną większą częstość występowania resorpcji płodów podczas podawania zydowudyny szczurom w dawkach od 150 do 450 mg/kg mc./dobę i królikom w dawkach 500 mg/kg mc./dobę.


Inne kolejne badanie wykazało, że podanie zydowudyny szczurom w dawce 3000 mg/kg mc./dobę, zbliżonej do doustnej dawki śmiertelnej (3683 mg/kg mc./dobę) powodowało znaczą toksyczność u ciężarnych samic i wywoływało zwiększoną częstość powstawania wad u płodów. Nie stwierdzono w tym badaniu działania teratogennego po stosowaniu mniejszych dawek (600 mg/kg mc./dobę lub mniej).

Płodność

Zydowudyna podawana w dawkach doustnych do 450 mg/kg mc./dobę nie wpływała na płodność szczurów. Brak danych dotyczących wpływu produktu Retrovir na płodność u kobiet. Nie wykazano wpływu produktu Retrovir na liczbę, morfologię ani na ruchliwość plemników u mężczyzn.


Karmienie piersią

Eksperci ds. zdrowia zalecają, żeby matki zakażone wirusem HIV nie karmiły piersią, aby uniknąć ryzyka przeniesienia wirusa HIV z matki na dziecko. Po podaniu pojedynczej dawki 200 mg zydowudyny kobietom zakażonym wirusem HIV średnie stężenia zydowudyny w surowicy i w mleku były podobne. Ponieważ zydowudyna i wirus przenikają do mleka kobiecego, zaleca się, aby kobieta leczona produktem Retrovir nie karmiła piersią.


4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu


Nie przeprowadzono badań oceniających wpływ produktu Retrovir na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania urządzeń mechanicznych. Na podstawie farmakologii substancji czynnej nie da się przewidzieć ujemnego wpływu leku. Jednakże oceniając zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania urządzeń mechanicznych przez pacjenta, należy uwzględnić jego ogólny stan kliniczny oraz działania niepożądane produktu Retrovir.


4.8 Działania niepożądane


Profil zdarzeń niepożądanych jest podobny u dorosłych i u dzieci. Do najcięższych objawów niepożądanych wywoływanych przez zydowudynę należą: niedokrwistość (podczas leczenia której może być konieczne toczenie krwi), neutropenia i leukopenia. Częściej notuje się je u pacjentów leczonych większymi dawkami (1200 1500 mg/dobę) oraz u chorych w zaawansowanym stadium zakażenia HIV (szczególnie wtedy, gdy przed rozpoczęciem leczenia notowano zmniejszoną rezerwę szpikową), a zwłaszcza jeśli liczba komórek CD4 jest mniejsza niż 100/mm3. W takich przypadkach może być konieczne zmniejszenie dawek zydowudyny lub odstawienie leku (patrz punkt 4.4).


Zwiększoną częstość neutropenii notowano wtedy, gdy liczba komórek obojętnochłonnych, stężenia hemoglobiny i witaminy B12 były niskie przed rozpoczęciem leczenia produktem Retrovir.


Następujące objawy niepożądane stwierdzono u pacjentów leczonych produktem Retrovir.


Zdarzenia niepożądane rozpatrywane jako mające związek z prowadzonym leczeniem są wymienione poniżej, uporządkowane według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. Częstość jest określona następująco: bardzo często (>1/10), często (>1/100 do <1/10), niezbyt często (>1/1000 do <1/100), rzadko (>1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000).


Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Często: niedokrwistość (czasami powodująca konieczność przetoczenia krwi), neutropenia i leukopenia

Niezbyt często: trombocytopenia i pancytopenia z hipoplazją szpiku kostnego

Rzadko: wybiórcza aplazja układu czerwonokrwinkowego

Bardzo rzadko: niedokrwistość aplastyczna


Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Często: nadmierne stężenie kwasu mlekowego

Rzadko: kwasica mleczanowa bez hipoksemii, brak łaknienia

Zmiana rozmieszczenia lub nagromadzenie tkanki tłuszczowej w organizmie - lipodystrofia (patrz punkt 4.4); częstość występowania tego objawu jest uwarunkowana wieloma czynnikami, w tym również skojarzonym leczeniem przeciwretrowirusowym


Zaburzenia psychiczne

Rzadko: lęk i depresja


Zaburzenia układu nerwowego

Bardzo często: bóle głowy

Często: zawroty głowy

Rzadko: bezsenność, parestezje, senność, otępienie, drgawki


Zaburzenia serca

Rzadko: kardiomiopatia


Zaburzenia oddechowe, klatki piersiowej i śródpiersia

Niezbyt często: duszność

Rzadko: kaszel.


Zaburzenia żołądka i jelit

Bardzo często: nudności

Często: wymioty, bóle brzucha i biegunka

Niezbyt często: wzdęcia

Rzadko: przebarwienia błony śluzowej jamy ustnej, zaburzenie smaku i dyspepsja zapalenie trzustki


Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Często: zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych i stężenia bilirubiny we krwi

Rzadko: choroby wątroby, takie jak ciężka hepatomegalia ze stłuszczeniem


Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Niezbyt często: wysypka i świąd

Rzadko: przebarwienia skóry i paznokci, pokrzywka i potliwość


Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej

Często: bóle mięśni

Niezbyt często: miopatia


Zaburzenia nerek i dróg moczowych

Rzadko: częste oddawanie moczu


Zaburzenia układu rozrodczego i piersi

Rzadko: ginekomastia


Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Często: złe samopoczucie

Niezbyt często: gorączka, uogólnione bóle i astenia

Rzadko: dreszcze, bóle w klatce piersiowej i objawy grypopodobne


Dostępne dane z badań kontrolowanych placebo i z badań otwartych wskazują, że częstość występowania nudności i innych często notowanych klinicznych działań niepożądanych stale zmniejsza się w ciągu pierwszych kilku tygodni leczenia produktem Retrovir.


Objawy niepożądane podczas stosowania produktu Retrovir w zapobieganiu przenoszenia wirusa z kobiety ciężarnej na płód

W badaniu kontrolowanym placebo, kliniczne działania niepożądane i nieprawidłowe wyniki laboratoryjne były podobne w grupie otrzymującej Retrovir i w grupie placebo. Jednakże u kobiet ciężarnych przed porodem, w grupie leczonej zydowudyną, często obserwowano tendencję do występowania lekkiej lub średnio nasilonej niedokrwistości.


W tym samym badaniu stężenie hemoglobiny u noworodków otrzymujących zgodnie ze wskazaniem produkt Retrovir było nieznacznie niższe niż u noworodków z grupy placebo. Nie zachodziła jednak konieczność przetaczania krwi. Niedokrwistość ustępowała w ciągu 6 tygodni od zakończenia podawania leku. Inne kliniczne objawy niepożądane oraz zmiany w parametrach laboratoryjnych były podobne jak w grupie placebo. Nieznane są odległe skutki narażenia organizmu na działanie produktu Retrovir in utero oraz w okresie niemowlęcym.


U pacjentów leczonych analogami nukleozydów obserwowano przypadki kwasicy mleczanowej, czasami zakończone zgonem, zazwyczaj związane z ciężkim powiększeniem i stłuszczeniem wątroby (patrz punkt 4.4).


Zmiany rozmieszczenia tkanki tłuszczowej (lipodystrofia), w tym utratę podskórnej tkanki tłuszczowej w obwodowych częściach ciała i w twarzy, zwiększenie masy tkanki tłuszczowej wewnątrzbrzusznej i narządowej, przerost piersi i gromadzenie się tkanki tłuszczowej na karku („bawoli kark”) u pacjentów zakażonych wirusem HIV wiązano ze skojarzonym leczeniem przeciwretrowirusowym.


Zaburzenia metaboliczne, takie jak hipertriglicerydemia, hipercholesterolemia, insulinooporność, hiperglikemia i nadmiar mleczanów wiązano ze skojarzonym leczeniem przeciwretrowirusowym (patrz punkt 4.4).

U pacjentów z ciężkimi niedoborami immunologicznymi, zakażonych HIV, w czasie rozpoczynania złożonej terapii przeciwretrowirusowej (CART, ang. combination antiretroviral therapy) wystąpić może reakcja zapalna na niewywołujące objawów lub przetrwałe patogeny oportunistyczne (patrz punkt 4.4).


4.9 Przedawkowanie


Objawy przedmiotowe i podmiotowe

Nie stwierdzono specyficznych objawów niepożądanych po ostrym przedawkowaniu zydowudyny, z wyjątkiem wymienionych w działaniach niepożądanych, takich jak: zmęczenie, bóle głowy, wymioty i czasami stwierdzane zaburzenia hematologiczne.

W doniesieniu o przyjęciu przez pacjenta nieokreślonej dawki zydowudyny, stężenie zydowudyny w surowicy odpowiadało stężeniu występującemu po podaniu ponad 17 g. Nie obserwowano krótkotrwałych następstw klinicznych, biochemicznych ani hematologicznych.


Leczenie
W przypadku przedawkowania należy starannie obserwować, czy u pacjenta nie występują objawy zatrucia (patrz punkt 4.8) i w razie konieczności zastosować odpowiednie leczenie podtrzymujące. Hemodializa i dializa otrzewnowa mają niewielki wpływ na eliminację zydowudyny, natomiast zwiększają usuwanie jej metabolitu glukuronidowego.



5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE


5.1 Właściwości farmakodynamiczne


Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego, nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy, ATC: J05A F01.


Zydowudyna jest lekiem przeciwwirusowym, silnie działającym in vitro przeciwko retrowirusom, w tym przeciwko ludzkiemu wirusowi upośledzenia odporności HIV. Zarówno w komórkach zakażonych, jak i niezakażonych, zydowudyna ulega fosforylacji przez komórkową kinazę tymidynową do pochodnej monofosforanowej (MP). Kolejne etapy fosforylacji monofosforanu zydowudyny - do difosforanu (DP), a później do trifosforanu (TP), są katalizowane odpowiednio przez komórkową kinazę tymidylanową i kinazy nieswoiste. Trifosforan zydowudyny działa jednocześnie jako inhibitor i substrat odwrotnej transkryptazy wirusa. Dalsze tworzenie prowirusowego DNA zostaje zablokowane przez wbudowanie trifosforanu zydowudyny do łańcucha DNA, w następstwie czego dochodzi do zakończenia replikacji łańcucha. Konkurencyjne powinowactwo trifosforanu zydowudyny do odwrotnej transkryptazy HIV jest około 100-krotnie większe od powinowactwa do komórkowej polimerazy alfa-DNA.


Wirusologia

Trwają badania nad związkiem wrażliwości HIV na zydowudynę in vitro, a kliniczną reakcją pacjentów na leczenie. Badania wrażliwości in vitro nie były standaryzowane, można więc spodziewać się różnych wyników, w zależności od czynników metodologicznych. Opisywano szczepy HIV wyizolowane od pacjentów długotrwale leczonych produktem Retrovir, wykazujące in vitro zmniejszoną wrażliwość na zydowudynę. Dostępne dane wskazują, że częstość występowania takich szczepów oraz stopień zmniejszenia ich wrażliwości są znacznie mniejsze u pacjentów w początkowym stadium zakażenia HIV, niż u pacjentów w zaawansowanym stadium choroby.


Zmniejszona wrażliwość na zydowudynę i pojawianie się szczepów opornych ogranicza kliniczną przydatność stosowania zydowudyny w monoterapii. Wyniki końcowe badań klinicznych wskazują, że zydowudyna, szczególnie w skojarzeniu z lamiwudyną, a także z didanozyną lub zalcytabiną powoduje znaczne zmniejszenie ryzyka progresji choroby i zmniejszenie śmiertelności. Jak wykazano, dodanie inhibitora proteazy do połączenia zydowudyny z lamiwudyną powoduje dodatkową korzyść w opóźnianiu postępu choroby i wydłuża przeżycie w porównaniu do leczenia dwoma lekami.


Badania in vitro wykazują, że wyizolowane wirusy HIV oporne na zydowudynę mogą stać się ponownie wrażliwe na zydowudynę, kiedy równocześnie nabędą oporność na lamiwudynę. Ponadto w badaniach in vivo stwierdza się, że połączenie lamiwudyny z zydowudyną opóźnia powstanie opornych na zydowudynę szczepów wirusa HIV u osób dotychczas nieleczonych przeciwko retrowirusom.


W badaniach dotyczących hamowania replikacji HIV w hodowlach komórkowych wykazano, że zydowudyna działa synergicznie lub addycyjnie w skojarzeniu z wieloma lekami stosowanymi w terapii HIV, szczególnie z lamiwudyną, didanozyną i interferonem alfa. Jednakże badania in vitro wskazują, że skojarzenie trzech analogów nukleozydowych lub dwóch analogów nukleozydowych i inhibitora proteazy wykazuje większą skuteczność w hamowaniu działania cytopatycznego wirusa HIV-1, niż jeden lek lub skojarzenie dwóch leków.


Oporność w stosunku do analogów tymidyny (jednym z nich jest zydowudyna) została dobrze określona i jest spowodowana stopniową akumulacją do sześciu specyficznych mutacji kodonów 41, 67, 70, 210, 215 i 219 enzymu odwrotnej transkryptazy. Wirusy nabywają fenotypową oporność w stosunku do analogów tymidynowych poprzez połączenie mutacji w kodonach 41 i 215 lub przez nagromadzenie co najmniej czterech z sześciu mutacji. Pojedyncze mutacje analogów tymidyny nie powodują dużego stopnia oporności krzyżowej w stosunku do jakiegokolwiek innego nukleozydu, co umożliwia następnie zastosowanie jakiegokolwiek innego inhibitora odwrotnej transkryptazy.

Dwa rodzaje oporności wielolekowej, pierwszy charakteryzujący się mutacjami w kodonach 62, 75, 77, 116 i 151 odwrotnej transkryptazy wirusa HIV i drugi, obejmujący mutację T69S w połączeniu z włączeniem fragmentu 6 par zasad w tej samej pozycji, powodują fenotypową oporność w stosunku do AZT, jak również w stosunku do innych zarejestrowanych nukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy. Każda z tych dwu wielonukleozydowych mutacji poważnie ogranicza przyszłe opcje terapeutyczne.


Jak wykazano w badaniu ACTG076, Retrovir jest skuteczny w zmniejszaniu częstości przenoszenia wirusa HIV-1 z matki na dziecko (23% w grupie placebo versus 8% w grupie leczonych zydowudyną), gdy Retrovir podawano (w dawce 100 mg pięć razy na dobę) kobietom ciężarnym (od 14. do 34. tyg. ciąży) z wirusem HIV i ich nowo narodzonym dzieciom (w dawce 2 mg/kg mc. co 6 godz.) do 6. tygodnia życia. W krótszym badaniu 1998 Tajlandia CDC podawano Retrovir tylko doustnie (300 mg dwa razy na dobę), od 36. tygodnia ciąży do czasu porodu; także zmniejszyła się częstość przenoszenia wirusa HIV z matki na dziecko (19% w grupie placebo versus 9% w grupie leczonych zydowudyną). Te wyniki badań, a także wyniki publikowanych badań porównujących stosowanie zydowudyny w zapobieganiu przenoszenia wirusa HIV z matki na dziecko wykazały, że krótkie leczenie matek (od 36. tygodnia ciąży) jest mniej skuteczne w zmniejszaniu przenoszenia wirusa w okresie okołoporodowym niż dłuższe leczenie matek (od 14. do 34. tygodnia ciąży).


5.2 Właściwości farmakokinetyczne


Dorośli


Wchłanianie

Zydowudyna dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego. Biodostępność zydowudyny wynosiła
60-70% dla wszystkich badanych dawek. W badaniach biorównoważności wykazano, że po podawaniu 16 pacjentom 300 mg zydowudyny w postaci tabletek (2 razy na dobę) średnie maksymalne stężenie zydowudyny w osoczu w stanie stacjonarnym (C
SSmax) wynosiło 8,57 µM (54%) (lub 2,29 µg/ml), natomiast stężenie minimalne (CSSmin) wynosiło 0,08 µM (96%) (lub 0,02 µg/ml). Średnie AUCss dla zydowudyny między kolejnymi dawkami podawanymi co 12 godzin wynosi 8,39 h·µM (lub 2,24 h·µg/ml).


Podanie proszku z otwartych kapsułek z niewielką ilością półpłynnego pokarmu lub płynu nie ma prawdopodobnie wpływu na farmaceutyczną jakość leku i nie jest spodziewane zaburzenie działania klinicznego. Wniosek ten jest oparty na danych fizykochemicznych i farmakokinetycznych z założeniem, że pacjent rozkrusza i przyjmuje 100% zawartości kapsułki, a następnie natychmiast ją połyka.


Dystrybucja

W badaniach nad produktem Retrovir podawanym dożylnie średni okres półtrwania w osoczu w fazie końcowej, średni całkowity klirens ustrojowy oraz objętość dystrybucji wynosiły odpowiednio 1,1 godziny, 27,1 ml/min/kg oraz 1,6 l/kg.

U dorosłych stosunek stężenia zydowudyny w płynie mózgowo-rdzeniowym do stężenia w osoczu
w 2-4 godz. po podaniu dawki leku wynosi średnio ok. 0,5. Nieliczne dane wskazują, że zydowudyna przenika przez łożysko. Lek można wykryć zarówno w płynie owodniowym, jak i we krwi płodu. Zydowudynę wykryto także w nasieniu i w mleku.


Zydowudyna wiąże się stosunkowo słabo z białkami osocza (34-38%), a więc interakcje z innymi substancjami czynnymi, spowodowane wypieraniem z miejsc wiązania, są mało prawdopodobne.


Metabolizm

Głównym metabolitem zydowudyny, występującym zarówno w osoczu, jak i w moczu, jest 5' glukuronid, który stanowi ok. 50-80% podanej dawki, wydalanej z moczem. 3'amino 3' deoksytymidyna (AMT) została zidentyfikowana jako metabolit po podaniu dożylnym zydowudyny.


Eliminacja

Klirens nerkowy zydowudyny jest znacznie większy od klirensu kreatyniny, co wskazuje na znaczny udział wydzielania kanalikowego w wydalaniu leku przez nerki.


Dzieci


Wchłanianie

U dzieci w wieku powyżej 5-6 miesięcy profil farmakokinetyczny zydowudyny jest podobny do profilu oznaczonego u dorosłych. Zydowudyna dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego. Biodostępność zydowudyny wynosiła 60-74%, średnio 65%, dla wszystkich badanych dawek. Po doustnym podaniu zydowudyny (w postaci roztworu), w dawce 120 mg na m2 powierzchni ciała lub 180 mg na m2 powierzchni ciała, wartości CSSmax wynosiły odpowiednio 4,45 µM (1,19 µg/ml) i 7,7 µM (2,06 µg/ml). Dawkowanie 180 mg na m2 powierzchni ciała cztery razy na dobę u dzieci dawało podobne wartości AUC oraz stężeń (AUC 40,0 h·µM lub 10,7 h µg/ml) jak dawkowanie 200 mg na m2 powierzchni ciała sześć razy na dobę u dorosłych (40,7 h·µM lub 10,9 h µg/ml).


Dystrybucja

Po podaniu leku dożylnie, średnie wartości okresu półtrwania w osoczu w fazie końcowej oraz całkowitego klirensu wynosiły odpowiednio 1,5 godziny i 30,9 ml/min/kg.


U dzieci średnia wartość stosunku stężenia zydowudyny w płynie mózgowo-rdzeniowym do stężenia w osoczu wynosiła:

- 0,52-0,85 po upływie 0,5-4 godz. po doustnym podaniu leku,

- 0,87 po upływie 1-5 godz. po podaniu leku w jednogodzinnym wlewie dożylnym,

- 0,24 w stanie stacjonarnym po podaniu leku w ciągłym wlewie dożylnym.


Metabolizm

Głównym metabolitem zydowudyny jest 5'-glukuronid. Po dożylnym podaniu leku 29% podanej dawki zostało wydalone z moczem w postaci niezmienionej, a 45% w postaci glukuronidu.


Eliminacja

Klirens nerkowy zydowudyny jest znacznie większy od klirensu kreatyniny, co wskazuje na znaczny udział wydzielania kanalikowego w wydalaniu leku przez nerki.


Dostępne dane dotyczące farmakokinetyki zydowudyny u noworodków wykazują zmniejszone sprzęganie zydowudyny z kwasem glukuronowym, a w konsekwencji zwiększoną biodostępność, zmniejszony klirens leku oraz wydłużony okres półtrwania u noworodków poniżej 14. dnia życia. U dzieci powyżej 14. dnia życia farmakokinetyka zydowudyny jest podobna jak u dorosłych.

Ciąża

Farmakokinetyka zydowudyny została przebadana u 8 kobiet podczas ostatniego trymestru ciąży. Wraz z rozwojem ciąży nie obserwowano kumulacji zydowudyny. Farmakokinetyka zydowudyny była podobna, jak u dorosłych kobiet niebędących w ciąży. Z powodu biernego przenikania przez łożysko, stężenie zydowudyny w osoczu noworodków w czasie porodu było zasadniczo podobne do występującego w osoczu matki podczas porodu.


Pacjenci w podeszłym wieku

Brak danych dotyczących farmakokinetyki zydowudyny u osób w podeszłym wieku.


Pacjenci z zaburzoną czynnością nerek

Dane dotyczące zmian w farmakokinetyce zydowudyny, podawanej doustnie pacjentom z zaburzoną czynnością nerek, są niepełne (patrz punkt 4.2).


Pacjenci z zaburzoną czynnością wątroby

Dane dotyczące zmian w farmakokinetyce zydowudyny, podawanej doustnie pacjentom z zaburzoną czynnością wątroby, są niepełne (patrz punkt 4.2).


5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie


Mutagenność

W teście Amesa nie wykazano mutagenności leku, natomiast słabe działanie mutagenne obserwowano w badaniach na komórkach chłoniaka myszy. Również badanie transformacji komórek in vitro dało pozytywne wyniki. W badaniach limfocytów ludzkich in vitro oraz teście jąderkowym u myszy i szczurów in vivo po wielokrotnym podawaniu leku doustnie obserwowano uszkodzenia chromosomów. Badania cytogenetyczne szczurów nie wykazały uszkodzeń chromosomów in vivo. Badania limfocytów krwi obwodowej 11 chorych na AIDS wykazały częstsze występowanie pęknięć chromosomów u osób otrzymujących Retrovir.


Badania pilotażowe wykazały, że zydowudyna jest włączana do DNA jąder leukocytów u dorosłych, w tym u kobiet w ciąży, przyjmujących zydowudynę z powodu zakażenia HIV-1 lub w celu zapobieżenia przeniesieniu wirusa z matki na dziecko. Zydowudyna była także włączana do DNA leukocytów z krwi pępowinowej noworodków urodzonych przez matki leczone zydowudyną.


Badanie przezłożyskowej genotoksyczności przeprowadzone u małp porównywało samą zydowudynę ze skojarzeniem zydowudyny i lamiwudyny; stopień narażenia na te leki odpowiadał występującemu u ludzi. W badaniu tym wykazano, że w płodach narażonych w macicy na skojarzone działanie leków utrzymuje się wyższy stopień włączania analogów nukleozydów do DNA wielu narządów płodu i wykazano większą liczbę skróceń telomerów, niż w płodach narażonych na działanie samej zydowudyny. Kliniczne znaczenie wyników tych badań nie jest znane.


Rakotwórczość

W badaniach oceniających wpływ rakotwórczy zydowudyny podawanej doustnie szczurom i myszom, stwierdzono późne występowanie nowotworów nabłonkowych pochwy. U żadnego gatunku ani płci nie stwierdzono żadnych innych nowotworów, które można by przypisać leczeniu zydowudyną. Późniejsze badanie oceniające działanie rakotwórcze w obrębie pochwy potwierdziło hipotezę, że nowotwory pochwy były wynikiem długotrwałego narażenia nabłonka pochwy gryzoni na działanie niezmetabolizowanej zydowudyny występującej w dużych stężeniach w moczu.


Ponadto przeprowadzono dwa badania oceniające przezłożyskowy wpływ rakotwórczy u myszy. W jednym z badań przeprowadzonym przez Narodowy Instytut Badań Nad Rakiem w USA, podawano zydowudynę ciężarnym samicom myszy w maksymalnej tolerowanej dawce od 12. do 18. tygodnia ciąży. U potomstwa narażonego na działanie największych dawek (420 mg/kg mc.) obserwowano w rok po urodzeniu zwiększoną częstość występowania nowotworów płuc, wątroby i żeńskiego układu rozrodczego.


W drugim badaniu podawano zydowudynę w dawkach do 40 mg/kg mc. przez 24 miesiące począwszy od 10. dnia ciąży. Oceniano wpływ takiego leczenia na częstość występowania późnych nowotworów nabłonkowych pochwy. Częstość i początek występowania nowotworów był podobny do obserwowanych w standartowych badaniach wpływu karcinogennego (patrz wyżej). Drugie badanie wykazało, że zydowudyna działa jako przezłożyskowy karcinogen.


Można stwierdzić, że dane uzyskane z pierwszego badania, dotyczącego przezłożyskowych działań karcinogennych, wskazują na hipotetyczne ryzyko, podczas gdy zmniejszenie ryzyka zakażenia HIV dziecka przez zakażoną matkę podczas ciąży na skutek przyjmowania zydowudyny zostało dobrze udowodnione.

6. DANE FARMACEUTYCZNE


6.1 Wykaz substancji pomocniczych


Skrobia kukurydziana, celuloza mikrokrystaliczna, karboksymetyloskrobia sodowa (typ A), magnezu stearynian.

Wieczko kapsułki: tytanu dwutlenek ( E 171), indygotyna (E 132), żelatyna.

Denko kapsułki: tytanu dwutlenek ( E 171), żelatyna.

Opaska uszczelniająca: indygotyna (E 132), polisorbat 80, żelatyna.

Tusz: Opacode S-1R-8100 HV Black (zawiera żelaza tlenek czarny E 172).


6.2 Niezgodności farmaceutyczne


Nie stwierdzono.


6.3 Okres ważności


5 lat.


6.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu


Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30ºC. Przechowywać w suchym miejscu. Chronić od światła.


6.5 Rodzaj i zawartość opakowania


Opakowanie zawierające 40 kapsułek: 4 blistry PVC/Al po 10 kapsułek, w tekturowym pudełku.


6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania leku do stosowania


Brak specjalnych wymagań.



7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU


GlaxoSmithKline Export Ltd

980 Great West Road,

Brentford, Middlesex TW8 9GS,

Wielka Brytania



8. NUMER(-Y) POZWOLENIA(Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU


Certyfikat Rej. MZiOS nr 1359/Z

Pozwolenie nr R/2837



9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU / DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA


Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 1988-12-15

Data przedłużenia pozwolenia: 1999-06-30, 2004-08-24, 2005-06-29, 2008-07-10



10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO


2010-06-28

GDS 2008 28

14

Retrovir kapsułki 250 mg SmPC 2008 28_n4.doc