CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO



1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO


Zidoxer, 25 mg, tabletki powlekane

Zidoxer, 50 mg, tabletki powlekane

Zidoxer, 100 mg, tabletki powlekane

Zidoxer, 2005 mg, tabletki powlekane



2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY


Każda tabletka powlekana zawiera 255 mg, 50 mg, 100 mg lub 200 mg topiramatu (Topiramatum).


Substancja(e) pomocnicza(e):

Zidoxer, 25 mg, tabletki powlekane:

kKażda tabletka zawiera 0,4 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej).

0,4 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej).


Zidoxer, 50 mg, tabletki powlekane:

Każda tabletka zawiera 0,4 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej).


Zidoxer, 100 mg, tabletki powlekane:

Każda tabletka zawiera 0,05 mg barwnika żółcieni pomarańczowej (E110).


Zidoxer, 200 mg, tabletki powlekane:

Każda tabletka zawiera 3,2 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej).


Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.



3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA


Tabletki powlekane.

Białe, okrągłeZidoxer, 25 mg ma postać Bbiałyche, okrągłeych, dwuwypukłych obustronnie wypukłe tableteki powlekane.ych.

Zidoxer, 50 mg ma postać żółtych, okrągłych, dwuwypukłych tabletek powlekanych.

Zidoxer, 100 mg ma postać pomarańczowych, podłużnych, dwuwypukłych tabletek powlekanych.

Zidoxer, 200 mg ma postać różowych, podłużnych, dwuwypukłych tabletek powlekanych.



4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE


4.1 Wskazania do stosowania


Monoterapia częściowych napadów padaczkowych z wtórnym uogólnieniem lub bez oraz pierwotnie uogólnionych napadów kloniczno- tonicznych u osób dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku powyżej 6 lat.

Terapia uzupełniająca u dzieci (w wieku 2 lat i powyżej), młodzieży i osób dorosłych z częściowymi napadami padaczkowymi z wtórnym uogólnieniem lub bez albo z pierwotnie uogólnionymi napadami padaczkowymi toniczno-klonicznymi oraz w leczeniu napadów padaczkowych związanych z zespołem Lennoxa-Gastauta.


Topiramat jest wskazany w zapobieganiu migreny migrenie u dorosłych po dokładnym rozważeniu innych alternatywnych metod leczenia. Topiramat nie jest zalecany w leczeniu ostrego bólu głowy.


    1. Dawkowanie i sposób podawania


Zalecenia ogólne


Zaleca się rozpoczęcie leczenia od małej dawki, a następnie należy ją stopniowo zwiększać do osiągnięcia dawki skutecznej. Dawka oraz stopniowe jej zwiększanie powinno być dostosowane do odpowiedzi klinicznej na leczenie.


Produkt Zidoxer jest dostępny w postaci tabletek powlekanych. Tabletek nie należy dzielić.


Nie ma konieczności kontrolowania stężeń topiramatu w osoczu w celu optymalizacji leczenia produktem Zidoxer. W rzadkich przypadkach dodanie topiramatu do leczenia fenytoiną może wymagać dostosowania dawki fenytoiny dla uzyskania optymalnego wyniku leczenia. Jeśli produkt Zidoxer stosowany jest jako lek uzupełniający, dodanie lub odstawienie fenytoiny lub karbamazepiny, może powodować konieczność dostosowania dawki produktu Zidoxer.


Topiramat może być podawany niezależnie od posiłków.


U pacjentów z atakami padaczki lub bez w wywiadzie leki przeciwdrgawkowe, w tym topiramat, należy odstawiać stopniowo, aby zminimalizować prawdopodobieństwo wystąpienia, bądź zwiększenia częstości napadów padaczki. W badaniach klinicznych dawki dobowe były zmniejszane w tygodniowych odstępach czasu, o 50 do100 mg u osób dorosłych z epilepsją i o 25 do 50 mg u dorosłych przyjmujących topiramat w dawkach do 100 mg na dobę w profilaktyce migreny. W badaniach klinicznych z udziałem dzieci topiramat odstawiano stopniowo przez okres 2-8 tygodni.


Monoterapia padaczki


Zalecenia ogólne

W przypadku odstawiania jednocześnie stosowanych leków przeciwpadaczkowych w celu zmiany leczenia na monoterapię topiramatem, należy uwzględnić, jaki może mieć to wpływ na skuteczność kontroli napadów. Zaleca się stopniowe zmniejszenie ich dawki o około jedną jednej trzecieją, w odstępach dwutygodniowych, chyba, że względy bezpieczeństwa powodują konieczność natychmiastowego zakończenia podawania (stosowanych jednocześnie) innych leków przeciwpadaczkowych.


Po zakończeniu stosowania leków indukujących enzymy może nastąpić zwiększenie stężenia topiramatu w osoczu. Zmniejszenie dawkowania produktu Zidoxer może być wskazane ze względów klinicznych.


Dorośli


Dawkę oraz stopniowe jej zwiększanie należy ustalać na podstawie odpowiedzi klinicznej. Stopniowe zwiększanie dawki należy rozpocząć od dawki 25 mg na noc przez jeden tydzień. Następnie dawkę należy stopniowo zwiększać, w odstępach 1- lub 2-tygodniowych, o 25 mg lub 50 mg na dobę, podając produkt w dwóch dawkach podzielonych. Jeśli pacjent nie toleruje powyższego schematu zwiększania dawki, można ją zwiększać o mniejsze ilości lub w dłuższych odstępach czasu.


Zalecana początkowa dawka docelowa w monoterapii topiramatem u dorosłych wynosi od 100 mg do 200 mg na dobę w dwóch dawkach podzielonych. Maksymalna zalecana dawka dobowa wynosi 500 mg w dwóch dawkach podzielonych. Niektórzy pacjenci z opornymi na leczenie postaciami padaczki tolerowali topiramat stosowany w monoterapii w dawkach do 1000 mg na dobę. Takie dawkowanie jest zalecane w przypadku wszystkich osób dorosłych, w tym u osób w podeszłym wieku, u których nie występują choroby nerek.


Dzieci i młodzież (dzieci w wieku powyżej 6 lat)


Dawkę oraz stopniowe jej zwiększanie u dzieci należy ustalać na podstawie odpowiedzi klinicznej na leczenie. Leczenie dzieci w wieku 6 lat należy rozpocząć od dawki od 0,5 do 1 mg/ kg mc. podawanej na noc przez pierwszy tydzień. Dawkę należy stopniowo zwiększać o 0,5 do 1 mg/ kg mc. na dobę, w odstępach 1- lub 2-tygodniowych, podając produkt w dwóch dawkach podzielonych. Jeśli dziecko nie toleruje powyższego schematu stopniowego zwiększania dawki, można ją zwiększać o mniejsze ilości lub w dłuższych odstępach czasu.

Zalecana początkowa dawka docelowa w monoterapii topiramatem u dzieci w wieku powyżej 6 lat wynosi 100 mg na dobę w zależności od odpowiedzi klinicznej na leczenie (tj. około 2,0 mg/kg mc. na dobę u dzieci w wieku 6-16 lat).


Terapia uzupełniająca w leczeniu padaczki (częściowe napady padaczkowe z lub bez wtórnego uogólnienia, pierwotnie uogólnione napady padaczkowe toniczno-kloniczne lub napady padaczkowe związane z zespołem Lennoxa-Gastauta).


Dorośli


Stosowanie produktu należy rozpocząć od dawki 25 do 50 mg na noc przez jeden tydzień. Odnotowano stosowanie niższych dawek początkowych, ale nie przeprowadzono systematycznych badań z użyciem tego schematu terapeutycznego. Następnie dawkę należy stopniowo zwiększać, w odstępach 1- lub 2-tygodniowych, o 25 do 50 mg na dobę, podając produkt w dwóch dawkach podzielonych. U niektórych pacjentów można uzyskać skuteczność terapeutyczną przy stosowaniu produktu raz na dobę.


Dawka 200 mg stanowiła najmniejszą skuteczną dawkę leczniczą, jako terapia uzupełniająca w badaniach klinicznych. Typowa dawka dobowa produktu wynosi 200 do 400 mg, podawana w dwóch dawkach podzielonych.


Takie dawkowanie jest zalecane w przypadku wszystkich osób dorosłych, w tym u osób w podeszłym wieku, u których nie występują choroby nerek (patrz rozdział 4.4).


Dzieci i młodzież (w wieku 2 lat i powyżej)


Zalecana całkowita dawka dobowa produktu Zidoxer (topiramatu) w terapii uzupełniającej wynosi około 5 do 9 mg/kg mc. na dobę, podawana podawane w dwóch dawkach podzielonych.

Stopniowe zwiększanie dawki należy rozpocząć od 25 mg (lub mniej – w zakresie od 1 do 3 mg/kg mc. na dobę) podawanych na noc przez pierwszy tydzień. Następnie dawkę należy stopniowo zwiększać w odstępach 1- lub 2-tygodniowych o 1 do 3 mg/kg mc. na dobę (podając produkt w dwóch dawkach podzielonych), aby uzyskać optymalną odpowiedź klinicznąa na leczenie.


Przebadano również stosowanie produktu w dawkach dziennych do 30 mg/kg mc. na dobę i stwierdzono, że były one na ogół dobrze tolerowane przez pacjentów.


Migrena


Dorośli


Zalecana całkowita dawka dobowa topiramatu w zapobieganiu migreny migrenie wynosi 100 mg na dobę podawanea w dwóch dawkach podzielonych. Stopniowe zwiększanie dawki należy rozpocząć od dawki 25 mg podawanej na noc przez pierwszy tydzień. Następnie dawkę można zwiększać o 25 mg na dobę, w odstępach 1-tygodniowych. Jeśli pacjent nie toleruje powyższego schematu zwiększania dawki, można ją zwiększać w dłuższych odstępach czasu. Niektórzy pacjenci mogą uzyskać korzyść ze stosowania produktu w całkowitej dawce dziennej rzędu 50 mg na dobę. Pacjenci otrzymywali produkt w całkowitej dawce dziennej do 200 mg na dobę. Chociaż u niektórych pacjentów dawka ta może być odpowiednia, zalecane jest, aby zwrócić szczególną uwagę na zwiększone ryzyko wystąpienia działań niepożądanych.


Dzieci i młodzież


Z powodu niewystarczających danych na temat bezpieczeństwa i skuteczności, produkt Zidoxer (topiramat) nie jest zalecany do stosowania w leczeniu lub zapobieganiu atakom migreny u dzieci.






Ogólne zalecenia dotyczące dawkowania produktu Zidoxer w szczególnych grupach pacjentów.


Zaburzenia czynności nerek


Topiramat należy stosować ostrożnie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≤ 60 ml/min), ze względu na zmniejszony klirens osoczowy i nerkowy dla topiramatu. Pacjenci ze stwierdzonymi zaburzeniami nerek wymagają dłuższego czasu do osiągnięcia stanu stacjonarnego dla każdej dawki.


W związku z tym, że u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek w stadium końcowym topiramat jest usuwany z osocza podczas hemodializy, w dniu przeprowadzania dializ powinna zostaćnależy podanać dodatkowąa dawkęa produktu Zidoxer, w przybliżeniu równąa około połowie dawki dobowej. Dodatkową dawkę leku należy podać (w dwóch dawkach podzielonych) na początku i po ukończeniu procedury hemodializy. Wielkość dawki dobowej może być różna, w zależności od zastosowanego urządzenia do hemodializy.


Zaburzenia czynności wątroby


Topiramat należy stosować ostrożnie u pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności wątroby, ze względu na zmniejszony klirens topiramatu.


Pacjenci w podeszłym wieku


Nie jest wymagane dostosowywanie dawki u pacjentów w podeszłym wieku z zachowaną prawidłową czynnością nerek.



4.3 Przeciwwskazania


Nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą.


Zapobieganie migrenom migrenie u kobiet w ciąży oraz u kobiet w okresie rozrodczym, które nie stosują skutecznych metod antykoncepcyjnych.



4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania


W sytuacjach, w których ze względów medycznych wymagane jest szybkie odstawienie topiramatu, zaleca się właściwą obserwację pacjentów (patrz punkt 4.2 w celu uzyskania dalszych informacji).


Jak w przypadku innych leków przeciwpadaczkowych, po przyjęciu topiramatu może dojść do zwiększenia częstości lub pojawienia się nowych rodzajów napadów padaczkowych. Może to być wynikiem zastosowania zbyt dużej dawki topiramatu, zmniejszenia stężenia we krwi innych stosowanych jednocześnie leków przeciwpadaczkowych, postępu choroby lub wystąpienia efektu paradoksalnego.


Podczas stosowania topiramatu bardzo ważne jest zapewnienie odpowiedniego nawodnienia organizmu. Nawodnienie może zmniejszyć ryzyko rozwoju kamicy nerkowej (patrz niżej). Ponadto prawidłowe nawodnienie przed i w trakcie wysiłku fizycznego, czy też przebywania w wysokiej temperaturze, może zmniejszyć ryzyko wystąpienia działań niepożądanych związanych z przegrzaniem (patrz punkt 4.8).


Zaburzenia nastroju/depresja


Podczas stosowania topiramatu obserwowano częstsze występowanie zaburzeń nastroju i depresji.


Próby samobójcze/ myśli samobójcze


W niektórych wskazaniach do stosowania leków przeciwpadaczkowych odnotowano u pacjentów występowanie myśli lub zachowań samobójczych. Metaanaliza randomizowanych badań klinicznych z kontrolą placebo wykazała niewielkie zwiększenie ryzyka zachowań i myśli samobójczych. W tym przypadku mechanizm zwiększenia ryzyka nie jest znany, a na podstawie dostępnych danych nie można wykluczyć związku między zwiększeniem ryzyka a stosowaniem topiramatu.


W badaniach klinicznych przeprowadzonych z podwójną ślepą próbą zdarzenia samobójcze związane z przyjmowaniem leku (myśli samobójcze, próby samobójcze i rzeczywiste samobójstwa) występowały z częstością 0,5% u pacjentów leczonych topiramatem (u 46 z 8652 leczonych pacjentów), przy czym ich częstość była prawie 3 razy większa niż u pacjentów, którym podawano placebo (0,2%; u 8 z 4045 leczonych pacjentów).


Dlatego też należy obserwować pacjentów pod kątem wystąpienia celem wykrycia myśli lub objawów zachowań samobójczych oraz, jeśli wystąpią, rozważyć zastosowanie odpowiedniego leczenia.

Należy poinformować pacjentów (oraz ich opiekunów) o konieczności zasięgnięcia porady lekarskiej w przypadku wystąpienia myśli lub objawów zachowań samobójczych.


Kamica nerkowa


U niektórych pacjentów, zwłaszcza tych z predyspozycją do kamicy nerkowej, może wystąpić zwiększone

ryzyko powstawania kamieni nerkowych i związanych z tym objawów przedmiotowych i podmiotowych, takich jak: kolka nerkowa, bóle w okolicy lędźwiowej czy w boku.


Czynnikami ryzyka kamicy nerkowej są: wcześniejsze występowanie kamieni, kamica w wywiadzie rodzinnym i nadmierne wydalanie wapnia z moczem. Jednak żaden z tych czynników ryzyka nie pozwala jednoznacznie przewidzieć wystąpienia kamicy nerkowej w czasie leczenia topiramatem.

Ponadto, ryzyko to może być zwiększone u pacjentów, którzy przyjmują inne produkty lecznicze sprzyjające powstawaniu kamieni nerkowych.


Zaburzenia czynności wątroby


U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby topiramat należy stosować ostrożnie, ze względu na możliwość zmniejszenia klirensu topiramatu.


Ostra krótkowzroczność i wtórna jaskra z zamkniętym kątem przesączania


U pacjentów przyjmujących topiramat zgłaszano wystąpienie zespołu składającego się z nagłej krótkowzroczności i wtórnej jaskry z zamkniętym kątem przesączania. Objawami zespołu są: nagłe zmniejszenie ostrości widzenia i (lub) ból gałki ocznej. W badaniach oftalmologicznych można stwierdzić: krótkowzroczność, spłycenie przedniej komory oka, przekrwienie gałki ocznej (zaczerwienienie) oraz podwyższone ciśnienie wewnątrzgałkowe. Rozszerzenie źrenicy może występować lub nie. Zespołowi może towarzyszyć wysięk nadrzęskowy (nad ciałkiem rzęskowym) powodujący przesunięcie do przodu soczewki i tęczówki, z wtórnym zamknięciem kąta przesączania.

Objawy pojawiają się zazwyczaj w ciągu 1 miesiąca od rozpoczęcia leczenia topiramatem.

W przeciwieństwie do pierwotnej jaskry z wąskim kątem przesączania, która rzadko występuje przed 40 rokiem życia, jaskrę wtórną z zamkniętym kątem przesączania związaną z przyjmowaniem topiramatu obserwowano zarówno u dzieci, jak i u dorosłych. Leczenie obejmuje: najszybsze, jak to tylko możliwe w ocenie lekarza prowadzącego, przerwanie leczenia topiramatem i postępowanie zmierzające do obniżenia ciśnienia w gałce ocznej. Działania te zwykle prowadzą do obniżenia ciśnienia wewnątrzgałkowego.


Nieleczone podwyższone ciśnienie wewnątrzgałkowe niezależnie od etiologii może prowadzić do poważnych następstw, w tym do całkowiteją utratyę wzroku.


Należy określić, czy pacjenci z przebytymi zaburzeniami oka mogą być leczeni topiramatem.


Kwasica metaboliczna


Podczas leczenia topiramatem może wystąpić hiperchloremiczna kwasica metaboliczna z prawidłową luką anionową (tzn. zmniejszenie stężenia dwuwęglwodorowęglanów w surowicy poniżej dolnej granicy normy, przy braku zasadowicy oddechowej). Zmniejszenie stężenia dwuwęglwodorowęglanów w surowicy jest spowodowane hamującym działaniem topiramatu na aktywność anhydrazy węglanowej w nerkach. Zmniejszenie stężenia dwuwęglwodorowęglanów w surowicy może wystąpić zarówno na początku podawania leku, jak i w późniejszym okresie leczenia. Zmniejszenie to jest niewielkie do umiarkowanego (średnio wynosi ono 4 mmol/l po dawkach topiramatu 100 mg/dobę lub większych u dorosłych oraz około 6 mg/kg mc. na dobę u dzieci). Rzadko zdarza się, aby u pacjentów stężenie dwuwęglwodorowęglanów w surowicy zmniejszało się poniżej 10 mmol/l. Niektóre stany chorobowe i procedury lecznicze prowadzące do rozwoju kwasicy (takie jak: choroby nerek, ciężkie zaburzenia oddechowe, stan padaczkowy, biegunka, zabiegi chirurgiczne, dieta ketogenna, niektóre produkty lecznicze) mogą dodatkowo, poza samym topiramatem, wpływać na zmniejszenie stężenia dwuwęglwodorowęglanów w surowicy.


Przewlekła kwasica metaboliczna zwiększa ryzyko powstawania kamieni nerkowych i potencjalnie może prowadzić do osteopenii.


Przewlekła kwasica metaboliczna u dzieci może spowolnić tempo wzrostu. Wpływ topiramatu na wzrost i rozwój kośćca nie został w sposób systematyczny zbadany w populacji dziecięcej ani u dorosłych.


Zależnie od współistniejących stanów predysponujących, podczas leczenia topiramatem zaleca się właściwą ocenę obejmującą oznaczanie stężeń dwuwęglwodorowęglanów w surowicy. Jeśli dojdzie do wystąpienia i utrzymywania się kwasicy metabolicznej, lekarz powinien rozważyć zmniejszenie dawki lub zaprzestanie terapii topiramatem (poprzedzone stopniowym redukowaniem dawek).


Topiramat należy stosować ostrożnie u pacjentów z jednostkami chorobowymi lub u których prowadzi się leczenie, stanowiące czynnik ryzyka dla wystąpienia kwasicy metabolicznej.



Uzupełnianie substancji odżywczych

U niektórych pacjentów może wystąpić utrata masy ciała podczas leczenia topiramatem. Zaleca się monitorowanie w kierunku utraty masy ciała pacjentów przyjmujących topiramat.

Jeśli podczas leczenia u pacjenta wystąpi zmniejszenie masy ciała, można rozważyć zwiększenie ilości spożywanego pokarmu lub stosowanie diety uzupełniającej.


Nietolerancja laktozy

Tabletki powlekane Zidoxer 25 mg, Zidoxer 50 mg i  Zidoxer 2005 mg zawierają laktozę jednowodną. Pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego leku.


Żółcień pomarańczowa (E110)

Tabletki powlekane Zidoxer 100 mg zawierają barwnik żółcień pomarańczową (E110). Żółcień pomarańczowa (E110) może powodować reakcje alergiczne.


4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji


Wpływ topiramatu na inne leki przeciwpadaczkowe


Włączenie topiramatu do terapii jednocześnie z innymi lekami przeciwpadaczkowymi (fenytoiną, karbamazepiną, kwasem walproinowym, fenobarbitalem, prymidonem) nie wpływa na stężenia tych leków w osoczu w stanie stacjonarnym. Wyjątek rzadko stanowią pacjenci, u których jednoczesne leczenie topiramatem i fenytoiną może sporadycznie spowodować zwiększenie stężenia fenytoiny w osoczu. Możliwe, że spowodowane jest to hamowaniem aktywności swoistej izoformy polimorficznego enzymu (CYP2C19). Z tego powodu, u pacjentów leczonych fenytoiną, u których występują podmiotowe lub przedmiotowe objawy toksyczności, zaleca się monitorowanie jej stężenia.


Badania nad interakcjami farmakokinetycznymi u pacjentów z padaczką wykazały, że dodanie topiramatu do leczenia lamotryginą nie wpływa na stężenia lamotyryginy w stanie stacjonarnym w osoczu, po dawkach topiramatu od 100 do 400 mg na dobę. Ponadto, nie stwierdzono zmian stężenia topiramatu w stanie stacjonarnym w osoczu podczas odstawiania lamotryginy lub po jej odstawieniu (średnia dawka 327 mg na dobę).


Topiramat jest inhibitorem enzymu CYP 2C19, a więc może wpływać na metabolizm innych związków metabolizowanych przez ten enzym (np. diazepam, imipramina, moklobemid, proguanil, omeprazol).


Wpływ innych leków przeciwpadaczkowych na topiramat


Fenytoina i karbamazepina powodują zmniejszenie stężenia topiramatu w osoczu. Jednoczesne podawanie, a także odstawienie fenytoiny lub karbamazepiny u pacjentów leczonych topiramatem może powodować konieczność dostosowywania dawki topiramatu. Dostosowywanie dawki należy prowadzić stopniowo w zależności od efektu klinicznego.

Jednoczesne podawanie lub odstawienie kwasu walproinowego nie powoduje klinicznie istotnych zmian stężenia topiramatu w osoczu i w związku z tym nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Zidoxer. Interakcje produktu Zidoxer z innymi lekami przeciwpadaczkowymi (LPP) zostały zestawione w poniższej tabeli:


LPP stosowane razem

z topiramatem

Stężenie LPP w osoczu

Stężenie produktu Zidoxertopiramatu

w osoczu

Fenytoina

↔**

Karbamazepina

Kwas walproinowy

Lamotrygina

Fenobarbital

NB

Prymidon

NB


↔ = brak wpływu (zmiana ≤15%)

** = zwiększeniea stężenia w osoczu u pojedynczych pacjentów

↓ = zmniejszenie stężenia w osoczu

NB = nie badano

LPP = lek przeciwpadaczkowy


Interakcje z innymi lekami


Digoksyna


W badaniu z użyciem pojedynczej dawki, pole pod krzywą stężenia digoksyny w osoczu (AUC)

zmniejszyło się o 12% w skutek jednoczesnego podawania topiramatu. Znaczenie kliniczne tej obserwacji nie zostało ustalone. U pacjentów leczonych digoksyną, którym jednocześnie podaje się lub odstawia topiramat, zaleca się rutynowe monitorowanie stężenia digoksyny w surowicy.






Leki działające hamująco na ośrodkowy układ nerwowy


Jednoczesne podawanie topiramatu i alkoholu lub leków działających hamująco na ośrodkowy układ nerwowy nie było przedmiotem badań klinicznych. Zaleca się, aby nie stosować topiramatu jednocześnie z alkoholem lub innymi lekami wpływającymi hamująco na ośrodkowy układ nerwowy.


Dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum)


Obserwowano zmniejszoną skuteczność topiramatu, będącą wynikiem zmniejszonego jego stężenia we krwi, podczas jednoczesnego stosowania topiramatu z dziurawcem zwyczajnym. Nie przeprowadzono żadnych badań klinicznych oceniających możliwość wystąpienia tej interakcji.


Doustne środki antykoncepcyjne


W badaniu interakcji farmakokinetycznych ze złożonymi doustnymi produktami środkami antykoncepcyjnymi u zdrowych ochotniczek użyto produktu zawierającego 1 mg noretysteronu (NET) i 35µg etynyloestradiolu (EE). Równocześnie stosowany, jako jedyny lek przeciwpadaczkowy, topiramat w dawce od 50 do 200 mg na dobę nie powodował statystycznie istotnych zmian w średniej ekspozycji (pole pod krzywą AUC) dla żadnego z komponente składników środka antykoncepcyjnego. W innym badaniu ekspozycja na EE była zmniejszona w stopniu statystycznie istotnym, w przypadku podawania topiramatu w dawkach 200, 400 i 800 mg na dobę (odpowiednio o 18%, 21% i 30%), w terapii dodanej u chorych z padaczką otrzymujących także kwas walproinowy. W obu wspomnianych badaniach topiramat (podawany w dawce od 50 do 200 mg na dobę u zdrowych ochotniczek i 200-800 mg na dobę u pacjentek z padaczką) nie wpływał znamiennie na ekspozycję NET. Chociaż w przedziale dawek topiramatu od 200 do 800 mg na dobę (u pacjentek z padaczką) zaobserwowano zależne od dawki zmniejszenie ekspozycji na EE, nie stwierdzono istotnych, zależnych od dawki zmian w ekspozycji na EE dla dawek od 50 do 200 mg na dobę (u zdrowych ochotniczek). Nie jest znane kliniczne znaczenie obserwowanych zmian. U pacjentek stosujących jednocześnie z topiramatem złożone, doustne środki antykoncepcyjne, należy liczyć się ze zmniejszoną skutecznością działania antykoncepcyjnego oraz z częstszym występowaniem krwawień międzymiesiączkowych.

Pacjentki stosujące środki antykoncepcyjne zawierające estrogen, powinny zgłaszać wszelkie zmiany w rytmie krwawień miesiączkowych. Skuteczność antykoncepcji u tych pacjentek może być zmniejszona, nawet gdy nie występują krwawienia miesiączkowe.


Lit


U zdrowych ochotników obserwowano zmniejszenie (wartości AUC o 18%) układowej ekspozycji na lit podczas jednoczesnego stosowania z topiramatem w dawce 200 mg na dobę. U pacjentów z zaburzeniem afektywnym dwubiegunowym podczas leczenia topiramatem w dawce 200 mg na dobę, farmakokinetyka litu była niezmieniona; obserwowano jednak zwiększenie układowej ekspozycji (wartości AUC o 26%) po podaniu topiramatu w dawkach do 600 mg na dobę. W przypadku jednoczesnego stosowania z topiramatem należy monitorować stężenie litu we krwi.


Rysperydon


Badania interakcji leków prowadzone z zastosowaniem dawki jednorazowej u zdrowych ochotników i dawek wielokrotnych u pacjentów z zaburzeniem afektywnym dwubiegunowym wykazały dały podobne wyniki. Podczas jednoczesnego stosowania z topiramatem w zwiększonych dawkach, wynoszących 100, 250 i 400 mg na dobę stwierdzono zmniejszenie układowej ekspozycji (zmniejszenie wartości AUC w stanie stacjonarnym o 16% i 33%, odpowiednio po dawkach 250 i 400 mg na dobę) na rysperydon (podawany w dawkach wynoszących od 1 do 6 mg na dobę). Jednakże różnice w wartości AUC dla całej cząsteczki aktywnej między leczeniem samym rysperydonem oraz leczeniem skojarzonym z topiramatem nie były istotne statystycznie. Obserwowano minimalne zmiany farmakokinetyki całej aktywnej frakcji (rysperydon i 9-hydroksyrysperydon) i brak zmian farmakokinetyki samego 9-hydroksyrysperydonu. Nie stwierdzono istotnych zmian układowej ekspozycji na całą aktywną frakcję czy na topoiramat. Po dodaniu topiramatu do leczenia rysperydonem (1-6 mg na dobę) znacznie częściej zgłaszano działania niepożądane niż przed włączeniem topiramatu (250-400 mg na dobę) odpowiednio 90% i 54%. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi po dodaniu topiramatu do leczenia rysperydonem były: senność (27% i 12%), zaburzenia czucia (22% i 0%) oraz nudności (odpowiednio 18% i 9%).


Hydrochlorotiazyd (HCTZ)


W badaniach interakcji z innymi lekami, prowadzonymi prowadzonych z udziałem zdrowych ochotników, oceniano w stanie stacjonarnym parametry farmakokinetyczne HCTZ (stosowanego w dawce 25 mg raz na dobę) i topiramatu (stosowanego w dawce 96 mg co 12 godzin), zarówno wówczas, gdy leki te były stosowane pojedynczo, jak i równocześnie. Wyniki tego badania wskazują, że maksymalne stężenie (Cmax) topiramatu zwiększyło się o 27%, a wartość AUC zwiększyła się o 29%, gdy do leczenia topiramatem dodano HCTZ. Kliniczne znaczenie obserwowanych zmian nie jest znane. Dodanie HCTZ do leczenia topiramatem może wymagać dostosowania dawek topiramatu. Parametry farmakokinetyczne HCTZ w stanie stacjonarnym nie zmieniły się istotnie w trakcie równoczesnego podawania topiramatu. Badania laboratoryjne wskazały także zmniejszenie stężenia potasu w surowicy w następstwie podania topiramatu lub HCTZ, które było większe wówczas, gdy HCTZ i topiramat stosowano jednocześnie.


Metformina


W badaniach interakcji leków, przeprowadzonym przeprowadzonych u zdrowych ochotników, oceniano w stanie stacjonarnym parametry farmakokinetyczne metforminy i topiramatu w osoczu, gdy leki te podawane były oddzielnie oraz gdy metforminę i topiramat podawano jednocześnie. Wyniki tego badania wskazały, że średnie maksymalne stężenie zwiększeniem stężenia amoniaku we krwi(Cmax ) oraz średnie wartości pola pod krzywą zależności stężenia metforminy w osoczu od czasu (AUC0-12h), dla metforminy zwiększyły się odpowiednio o 18% i 25%, podczas gdy klirens leku zmniejszył się o 20%, gdy metformina była podawana jednocześnie z topiramatem. Topiramat nie wpływał na czas osiągnięcia stężenia maksymalnego (tmax) metforminy. Znaczenie kliniczne wpływu topiramatu na farmakokinetykę metforminy nie jest niejasne. Po podaniu doustnym topiramatu, gdy podawany jest on jednocześnie z metforminą, jego klirens ulega zmniejszeniu. Nie jest znany zakres zmian klirensu topiramatu. Kliniczne znaczenie wpływu metforminy na farmakokinetykę topiramatu jest niejasne.

Należy zwrócić szczególną uwagęą na właściwe monitorowanie parametrów przebiegu cukrzycy, u pacjentów leczonych metforminą, gdy produkt Zidoxer jest dodawany lub wycofywany z terapii.


Pioglitazon


W badaniach interakcji leków u zdrowych ochotników oceniano w stanie stacjonarnym parametry farmakokinetyczne w stanie stacjonarnym topiramatu i pioglitazonu, gdy leki te podawane były oddzielnie oraz gdy topiramat i pioglitazon podawano jednocześnie. Zaobserwowano zmniejszenie o 15% pola pod krzywą AUCss dla pioglitazonu i brak zmian wartości Cmaxss. Wyniki te nie były istotne statystycznie. Ponadto stwierdzono zmniejszenie o 13% i 16% odpowiednio wartości Cmaxss. i AUCss w odniesieniu do aktywnego hydroksymetabolitu, jak również zmniejszenie o 60% wartości Cmax,ss. i AUCss w odniesieniu do aktywnego ketometabolitu. Znaczenie kliniczne tych obserwacji nie jest znane. Jeżeli produkt Zidoxer jest dołączony do leczenia pioglitazonem lub pioglitazon jest dodawany do leczenia topiramatem, należy zachować szczególną ostrożność podczas rutynowego monitorowania pacjentów, w celu zapewnienia odpowiedniej kontroli cukrzycy.


Gliburyd


W badaniu interakcji leków, przeprowadzonym u udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 oceniano farmakokinetykę gliburydu w stanie stacjonarnym (5 mg na dobę) podawanego w monoterapii i jednocześnie z topiramatem (150 mg na dobę). Podczas podawania topiramatu stwierdzono zmniejszenie AUC24 gliburydu o 25%. Układowa ekspozycja na aktywne metabolity, 4-trans-hydroksygliburyd (M1) i 3-cis-hydroksygliburyd (M2), także uległa zmniejszeniu – odpowiednio o 13% i 15%. Farmakokinetyka topiramatu w stanie stacjonarnym nie była zmieniona podczas jednoczesnego podawania gliburydu.


W przypadku dodania topiramatu do terapii gliburydem lub gliburydu do leczenia topiramatem należy zwrócić szczególną uwagę na rutynową obserwację pacjentów w kierunku celu odpowiedniej kontroli cukrzycy.


Inne rodzaje interakcji


Środki predysponujące do wystąpienia kamicy nerkowej


Produkt Zidoxer stosowany jednocześnie z innymi środkami mogącymi wywoływać kamicę nerkową może zwiększać ryzyko jej wystąpienia. Podczas stosowania produktu Zidoxer należy unikać stosowania takich środków, ponieważ mogą one tworzyć fizjologiczne środowisko zwiększające ryzyko powstawania kamieni nerkowych.


Kwas walproinowy


Jednoczesne stosowanie topiramatu z kwasem walproinowym wiązało się ze zwiększeniem stężenia amoniaku we krwi z towarzyszącą encefalopatią lub bez encefalopatii u pacjentów, którzy tolerowali monoterapię każdym z leków. W większości przypadków wystąpienie objawów podmiotowych i przedmiotowych powodowało przerwanie stosowania jednego z leków. To działanie niepożądane nie wynika z interakcji farmakokinetycznych. Nie ustalono związku zwiększenia stężenia amoniaku we krwi z monoterapią topiramatem lub leczeniem skojarzonym z innymi lekami przeciwpadaczkowymi.


Dodatkowe badania na temat farmakokinetyczych interakcji leku


Przeprowadzono badania kliniczne w celu oceny potencjalnych interakcji farmakokinetycznych między topiramatem i innymi lekami. Podsumowanie zmian w średnim stężeniu maksymalnym (Cmax) lub wartości pola pod krzywą (AUC), jako wynik interakcji między lekami, przedstawiono poniżej.

W drugiej kolumnie (stężenie leku stosowanego łącznie z topiramatem) przedstawiono zmianę wartości stężenia leku, wymienionego w pierwszej kolumnie, po podaniu topiramatu. Trzecia kolumna (stężenie topiramatu we krwi) pokazuje wpływ zastosowania leku wymienionego w pierwszej kolumnie na stężenie topiramatu.


Podsumowanie wyników dodatkowych badań klinicznych dotyczących farmakokinetycznych interakcji leku



Lek stosowany z

topiramatem

Stężenie leku stosowanego z

topiramatem ª

Stężenia topiramatuª

Amitryptylina

↔ 20% zwiększenie wartości

Cmax i AUC dla metabolitu

nortryptyliny

NB

Dihydroergotamina (p.o.

i s.c.)

Haloperydol

↔ 31% zwiększenie wartości

AUC dla zmniejszonej ilości

metabolitu

NB

Propranolol

↔ 17% zwiększenie wartości

Cmax dla 4-OH-propranololu

(topiramat 50 mg co 12 godzin)

9% i 16% zwiększenie

Wartości Cmax,

9% i 17% zwiększenie

wartości AUC (propranolol

40 i 80 mg odpowiednio co

12 godzin)

Sumatryptan (p.o i s.c.)

NB

Pizotyfen

Diltiazem

25% zmniejszenie wartości

AUC dla diltiazemu i 18%

obniżenie wartości dla DEA

oraz ↔ dla DEM*

20% zwiększenie wartości

AUC

Wenlafaksyna

Flunaryzyna

16% zwiększenie wartości

AUC

(topiramat 50 mg co 12

godzin)b


ª % zmiany wartości średniego stężenia maksymalnego Cmax lub pola pod krzywą AUC

w odniesieniu do monoterapii

= brak wpływu na wartość Cmax i AUC (≤ 15% zmiany) związku macierzystego

NB = nie badano

*DEA = deacetylodiltiazem, DEM = N-demetylodiltiazem

b Flunaryzyna; zwiększenie wartości AUC o 14% u osób przyjmujących flunaryzynę w monoterapii. Zwiększenie może być spowodowane akumulacją a leku podczas osiągania stanu stacjonarnego.



4.6 Ciąża i laktacja


Topiramat wykazał działanie teratogenne u myszy, szczurów i królików. U szczurów topiramat przenika przez barierę łożyskową.


Nie przeprowadzono odpowiednich i dobrze kontrolowanych badań produktu Zidoxer u kobiet w ciąży.

Dane pochodzące z rejestru ciąż wskazują, że może istnieć związek między stosowaniem produktu Zidoxer w czasie ciąży, a występowaniem wad rozwojowych (np. wady twarzoczaszki, takie jak rozszczep wargi/podniebienia, spodziectwo i anomalie dotyczące różnych części ciała).

Odnotowano takie przypadki zarówno po zastosowaniu topiramatu w monoterapii, jak i w politerapii.

Doniesienia te należy ostrożnie interpretować, gdyż potrzeba więcej danych, aby wykazać zwiększone ryzyko wad wrodzonych.

Dodatkowo dane z rejestrów i wyniki innych badań sugerują wskazują na zwiększone ryzyko wystąpienia działania teratogennego leków przeciwpadaczkowych stosowanych w terapii skojarzonej w porównaniu z monoterapią.

Zaleca się, aby kobiety w wieku rozrodczym stosowały odpowiednią antykoncepcję.


Badania na zwierzętach wykazały wydzielanie przenikanie topiramatu doz mlekaiem kobiecym. Wydzielanie Przenikanie topiramatu do mleka kobiet nie podlegało było ocenianee w trakcie kontrolowanych badań. Ograniczone obserwacje u pacjentek wskazują, że topiramat jest w znacznym stopniu wydzielany z przenika do mlekiem mleka kobiecymkobiecego. Ponieważ wiele produktów leczniczych przenika wydzielanych jest do mleka, należy podjąć decyzję, czy zaniechać karmienia piersią, czy przerwać terapię topiramatem lub z niej zrezygnować, mając na uwadze korzyści dla matki wynikające z przyjmowania produktu leczniczego (punkt 4.4).


Wskazanie w leczeniu padaczki

Topiramat powinien być zalecony do stosowania w czasie ciąży po przekazaniu pacjentce pełnej informacji o znanym ryzyku wystąpienia niekontrolowanych napadów padaczkowych oraz potencjalnym zagrożeniu dla płodu wynikającym ze stosowania produktu leczniczego.

Wskazanie w zapobieganiu migrenieny

Topiramat jest przeciwwskazany do stosowania w ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują skutecznych metod antykoncepcji (patrz punkt 4.3 i 4.5).



4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń

mechanicznych w ruchu


Topiramat wywiera wpływ na ośrodkowy układ nerwowy i może powodować senność, zawroty głowy oraz inne zaburzenia. Może także powodować zaburzenia widzenia i (lub) niewyraźne widzenie. Te działania niepożądane mogą być niebezpieczne dla pacjentów kierujących pojazdami mechanicznymi i obsługujących maszyny, zwłaszcza do czasu ustalenia indywidualnej reakcji pacjenta na produkt leczniczy.


Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu.



4.8 Działania niepożądane


Bezpieczeństwo stosowania topiramatu ustalono na podstawie informacji pochodzących z bazy danych badania klinicznego obejmującej 4111 pacjentów (3182 leczonych topiramatem i 929 placebo), którzy wzięli udział w 20 badaniach klinicznych z podwójną ślepą próbą oraz z danych na temat 2847 pacjentów uczestniczących w 34 badaniach z otwartą próbą. Badanie dotyczyło zastosowania topiramatu odpowiednio w terapii uzupełniającej pierwotnie uogólnionych napadów toniczno-klonicznych, częściowych napadów padaczkowych i napadów padaczkowych związanych z zespołem Lennoxa-Gestauta, jak i w monoterapii w przypadku świeżo rozpoznanej padaczki lub profilaktyce migreny. Większość występujących w badaniach klinicznych działań niepożądanych miało nasilenie łagodne do umiarkowanego. Działania niepożądane zidentyfikowane podczas badań klinicznych, jak i w trakcie obserwacji w okresie porejestracyjnym (oznaczone *) zostały wymienioneo wg częstości ich występowania w badaniach klinicznych w tabeli 1. Uszeregowane są one pod względem następującej cCzęstości występowania określono następująco:


Bardzo często ( ≥ 1/10)

Często (≥ 1/100 do < 1/10)

Niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100)

Rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000)

Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych)


Najczęstsze działania niepożądane (o częstości występowania > 5% i większej od obserwowanej w badaniach z podwójnie ślepą próbą i kontrolą placebo dla topiramatu stosowanego w co najmniej jednym wskazaniu) są następujące: jadłowstręt, zmniejszenie apetytu, spowolnienie czynności psychicznych, depresja, zaburzenia ekspresji werbalnej, bezsenność, nieprawidłowa koordynacja ruchowa, zaburzenia koncentracji, zawroty głowy, zaburzenia mowy i smaku, przeczulica, letarg, zaburzenia pamięci, oczopląs, parestezje, senność, drżenia, podwójne widzenie, nieostre widzenie, biegunka, nudności, zmęczenie, rozdrażnienie i zmniejszenie masy ciała.


Dzieci i młodzież


Działania niepożądane zgłaszane częściej u dzieci (≥ 2-krotnie) niż u osób dorosłych, podczas badań z podwójnie ślepą próbą i kontroląa placebo, obejmują: zmniejszony apetyt, zwiększony apetyt, kwasicę hiperchloremiczną, hipokaliemię, zaburzenia zachowania, napady agresji, apatie, problemy trudności z zaśnięciem, myśli samobójcze, zaburzenia koncentracji, letarg, zaburzenia rytmu okołodobowego, sen niskiej jakości, nasilone łzawienie, bradykardię zatokową, nieprawidłowe odczucia i zaburzenia chodu.


Działania niepożądane, które odnotowano tylko u dzieci podczas badań z podwójnie ślepą próbą i kontrolą placebo obejmują: eozynofilię, nadaktywność psychoruchową, zawroty głowy, wymioty, hipertermię, gorączkę i problemy w uczeniu się.


Tabela 1: Działania nNiepożądane tTopiramatu


Klasyfikacja układów i narządów

Bardzo często

Często

Niezbyt często

Rzadko

Bardzo rzadko

Badania diagnos -tyczne

Zmniejszenie masy ciała

Zwiększenie masy ciała*

Obecne kryształki w moczu, nieprawidłowy test ułożenia stóp jedna za drugą (tandem), zmniejszona liczba kwinekkrwinek


Zmniejszenie stężenia wodorowęglanu sodu we krwi


Zaburzenia serca



Bradykardia, bradykardia zatokowa, kołatania




Zaburzenia krwi i układu chłonnego


Niedokrwistość

Leukopenia, trombocytopeniamałopłytkowość, powiększenie węzłów chłonnych, eozynofilia


Neutropenia*


Zaburzenia układu nerwowego

Parestezje, senność, zawroty głowy

Zaburzenia uwagi, zaburzenia pamięci, amnezja, zaburzenia kognitywne, upośledzenie umysłowe, zaburzenia funkcji psycho-motorycznych, drgawki, zaburzenia koordynacji ruchowej, drżenie, letarg, niedoczulica, oczopląs, zaburzenia smaku, zaburzenia równowagi, upośledzenie wymowy, drżenie zamiarowe, uspokojenie

Zmniejszony poziom świadomości, drgawki typu grand mal, uszkodzenie pola widzenia, zespół napadów częściowych, zaburzenia mowy, nadaktywność psychomotorycz-na, omdlenia, zaburzenia czucia, nadmierna produkcja śliny, nadmierna senność, afazja, powtarzanie, hipokinezja, dyskineza, posturalne zawroty głowy, niska jakość snu, uczucie pieczenia, utrata czucia, węch opaczny, zespół móżdżkowy, dysestezja, upośledzenie smaku, stupor, niezdarność, aura migrenowa, brak smaku, dysgrafia, dysfazja, neuropatia obwodowa, stany przedomdleniowe, dystonia, mrowienie

Apraksja, zaburzenia rytmu okołodobowego, hiperestezja, osłabienie węchu, brak węchu, drżenie samoistne, akinezja, brak reakcji na bodźce


Zaburzenia oka


Nieostre widzenie, podwójne widzenie, zaburzenia widzenia

Zmniejszona ostrość widzenia, mroczki, krótko-wzroczność*, nieprawidłowe odczucia w oku*, suchość oka, światłowstręt, kurcz powiek, wzmożone łzawienie, błyski, rozszerzenie źrenic, starczo-wzroczność

Ślepota jednostronna, ślepota przemijająca, jaskra, zaburzenia akomodacji, uszkodzenie postrzegania głębi obrazu, mroczki iskrzące, obrzęk powiek*, ślepota zmierzchowa, niedowidzenie

Jaskra z zamknię-tym kątem przesącza-nia*, zwyrodnie-nie plamki żółtej*, zaburzenia ruchu gałek ocznych*

Zaburzenia ucha i błędnika


Zawroty głowy, szumy uszne, ból ucha

Głuchota, głuchota jednostronna, głuchota neurosensoryczna, poczucie dyskomfortu w uchu, uszkodzenie słuchu



Zaburzenia układu oddechowe-go, klatki piersiowej i śródpiersia


Duszność, krwawienie z nosa, przekrwienie błon śluzowych nosa, wodnisty wyciek z nosa

Duszność wysiłkowa, nadmierne wydzielanie z zatok przynosowych, dysfonia



Zaburzenia żołądka i jelit

Nudności, biegunka

Wymioty, zaparcia, bolesność w nadbrzuszu, niestrawność, ból brzucha, uczucie suchości w jamie ustnej, uczucie dyskomfortu w żołądku, parestezje w okolicy ust, zapalenie błony śluzowej żołądka, dyskomfort brzuszny

Zapalenie trzustki, wzdęcia, choroba refleksowa, ból w dolnej części brzucha, niedoczulica okolicy ust, krwawienia z dziąseł, wzdęcie brzucha, dyskomfort w nadbrzuszu, tkliwość w obrębie brzucha, nadmierne wydzielanie śliny, ból w jamie ustnej, nieprzyjemny zapach z ust, ból języka



Zaburzenia nerek i dróg moczowych


Kamica nerkowa, częstomocz, dyzuria

Kamienie w drogach moczowych, nieotrzymanie moczu, krwinkomocz, nagłe uczucie parcia na pęcherz, kolka nerkowa, ból nerki

Kamienie moczowodowe, nerkowa kwasica cewkowa*


Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej


Łysienie, wysypka, świąd

Brak potu, niedoczulica twarzy, pokrzywka, rumień, świąd uogólniony, wysypka plamkowa, przebarwienia skóry, alergiczne zapalenie skóry, obrzęk twarzy

Zespół Stevensa-Johnsona*, rumień wielopostacio-wy*, patologiczny odór skórny, obrzęk wokół oczu*, miejscowa pokrzywka

Toksyczna nekroliza naskórka*

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej


Artralgia, skurcze mięśni, bóle mięśni, drżenia mięśniowe, słabość mięśniowa, ból struktur mięśniowo-szkieletowych klatki piersiowej

Obrzęk stawów*, sztywność mięśniowo-szkieletowa, ból w boku, zmęczenie mięśni

Uczucie dyskomfortu w kończynach*


Zaburzenia metabolizmu i odżywiania


Jadłowstręt, zmniejszenie apetytu

Kwasica metaboliczna, hipokaliemia, zwiększony apetyt, polidypsja

Kwasica hiperchlore-miczna


Zakażenia

i zarażenia pasożytnicze

Zapalenie nosogardła*





Zaburzenia naczyniowe



Niedociśnienie, hipotonia ortostatyczna, zaczerwienienie, uderzenia gorąca

Zespół Raeynauda


Zaburzenia ogólne i stany

w miejscu podania

Zmęczenie

Gorączka, astenia, drażliwość, zaburzenia chodu, złe samopoczucie, apatia

Hipertermia, nadmierne pragnienie, dolegliwości grypopodobne*, spowolnienie, peryferyjne uczucie chłodu, uczucie upojenia, uczucie niepokoju

Obrzęk twarzy, kalcynoza


Uwarunko-wania społeczne



Trudności w uczeniu się



Zaburzenia układu immuno-

logicznego


Nadwrażliwość



Obrzęk alergiczny* obrzęk spojówek*

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi



Zaburzenia erekcji, dysfunkcja seksualna



Zaburzenia psychiczne

Depresja

Spowolnienie procesów myślowych, bezsenność, zaburzenie ekspresji mowy, lęk, stan splątania, dezorientacja, agresja, nagłe zmiany nastroju, podniecenie, chwiejny nastrój, nastrój depresyjny, gniew, nieprawidłowe zachowanie

Myśli samobójcze, próby samobójcze, omamy, zaburzenia psychotyczne, omamy słuchowe, omamy wzrokowe, apatia, brak spontanicznej mowy, zaburzenia snu, chwiejność afektu, obniżenie libido, niepokój ruchowy, płacz, zacinanie się w mowie, euforyczny nastrój, paranoja, perseweracja, lęk napadowy, płaczliwość, trudności z czytaniem, bezsenność początkowa, płaski afekt, nieprawidłowe myślenie, utrata libido, obojętność, bezsenność środkowa, rozproszenie, wczesne budzenie się rano, ataki lęku, podwyższony nastrój

Mania, anorgazmia, zaburzenia lękowe, zaburzenia w pobudzeniu seksualnym, poczucie braku nadziei/rozpaczy*, zaburzenia orgazmu, hipomania, obniżenie doznań z osiągnięcia orgazmu


* zidentyfikowane jako działania niepożądane zgłoszone spontanicznie po wprowadzeniu leku do obrotu. Częstość ich występowania została obliczona na podstawie danych z badania klinicznego.

4.9 Przedawkowanie


Objawy podmiotowe i przedmiotowe


Odnotowano przypadki przedawkowania topiramatu. Zaobserwowano następujące objawy podmiotowe i przedmiotowe: drgawki, senność, zaburzenia mowy, zaburzenia widzenia, podwójne widzenie, zaburzenia myślenia, letarg, zaburzenia koordynacji, stupor, obniżenie ciśnienia tętniczego krwi, ból brzucha, pobudzenie, zawroty głowy i depresję. W większości przypadków nie miały one ciężkich następstw klinicznych, ale odnotowano również zgony pacjentów po przedawkowaniu wielu leków, w tym topiramatu.


Przedawkowanie topiramatu może spowodować ciężką kwasicę metaboliczną (patrz punkt 4.4).


Leczenie


W razie ostrego przedawkowania topiramatu, kiedy lek został połknięty niedawno, należy natychmiast przeprowadzić płukanie żołądka lub wywołać wymioty. W badaniach in vitro dowiedziono, że węgiel aktywowany adsorbuje topiramat. Leczenie powinno być w odpowiedni sposób wspomagane, a pacjent dobrze nawodniony. Wykazano, że hemodializa jest skutecznym środkiem eliminacji topiramatu z organizmu.



5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE


5.1 Właściwości farmakodynamiczne


Grupa farmakoterapeutyczna: inne leki przeciwpadaczkowe, leki przeciwmigrenowe,

kKod ATC: N03AX11


Topiramat jest klasyfikowany jako monosacharyd z podstawnikiem sulfaminianowym. Nie jest znany dokładny mechanizm działania przeciwpadaczkowego i w profilaktyce migreny topiramatu. W badaniach elektrofizjologicznych i biochemicznych w hodowli neuronów zidentyfikowano trzy właściwości mogące warunkować przeciwdrgawkowe działanie topiramatu.


Potencjały czynnościowe wielokrotnie wywoływane przez podtrzymywaną depolaryzację neuronów były blokowane przez topiramat w sposób czasowo zależny, sugerując co wskazuje na blokowanie zależnych od napięcia kanałów sodowych. Topiramat zwiększa częstość z jaką kwas γ-amino masłowy (GABA) aktywuje receptory GABAA i zwiększa zdolność GABA do indukowania przepływu jonów chlorkowych do neuronów, co może wskazywać, że topiramat nasila hamujące działanie tego neuroprzekaźnika.


Działanie to nie było blokowane przez flumazenil – antagonistę benzodiazepin. Ponadto topiramat nie wydłużał czasu otwarcia kanałów, co odróżnia topiramat od barbituranów, które modulują receptory GABAA.


Ponieważ profil działania przeciwpadaczkowego topiramatu różni się znacznie od działania benzodiazepin, topiramat może modulować czynność niewrażliwego na benzodiazepiny podtypu receptora GABAA. Topiramat antagonizuje działanie kwasu kainowego w zakresie pobudzania działania kwasu glutaminowego w obrębie receptora kwas kainowy/ kwas α-amino-3-hydroksy-5-metyloizoksazylo-4-propionowego (AMPA) bez widocznego wpływu na aktywność N-metylo-D-asparaginianu (NMDA) w podtypie receptora NMDA. To działanie topiramatu było zależne od stężenia w zakresie od 1µM do 200 µM, a minimalną aktywnoścaktywność stwierdzono dla stężeń od 1µM do 10 µM.


Ponadto topiramat jest inhibitorem niektórych izoenzymów anhydrazy węglanowej, lecz znacznie słabszym niż acetazolamid, znany inhibitor anhydrazy węglanowej. Ten efekt farmakologiczny nie stanowi głównej składowej aktywności przeciwpadaczkowej topiramatu.


W badaniach na zwierzętach topiramat wykazywał działanie przeciwdrgawkowe u szczurów i u myszy w testach drgawek wywoływanych przez maksymalny wstrząs elektryczny. Wykazywał również skuteczność w modelach padaczki u gryzoni, w tym przypadku spontanicznej padaczki u szczurów z napadami tonicznymi i napadami podobnymi do napadów absence oraz w drgawkach tonicznych i klonicznych, wywołanych pobudzeniem ciała migdałowatego lub ogólnym niedotlenieniem. Topiramat tylko nieznacznie blokuje drgawki kloniczne wywołane przez pentetrazol, antagonistę receptora GABAA.


Badania przeprowadzone na myszach wykazały, że jednoczesne stosowanie topiramatu i karbamazepiny lub fenobarbitalu powoduje synergistyczne działanie przeciwdrgawkowe, natomiast w skojarzeniu z fenytoiną stwierdzono działanie addycyjne. W kontrolowanych badaniach klinicznych z wykorzystaniem terapii skojarzonej nie stwierdzono korelacji między stężeniem topiramatu w osoczu i działaniem klinicznym. Nie stwierdzono tolerancji na topiramt u ludzi.



5.2 Właściwości farmakokinetyczne


Parametry farmakokinetyczne topiramatu w porównaniu z innymi lekami przeciwpadaczkowymi wykazują jego długi okres półtrwania, liniową farmakokinetykę, wydalanie głównie przez nerki, brak znaczącego wiązania z białkami osocza i brak klinicznie aktywnych metabolitów.


Topiramt nie jest silnym induktorem enzymów metabolizujących. Topiramat może być stosowany niezależnie od posiłków i rodzaju pokarmu. Nie jest wymagane rutynowe monitorowanie stężenia toipiramatu w osoczu. W badaniach klinicznych nie stwierdzono zależności między stężeniem topiramatu w osoczu, a skutecznością terapeutyczną i częstością działań niepożądanych.


Wchłanianie

Topiramat jest szybko i dobrze wchłaniany. Po doustnym podaniu 100 mg topiramatu zdrowym ochotnikom maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) wynosiło 1,5 µg/ml i występowało w ciągu 2 do 3 godzin (Tmax). Na podstawie badania radioaktywności w moczu średni stopień wchłaniania po doustnym podaniu 100 mg topiramatu znakowanego 14C wynosił co najmniej 81 %. Nie wykazano znaczącego wpływu pokarmu na dostępność biologiczną topiramatu.


Dystrybucja

Wiązanie z białkami osocza wynosi 13-17%. Stwierdzono występowanie słabych miejsc wiązania topiramatu na/w erytrocytach, które są wysycane, jeżeli in vitro stężenie topiramatu w osoczu było jest większe niż 4 μg/ml. Objętość dystrybucji zmieniała się odwrotnie proporcjonalnie do dawki. Średnia względna objętość dystrybucji wynosiła od 0,55 do 0,8 l/kg po podaniu pojedynczej dawki w zakresie od 100 do 1200 mg. Objętość dystrybucji zależy od płci, u kobiet jej wartość jest o około 50% mniejsza niż u mężczyzn. Jest to związane z większą procentową zawartością tkanki tłuszczowej w organizmie kobiet i nie ma następstw klinicznych.


Metabolizm

U zdrowych ochotników topiramat nie jest intensywnie metabolizowany (około 20%). U pacjentów otrzymujących jednocześnie inne leki przeciwpadaczkowe o działaniu indukującym enzymy metabolizujące leki, topiramat jest metabolizowany do 50%. Z osocza, moczu i kału wyizolowano i zidentyfikowano 6 metabolitów topiramatu powstających w wyniku hydroksylacji, hydrolizy lub łączenia z kwasem glukuronowym. Każdy metabolit występował w ilości mniejszej niż 3% całkowitej aktywności promieniotwórczej wydzielanej po podaniu topiramatu znakowanego 14C. Przebadano dwa metabolity o strukturze bardzo podobnej do topiramatu i stwierdzono, że wykazują one słabe działanie lub nie wykazują działania przeciwpadaczkowego.


Wydalanie

U ludzi topiramat w postaci niezmienionej i jego metabolity są wydalane głównie przez nerki (co najmniej 81% podanej dawki). Około 66% dawki topiramatu znakowanego 14C było wydalone w moczu w postaci niezmienionej w okresie 4 dni. Po stosowaniu topiramatu w dawce 50 mg i 100 mg dwa razy na dobę, klirens nerkowy wynosił odpowiednio 18 ml/min i 17 ml/min. Istnieją dowody na wchłanianie zwrotne topiramatu w kanalikach nerkowych. Dane te potwierdzono w badaniach na szczurach, u których po jednoczesnym stosowaniu topiramatiu i probenecydu stwierdzono zwiększenie nerkowego klirensu topiramatu. Po podaniu doustnym, klirens osoczowy u ludzi wynosi około 20 do 30 ml/min.


Topiramat wykazuje niewielką miedzyosobniczą różnicę w stężeniu w osoczu i w związku z tym charakteryzuje się dobrze przewidywalnymi właściwościami farmakokinetycznymi. Farmakokinetyka topiramatu jest liniowa. Po podaniu topiramatu doustnie w dawkach jednorazowych od 100 do 400 mg zdrowym ochotnikom klirens nerkowy był zawsze jednakowy, podczas gdy pole powierzchni pod krzywą stężenia w osoczu zwiększało się wprost proporcjonalnie do dawki. U pacjentów z prawidłową czynnością nerek stan stacjonarny uzyskiwano po 4 do 8 dni. U zdrowych ochotników po wielokrotnym podawaniu doustnym dwa razy na dobę 100 mg topiramatu średnia wartość Cmax wynosiła 6,76 µg/ml. Po wielokrotnym podawaniu dawek 50 mg lub 100 mg topiramatu dwa razy na dobę średni osoczowy okres półtrwania wynosił około 21 godzin.


Po wielokrotnym stosowaniu topiramatu w dawkach od 100 mg do 400 mg dwa razy na dobę jednocześnie z fenytoiną lub karbamazepiną, stwierdzono zależne od dawki zwiększenie stężenia topoiramatu w osoczu.


u badanych gatunków zwierząt (myszy, szczurów i królików) przy poziomie narażenia układowego, które było niższe od wartości oczekiwanych u pacjentów stosujących zalecaną terapię. Ryzyko dla ludzi nie jest znane, ale nie można go wykluczyć.

jednocześnie z fenytoiną lub karbamazepiną, stwierdzono zależne od dawki zwiększenie stężenia topoiramatu w osoczu.


Klirens osoczowy i nerkowy topiramatu zmniejsza się u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <60 ml/min). Ponadto, klirens osoczowy topiramatu zmniejsza się także u pacjentów z ciężkimi chorobami nerek. W rezultacie, u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek po podaniu określonej dawki topiramatu jego stężenie w osoczu w stanie stacjonarnym może być większe niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Topiramat jest skutecznie usuwany z osocza podczas hemodializy.


Klirens osoczowy topiramatu jest zmniejszony u pacjentów ze średnimi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.


Klirens osoczowy topiramatu nie zmienia się u pacjentów w podeszłym wieku z prawidłową czynnością nerek.


Farmakokinetyka topiramatu u dzieci w wieku do 12 lat


Farmakokinetyka topiramatu u dzieci, tak jak u osób dorosłych leczonych topiramatem w skojarzeniu z innymi lekami przeciwpadaczkowymi, jest liniowa. Klirens jest niezależny od dawki, natomiast stężenia w osoczu w stanie stacjonarnym zwiększają się proporcjonalnie do zwiększania dawki. U dzieci klirens jest jednak większy, a okres półtrwania w fazie eliminacji krótszy. Tym samym, stężenie topiramatu w osoczu dla tej samej dawki w mg/kg masy ciała może być mniejsze u dzieci niż u osób dorosłych. Tak jak u osób dorosłych, pobudzenie enzymów wątrobowych przez leki przeciwpadaczkowe powoduje zmniejszenie stężeń topiramatu w osoczu w stanie stacjonarnym.



5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie


W nieklinicznych badaniach wpływu na rozród mimo toksyczności u matek i ojców już po podaniu dawki tak niskiej jak 8 mg/kg mc. na dobę, nie zaobserwowano, aby topiramat wykazywał działanie toksyczne na płodność samców i samic szczurów do dawki 100 mg/ kg mc. na dobę.


W badaniach przedklinicznych wykazano, że u badanych gatunków zwierząt (myszy, szczury, króliki) topiramat działa teratogennie. U myszy, topiramat podawany w dawce 500 mg/kg mc. na dobę powodował zmniejszenie masy płodu oraz hamował proces kostnienia szkieletu, przy jednoczesnym wystąpieniu działania toksycznego na organizm matki. Całkowita liczba wad wrodzonych występujących u płodu myszy wzrosła we wszystkich badanych grupach, którym podawano produkt w dawkach: 20, 100 i 500 mg/kg mc. na dobę.


U szczurów, dawkozależną od dawki toksyczność występującą u matki i u zarodka/płodu (zmniejszona masa ciała płodu i (lub) hamowanie procesu kostnienia szkieletu) obserwowano w po dawce do 20 mg/kg mc. na dobę, a w po dawce równej lub większej niż 400 mg/kg mc. na dobę obserwowano dodatkowo działanie teratogenne (deformacja palców i kończyn). U królików wykazano zależność między dawkowaniem a toksycznością występującą u matki, w aż do dawkidawce 10 mg/kg mc. na dobę. W Po dawce do 35 mg/kg mc. na dobę zaobserwowano toksyczność u płodu/zarodka (zwiększona śmiertelność) oraz po dawce 120 mg/kg mc. na dobę stwierdzono efekt teratogenny (deformacje żeber i kręgosłupa).


Zaobserwowano u szczurów i królików działanie teratogenne podobne do występującego po inhibitorach anhydrazy węglanowej, któremu nie towarzyszyły deformacje płodu u ludzi.

Wpływ badanego produktu na wzrost wykazano przez zmniejszoną wagę urodzeniową oraz zmniejszone wolniejsze zwiększenie zwiększanie masy ciała młodych karmionych mlekiem matki, która otrzymywała produkt w dawce 20 lub 100 mg/kg mc. na dobę w trakcie ciąży lub i w okresie karmienia. Wykazano, że u szczurów topiramat przenika przez barierę łożyskową.


Topiramat podawany doustnie w dawce do 300 mg/kg mc. na dobę podczas całego okresu rozwoju (okres odpowiadający wiekowi niemowlęcyniemowlęcemu, dzieciństwodzieciństwu, i wiek dojrzewaniua), wywoływał u dorastających szczurów podobne działanie toksyczne, jak u dorosłych osobników (zmniejszone przyjmowanie pokarmów skojarzone z zahamowaniem zwiększenia masy ciała, hipertrofia centralnej części zrazików wątrobowych). Nie wykazano istotnego wpływu leku na wzrost kości długich (goleń), na gęstość mineralną kości udowej, przedwczesne odstawienie zaprzestanie od piersikarmienia oraz rozwój reprodukcyjny, zmiany neurologiczne (włącznie z wpływem na zdolności poznawcze, pamięć i koncentrację), krycie, płodność oraz parametry histerotomii.


W serii badań in vitro i in vivo oceniających mutagenność topiramat nie wykazywał potencjału genotoksycznego.


6. DANE FARMACEUTYCZNE


    1. Wykaz substancji pomocniczych


Rdzeń tabletki:

celuloza Celuloza mikrokrystaliczna

Mmannitol

Kkarboksymetyloskrobia sodowa (typ A)

Sskrobia żelowana, kukurydziana

Kkrospowidon

Ppowidon

Mmagnezu stearynian

Wwosk Carnauba


Otoczka Opadry II White OY-LS-28908:

Zidoxer, 25 mg, tabletki powlekane:

Hhypromeloza (E 464)15 cP

Hypromeloza 3 cP

Hypromeloza 50 cP


Llaktoza jednowodna

Mmakrogol 4000

Ttytanu dwutlenek (E 171)

Makrogol 4000


Zidoxer, 50 mg, tabletki powlekane:

hypromeloza (E 464)

laktoza jednowodna

makrogol 4000

talk

glikol propylenowy

tytanu dwutlenek (E 171)

żółcień chinolinowa (E 104)


Zidoxer, 100 mg, tabletki powlekane:

hypromeloza (E 464)

glikol propylenowy

tytanu dwutlenek (E 171)

żółcień pomarańczowa, lak (E 110)


Zidoxer, 200 mg, tabletki powlekane:

hypromeloza (E 464)

laktoza jednowodna

makrogol 4000

tytanu dwutlenek (E 171)

tlenek żelaza czerwony (E 172)

tlenek żelaza żółty (E 172)




6.2 Niezgodności farmaceutyczne


Nie dotyczy.


6.3 Okres ważności


Pojemnik z HDPE: 3 lata.

Blister z folii PVC/PE/PVCD/Aluminium: 3 lata.


6.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu


Pojemnik z HDPE: brak szczególnych środków ostrożności dotyczących przechowywania.


Blister z folii PVC/PE/PVCD/Aluminium: brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania.


Zidoxer 100 mg: nie przechowywać w temperaturze powyżej 30ºC.

Zidoxer 25 mg, 50 mg i 200 mg: brak szczególnych środków ostrożności dotyczących przechowywania.


    1. Rodzaj i zawartość opakowania


Pojemnik z HDPE z zakrętką z PP i środkiem pochłaniającym wilgoć, w tekturowym pudełku.

Wielkość opakowania: 60 tabletek powlekanych.


Blistry z folii PVC/PE/PVDC/Aluminium w tekturowym pudełku.

Wielkości opakowań: 28 lub 60 tabletek powlekanych.


Nie wszystkie rodzaje opakowań mogą znajdować się w obrocie.


6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania


Brak szczególnych wymagań.



7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU


Ozone Labormed Pharma S.A.atories B

Spl. Independentei 319EV

2 Martinus Nijhofflaan

6th District, Bukareszt

2624 ES Delft, Holandia

Rumunia



8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU


Zidoxer, 25 mg:Pozwolenie nr 148733

Zidoxer, 50 mg: 14874

Zidoxer, 100 mg: 14875

Zidoxer, 200 mg: 14876





9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU/DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA


23.09.2008 r.



  1. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

05.07.2010 r.


25/25